Der Nachweis von Neuheiten beruht auf dopaminergen Signalen: Hinweise auf den Einfluss von Apomorphin auf die Neuheit N2 (2013)

Mauricio Rangel-Gómez,^1,* Clayton Hickey,¹ Therese van Amelsvoort,² Pierre Bet,³ und Martijn Meeter¹

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Abstrakt

Einleitung

Die Fähigkeit, präzise und schnell auf neuartige Reize zu reagieren, beruht auf einer Kaskade neurologischer Mechanismen, die der Wahrnehmung, Aufmerksamkeit, dem Lernen und dem Gedächtnis zugrunde liegen [1]. Obwohl die Reizneuheit viele Studien erhalten hat, ist es immer noch nicht sicher, wie Neuheitsdetektion auftritt, welche Strukturen beteiligt sind und welche Neurotransmittersysteme eingreifen.

Event-Related Potential (ERP) -Marker sind ideal geeignet, um die neuromodulatorischen Mechanismen der Neuheitsverarbeitung zu verstehen. Neuartige Stimuli rufen in der Regel zwei ERP-Komponenten nacheinander hervor: die vordere Neuheit N2 (N2b in Pritchard und Kollegen) [2] Teilung von N2) und P3, verbunden mit der Zuweisung von Aufmerksamkeit auf den neuen Reiz [3], [4]. Das N2 scheint im Allgemeinen die Verarbeitung zu reflektieren, die an der automatischen Erkennung und Erkennung neuer Reize beteiligt ist [5], [6]und die Komponente wird nach einer einzigen Wiederholung eines neuen Stimulus stark reduziert [7]. Es wurde in drei Unterkomponenten zerlegt: N2a, N2b und N2c [2]. Diese entsprechen der Mismatch-Negativität (N2a), dem anterioren N2 oder dem Novum N2 (N2b) und dem posterioren N2 (N2c; [8]). Die N2a / Mismatch-Negativität hat eine fronto-zentrale maximale Verteilung und soll eine automatische neurale Antwort auf einen auditorischen Ausreißer widerspiegeln [9], [10], während N2b häufig der P3a-Komponente vorangeht und häufig in der visuellen Oddball-Aufgabe ausgelöst wird [11], [12]. Die letztere Komponente wird als halbautomatisch betrachtet, da sie unabhängig von der Aufgabenrelevanz durch Oddball-Stimuli ausgelöst wird [5], [6]. Das N2c, das der P3b-Komponente häufig vorangeht, ist mit Klassifizierungsaufgaben verknüpft [13].

Die P3-Komponente wurde ebenfalls in zwei Unterkomponenten aufgeteilt: die fronto-zentrale P3a (oder Neuheit P3) und die zentroparietale P3b. Die P3a wurde mit der Evaluierung neuer Stimuli für nachfolgende Verhaltensaktionen in Verbindung gebracht und wird als Marker für einen bewussten Mechanismus des Aufmerksamkeitsschaltens postuliert [14] und möglicherweise ein Index der Ablenkbarkeit [15]. Das P3b ist eher dazu gedacht, Prozesse in Bezug auf die Erkennung von Stimulus Bedeutung und Signifikanz zu indizieren [4], [7]. In Übereinstimmung damit wird das P3b für Stimuli erweitert, die mit späteren Entscheidungen oder Antworten zusammenhängen [16].

Mehrere pharmakologische Studien haben die N2 und P3 verwendet, um die molekulare Grundlage der Neuheitserkennung zu erforschen, hauptsächlich mit Arzneimitteln, die eine breite Palette von Neurotransmittern beeinflussen. Soltani und Ritter [17]schlagen in einer umfassenden Literaturübersicht vor, dass die Amplitude des Oddball-ausgelösten P3 von der Operation mehrerer Monoamine abhängt, insbesondere von Dopamin und Noradrenalin. In Übereinstimmung damit, Gabbay und Kollegen [18] fanden heraus, dass d-Amphetamin, ein nicht-selektiver Dopamin- und Norepinephrin-Agonist, P3a, N100 und die Reorientierung von Negativität (RON) auf neuartige Stimuli verändert. Teilnehmer mit einer Präferenz für d-Amphetamin zeigten größere P3a-Amplitude, reduzierte Amplitude N100 und reduzierte Amplitude RON nach d-Amphetamin, im Vergleich zu Teilnehmern ohne Vorliebe für das Medikament.

Spezifischere pharmakologische Interventionen wurden in der Forschung mit Tieren oder in Studien verwendet, in denen Patienten unter und außerhalb der Medikation getestet werden. Bei Schizophrenie, die mit Störungen im Dopaminsystem einhergeht, ist die Mismatch-Negativität (MMN) reduziert, wenn Patienten eine neuroleptische Behandlung erhalten, die dopaminerge Bahnen blockiert [19]. In einer Studie mit Patienten mit Parkinson-Krankheit (PD) veränderte die Verabreichung von L-Dopa oder dopaminergen Agonisten die Neuheitspräferenzen nicht, wie durch eine dreiarmige Banditaufgabe beurteilt wurde. Dieses Ergebnis ist jedoch aufgrund der Komorbidität in der Probe, die Patienten mit impulsivem Verhalten umfasste, schwierig zu interpretieren [20].

Andere Studien haben einen Korrelationsansatz verwendet, bei dem die Aktivierung in bestimmten Regionen und Neurotransmitter-Genpolymorphismen mit Indizes der Neuheitsverarbeitung in Verbindung gebracht wurden. Funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRI) -Daten zeigen eine neuheitsausgelöste Aktivität in dopaminreichen mesolimbischen Bereichen wie der Substantia nigra und dem ventralen Tegmentum [21]. Es wurde gefunden, dass Polymorphismen von Genen, die mit der Dopaminverfügbarkeit (COMT) und der Dichte von D2-Rezeptoren (ANKK1) in Zusammenhang stehen, die Prozessierung der Neuheit modulieren, so dass eine höhere P3a-Amplitude mit dem Gleichgewicht dieser beiden Variablen in Beziehung steht [22]. Gene, die für dopaminerge Transporter (DAT1) kodieren, wurden ebenfalls bei der Erkennung von Aufgabenneuheiten impliziert [23]. Diese Studien legen nahe, dass eine höhere dopaminerge Verfügbarkeit die Erkennung und Weiterverarbeitung neuer Stimuli verbessert. Darüber hinaus ist die P3a-Amplitude reduziert, wenn die Dopaminspiegel niedrig sind, wie Studien mit Parkinson-Patienten gezeigt haben [24], [25].

Allerdings in einer aktuellen Übersichtsartikel von Kenemans und Kähkönen [26] schlagen vor, dass die Wirkung der Dopaminmanipulation auf neuheitsbezogene Komponenten, wie das MMN und das P3, schwach ist, und dass die Hauptwirkung von Dopamin eher auf subkortikaler Verarbeitung im Zusammenhang mit Konfliktüberwachung liegt. Diese Autoren schlagen auch vor, dass die Wirkung von Dopamin Rezeptor-abhängig ist und dass der Agonismus der D1 / D2-Rezeptoren an der Beschleunigung von Wahrnehmungsprozessen beteiligt ist.

Obwohl die oben diskutierten Beweise eine Funktion für Dopamin in der Neuheitsverarbeitung nahelegen, bleibt die genaue Natur dieser Rolle unklar. Es kann sein, dass Dopamin neural wirkt Empfindlichkeit auf neuartige Reize, spielt somit eine entscheidende Rolle bei der Neuheit Erkennung [27]. Alternativ kann die neuheitsinduzierte Aktivität in dopaminergen Hirnbereichen eine nachfolgende reflektieren Reaktion zu neuen Reizen, die die kognitive Antwort auf Umweltereignisse indexieren, die wahrscheinlich verhaltensrelevant sind [28].

In der vorliegenden Studie manipulierten wir das Dopaminsystem durch die Verabreichung des D1 / D2-Agonisten Apomorphin und maßen neuheitsrelevante ERP-Komponenten. Dieser Ansatz ermöglicht es uns, die Rolle von Dopamin bei der Verarbeitung von Neuheiten zu entwirren [29], [30]. Die Teilnehmer schlossen zwei experimentelle Sitzungen ab, eine nach der Verabreichung von Apomorphin und eine nach der Verabreichung eines salzigen Placebos. Um die D1 / D2-Rezeptorbeteiligung bei der Neuheitsverarbeitung zu bestimmen, mussten die Teilnehmer eine von Restorff-Aufgabe in jeder Sitzung beenden, während das Elektroenzephalogramm aufgezeichnet wurde. In dieser Aufgabe lernen die Teilnehmer eine Liste von Wörtern, von denen einige aufgrund der einzigartigen Schriftart und Farbe hervorstechen. Diese werden später besser in Erinnerung bleiben [31] wegen ihrer relativen Neuheit [32].

In bestehenden ERP-Studien zur Neuheitsverarbeitung wurden eher "Oddball" -Paradigmen als die von Restorff-Aufgabe verwendet. Bei der Standard-Oddball-Aufgabe wird die physiologische Reaktion auf seltene Nicht-Standard-Stimuli bewertet. Diese Aufgabe erfordert, dass die Teilnehmer auf ein bestimmtes Ziel reagieren, das in einer Folge von Stimuli präsentiert wird, die auch seltene, aufgabenunrelevante neue Stimuli enthält. Wir haben die seltenere von Restorff-Aufgabe aus zwei Gründen verwendet. Erstens liefert es einen Verhaltensindex für die Verarbeitung von Neuheiten, nämlich Rückrufraten für neuartige Stimuli. Zweitens sind neuheitsbedingte Änderungen des Rückrufs ein Maß für die Auswirkung der Neuheit auf das Gedächtnis und das Lernen. Wie oben erwähnt, war die aktuelle Studie von der Idee motiviert, dass Dopamin das Lernen durch seine Rolle bei der Erkennung von Neuheiten beeinflussen kann, und unser grundlegendes Interesse besteht darin, wie Neuheiten das Lernen und das Gedächtnis beeinflussen. Wir haben uns daher für eine Aufgabe entschieden, die einen Überblick darüber gibt, wie sich Neuheit auf diese nachfolgenden kognitiven Prozesse auswirkt (siehe auch) [33], [34].).

Wenn die Dopamin-D1 / D2-Rezeptoraktivierung die Empfindlichkeit des Gehirns für die Neuheit erhöht, war unsere Erwartung, dass die Stimulation von Dopaminrezeptoren, die durch Apomorphin verursacht wird, eine größere Neuheit N2 zu neuartigen Fontwörtern schaffen würde. Wenn Dopamin eher an der nachfolgenden kognitiven Reaktion beteiligt ist, sollte dies in späteren Komponenten wie der P3a widergespiegelt werden, aber die N2 sollte nicht betroffen sein.

Die Ergebnisse

Verhaltensdaten

Figure 1 präsentiert die Recallgenauigkeit als eine Funktion der Schriftneuheit (neuartig / Standard) und des Arzneimittelzustands (Apomorphin / Placebo). Die mittlere Genauigkeit unter den Arzneimittelbedingungen für neue Wörter betrug 30.2% und für Standardwörter 27.3%. Die statistische Analyse erfolgte in Form einer Varianzanalyse wiederholter Messungen (RM ANOVA) mit Faktoren für Neuheit und Arzneimittelzustand. Dies ergab keinen Haupteffekt des Arzneimittelzustands (F_1,25 = 2.27, p = 0.143), kein Haupteffekt der Neuheit (F_1,25 = 2.02, P = 0.174), aber kritisch eine Wechselwirkung zwischen den Faktoren (F_1,25  = 4.32, p = 0.048). Follow-up-Kontraste zeigten, dass die Leistung für neuartige Schriftwörter besser war als für Standardschriftwörter im Apomorphin-Zustand (t₂₅ = 2.61, p = 0.015), aber dass es im Placebo-Zustand keinen Erinnerungsunterschied zwischen neuartiger Schrift und Standardwörtern gab (t₂₅ = 0.12, P = 0.913). Beachten Sie, dass statistische Werte für diese geplanten Kontraste unkorrigierte Rohwerte widerspiegeln.

 

Figure 1

Verhaltensdaten. Die Genauigkeit (%) wird auf der y-Achse dargestellt, und Balken werden für neue und Standard-Stimuli sowohl unter Apomorphin als auch unter Placebo aufgetragen.

ERP-Daten

Standardschriftarten haben kein eindeutiges N2 ausgelöst (siehe rechte Seite von Abbildung 2) identifizierten wir die N2 - Komponente basierend auf der Reaktion auf neue Font - Stimuli (siehe linkes Panel von Abbildung 2). In Übereinstimmung mit der vorhandenen Literatur [6], war das N2 an frontozentralen Elektrodenstellen maximal, was ungefähr Fz und FCz in der 10-10-Elektrodenbenennungskonvention entspricht. Die Grundstücke in Figure 2 reflektieren die Potentiale, die an Mittellinienelektroden aufgezeichnet wurden, ungefähr äquivalent zu den Elektroden Fz und Cz des 10-10-Elektrodensystems.

 

Figure 2

ERPs, ausgelöst durch neue und Standard-Stimuli nach Verabreichung von Apomorphin und Placebo, an den Elektroden Fz und Cz.

Wie in der oberen linken Ecke von dargestellt Figure 2, das N2, das im Apomorphinzustand beobachtet wurde, war sowohl früher als auch größer, wenn es durch neue Fontwörter ausgelöst wurde. Das N2 überlappt mit einer gleichzeitigen positiven Komponente, dem P2, das selbst um 180 ms einen Spitzenwert erreicht. Die topographische Verteilung und die beobachteten Latenzunterschiede zwischen Medikamenten- und Placebobedingungen weisen jedoch auf eine spezifische Modulation des N2 hin.

Wir haben mit statistischen Analysen begonnen, indem wir die Zuverlässigkeit der N2-Latenzverschiebung getestet haben. Dies wurde durch die Verwendung eines "Jackknifed Bootstrap" - Verfahrens erreicht, bei dem die N2 - Einsetzlatenz als der Zeitpunkt definiert wurde, zu dem diese Komponente 50% ihrer maximalen Amplitude erreichte (siehe [35].) Diese Analyse zeigte, dass der N2-Beginn früher im Apomorphin-Zustand (166 ms) als im Placebo-Zustand (176 ms; t₂₅ = 2.19, p = 0.041).

Bei diesem Muster basiert unsere Analyse der N2-Amplitude auf unterschiedlichen Latenzintervallen für die Apomorphin- und Placebobedingungen. Für jede Bedingung berechneten wir die mittlere Amplitude, die über ein 20-ms-Intervall beobachtet wurde, das auf der Spitze des N2 zentriert war [36]. Somit wurde die N2 für die Apomorphin-Bedingung als mittlere Amplitude zwischen 156 und 176 ms definiert, und für die Placebobedingung zwischen 166 und 186 ms. Die Ergebnisse zeigten eine zuverlässig größere N2 als Reaktion auf neue Font-Stimuli in der Apomorphin als in der Placebo-Bedingung (t₂₅ = 2.88, p = 0.008). Sehen Tabelle 1.

 

Tabelle 1

Beschreibung eines Kontrollversuchs, mit dem der Einfluss der Größe auf die Expression der in diesem Dokument vorgestellten ERP-Komponenten untersucht werden soll.

Wir beobachteten keine medikamenteninduzierten Unterschiede in der Amplitude der P3a (~ 250-350 ms. Post-Stimulus). Im Gegensatz dazu erscheint das P3b, das durch neuartige Schriftwörter hervorgerufen wird, im Apomorphin-Zustand kleiner (oberes linkes Feld von Figure 2). Die Peak-P3b-Amplitude wurde an posterioren Elektrodenstellen beobachtet, und die statistische Analyse basierte dementsprechend auf dem mittleren Potential, das von 350-450 ms nach Stimulation an einer Elektrode beobachtet wurde, die an einer Position angeordnet war, die der Cz-Markierung in der 10-10-Montage entsprach. Diese Analyse ergab eine zuverlässige Abnahme der P3b-Amplitude, die durch neue Schriftwörter im Apomorphin-Zustand im Vergleich zum Placebo-Zustand ausgelöst wurde (t₂₅ = 2.37, p = 0.026).

Diskussion

Wir untersuchten die Rolle von Dopamin D1 / D2-Rezeptor-Aktivierung bei der Verarbeitung von neuen Reizen. Nach der Verabreichung des D1 / D2-Agonisten Apomorphin führten die Teilnehmer eine Gedächtnisaufgabe mit der Präsentation von neuartigen Font-Wortreizen durch. Das EEG wurde aufgezeichnet, während die Teilnehmer die Aufgabe beendeten, und wir isolierten die neuheitsinduzierten anterioren N2- und P3a-ERP-Komponenten.

Vorausgesetzt, dass das anteriore N2 mit der Entdeckung von Reizneuheiten in Zusammenhang gebracht wurde [5], [6]und es wird angenommen, dass sie die Wirkung eines Neuheitsdetektionsnetzwerkes indexiert, das sich weitgehend im frontalen Kortex befindet [37], [38]kann es als ein Index der Neuheitserkennung im Rahmen einer pharmakologischen Intervention, die das Dopaminsystem beeinflusst, verwendet werden. Bestehende Arbeiten deuten darauf hin, dass Dopamin an der Entdeckung von Neuem beteiligt ist [23]und speziell mit der Geschwindigkeit von Wahrnehmungsprozessen [26]. Wenn die D1 / D2-Rezeptoraktivierung eine entscheidende Rolle bei der Entdeckung von Neuem spielt, war unsere Erwartung, dass Apomorphin einen deutlichen Einfluss auf das anteriore N2 haben sollte. Übereinstimmend damit war diese Komponente im Apomorphin-Zustand zuverlässig größer und früher.

Der Einfluss von Apomorphin auf das anteriore N2, das in unserer Studie identifiziert wurde, steht im Gegensatz zu den Wirkungen von Apomorphin, die in früheren Arbeiten beobachtet wurden. Zum Beispiel in Ruzicka et al. [29] Die Verabreichung von Apomorphin an Parkinson-Patienten führte dazu, dass die durch auditive Zielstimuli ausgelösten N2 und P3 kleiner und später waren als diejenigen, die unter Bedingungen außerhalb des Arzneimittels hervorgerufen wurden. Ruzicka et al. schlussfolgerte, dass Apomorphin die kognitiven Prozesse verlangsamt, die Diskriminierung und Kategorisierung zugrunde liegen (siehe auch [29], [39], [40]), wie es nach Verabreichung von Levodopa bei Parkinson-Patienten beobachtet wird (z. B. [41]]. In diesem Zusammenhang ist die in unseren Ergebnissen erkennbare Beschleunigung und Amplifikation des N2 bemerkenswert: Apomorphin scheint einen Effekt speziell auf das durch Neuheiten induzierte N2 zu haben, der der allgemeinen Verlangsamung der N2- und P3-Komponenten in früheren Studien direkt entgegengesetzt ist.

In Übereinstimmung mit dieser früheren Arbeit, die eine allgemein störende Wirkung von Apomorphin zeigte, fanden wir eine breite Verringerung der P3-Amplitude - insbesondere im P3b -, wenn die Teilnehmer unter dem Einfluss des Arzneimittels standen (siehe Figure 2). Diese Ergebnisse stimmen nicht mit früheren genetischen Daten überein, die eine erhöhte dopaminerge Aktivität mit einer erhöhten Amplitude von P3a in Beziehung setzen [42]. Auf den ersten Blick könnte dies auf einen negativen Einfluss des Medikaments auf die aufmerksamen und mnemotechnischen Mechanismen hindeuten, die von P3 indiziert wurden. Im Einklang mit anderen Befunden in der Literatur [40]Unsere Ergebnisse zeigten keinen Zusammenhang zwischen Catecholomin-induzierter P3-Variabilität und Verhaltensleistung. Apomorphin hatte tatsächlich eine zuverlässig vorteilhaft Auswirkung auf die Erinnerung an Romanschriftarten.

Dieses Muster legt uns nahe, dass sich die Variation beim Abrufen neuartiger Wörter - der von Restoff-Effekt - im vorderen N2 und nicht im P3 widerspiegelt und somit eher die Veränderung der neuronalen Empfindlichkeit gegenüber Neuheiten als nachfolgende kognitive Prozesse widerspiegelt. Dies steht im Einklang mit einer Reihe von Ergebnissen aus unserem Labor, die eine Dissoziation zwischen der P3-Amplitude und der Wahrscheinlichkeit zeigen, dass ein neuartiges Wort zurückgerufen wird [43]. Das offensichtliche Fehlen jeglicher Arzneimittelwirkung auf die P3a könnte alternativ die kombinierte Wirkung von zwei gleichzeitig wirkenden Medikamenteneinflüssen widerspiegeln: einerseits kann Apomorphin die P3a - Amplitude erhöhen, indem es die Empfindlichkeit gegenüber Neuem erhöht (wie durch die aktuellen N2 - Ergebnisse nahegelegt wird) Andererseits kann Apomorphin wirken, um die Amplitude von P3a durch seine breitere negative Auswirkung auf die Amplitude von ERP-Komponenten zu verringern.

Wie bereits erwähnt, deuten die vorliegenden Arbeiten darauf hin, dass Apomorphin einen allgemeinen störenden Einfluss auf die Kognition hat, aber unsere Ergebnisse zeigen deutlich, dass es die Neuheitsdetektionsmechanismen unterstützt, die durch das anteriore N2 indiziert werden. Dies steht im Einklang mit den Ideen von Redgrave und Gurney [27], die argumentieren, dass neuartige, unerwartete Reize eine schnelle, automatische Dopaminfreisetzung verursachen. Die Rolle dieser Freisetzung würde darin bestehen, andere Gehirnbereiche für das Auftreten einer neuartigen Umweltkonfiguration zu sensibilisieren und das Lernen sowohl dieser Reize als auch der Reaktionen zu erleichtern, die ihr Auftreten verursacht haben könnten. Neuheit auf diese Weise wird zum Schlüssel für die Plastizität des Verhaltens - sie bereitet durch Dopamin die Voraussetzungen für das Lernen.

Wie offensichtlich in Figure 2Die in dieser Studie beobachtete N2-Komponente überschneidet sich mit der P2-Komponente des ERP und unsere Ergebnisse können dementsprechend eine Kombination von Auswirkungen auf diese beiden Komponenten widerspiegeln. Sowohl N2 als auch P2 treten in dem gleichen Latenzintervall auf und sind (anders als durch Polarität) schwer zu unterscheiden, da sie für die gleichen experimentellen Manipulationen weitgehend empfindlich sind und die gleiche Topographie aufweisen. Sie scheinen die Aktivität in physikalisch nahen Generatoren widerzuspiegeln, wenn nicht in den gleichen Gehirnstrukturen (wie es möglich wäre, wenn der Polaritätsunterschied auf kortikale Faltung zurückzuführen wäre).

Es ist jedoch sehr unwahrscheinlich, dass Variationen des P2 ausschließlich unseren Ergebnissen Rechnung tragen. Erstens wurde die P2-Amplitude, die durch Standardschriftarten hervorgerufen wurde, nicht durch Apomorphin beeinflusst, was mit bestehenden Ergebnissen übereinstimmt, was darauf hindeutet, dass das P2 eher für die Aufgabenrelevanz als für die Neuheit geeignet ist [44]. Zweitens ist es unwahrscheinlich, dass die beobachtete N2-Latenzverschiebung durch eine Änderung in P2 erzeugt werden könnte. Das N2 ist eine relativ hochfrequente Komponente in diesem Datensatz, während das P2 von niedrigerer Frequenz ist (und sich mit P3a summiert). Eine Variation in diesem Niederfrequenzkomplex mit positiver Polarität ist unwahrscheinlich, um eine Verschiebung in dem höherfrequenten N2-Peak zu erzeugen.

Wir schlagen vor, dass die aktuellen Ergebnisse die Variation im anterioren N2 widerspiegeln, aber eine alternative Interpretation könnte sein, dass unsere experimentelle Manipulation die Mismatch-Negativität beeinflusst [45], [46]. Frühere Studien legen jedoch nahe, dass Dopamin keinen Einfluss auf die Erzeugung oder Modulation der MMN hat [47]. Darüber hinaus scheinen die Generatoren des visuellen MMN im posterioren Kortex lokalisiert zu sein, mit einem Maximum über Okzipitalbereichen [48] eher als an den vorderen Standorten, die in unseren Ergebnissen offensichtlich sind.

Wir folgern daher, dass Apomorphin einen Einfluss auf die Neuheitsverarbeitung hat, wie sie im anterioren N2 indiziert ist. Es wird allgemein angenommen, dass Apomorphin einen agonistischen Effekt auf D1 / D2-Rezeptoren hat, was mit der Vorstellung übereinstimmt, dass eine erhöhte Aktivität im Dopaminsystem mit einer erhöhten Empfindlichkeit für neue Stimuli assoziiert sein kann. Zwei Vorbehalte müssen jedoch an diese Idee geknüpft werden. Erstens bleibt unklar, ob Apomorphin bei niedriger Dosierung als Agonist wirkt, oder vielmehr als wirksamer Antagonist durch seinen Einfluss auf Autorezeptoren [49], [50]. Dieser mögliche antagonistische Effekt wurde als Erklärung für schädliche kognitive Effekte bei Parkinson-Patienten vorgeschlagen [51], [52], muss aber noch abschließend nachgewiesen werden. In unserer Studie hatte Apomorphin keinen Einfluss auf das Grundliniengedächtnis, aber selektiv verbesserte das Gedächtnis für neuartige Stimuli. Die Vorstellung, dass ein Dopamin-Antagonist dieses Muster erzeugen würde, ist schwer mit irgendeinem aktuellen theoretischen Bericht in Einklang zu bringen. Im Gegensatz dazu, wenn dieses Apomorphin als ein Agonist wirkte, stimmt diese Verhaltensverbesserung in hohem Maße mit der Idee überein, dass Dopamin an der Neuheitserkennung beteiligt ist.

Zweitens basiert unsere Interpretation auf der Idee, dass die zentrale experimentelle Manipulation Reizneuheit ist. Auch in den physikalischen Merkmalen Farbe, Größe und Schriftart unterschieden sich neuartige Schriftworte von Standardschriftarten, die theoretisch auch bei der Generierung der hier analysierten Antworten eine Rolle spielen könnten. Es ist jedoch nicht wahrscheinlich, dass diese physikalischen Merkmale Antworten wie N2 und P3a hervorrufen würden, und dies wurde im Fall der Größe in einem Kontrollversuch kontrolliert. Darüber hinaus zeigen Variationen in diesen Arten von Stimulusmerkmalen keine Korrelation mit Änderungen in der Aktivität von Dopamin-reichen Mittelhirnkernen [53].

Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse, dass die Verabreichung des D1 / D2-Agonisten Apomorphin zu einer verbesserten Erkennung von Stimuli mit neuer Farbe, Schrift und Größe führte, was sich in einem früheren Beginn und einer erhöhten Amplitude der anterioren N2-Komponente des ERP widerspiegelt. Nach unserem Wissen ist dies die erste Studie, die zeigt, dass die Aktivierung von D1 / D2-Rezeptoren selektiv die Empfindlichkeit des Gehirns gegenüber Neuem erhöht. Die Rolle dieser erhöhten Sensitivität könnte darin bestehen, das Erlernen neuer Reizkonfigurationen und die damit verbundenen Reaktionen zu erleichtern. In Übereinstimmung damit haben wir gefunden, dass neue Objekte besser nach D1 / D2-Rezeptor-Aktivierung abgerufen werden.

Versuchsdurchführung

Verfahren und Stimuli

Figure 3 zeigt eine schematische Darstellung der Testsitzung. Da Apomorphin eine winzige Anstiegszeit von 40 bis 50 aufweist, begann das Testen 40 Minuten nach der Injektion [52], [55]. Wir setzten eine modifizierte von Restorff verbale Lernaufgabe ein, in der Wörter in Standardschrift und Wörter in neuartiger Schrift dargestellt werden und später abgerufen werden. Neuartige Schriftarten erinnern sich typischerweise besser als Standardschriftarten [31]. Eine schematische Darstellung der Aufgabe ist in gezeigt Figure 3. Es bestand aus einer Studienphase, einer CUED-Rückrufphase und einer Endanerkennungsphase, aber die Leistung während der Endanerkennungsphase lag an der Obergrenze, und nur die Ergebnisse aus der CUED-Rückrufphase werden im Folgenden erörtert.

 

Figure 3

Schematische Darstellung der Testsitzung und Task (Ausschnitt).

Während der Studienphase wurde den Teilnehmern eine Liste von 80-Beton-Substantiven in englischer Sprache präsentiert, wobei die Wortlänge zwischen 5- und 10-Zeichen variierte. Zwei separate Listen wurden verwendet, eine für jede Testsitzung, wobei die Reihenfolge dieser Listen über die Fächer hinweg ausgeglichen war. Die Worte waren die von Van Overschelde und Kollegen beschäftigten [56], ergänzt mit Hilfe eines Wörterbuchs.

Wörter in jeder Liste wurden entweder in einer Standardschrift (Courier New, 60-Instanzen) oder einer neuen Schriftart (20-Instanzen) dargestellt. Neuartige Schriftwörter hatten eine variable Farbe (eine von zehn möglichen Farben, wobei jede Farbe innerhalb der Liste zweimal wiederholt wurde), eine variable Schriftart (einzigartig für jedes neue Wort innerhalb einer Liste) und eine größere Größe.

Jede Liste wurde zweimal in jeder Testsitzung gezeigt, ohne Reihenfolge, Schriftart oder Farbe zu ändern, und die Teilnehmer machten nach der ersten Präsentation eine kurze Pause. Die Wörter wurden in der Mitte eines grauen Bildschirms (Größe 21 ") 80 cm vor dem Motiv präsentiert, so dass Standardwörter (Schriftgröße 17) 2.5 bis 5 Grad des Blickwinkels, abhängig von der Wortlänge, und neu Wörter (Schriftgröße 30) 5.7 bis 9.6 Grad des Blickwinkels.

Jeder Versuch begann mit der Präsentation eines Fixierungskreuzes für ein zufälliges Intervall von 400 bis 500 ms (Gleichverteilung). Ein Wort wurde anschließend in der Mitte des Bildschirms angezeigt und blieb für 3500 ms sichtbar.

In der Studienphase wurden die Teilnehmer angewiesen, die Wörter zu lernen. In der Aufrufphase erhielten die Teilnehmer Hinweise für 40 der zuvor gelernten Wörter (die 20-Romanwörter und ein zufälliges 20 der Standardwörter - es wurden nicht alle Standardwörter gesucht, um die Dauer der Aufgabe zu verkürzen). Die Stichwörter bestanden aus den ersten beiden Buchstaben jedes Wortes, die nacheinander in zufälliger Reihenfolge präsentiert wurden, und die Teilnehmer vervollständigten das studierte Wort durch Eingabe der restlichen Buchstaben. Jedes der untersuchten Wörter hatte eine einzigartige Kombination der ersten zwei Buchstaben.

Zusätzlich zu den visuellen Wortreizen wurde während der Untersuchungsphase nach dem visuellen Einsetzen jedes Wortes nach einem Intervall ein akustischer Stimulus präsentiert. Das Intervall zwischen visuellem und auditivem Beginn wurde zufällig aus einer gleichmäßigen Verteilung von 817 bis 1797 ms ausgewählt. Es gab zwei Arten von Klängen; entweder ein Standard-Signalton (2.2 KHz, 300 ms), der in 58 aus 80-Versuchen präsentiert wurde, oder ein trial-eindeutiger Soundclip (300 ms), der in 22 aus 80-Versuchen vorgestellt wurde. Es gab keine Beziehung zwischen den auditiven Reizen und den visuellen Wörtern, und die Teilnehmer wurden angewiesen, die Geräusche zu ignorieren. Die auditorischen Stimuli wurden in das experimentelle Design einbezogen, um ein unabhängiges Maß für die Neuheitsverarbeitung zu liefern, aber im Einklang mit anderen nachfolgenden Ergebnissen aus unserem Labor gab es keine Beweise in den Daten der differentiellen Verarbeitung von Standardtönen und einzigartigen Soundclips und diese Manipulation ist nicht weiter diskutiert.

Finanzierungsbescheinigung

MM wird finanziell von der VIDI-Grant 452-09-007 von NWO unterstützt. CH wird finanziell vom VENI-Stipendium 016-125-283 von NWO unterstützt. Die Geldgeber hatten keine Rolle beim Studiendesign, bei der Datensammlung und -analyse, der Entscheidung zur Veröffentlichung oder der Vorbereitung des Manuskripts.

Bibliographie