J Neurosci. 2011 Juni 8; 31 (23): 8625-33.
St Onge JR, Abhari H, Floresco SB.
Quelle
Abteilung für Psychologie und Gehirnforschungszentrum, University of British Columbia, Vancouver, British Columbia V6T 1Z4, Kanada
Abstrakt
Es wurde vorgeschlagen, dass Wahlmöglichkeiten zwischen bestimmten und unsicheren Belohnungen unterschiedlicher Größenordnung durch die Frontallappen und das mesocorticolimbische Dopamin (DA) -System vermittelt werden. Bei Ratten stören systemische Manipulationen der DA-Aktivität oder Inaktivierung des medialen präfrontalen Kortex (PFC) die Entscheidungsfindung über Risiken und Chancen. Es ist jedoch unklar, wie die PFC-DA-Übertragung zu diesen Prozessen beiträgt. Wir behandelten dieses Problem, indem wir die Auswirkungen pharmakologischer Manipulationen von D1- und D2-Rezeptoren im medialen (präimbimbischen) PFC auf die Wahl zwischen kleinen, sicheren und großen, aber dennoch probabilistischen Belohnungen untersuchten. Die Ratten wurden für eine probabilistische Abzinsungsaufgabe geschult, bei der ein Hebel ein Pellet mit einer Wahrscheinlichkeit von 100% und der andere vier Pellets lieferte, während die Wahrscheinlichkeit, eine Belohnung zu erhalten, in allen Studienblöcken abnahm (100, 50, 25, 12.5%). Die D1-Blockade (SCH23390) im medialen PFC verringerte die Präferenz für die große / riskante Option. Im Gegensatz dazu reduzierte die D2-Blockade (Eticlopride) die Wahrscheinlichkeitsrabatte und erhöhte die Risikoauswahl. Der D1-Agonist SKF81297 bewirkte eine geringfügige, nicht signifikante Erhöhung der Präferenz für den großen / riskanten Hebel. D2-Rezeptorstimulation (Quinpirol) induzierte jedoch eine echte Beeinträchtigung der Entscheidungsfindung, reduzierte die Abzinsungskurve und drückte die Entscheidung von der risikoreichen Option weg oder in Richtung der riskanten Option, wenn diese mehr oder weniger vorteilhaft war. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass PFC-D1- und D2-Rezeptoren dissoziierbare, jedoch komplementäre Beiträge zu Risiko- / Ertragsurteilen machen. Durch ein ausgewogenes Verhältnis zwischen der D1 / D2-Rezeptoraktivität kann DA diese Einschätzungen verfeinern und entweder die Ausnutzung derzeit günstiger Umstände oder die Erkundung rentablerer Bedingungen fördern, wenn sich die Bedingungen ändern.
Einleitung
Aberrationen des mesocorticolimbischen Dopamin (DA) -Systems wurden mit schwerwiegenden Entscheidungsdefiziten im Zusammenhang mit bestimmten psychiatrischen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Dazu gehören Personen mit Schizophrenie (Hutton et al., 2002), Parkinson-Krankheit (Pagonabarraga et al., 2007) und Stimulanzienabhängigkeit (Rogers et al., 1999). Tiermodelle der Entscheidungsfindung haben gezeigt, dass Manipulationen der DA-Übertragung die Wahl zwischen kleinen, leicht zu beschaffenden Belohnungen und großen, aber teureren Belohnungen grundlegend verändern können. Die systemische Blockade von D1- oder D2-Rezeptoren verringert die Präferenz, länger zu warten oder härter zu arbeiten, um eine größere Belohnung zu erhalten, während eine zunehmende DA-Übertragung unterschiedliche Auswirkungen auf die auf Aufwand oder Verzögerung basierende Entscheidungsfindung hat und die Präferenz für größere Belohnungen, die mit a einhergehen, erhöht oder verringert höhere Kosten (Cousins et al., 1994; Cardinal et al., 2000; Denk et al., 2005; van Gaalen et al., 2006; Floresco et al., 2008a; Bardgett et al., 2009). Wenn Ratten zwischen kleinen, sicheren und großen, aber risikoreichen Belohnungen für eine probabilistische Abzinsungsaufgabe wählen, reduziert die systemische Verabreichung von D1- oder D2-Antagonisten die Präferenz für große risikoreiche Optionen (St. Onge und Floresco, 2009). Umgekehrt neigen D1 oder D2-Agonisten der Entscheidung zu großen risikoreichen Optionen. In Anbetracht der Tatsache, dass zahlreiche Gehirnregionen in Risiko- / Belohnungsentscheidungen einbezogen wurden (z. B. Frontallappen, ventrales Striatum, Amygdala) (Floresco et al., 2008b), sind die Endregionen, auf die DA diese Prozesse beeinflussen kann, noch unklar .
DA moduliert mehrere kognitive Funktionen, die durch verschiedene Regionen des präfrontalen Kortex (PFC) vermittelt werden, wie Verhaltensflexibilität, Arbeitsgedächtnis und Aufmerksamkeitsprozesse (Williams und Goldman-Rakic, 1995; Granon ua, 2000; Chudasama und Robbins, 2004; Floresco et al., 2006), oft in einer "umgekehrten U" -förmigen Kurve, in der zu wenig oder zu viele DA-Aktivitäten bestimmte ausführende Funktionen beeinträchtigen. Es gibt jedoch vergleichsweise wenige Studien, in denen der Beitrag der PFC-DA-Übertragung zu verschiedenen Formen von Kosten-Nutzen-Entscheidungen untersucht wird. Die Verringerung der DA-Aktivität im anterioren Cingulat verändert mühebasierte Entscheidungen (Schweimer et al., 2005; Schweimer und Hauber, 2006), wohingegen die Blockade oder Stimulation von medialen PFC-D1-Rezeptoren die Präferenz für größere, verzögerte Belohnungen verringert (Loos et al., 2010 ). Insbesondere gibt es keine Studien, die den Beitrag verschiedener PFC-DA-Rezeptoren zur risikobasierten Entscheidungsfindung untersuchen.
Neuere Arbeiten haben die präimbimbische mediale PFC als kritische Region bei der Vermittlung probabilistischer Diskontierung identifiziert, während die Aktivität in anderen Subregionen (anteriorer Cingulat, Orbitofrontal, Insular) nicht zu diesem Verhalten beiträgt (St. Onge und Floresco, 2010). Die Inaktivierung des medialen PFC erhöhte die Präferenz für größere, probabilistische Belohnungen, wenn die Wahrscheinlichkeit, sie zu erhalten, während einer Sitzung abnahm, die Wahlmöglichkeit jedoch, wenn die Belohnungswahrscheinlichkeiten während einer Sitzung zunahmen. Die Ergebnisse dieser Studie führten zu der Schlussfolgerung, dass der mediale PFC dazu dient, Informationen über sich ändernde Wahrscheinlichkeiten von Belohnungen zu integrieren, um Wertedarstellungen zu aktualisieren, die eine effizientere Entscheidungsfindung ermöglichen. Angesichts der kritischen Rolle, die mesokortikale DA bei anderen Formen der Wahrnehmung spielt (Floresco und Magyar, 2006), untersuchte die vorliegende Studie den Beitrag der präfrontalen D1 / D2-Rezeptoraktivität zur risikobasierten Entscheidungsfindung unter Verwendung einer probabilistischen Diskontierungsaufgabe.
Materialen und Methoden
Tiere.
Für das Experiment wurden männliche Long-Evans-Ratten (Charles River Laboratories) mit einem Gewicht von 275–300 g zu Beginn des Verhaltenstrainings verwendet. Bei der Ankunft erhielten die Ratten 1 Woche Zeit, um sich an die Kolonie zu gewöhnen, und das Futter wurde für eine weitere Woche vor dem Verhaltenstraining auf 85–90% ihres freien Fütterungsgewichts beschränkt. Die Ratten erhielten für die Dauer des Experiments ad libitum Zugang zu Wasser. Die Fütterung erfolgte am Ende des Versuchstages in den Heimkäfigen der Ratten, und das Körpergewicht wurde täglich überwacht, um einen stetigen Gewichtsverlust während der Nahrungsbeschränkung und -erhaltung oder Gewichtszunahme für den Rest des Versuchs sicherzustellen. Alle Tests wurden in Übereinstimmung mit dem Canadian Council of Animal Care und dem Animal Care Committee der University of British Columbia durchgeführt.
Gerät.
Verhaltenstests wurden in 12-Bedienkammern (30.5 × 24 × 21 cm; Med Associates) durchgeführt, die in Schalldämpfungsboxen eingeschlossen sind, die jeweils mit einem Lüfter ausgestattet sind, um die Belüftung zu gewährleisten und Fremdgeräusche zu maskieren. Jede Kammer war mit zwei einziehbaren Hebeln ausgestattet, von denen sich einer auf jeder Seite eines zentralen Nahrungsmittelbehälters befand, wo die Nahrungsverstärkung (45 mg; Bio-Serv) über einen Pelletspender abgegeben wurde. Die Kammern wurden mit einer einzigen 100-mA-Hausbeleuchtung beleuchtet, die sich in der oberen Mitte der Wand gegenüber den Hebeln befindet. Vier Infrarot-Fotostrahlen wurden an den Seiten jeder Kammer montiert. Die Bewegungsaktivität des Bewegungsapparates wurde anhand der Anzahl der während einer Sitzung aufgetretenen Lichtstrahlbrüche indexiert. Alle experimentellen Daten wurden von einem IBM Personal Computer erfasst, der über eine Schnittstelle mit den Kammern verbunden ist.
Hebelpressendes Training.
Unsere anfänglichen Trainingsprotokolle waren identisch mit denen von St. Onge und Floresco (2009), wie von Cardinal et al. (2000). Am Tag vor ihrer ersten Exposition in den Kammern erhielten die Ratten ∼25-Pellets mit Zuckerbonus in ihrem Heimatkäfig. Am ersten Trainingstag wurden 2-3-Pellets in den Futternapf gegeben und zerkleinerte Pellets auf einen Hebel gesetzt, bevor das Tier in die Kammer gestellt wurde. Die Ratten wurden zuerst nach einem 1-Zeitplan mit festem Verhältnis zu einem Kriterium von 60-Pressen in 30 min trainiert, zuerst für einen Hebel und dann für den anderen Hebel (symmetrisch links / rechts zwischen den Probanden). Die Ratten wurden dann an einer vereinfachten Version der gesamten Aufgabe trainiert. Diese 90-Probesitzungen begannen mit eingefahrenen Hebeln und der operanten Kammer im Dunkeln. Bei jedem 40 wurde ein Versuch mit der Beleuchtung der Stehlampe und dem Einsetzen eines der beiden Hebel in die Kammer eingeleitet. Wenn die Ratte innerhalb 10s nicht auf den Hebel reagierte, wurde der Hebel zurückgezogen, die Kammer dunkler und der Versuch wurde als Auslassung gewertet. Wenn die Ratte innerhalb von 10 reagierte, zog sich der Hebel zurück und ein einzelnes Pellet wurde mit einer 50-Wahrscheinlichkeit von 100% abgegeben. Dieses Verfahren wurde verwendet, um die Ratten mit dem probabilistischen Charakter der gesamten Aufgabe vertraut zu machen. Bei jedem Versuchspaar wurde der linke oder rechte Hebel einmal präsentiert und die Reihenfolge innerhalb des Versuchspaares war zufällig. Die Ratten wurden für ∼5-6 d auf ein Kriterium von 80 oder mehr erfolgreichen Versuchen (dh ≤10-Auslassungen) trainiert.
Probabilistische Abzinsungsaufgabe.
Die in diesen Studien verwendete Hauptaufgabe wurde zuvor beschrieben (Floresco und Whelan, 2009; Ghods-Sharifi et al., 2009; St. Onge und Floresco, 2009, 2010; St. Onge et al., 2010) und wurde ursprünglich von dem von Cardinal und Howes (2005) beschriebenen modifiziert (Abb. 1). Kurz gesagt, Ratten erhielten tägliche Sitzungen, bestehend aus 72-Studien, die in 4-Blöcke von 18-Studien unterteilt waren. Die gesamte Sitzung dauerte 48 min und die Tiere wurden 6-7 d pro Woche trainiert. Eine Sitzung begann im Dunkeln, wobei beide Hebel zurückgezogen wurden (der intertriale Zustand). Alle 40 s wurden mit einem Versuch gestartet, bei dem das Hauslicht beleuchtet wurde, und 3 später mit dem Einsetzen eines oder beider Hebel in die Kammer (das Format eines einzelnen Versuchs ist in Abb. 1). Ein Hebel wurde als großer / riskanter Hebel bezeichnet, der andere als kleiner / bestimmter Hebel, der während des gesamten Trainings konstant blieb (Gegengewicht links / rechts). Wenn die Ratte nicht durch Drücken eines Hebels innerhalb von 10s der Hebelpräsentation reagierte, wurde die Kammer bis zum nächsten Versuch (Auslassung) in den intertrialen Zustand versetzt. Wenn ein Hebel gewählt wurde, wurden beide Hebel zurückgezogen. Die Wahl des kleinen / bestimmten Hebels lieferte immer ein Pellet mit einer 100-Wahrscheinlichkeit. Wahl des großen / riskanten Hebels lieferte 4-Pellets, jedoch mit besonderer Wahrscheinlichkeit. Bei der Lieferung von Nahrungsmitteln blieb das Hauslicht nach einer Antwort für weitere 4s eingeschaltet, woraufhin die Kammer wieder in den intertrialen Zustand zurückkehrte. Mehrere Pellets wurden getrennt von 0.5 geliefert. Die 4-Blöcke bestanden aus 8-Zwangsauswahlversuchen, in denen nur ein Hebel präsentiert wurde (4-Versuche für jeden Hebel, randomisiert in Paaren), sodass die Tiere die relative Wahrscheinlichkeit kennenlernen konnten, in jedem Block die größere oder kleinere Belohnung zu erhalten. Es folgten 10-Versuche zur freien Wahl, in denen beide Hebel präsentiert wurden und das Tier entweder den kleinen / sicheren oder den großen / riskanten Hebel auswählte. Die Wahrscheinlichkeit, nach dem Drücken des großen / riskanten Hebels 4-Pellets zu erhalten, variierte zwischen den Blöcken: Zunächst waren es 100%, dann 50%, 25% und 12.5% für jeden nachfolgenden Block. Die Wahrscheinlichkeit, bei jeder Prüfung die große Belohnung zu erhalten, wurde aus einer festgelegten Wahrscheinlichkeitsverteilung gezogen. Unter Verwendung dieser Wahrscheinlichkeiten wäre die Auswahl des großen / riskanten Hebels in den ersten beiden Blöcken vorteilhaft und im letzten Block nachteilig, während Ratten eine äquivalente Anzahl von Pellets erhalten könnten, nachdem sie während des 25-Blockes auf einen der beiden Hebel geantwortet hatten. In den letzten drei Testblöcken dieser Aufgabe birgt die Auswahl der Option mit der größeren Belohnung ein inhärentes „Risiko“, wenn für eine bestimmte Prüfung keine Belohnung erhalten wird. Latenzen zum Initiieren einer Wahl und der gesamten Bewegungsaktivität (Lichtstrahlbrüche) wurden ebenfalls aufgezeichnet. Die Ratten wurden für diese Aufgabe geschult, bis sie (1) während der ersten Testphase (100% - Wahrscheinlichkeit) für mindestens 80% erfolgreicher Studien den großen / riskanten Hebel wählten und (2) stabile Ausgangswerte von zeigten Wahl, bewertet mit einem ähnlichen Verfahren wie von Winstanley et al. (2005) und St. Onge und Floresco (2009). In Kürze wurden Daten aus drei aufeinanderfolgenden Sitzungen mit ANOVA mit wiederholten Messungen mit zwei Faktoren innerhalb des Subjekts (Tag und Versuchsblock) analysiert.
Abbildung 1.
Aufgabengestaltung Kosten / Nutzen-Eventualitäten im Zusammenhang mit der Reaktion auf einen der Hebel (A) und das Format einer einzelnen Testreihe mit freier Wahl (B) zur probabilistischen Abzinsungsaufgabe.
Aufgabe der Größenunterscheidung.
Wie bereits zuvor (Ghods-Sharifi et al., 2009; Stopper und Floresco, 2011) haben wir a priori festgestellt, dass bei einer bestimmten Behandlung die Präferenz für den großen / risikobehafteten Hebel bei der probabilistischen Abzinsungsaufgabe die Gruppe von Tieren verringert auf eine Belohnungsgrößen-Diskriminierungsaufgabe trainiert und getestet werden, um zu bestimmen, ob dieser Effekt auf eine Beeinträchtigung der Diskriminierung zwischen den mit den beiden Hebeln verbundenen Belohnungsgrößen zurückzuführen ist. In diesen Experimenten wurden Ratten trainiert, um einziehbare Hebel wie bei der probabilistischen Abzinsungsaufgabe zu drücken, woraufhin sie in der Diskriminierungsaufgabe trainiert wurden. Hier wählten Ratten zwischen einem Hebel, der ein Pellet lief, und einem anderen, der vier Pellets lieferte. Sowohl die kleinen als auch die großen Belohnungen wurden sofort nach einer einzelnen Antwort mit einer 100-Wahrscheinlichkeit von% geliefert. Eine Sitzung bestand aus vier Versuchsblöcken, wobei jeder Block aus 2-Zwangsauswahl gefolgt von 10-Versuchsreihen mit freier Wahl bestand.
Chirurgie.
Die Ratten wurden einer Operation unterzogen, sobald die Gruppe für 3 aufeinanderfolgende Tage stabile Muster der Wahl zeigte. Nachdem das Stabilitätskriterium erreicht worden war, erhielten die Ratten ad libitum und wurden später 2 d stereotaktisch operiert. Die Ratten wurden mit 100 mg / kg Ketaminhydrochlorid und 7 mg / kg Xylazin anästhesiert und anschließend mit bilateralen 23-Messkanülen aus rostfreiem Stahl in den präimbicalen Bereich des medialen PFC (flacher Schädel; anteroposterior, + 3.4 mm; medial lateral) implantiert 0.7 mm von Bregma und dorsoventral (-2.8 mm von Dura). Bis zu den Infusionen blieben dreihundertdicke Verstopfungen, bündig mit dem Ende der Führungskanülen, an Ort und Stelle. Die Ratten erhielten mindestens 7 d, um sich vor dem Test von der Operation zu erholen. Während dieser Erholungsphase wurden die Tiere jeden Tag mindestens 5 min behandelt, und die Futtermenge war auf 85% ihres freien Futtergewichts beschränkt. Das Körpergewicht wurde täglich überwacht, um einen stetigen Gewichtsverlust während dieser Erholungsphase sicherzustellen.
Microinfusionsprotokoll.
Nach der Genesung von der Operation wurden die Ratten anschließend entweder für 5 d mit der probabilistischen Abzinsungsaufgabe oder der Belohnungsgrößen-Diskriminierungsaufgabe erneut trainiert, bis sie als Gruppe ein stabiles Wahlverhalten zeigten. Für 3 d vor dem ersten Tag des Mikroinfusionstests wurden Obduratoren entfernt und ein Scheininfusionsverfahren verabreicht. Edelstahlinjektoren wurden für 2 min in die Führungskanülen eingesetzt, es fand jedoch keine Infusion statt. Durch dieses Verfahren wurden die Ratten an die Routine der Infusionen gewöhnt, um den Stress an nachfolgenden Testtagen zu reduzieren. Am Tag nach dem Anzeigen einer stabilen Diskontierung erhielt die Gruppe den ersten Tag des Mikroinfusionstests.
Für alle Experimente wurde ein Design innerhalb der Probanden verwendet. Die folgenden Arzneimittel wurden verwendet: der D1-Antagonist R - (+) - SCH23390-Hydrochlorid (1.0 μg, 0.1 μg; Sigma-Aldrich), der D2-Antagonist Eticloprid-Hydrochlorid (1.0 μg, 0.1 μg; Sigma-Aldrich®) SKF1 (81297 µg, 0.4 µg; Tocris Bioscience) und der D0.1-Agonist Quinpirol (2 µg, 10 µg; Sigma-Aldrich). Alle Wirkstoffe wurden in physiologischer 1% Kochsalzlösung gelöst, bis zur Auflösung mit Ultraschall behandelt und vor Licht geschützt. Die ausgewählten Dosen wurden sowohl von unserer Gruppe als auch von anderen gut dokumentiert, um verhaltensaktiv zu sein, wenn sie intrazerebral verabreicht wurden (Seamans et al., 0.9; Ragozzino, 1998; Chudasama und Robbins, 2002; Floresco und Magyar, 2004; Floresco et al. 2006; Haluk und Floresco, 2006; Loos et al., 2009).
Infusionen der D1- und D2-Antagonisten, Agonisten und Kochsalzlösung wurden bilateral in den medialen PFC über eine Mikrospritzenpumpe verabreicht, die mit PE-Schlauch und 30-Messkanülen verbunden war, die 0.8 mm mit einer Rate von 0.5 μl / 75 über das Ende der Führung hinausragten s. Die Injektionskanülen wurden für eine zusätzliche 1-Minute für die Diffusion belassen. Jede Ratte blieb vor dem Verhaltenstest noch eine weitere 10-Zeitspanne in ihrem Käfig.
Vier getrennte Gruppen von Ratten wurden verwendet, um die Wirkungen jeder der vier Verbindungen (D1-Antagonist, D2-Antagonist, D1-Agonist, D2-Agonist) zu testen. Die Reihenfolge der Behandlungen (Kochsalzlösung, niedrige Dosis, hohe Dosis) wurde bei Ratten innerhalb einer bestimmten Behandlungsgruppe ausgeglichen. Nach dem ersten Tag des Infusionstests erhielten die Ratten einen Basistag (keine Infusion). Wenn für eine einzelne Ratte die Wahl des großen / riskanten Hebels an diesem Tag um> 15% von der Vorinfusionsbasislinie abwich, erhielt die Ratte vor dem zweiten Infusionstest einen zusätzlichen Trainingstag. Am nächsten Tag erhielten die Ratten eine zweite ausgeglichene Infusion, gefolgt von einem weiteren Basistag und schließlich der letzten Infusion.
Histologie.
Nach Abschluss aller Verhaltenstests wurden Ratten in einer Kohlendioxidkammer getötet. Das Gehirn wurde entfernt und in einer 4% Formalinlösung fixiert. Die Gehirne wurden eingefroren und in 50-µm-Abschnitten geschnitten, bevor sie montiert und mit Kresylviolett angefärbt wurden. Die Platzierungen wurden anhand des neuroanatomischen Atlas von Paxinos und Watson (1998) überprüft. Die Positionen akzeptabler Infusionen im medialen PFC sind in den rechten Feldern von Abbildung 2 dargestellt.
Abbildung 2.
Histologie. Schematische Darstellung koronaler Schnitte des Rattenhirns, die den Bereich akzeptabler Positionen von Infusionen durch das rostral-caudale Ausmaß des medialen PFC für alle Ratten zeigt.
Datenanalyse.
Das primäre abhängige Maß für das Interesse war der Prozentsatz der Entscheidungen, die auf den großen / riskanten Hebel für jeden Block von Versuchen mit freier Wahl gerichtet waren, wobei Versuchsauslassungen berücksichtigt wurden. Für jeden Block wurde dies berechnet, indem die Anzahl der Auswahlmöglichkeiten des großen / riskanten Hebels durch die Gesamtzahl der erfolgreichen Versuche geteilt wurde. Die Auswahldaten für jede Arzneimittelgruppe wurden unter Verwendung von Zwei-Wege-ANOVAs innerhalb des Subjekts analysiert, wobei Behandlung (Kochsalzlösung, niedrige Dosis, hohe Dosis) und Versuchsblock (100, 50, 25, 12.5%) als subjektinterne Faktoren verwendet wurden. Der Haupteffekt des Blocks für die Auswahldaten war in allen Diskontierungsexperimenten signifikant (p <0.05), was darauf hinweist, dass Ratten die Wahl des großen / riskanten Hebels diskontierten, da sich die Wahrscheinlichkeit der großen Belohnung über die vier Blöcke änderte. Dieser Effekt wird nicht weiter erwähnt. Reaktionsverzögerungen, Bewegungsaktivität (Photostrahlbrüche) und die Anzahl der Versuchsauslassungen wurden mit Einweg-ANOVAs analysiert.
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Die Ergebnisse
Zunächst wurden vier Tiergruppen in separaten Versuchen trainiert und einer der vier Wirkstoffgruppen zugeordnet. Die ersten beiden Gruppen von 16, die jeweils für D1- und D2-Antagonisten-Experimente bestimmt waren, erforderten einen durchschnittlichen 28-Wert für das Training, um eine stabile Wahlleistung zu erreichen und kontrapunktische Mikroinfusionstests durchzuführen. Die zweiten beiden Gruppen von 14- und 14-Ratten für die D1- und D2-Agonisten erforderten einen durchschnittlichen 34-Wert für das Training, um eine stabile Wahlleistung zu erreichen. Die Daten der Reaktionslatenz, des Bewegungsapparats und der Versuchsauslassung, die an den Testtagen für alle vier Gruppen erhalten wurden, sind in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1.
Daten zu Fortbewegung, Versuchsausfall und Reaktionslatenz, die nach Infusionen von Kochsalzlösung oder Medikamenten in den medialen PFC erhalten wurden
D1- und D2-Rezeptorantagonismus und probabilistische Diskontierung
D1-Blockade
Zunächst wurden 16 Ratten für dieses Experiment trainiert. Ein Tier starb während der Operation und die Daten von drei anderen wurden aufgrund ungenauer Platzierungen eliminiert, was zu einem endgültigen n = 12 führte. Die Analyse der Auswahldaten ergab, dass Intra-PFC-Infusionen des D1-Antagonisten SCH23390 zu einem signifikanten Haupteffekt der Behandlung führten (F (2,22) = 3.26, p = 0.05), aber keine Behandlung × Blockwechselwirkung (F (6,66) = 0.92, ns). Die hohe Dosis von SCH23390 (1 μg) verringerte die Präferenz für den großen / riskanten Hebel in den letzten drei Blöcken signifikant (p <0.05; Fig. 3A), während die niedrige Dosis (0.1 μg) keine zuverlässige Änderung des Auswahlverhaltens ergab. Die D1-Blockade hatte keinen Einfluss auf die Reaktionsverzögerungen (F (2,22) = 0.18, ns), Versuchsauslassungen (F (2,22) = 0.54, ns) oder die Anzahl der Bewegungsapparate (F (2,22) = 1.66, ns) ).
Abbildung 3.
Auswirkungen von DA-Rezeptormanipulationen in der medialen PFC auf die probabilistische Diskontierung. Die Daten werden als prozentuale Auswahl des großen / riskanten Hebels während der Auswahlversuche nach Wahrscheinlichkeitsblock (x-Achse) aufgezeichnet. Symbole stehen für Mittelwert + SEM. Graue Sterne zeigen einen signifikanten Haupteffekt an (Kochsalzlösung vs. hohe Dosis, p <0.05). Schwarze Sterne kennzeichnen einen signifikanten Unterschied (p <0.05) zwischen den Behandlungsbedingungen während eines bestimmten Wahrscheinlichkeitsblock-Haupteffekts. A: Infusionen der 1.0-μg-Dosis des D1-Antagonisten SCH23390 beschleunigten die probabilistische Diskontierung und reduzierten die riskante Wahl. B: Im Gegensatz dazu verzögerten Infusionen der 1.0-μg-Dosis des D2-Antagonisten Eticloprid die Diskontierung und erhöhten die Risikowahl. C: Der D1-Agonist SKF81297 induzierte einen leichten, nicht signifikanten Anstieg der riskanten Wahl. D, Infusionen der 10 & mgr; g-Dosis des D2-Agonisten Chinpirol hoben die Diskontierung auf, verringerten die riskante Wahl während des anfänglichen Blocks und erhöhten die Wahl während des letzten Blocks.
D2-Blockade
Zunächst wurden 16 Ratten für dieses Experiment trainiert. Ein Tier starb während der Operation und die Daten von drei anderen wurden aufgrund ungenauer Platzierungen eliminiert, was zu einem endgültigen n = 12 führte. Die Analyse der Auswahldaten ergab auch einen signifikanten Haupteffekt der Behandlung (F (2,22) = 3.76, p <0.05), aber keine Behandlung × Blockwechselwirkung (F (6,66) = 0.84, ns). Im Gegensatz zu den Auswirkungen der D1-Rezeptorblockade erhöhte die hohe Dosis von Eticloprid (1 & mgr; g) die Präferenz für den großen / riskanten Hebel über alle Blöcke hinweg signifikant (p <0.05; 3B) mit der niedrigen Dosis (0.1 & mgr; g) ) zu einer leichten, aber nicht signifikanten Zunahme der Auswahl führen. Eticloprid hatte keinen Einfluss auf die Reaktionsverzögerungen (F (2,22) = 0.63, ns), Versuchsauslassungen (F (2,22) = 1.45, ns) oder die Bewegungszahlen (F (2,22) = 0.99, ns). . Somit hatte die Blockade von D1- oder D2-Rezeptoren in der medialen PFC qualitativ entgegengesetzte Auswirkungen auf die probabilistische Diskontierung. Die Verringerung der D1-Rezeptoraktivität erhöhte die Diskontierung größerer, unsicherer Belohnungen, während der D2-Rezeptorantagonismus die Diskontierung verringerte, was sich in offensichtlichen Abnahmen bzw. Zunahmen der riskanten Wahl niederschlug.
Stimulation mit D1 und D2-Rezeptoren und probabilistisches Discounting
D1-Stimulation
Anfänglich wurden 14-Ratten für dieses Experiment trainiert. Ein Tier starb während der Operation und die Daten einer Ratte wurden ausgeschlossen, da seine Ausgangsdaten zur Wahl der 2-Werte unter dem Mittelwert der restlichen Gruppe lagen, was zu einem endgültigen n = 12 führte. Nach der Verabreichung des D1-Agonisten SKF81297 in den medialen PFC neigten Ratten dazu, einen entgegengesetzten Effekt zu zeigen, der durch den D1-Antagonisten induziert wurde, und zeigten einen moderaten Anstieg der Präferenz für den großen / risikobehafteten Hebel, wobei dieser Effekt nach der Behandlung mit dem D0.1-Antagonisten stärker war niedrigere 2,22-μg-Dosis. Trotz dieser Tendenz zeigte die Analyse der Auswahldaten keinen signifikanten Effekt der Behandlung (F (2.05) = 6,66, ns) oder der Behandlung × Blockwechselwirkung (F (0.10) = 3, ns; Abb. 0.086C), obwohl dies direkt ist Ein Vergleich zwischen den Behandlungsbedingungen mit niedriger Dosis und Salzlösung zeigte einen Trend zur statistischen Signifikanz (p = 1). Der D2,22-Agonist hatte auch keine Auswirkung auf Antwortlatenzen (F (0.67) = 2,22, ns), Versuchsauslassungen (F (0.06) = 2,22, ns) oder die Anzahl der Lokomotoren (F (0.36) = XNUMX, ns).
D2-Stimulation
Wieder wurden 14 Ratten für dieses Experiment trainiert. Die Daten einer Ratte wurden ausgeschlossen, da seine Basisdaten nach dem 34. Trainingstag keine deutliche Diskontierung zeigten, während die Daten einer anderen Ratte aufgrund einer ungenauen Platzierung eliminiert wurden, was zu einem endgültigen n = 12 in dieser Gruppe führte. Die Behandlung mit dem D2-Agonisten Chinpirol induzierte einen Effekt auf die Wahl, der im Vergleich zu dem, der entweder durch den DA-Rezeptorantagonisten oder den D1-Agonisten induziert wurde, einzigartig war. Die Analyse der Auswahldaten ergab keinen signifikanten Haupteffekt der Behandlung (F (2,22) = 0.05, ns), aber es gab eine signifikante Wechselwirkung zwischen Behandlung und Block (F (6,66) = 2.33, p <0.05, Dunnett's p <0.05). Einfache Hauptwirkungsanalysen zeigten ferner, dass die niedrige Dosis (1 μg) von Chinpirol keinen Einfluss auf die Wahl hatte, während die hohe Dosis (10 μg) eine ausgeprägte „Abflachung“ der Abzinsungskurve bewirkte. Insbesondere verringerte diese Dosis die Wahl des großen / riskanten Hebels im anfänglichen 0.05% -Block signifikant (p <100), erhöhte jedoch die riskante Wahl während des letzten Blocks (12.5%) im Vergleich zu Kochsalzinfusionen signifikant (3D). Darüber hinaus zeigten Ratten nach Infusionen von entweder Kochsalzlösung oder der 1.0 μg-Dosis Chinpirol eine signifikante Diskontierung der großen / riskanten Option, da die Wahrscheinlichkeit, die größere Belohnung zu erhalten, über eine Sitzung abnahm (p <0.005). Im Gegensatz dazu änderte sich der Anteil der Wahl dieser Option über die vier Blöcke nach Behandlung mit 10 μg Chinpirol nicht signifikant (p> 0.25). Quinpirol hatte keinen Einfluss auf Versuchsauslassungen (F (2,22) = 0.84, ns) oder Bewegungszahlen (F (2,22) = 1.72, ns), obwohl die hohe Dosis die Auswahllatenzen über die vier Blöcke (F () signifikant erhöhte. 2,22) = 3.54, p <0.05 und Dunnett's, p <0.05; Tabelle 1).
Win-Stay / Loss-Shift-Analyse
Infusionen von selektiven D1- oder D2-Rezeptoragonisten oder -Antagonisten in die mediale PFC induzierten jeweils unterschiedliche Auswirkungen auf die Entscheidungsfindung. Um weitere Einblicke in die Auswirkungen dieser Behandlungen auf die Auswahlmuster und die daraus resultierenden Änderungen der Diskontierung zu erhalten, haben wir eine ergänzende Analyse der Auswahldaten durchgeführt. Insbesondere führten wir eine Auswahl-für-Auswahl-Analyse durch, um festzustellen, ob Verhaltensänderungen auf Änderungen der Wahrscheinlichkeit der Wahl des riskanten Hebels nach Erhalt der größeren Belohnung (Win-Stay-Leistung) oder auf Änderungen der negativen Rückkopplungsempfindlichkeit (Lose-Shift) zurückzuführen sind Leistung) (Bari et al., 2009; Stopper und Floresco, 2011). Die Entscheidungen der Tiere während der Aufgabe wurden gemäß dem Ergebnis jedes vorhergehenden freien Wahlversuchs (Belohnung oder Nichtbelohnung) analysiert und als Verhältnis ausgedrückt. Der Anteil der Win-Stay-Versuche wurde aus der Häufigkeit berechnet, mit der die Ratte den großen / riskanten Hebel gewählt hat, nachdem sie im vorherigen Versuch die riskante Option gewählt und die große Belohnung (einen Gewinn) erhalten hatte, geteilt durch die Gesamtzahl der freien Wahl Versuche, bei denen die Ratte die größere Belohnung erhielt. Umgekehrt wurde die Lose-Shift-Leistung aus der Häufigkeit berechnet, mit der Ratten nach Auswahl der riskanten Option im vorhergehenden Versuch die Wahl auf den kleinen / bestimmten Hebel verlagerten, und sie wurden nicht belohnt (ein Verlust), geteilt durch die Gesamtzahl der Versuche nach freier Wahl was zu einem Verlust führt.
Aufgrund des probabilistischen Charakters der Aufgabe gab es in allen vier Experimenten mindestens 4-5-Fälle, bei denen ein einzelnes Tier entweder den großen / riskanten Hebel nicht auswählte (und daher nach einem Sieg nicht „bleiben“ oder „verschieben“ konnte oder Verlust) oder erlangte während eines bestimmten Wahrscheinlichkeitsblocks (insbesondere der letzteren zwei Blöcke) überhaupt keine große Belohnung. In jedem dieser Fälle wäre der Nenner in der Gleichung, die zur Berechnung dieser Verhältnisse verwendet wird, für mindestens einen der Blöcke Null, was uns daran hindert, eine blockweise Analyse dieser Daten durchzuführen. Um dies zu überwinden, wurde eine Analyse für alle Versuche in den vier Blöcken durchgeführt, wie zuvor (Stopper und Floresco, 2011). Änderungen der Win-Stay-Performance wurden als allgemeiner Index für die Auswirkungen verwendet, die das Erreichen der großen, riskanten Belohnung auf das spätere Wahlverhalten hatte, während Änderungen bei der Verlustnutzungs-Performance während der gesamten Testdauer als Index für negative Rückkopplungssensitivität dienten Session.
Da jede der vier Verbindungen unterschiedliche Auswirkungen auf das Auswahlverhalten hatte, waren wir besonders daran interessiert, die Auswirkungen jeder Verbindung im Vergleich zur Behandlung mit Kochsalzlösung direkt zu vergleichen. Für diese Analyse verwendeten wir Daten, die nach der Behandlung mit den wirksamsten Dosen jedes Arzneimittels und den entsprechenden Vehikelinjektionen erhalten wurden (für SKF81297 verwendeten wir Daten, die nach der Behandlung mit der niedrigeren Dosis von 0.1 μg erhalten wurden). Die Analyse von Win-Stay- und Lose-Shift-Studien ergab eine signifikante Vier-Wege-Wechselwirkung zwischen Versuchstyp (Win-Stay vs. Lose-Shift) × Behandlung (Kochsalzlösung vs. Arzneimittel) × Rezeptor (D1 vs. D2) × Arzneimitteltyp (Antagonist vs. Agonist) ) (F (1,44) = 11.92, p <0.05; Fig. 4, Tabelle 2). Wie bei der Analyse des allgemeinen Auswahlverhaltens beobachtet wurde, wurde diese Vier-Wege-Wechselwirkung durch die Tatsache angetrieben, dass jedes Medikament einen unterschiedlichen Effekt auf die Tendenzen von Win-Stay / Lose-Shift induzierte. In Bezug auf die Win-Stay-Leistung zeigten Ratten unter Kontrollbedingungen eine starke Tendenz (zwischen 80 und 90%), den riskanten Hebel auszuwählen, nachdem sie diesen Hebel im vorhergehenden Versuch ausgewählt und eine Belohnung erhalten hatten, wie wir zuvor beobachtet haben (Stopper und Floresco) , 2011). Umgekehrt tendierten die Tiere dazu, nach einem „Verlust“ nach Auswahl des großen / riskanten Hebels bei 25–30% dieser Versuche unter Kontrollbedingungen zum kleinen / bestimmten Hebel zu wechseln.
Abbildung 4.
Auswirkungen von PFC-DA-Rezeptor-Manipulationen auf die Tendenz des Win-Stay (graue Balken) und der Verlagerungsverschiebung (weiße Balken). Aus Gründen der Klarheit und zu Vergleichszwecken werden die Daten hier in Form eines Differenzwerts zwischen den Verhältnissen, die bei Arzneimittelbehandlungen gegen Salzbehandlungen erhalten wurden, dargestellt (positive Werte zeigen ein erhöhtes Verhältnis an, negative Werte eine Abnahme nach Arzneimittelbehandlung relativ zu Kontrollinfusionen). In der Gesamtanalyse verwendete Rohdaten, aus denen diese Werte erhalten wurden, sind in Tabelle 2 dargestellt. Win-Stay-Ratios geben den Anteil der Studien an, für die Ratten den großen / risikobehafteten Hebel gewählt haben, nachdem sie in der vorherigen Studie die größere Belohnung erhalten hatten. Die Verlagerungsverhältnisse geben den Anteil der Studien an, für die Ratten die Wahl auf den kleinen / bestimmten Hebel verlagerten, nachdem sie den großen / risikobehafteten Hebel nicht ausgewählt hatten. Sterne weisen auf 0.05-Niveau einen signifikanten Unterschied zur Salzlösung auf. ns, nicht signifikant.
Tabelle 2.
Win-Stay / Loss-Shift-Verhältnisse für Ratten, die die probabilistische Abzinsungsaufgabe nach Infusion von Kochsalzlösung und der höchsten oder effektivsten Dosis von D1 und D2-Antagonisten oder Agonisten durchführen
Eine einfache Analyse der Haupteffekte der Vier-Wege-Wechselwirkung ergab, dass der D1-Antagonist SCH23390 die Win-Stay-Leistung nicht beeinflusste, aber die Lose-Shift-Tendenzen signifikant erhöhte (Dunnett's, p <0.05), was darauf hindeutet, dass die durch diese Behandlungen verursachte Abnahme der riskanten Wahl kann teilweise auf eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber negativem Feedback zurückzuführen sein (dh auf das Auslassen von Belohnungen). Im Gegensatz dazu erhöhte die D2-Blockade mit Eticloprid (1 μg) die Wahrscheinlichkeit, die riskante Option nach einem „Gewinn“ zu wählen (p <0.05), signifikant, während die Tendenzen zur Verlustverschiebung nicht signifikant abnahmen. Daher scheint die durch die D2-Blockade verursachte Zunahme der riskanten Wahl in erster Linie auf einen verstärkten Einfluss der Erlangung einer großen Belohnung auf die spätere Wahl zurückzuführen zu sein.
Der D1-Agonist SKF81297 (0.1 μg) erhöhte die Win-Stay-Leistung gegenüber Kochsalzlösung signifikant (p <0.05), hatte jedoch auch den gegenteiligen Effekt von SCH23390 und verringerte die Tendenz zur Verschiebung nach einem Verlust des großen / riskanten Hebels (p <0.05). . Im Gegensatz dazu hatte Chinpirol (10 μg) den gegenteiligen Effekt des D1-Agonisten auf die Win-Stay-Tendenzen und verringerte die Wahrscheinlichkeit, den großen / riskanten Hebel nach einem „Gewinn“ zu wählen (p <0.05), signifikant, was auf eine verringerte Empfangsempfindlichkeit hinweist von größeren, aber unsicheren Belohnungen. Diese Behandlung hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Verweildauer. Diese Befunde deuten darauf hin, dass die D1-vs-D2-Rezeptormodulation unterschiedliche Änderungen der Auswahlleistung hervorruft, die anscheinend durch deutliche Änderungen der Auswirkung der Erzielung der größeren Belohnung oder der negativen Rückkopplungsempfindlichkeit gekennzeichnet sind.
Belohnungsgrößenunterscheidung
Die Blockade von D1-Rezeptoren oder die Stimulation von D2-Rezeptoren reduzierten die Präferenz für die größere, unsichere Belohnung während bestimmter Versuchsblöcke der Discounting-Aufgabe. Um zu beurteilen, ob diese Effekte auf eine generelle Störung der Diskriminierung von Belohnungen unterschiedlicher Größenordnung zurückzuführen sind, führten wir ein weiteres Experiment durch, bei dem zwei separate Gruppen von Ratten mit einer einfacheren Aufgabe trainiert wurden. Die Ratten wählten zwischen zwei Hebeln, die entweder ein oder vier Pellets abgaben, beide mit einer 100-Wahrscheinlichkeit. 15 Ratten wurden für diese Aufgabe mit 11 d trainiert, bevor sie gegen die Mikroinfusion aus der hohen Dosis von SCH23390 (1 μg) oder Quinpirol (10 μg) und Salzlösung ausbalanciert wurden. Die Daten für ein Tier wurden aufgrund einer ungenauen Platzierung entfernt, so dass 6 in der SCH23390-Gruppe und 8 in der Quinpirol-Gruppe verbleiben.
D1-Blockade
Nach Infusionen mit Kochsalzlösung zeigten Ratten eine sehr starke Tendenz zur größeren Belohnung und wählten diese Option in fast 100% der Versuche (Fig. 5A). Nach Infusionen von SCH23390 (1 μg) gab es keine Änderung der Präferenz gegenüber der Vier-Pellet-Option (F (1,5) = 1.72, ns). Im Gegensatz zur Wahl konnten wir nach der D1-Blockade einen leichten Anstieg der Antwortlatenzen feststellen (Kochsalzlösung = 0.81 ± 0.1 s, SCH23390 = 0.98 ± 0.1 s; F (1,5) = 7.18, p <0.05). Die Bewegungsaktivität (F (1,5) = 4.86, ns) und Versuchsauslassungen (F (1,5) = 1.0, ns) wurden von SCH23390 nicht beeinflusst. Obwohl Infusionen dieser Dosis von SCH23390 die Auswahl der größeren Belohnungsoption während der probabilistischen Abzinsungsaufgabe reduzierten, scheint dieser Effekt nicht auf eine allgemeine Verringerung des subjektiven Werts größerer Belohnungen zurückzuführen zu sein.
Abbildung 5.
Auswirkungen der DA-Rezeptor-Modulation im medialen PFC auf die Diskriminierung der Belohnungsgröße. Die Ratten wurden darauf trainiert, zwischen zwei Hebeln zu wählen, die unmittelbar nach einer einzigen Betätigung mit einer Wahrscheinlichkeit von 100% entweder eine Belohnung mit vier oder einem Pellet lieferten. A, D1-Blockade (SCH23390, 1 μg) störte die Präferenz für die größere Belohnung mit vier Pellets in Versuchen mit freier Wahl im Vergleich zur Behandlung mit Salzlösung nicht signifikant. B, D2-Rezeptorstimulation (Quinpirol, 10 μg) änderte auch nicht die Präferenz für die große Belohnung.
D2-Rezeptorstimulation
Ein ähnliches Profil der Wahl wurde für die Ratten beobachtet, die die hohe Dosis (10 & mgr; g) Chinpirol in die mediale PFC erhielten. Wiederum wählten Ratten in fast allen Versuchen nach freier Wahl nach Infusionen mit Kochsalzlösung die Option mit vier Pellets. Diese Präferenz wurde durch Stimulation von D2-Rezeptoren nicht verändert (F (1,6) = 0.53, ns; Fig. 5B). Quinpirol hatte auch keinen signifikanten Einfluss auf Latenzen, Fortbewegung oder Auslassungen (alle F-Werte <1.76, ns). Es ist zu beachten, dass ähnliche Behandlungen die Auswahl der größeren Belohnung für die probabilistische Abzinsungsaufgabe während des ersten 100% -Wahrscheinlichkeitsblocks reduzierten (3B). Eine mögliche Erklärung für diesen Unterschied ist, dass im Gegensatz zu Ratten, die auf die Diskriminierung der Belohnungsgröße trainiert wurden, diejenigen, die auf die Diskontierungsaufgabe trainiert wurden, erfahren hatten, dass der relative Nutzen der großen / riskanten Option während einer Sitzung abnimmt. Daher wird erwartet, dass ihre Darstellung des relativen Werts der Option mit großer Belohnung labiler ist als die von Ratten, die auf die einfachere Aufgabe trainiert wurden, und daher anfälliger für Störungen ist. Insgesamt zeigen die Ergebnisse dieses Experiments, dass, obwohl die Blockade von D1-Rezeptoren und die Stimulation von D2-Rezeptoren die Wahl zwischen kleinen, bestimmten und großen, probabilistischen Belohnungen wesentlich verändert, diese Effekte nicht auf grundlegendere Beeinträchtigungen der Diskriminierungsfähigkeit zurückzuführen zu sein scheinen zwischen größeren und kleineren Belohnungen.
Diskussion
Hier berichten wir, dass D1- und D2-Rezeptoren im medialen PFC einen kritischen Einfluss auf die Wahl zwischen probabilistischen und bestimmten Belohnungen ausüben. Darüber hinaus erzeugte eine abnehmende oder zunehmende Aktivität jedes dieser Rezeptoren unterschiedliche und manchmal entgegengesetzte Änderungen bei der Wahl, was nahelegt, dass sie jeweils eine unterschiedliche, jedoch komplementäre modulierende Kontrolle über diese Entscheidungsprozesse ausüben.
Auswirkungen der D1 / D2-Rezeptorblockade
Unseres Wissens ist dies der erste Nachweis, dass eine Blockade des D1- oder D2-Rezeptors im medialen PFC entgegengesetzte Auswirkungen auf das Verhalten auslöst. Frühere Studien dieser Art haben gezeigt, dass D1, aber nicht D2, Antagonismus Funktionen wie Aufmerksamkeit oder Arbeitsgedächtnis stört (Williams und Goldman-Rakic, 1995; Seamans ua, 1998; Granon ua, 2000) oder beides Rezeptoren wirken kooperativ, um das Verhalten von Set-Shifting oder Bias von konditionierten Bestrafern zu erleichtern (Ragozzino, 2002; Floresco und Magyar, 2006). Unsere Feststellungen, dass SCH23390 und Eticloprid entgegengesetzte Wirkungen bei der Wahl induzierten, legen nahe, dass die normale Entscheidungsfindung von einem kritischen Gleichgewicht der D1- und D2-Rezeptoraktivität des Frontallappens abhängt und dass die Veränderung dieses Gleichgewichts dissoziierbare Änderungen bei der Auswahl bestimmter / unsicherer Ergebnisse hervorruft.
PFC-D1-Blockade verringerte die Präferenz für die große / riskante Option dosisabhängig. am prominentesten während der letzten drei Wahrscheinlichkeitsblöcke. SCH23390 erhöhte die Wahrscheinlichkeitsabschläge, ähnlich den Wirkungen dieser Verbindung bei systemischer Verabreichung (St. Onge und Floresco, 2009). Interessanterweise führt die Verringerung der DA-Übertragung bei Menschen durch Tyrosinabreicherung auch zu einer eher konservativen und qualitativ schlechteren Entscheidungsfindung bei der Cambridge Gambling Task (McLean et al., 2004). Unsere Ergebnisse legen nahe, dass diese Effekte zum Teil durch eine reduzierte präfrontale D1-Aktivierung vermittelt werden. Choice-by-Choice-Analysen zeigten weiter, dass diese verringerte Präferenz für die risikobehaftete Option mit einer erhöhten Tendenz zur Wahl der kleinen / bestimmten Option im Anschluss an eine nicht belohnte risikobehaftete Entscheidung verbunden war, was darauf hindeutet, dass die Auswirkungen auf die Entscheidungsfindung möglicherweise das Ergebnis einer verstärkten Entscheidung sind Empfindlichkeit gegen negatives Feedback. In ähnlicher Weise verringert die Blockade von D1-Rezeptoren im präimbikalen oder anterioren Cingulat die Präferenz für größere Belohnungen, wenn sie entweder verzögert sind (Loos et al., 2010) oder mit einem höheren Aufwand verbunden sind (Schweimer und Hauber, 2006). Zusammenfassend legen diese Ergebnisse nahe, dass das PFC-D1-Signal einen tiefgreifenden Einfluss auf die Kosten-Nutzen-Bewertungen ausübt, wodurch die Möglichkeit geschaffen wird, Kosten zu überwinden, die möglicherweise mit größeren Erträgen verbunden sind, um langfristige Gewinne zu maximieren.
Im Gegensatz dazu erhöhte die Blockade der PFC-D2-Rezeptoren die Präferenz für die Option "groß / riskant" und verlangsamte die Verschiebung der Wahlvoreingenommenheit, da die Wahrscheinlichkeit der Belohnung während einer Sitzung abnahm. Bemerkenswerterweise ähnelt dieser Effekt dem durch PFC-Inaktivierung unter ähnlichen Aufgabenbedingungen induzierten Effekt (St. Onge und Floresco, 2010). Wir glauben jedoch nicht, dass dies eine generelle Zunahme des „riskanten“ Verhaltens an sich widerspiegelt. Vielmehr haben wir aus unseren früheren Ergebnissen den Schluss gezogen, dass der mediale PFC eine entscheidende Rolle bei der Überwachung von Änderungen der Belohnungswahrscheinlichkeiten spielt, um das Verhalten entsprechend anzupassen. Die vorliegenden Ergebnisse erweitern dies und zeigen, dass D2-Rezeptoren einen wesentlichen Beitrag zur PFC-Regulierung dieses Aspekts der Entscheidungsfindung leisten. Diese offensichtliche Zunahme der risikobehafteten Wahl wurde vor allem durch eine zunehmende Tendenz zur Auswahl der risikobehafteten Option hervorgerufen, nachdem in der vorangegangenen Studie eine große Belohnung erzielt wurde. Anstatt Informationen über die Wahrscheinlichkeit des Erreichens der größeren Belohnung über mehrere Versuche hinweg zu integrieren, führte die D2-Blockade dazu, dass der Erhalt der größeren Belohnung einen größeren und unmittelbareren Einfluss auf die Richtung der nachfolgenden Entscheidung ausübte. Dies steht im Einklang mit einer kürzlich durchgeführten Studie am Menschen, in der der D2-Antagonismus sowohl die Wahl von Optionen, die mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für die Belohnung assoziiert sind, als auch entsprechende Änderungen der ventromedialen PFC-Aktivität erhöhte (Jocham et al., 2011). Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse, dass die PFC-D1- und D2-Rezeptoren unterschiedliche, jedoch komplementäre Beiträge zur Entscheidungsfindung darstellen. D1-Rezeptoraktivität fördert die Wahl größerer, jedoch unsicherer oder teurerer Belohnungen, während D2-Rezeptoren den unmittelbaren Einfluss mildern, dass größere, probabilistische Belohnungen über Wahlvorsprung wirken, was die Möglichkeit einer langfristigen Verhaltensanpassung erleichtert, wenn die Wahrscheinlichkeit besteht, dass diese Belohnungen erzielt werden Änderungen.
Auswirkungen der Stimulierung des D1 / D2-Rezeptors
Intra-PFC-Infusionen des D1-Rezeptor-Agonisten SKF81297 hatten innerhalb von Dosisbereichen, von denen gezeigt wurde, dass sie unterschiedliche Auswirkungen auf andere Formen der Wahrnehmung (Aufmerksamkeit, Arbeitsgedächtnis) ausüben, die risikobehaftete Wahl nicht signifikant verändert, obwohl diese Behandlungen die Präferenz für große riskanter Hebel, am prominentesten bei der niedrigen Dosis. Die Interpretation dieses Null-Effekts sollte mit Vorsicht angegangen werden, da diese nicht-monotonen Dosis- / Antwort-Effekte darauf hinweisen, dass SKF81297 einen wirksamen Dosisbereich haben kann, der enger ist als für andere kognitive Funktionen. Darüber hinaus veränderte die 0.1-μg-Dosis die Wahlmuster signifikant, steigerte die Win-Stay-Leistung und verringerte die Tendenzen der Verlustverschiebung, wobei Ratten eher den großen / risikobehafteten Hebel nach Belohnungen und Belohnungen von Belohnungen wählten. Die Tatsache, dass steigende SKF81297-Dosen die Auswahl nicht wesentlich verändert haben, zeigt jedoch, dass die überregionale Stimulation von PFC-D1-Rezeptoren die Entscheidungsfindung über Risiken und Chancen nicht wesentlich beeinträchtigt. Im Gegensatz dazu verringern ähnliche Behandlungen die Auswahl an größeren verzögerten Belohnungen (Loos et al., 2010), was weiter unterstützt, dass verschiedene Arten von Kosten / Nutzen-Entscheidungen pharmakologisch dissoziiert werden können.
Der D2-Agonist Quinpirol induzierte eine echte „Beeinträchtigung“ bei der Entscheidungsfindung, wodurch die Abzinsungskurve deutlich abgeflacht wurde. Ratten zeigten keine erkennbaren Abschläge auf Änderungen der Belohnungswahrscheinlichkeiten. Die Wahl der Vier-Pellet-Option wurde im 100% -Block reduziert (wenn es am vorteilhaftesten war), aber im 12.5% -Block erhöht (wenn es am wenigsten vorteilhaft ist). Nach der D2-Stimulation hat sich der Gesamtanteil der großen / riskanten Entscheidungen nicht relativ zur Salzlösung (73%) geändert, die Tiere waren jedoch gegenüber Änderungen dieser Wahrscheinlichkeiten völlig unempfindlich. Somit beeinträchtigte eine übermäßige Aktivierung des D2-Rezeptors die Fähigkeit, die Wahl anzupassen, stark, was offensichtlich dazu führte, dass Ratten eine einfachere Alternationsstrategie für Blöcke verwenden, während sie eine Tendenz zum großen / riskanten Hebel aufrechterhielten. Dieser Befund in Kombination mit den Wirkungen von Eticloprid legt nahe, dass die relativen Konzentrationen des D2-Rezeptortons (statt des D1) im medialen PFC einen entscheidenden Einfluss auf diesen Aspekt der Entscheidungsfindung haben, und eine Erhöhung oder Verringerung dieser Aktivität kann die Leistung beeinträchtigen.
Das von Quinpirole erzeugte nachteilige Wahlmuster weist eine auffallende Ähnlichkeit mit dem auf, das durch die Verringerung der Motivation für Nahrungsmittel durch langzeitiges freies Füttern hervorgerufen wird (St. Onge und Floresco, 2009). Diese ergänzenden Ergebnisse lassen vermuten, dass es sich um verwandte Phänomene handeln kann. In der Tat wurden Änderungen des medialen PFC-DA-Ausflusses vorgeschlagen, um eine generalisierte Nahrungsmittelbelohnung oder ein Motivationssignal für Anreize zu reflektieren (Ahn und Phillips, 1999; Winstanley et al., 2006). Somit können Änderungen des Belohnungsbetrags, die über die Zeit erhalten werden, dem PFC durch entsprechende Schwankungen in den mesokortikalen DA-Pegeln signalisiert werden, die über Aktionen an D2-Rezeptoren verwendet werden können, um Änderungen des Belohnungsbetrags zu erkennen, die über die Zeit erhalten werden, und Änderungen in den Werten zu erleichtern Wahl Bias. Daraus folgt, dass das Überfluten von D2-Rezeptoren dieses dynamische Signal unterbrechen kann, was letztendlich zu mehr statischen Mustern der Wahl führen kann.
Dissoziierbare Beiträge von PFC-D1- und D2-Rezeptoren zur risikobasierten Entscheidungsfindung
Es bleibt die Frage, warum die Blockade von D1- oder D2-Rezeptoren entgegengesetzte Auswirkungen auf die Risikowahl haben sollte, da endogene DA beide Rezeptoren aktiviert. Zeitgenössische Theorien darüber, wie diese Rezeptoren die Aktivität des neuronalen PFC-Netzwerks unterschiedlich beeinflussen, können einen Einblick in dieses Problem liefern (Durstewitz et al., 2000; Seamans und Yang, 2004). Es wurde vorgeschlagen, dass D1-Rezeptoren den Einfluss von schwachen Eingaben verringern und die Netzwerkaktivität stabilisieren, so dass eine einzige Darstellung die PFC-Ausgabe dominiert. Umgekehrt dämpft die D2-Aktivität inhibitorische Einflüsse, so dass neuronale PFC-Ensembles mehrere Stimuli / Repräsentationen verarbeiten können, wodurch diese Netzwerke in einen labileren Zustand versetzt werden, der Änderungen der Repräsentationen zulässt.
In verschiedenen Phasen der hier verwendeten probabilistischen Abzinsungsaufgabe müssen Tiere an bestimmten Stellen entweder (innerhalb eines Wahrscheinlichkeitsblocks) ihre Repräsentation des relativen Werts der Option groß / riskant beibehalten (über Blöcke hinweg). Somit können die hier beschriebenen entgegengesetzten Wirkungen des D1 / D2-Antagonismus unterschiedliche Beiträge dieser Rezeptoren während verschiedener Phasen der Aufgabe widerspiegeln. Die Aktivität von D1 kann die Darstellung des relativen langfristigen Werts der riskanten Option innerhalb eines bestimmten Blocks stabilisieren, wodurch die Wahlfreiheit beibehalten wird, selbst wenn eine riskante Entscheidung zu einer Belohnung der Belohnung führt (das „Auge auf den Preis im Auge behalten“). Das Blockieren dieser Rezeptoren würde Tiere empfindlicher machen, um Auslassungen zu belohnen (dh steigende Tendenzen bei der Verlagerung von Verlusten), und die riskante Auswahl zu reduzieren. Umgekehrt können D2-Rezeptoren (möglicherweise bei einer anderen neuronalen Population) Modifikationen in den Wertedarstellungen erleichtern, da die Option "Large / Risky" zu geringeren Belohnungen zwischen den Blöcken führt. Eine Verringerung ihrer Aktivität würde als solche die Aktualisierung dieser Darstellungen und entsprechende Änderungen der Wahlvoreingenommenheit stören. Dieses Modell kann auch teilweise die Auswirkungen der Erhöhung der D1- und D2-Rezeptoraktivität erklären, von denen erwartet wird, dass sie entweder zu einer länger anhaltenden Wahl der großen / riskanten Option führt oder einen „hyperflexiblen“ Zustand auslöst. Daher legen unsere Ergebnisse nahe, dass der PFC-DA-Ton einen kritischen und komplexen Beitrag zu Risiko- / Ertragsurteilen leistet. Indem mesocortical DA ein ausgewogenes Verhältnis zwischen der D1 / D2-Rezeptoraktivität erzielt, kann es helfen, Kosten / Nutzen-Entscheidungen zwischen Optionen unterschiedlicher Größenordnung und Unsicherheit zu verfeinern, wobei entweder die Ausnutzung der aktuellen günstigen Umstände oder die Erforschung rentablerer Bedingungen bei sich ändernden Bedingungen gefördert wird.
Fußnoten
Diese Arbeit wurde durch ein Stipendium des kanadischen Instituts für Gesundheitsforschung (MOP 89861) an SBFSBF unterstützt, das von der Michael Smith Foundation for Health Research als Senior Stipendiat geführt wird Smith Foundation für Gesundheitsforschung.
Die Korrespondenz sollte an Dr. Stan B. Floresco, Abteilung für Psychologie und Hirnforschungszentrum, Universität von British Columbia, 2136 West Mall, Vancouver, BC, gerichtet werden. V6T [E-Mail geschützt]
Copyright © 2011 die Autoren 0270-6474 / 11 / 318625-09 $ 15.00 / 0
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