Dopamin-D2-Rezeptoren und striatopallide Übertragung bei Sucht und Fettleibigkeit (2013)

Der Verlust der Kontrolle über den Nahrungsmittelkonsum bei übergewichtigen Personen, die sich schwer tun und ihr Körpergewicht nicht kontrollieren können, ist in vieler Hinsicht der zwanghaften Drogenkonsumabhängigkeit ähnlich, die bei Drogenabhängigen beobachtet wird [1,2]. Aufgrund dieser Ähnlichkeiten wurde die Hypothese aufgestellt, dass analoge oder sogar homologe Mechanismen zu diesem zwanghaften Verhalten beitragen können [1,3-6]. Interessanterweise haben bildgebende Untersuchungen am Menschen gezeigt, dass die Verfügbarkeit von Dopamin-D2-Rezeptor (D2R) im Striatum von Adipösen im Vergleich zu mageren Individuen im Allgemeinen niedriger ist [7 ••, 8 ••, 9]. Ähnliche Defizite bei der Verfügbarkeit von D2R werden auch bei Personen festgestellt, die an Störungen des Substanzmissbrauchs leiden [10-12]. Einzelpersonen, die das beherbergen TaqIA A1-Allel, das zu einer ~ 30-40-Reduktion von striatalen D2Rs im Vergleich zu denen führt, die kein Allel tragen [13-15] sind in übergewichtigen und drogenabhängigen Bevölkerungsgruppen überrepräsentiert [7 ••, 8 ••, 9, 16-18]. Daher könnten Änderungen der striatalen D2Rs möglicherweise dazu beitragen, zwanghaftes Essen oder Drogenkonsum bei Adipositas bzw. Sucht zu erzeugen.

Dopamin D2-Rezeptoren in Abhängigkeit und Fettleibigkeit

Vor kurzem untersuchten wir, ob zwanghaftes Fütterungsverhalten, gemessen am wohlschmeckenden Verzehr von Nahrungsmitteln, der gegen die unterdrückende Wirkung bestraft wird (oder Hinweise, die eine Bestrafung vorhersagen), bei Ratten mit einem erweiterten Zugang zu schmackhafter Ernährung auftritt, die Hyperphagie und übermäßige Gewichtszunahme auslöst. Wir haben Ratten einen nahezu unbegrenzten täglichen Zugang zu einer "Cafeteria-Diät" verschafft, die aus einer Auswahl sehr schmackhafter, energiedichter Lebensmittelprodukte besteht, die in den meisten Cafeterias und Automaten für den menschlichen Verzehr erhältlich sind, wie Käsekuchen und Speck, die bei Nagetieren viel Übergewicht verursachen wie ihre menschlichen Äquivalente Ratten [19,20]. Als diese Ratten an Gewicht zunahmen, zeigten sie ein Essverhalten, das gegen die unterdrückenden Wirkungen von Hinweisen resistent war, die den Beginn eines aversiven Fußschocks voraussagten [21 ••]. Eine ähnliche zwanghafte Aufnahme wird bei Ratten beobachtet, die auf eine Kokaininfusion nach längerem Zugang zum Medikament ansprechen [22,23 ••].

IZusätzlich zu ihrer übermäßigen Adipositas und zwanghaftem Essen hatten Cafeteria-Diät-Ratten auch eine verminderte D2R-Expression im Striatum [21 ••]. Wir haben daher untersucht, ob der Abbruch von striatalen D2Rs die Entstehung einer zwanghaften Aufnahme bei Cafeteria-Diät-Ratten beschleunigen kann. In Anbetracht der Tatsache, dass das Lentivirus sehr geringe retrograde Transportraten durchläuft, stellte dieser Ansatz sicher, dass postsynaptische D2Rs auf Neuronen im Striatum und nicht diejenigen, die präsynaptisch auf Dopamin-Inputs lokalisiert sind, diese Manipulation beeinflussten.21 ••]. In der Tat beschleunigte der striatale D2R-Knockdown den zwanghaften Konsum von kalorienreichen, wohlschmeckenden Lebensmitteln. Der striatale D2R-Knockdown löste jedoch keine zwingende Reaktion für Standard-Chow aus, was darauf hindeutet, dass Tiere eine Kombination aus D2R-Knockdown und sogar einer sehr begrenzten Exposition gegenüber dem wohlschmeckenden Futter erfahren mussten, bevor Zwanghaftigkeit aufkam [21 ••]. Überraschenderweise wurden die Auswirkungen der Unterbrechung des striatalen D2R-Signals auf zwangsähnliche Muster der Medikamenteneinnahme noch nicht bewertet.

Striatopallidale Übertragung und Medikamentenbelohnung

Die hauptsächlichen MSN-Projektionsneuronen machen zwischen 90-95% der Neuronen im Striatum aus. Die MSNs sind im Allgemeinen in zwei getrennte Populationen unterteilt, die als direkte und indirekte Neuronen bezeichnet werden, obwohl diese Charakterisierung mit großer Wahrscheinlichkeit eine zu starke Vereinfachung der Konnektivität striataler MSNs darstellt. zum Beispiel siehe Verweise. [24-26]. TDie direkten Reaktionsweg-MSNs, die auch als striatonigrale Neuronen bezeichnet werden, exprimieren Dopamin-D1-Rezeptoren (D1Rs) und projizieren direkt vom Striatum zur Substantia nigra pars reticulata (SNr) und zum internen Segment des Globus pallidus (GPi).. Die indirekten Reaktions-MSNs, die auch als striatopallide Neuronen bezeichnet werden, exprimieren D2R und projizieren indirekt vom Striatum zum SNr / GPi über den äußeren Abschnitt des Globus pallidus (GPe) und des Nucleus subthalamicus (STN).

Die Aktivierung von striatonigralen Neuronen erleichtert im Allgemeinen das Vorwärtsbewegungsverhalten, während die striatopallidalen Neuronen einen entgegengesetzten hemmenden Einfluss ausüben. Neben den striatopalliden Neuronen exprimieren cholinerge Interneurone im Striatum auch D2Rs [27, 28 ••, 29]. Diese Heterogenität der D2R-Expression in Striatum hat die Versuche kompliziert gemacht, die Mechanismen zu verstehen, durch die D2Rs zur Entwicklung einer zwanghaften Medikamenten- und Nahrungsaufnahme beitragen können. Die Entwicklung von Mäusen, die Cre-Rekombinase innerhalb definierter Neuronenpopulationen exprimieren, gekoppelt mit dem Aufkommen von Cre-abhängigen Techniken zur Kontrolle der Aktivität von Cre-exprimierenden Neuronen, wie Optogenetik [30 •] und Designer-Rezeptoren, die ausschließlich von Designer-Medikamenten (DREADDs) aktiviert werden [31,32 •], beginnt der Beitrag bestimmter Populationen von Striatalzellen zur Aufnahme von Medikamenten und Nahrungsmitteln zu definieren. Wie nachstehend zusammengefasst, zeigen diese neuen Ansätze die wichtigsten Beiträge von D2-exprimierenden Neuronen im Striatum, um den stimulierenden und belohnenden Eigenschaften von Suchtmitteln entgegenzuwirken und sich auch dem Entstehen von unflexiblen zwanghaften Mustern des Konsums von Lebensmitteln oder Drogen zu widersetzen.

Striatopallide Neuronen, aber keine cholinergen Interneurone, exprimieren Adenosin-2A-Rezeptoren (A2AR). Basierend auf dieser Tatsache verwendeten Durieux und seine Kollegen A2AR-Cre-Mäuse, um die Expression des Diphtherietoxinrezeptors in (DTR) in striatopallidalen Neuronen voranzutreiben. Anschließend injizierten sie den Tieren Diphtherietoxin, um hochspezifische Läsionen dieser Neuronen zu induzieren [33 ••]. Diese Manipulation löste eine starke Hyperlokomotion aus und erhöhte die Sensibilität für die lohnenden Wirkungen von Amphetamin [33 ••]. Lobo und Kollegen berichteten anschließend, dass die gezielte Deletion von Tropomyosin-verwandter Kinase B (TrkB), dem Rezeptor für den aus dem Gehirn stammenden neurotropen Faktor (BDNF), bei striatonigral die belohnenden Eigenschaften von Kokain verringert, während TrkB-Knockout in D2-exprimierenden MSNs die Kokainbelohnung erhöhte [34 ••]. Darüber hinaus erhöhte TrkB-Knockout in D2-exprimierenden MSNs ihre Erregbarkeit, wobei die optogenetische Stimulation dieser Neuronen die Kokainbelohnung ähnlich senkte.34 ••]. Vor kurzem zeigten Neumeier und Kollegen DREADDs, um zu zeigen, dass die Hemmung striatonigraler Neuronen die Entstehung sensibilisierter lokomotorischer Reaktionen auf Amphetamin blockierte, während die Hemmung striatopallidaler Neuronen die Sensibilisierung verstärkte [35 •]. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die striatopallide Signalgebung belohnungsbezogenen Prozessen entgegenwirkt und vor suchtabhängiger Neuroplastizität schützen kann.

Striatopallidale Übertragung und zwanghafter Drogenkonsum

Neuere Erkenntnisse haben ein striatopallides Signalisieren bei der „flexiblen“ Reaktion zur Folge. Die Fähigkeit, bei fortdauerndem Verhalten nicht mehr zu reagieren, kann negative Konsequenzen nach sich ziehen - Störungen, bei denen die Entstehung von Zwangsmaßnahmen wahrscheinlich ist. Kravitz und Kollegen fanden heraus, dass die optogenetische Stimulation striatopallidaler Neurone bei Tieren zu bestrafungsähnlichen Reaktionen führte, was sich in der Vermeidung der optischen Stimulation widerspiegelte [36 •]. Mit der zellspezifischen Expression von Tetanus-Toxin zur Blockierung der Neurotransmitterfreisetzung stellten Nakanishi und Kollegen fest, dass die Unterbrechung der striatopallidalen Signale die Fähigkeit der Tiere zum Lernen eines inhibitorischen Vermeidungsverhaltens (Vermeidung einer Umgebung, in der elektrische Fußschocks abgegeben wurden) abschaffte.37 ••]. Mit diesem Ansatz auf der Basis von Tetanus-Toxin stellten Nakanishi und seine Kollegen auch fest, dass eine Störung der striatopallidalen Übertragung bei Mäusen zu unflexiblen Verhaltensweisen führte, bei denen sie ihr Verhalten nicht als Reaktion auf alarmierte Task-Eventualitäten ändern konnten.38]. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit einer Rolle für striatopallide Neuronen bei der Regulierung der Verhaltensflexibilität. Dies ist eine Schlüsselrolle, die den Wechsel zwischen verschiedenen Verhaltensstrategien ermöglicht, um die Chancen für eine Belohnung zu maximieren [38]. Daher kann eine durch Arzneimittel hervorgerufene Plastizität in striatopallidalen Neuronen, die zu einer verringerten Aktivität führt, möglicherweise unflexible, zwanghafte Muster des Verhaltens bei der Einnahme von Medikamenten auslösen. In Übereinstimmung mit dieser Möglichkeit haben Alvarez und Mitarbeiter kürzlich gezeigt, dass die synaptische Verstärkung von D2-exprimierenden MSNs im Nukleus accumbens bei Mäusen mit intravenöser Kokain-Selbstverabreichung in der Vergangenheit vorkommt.39 ••]. Diese synaptische Stärkung korrelierte umgekehrt mit dem Auftreten zwanghafter Kokainreaktionen [39 ••]. Darüber hinaus erhöhte oder verringerte die DREADD-vermittelte Hemmung oder optische Stimulation von striatopallidalen Neuronen die zwangsähnliche Reaktion auf Kokain in Mäusen [39 ••].

Striatopallidale Übertragung und zwanghaftes Essen

TDie oben genannten Ergebnisse liefern direkte Beweise für eine Schlüsselrolle für die D2-Expression von MSNs bei der Reaktion auf zwanghaftes Kokain. Dies wirft die wichtige Frage auf, ob striatopallide Neuronen auch am zwanghaften Verzehr von wohlschmeckenden Lebensmitteln bei Fettleibigkeit beteiligt sind. Überraschenderweise wurde diese Möglichkeit noch nicht untersucht, und dies stellt eine große Wissenslücke dar. Trotzdem gibt es interessante Hinweise, dass dies tatsächlich der Fall sein kann. Wie oben erwähnt, werden A2ARs von striatopallidalen Neuronen dicht exprimiert [40]. Es wird erwartet, dass pharmakologische Mittel, die die A2AR-Aktivität modulieren, die striatopallidale Transmission von A2AR-Agonisten bevorzugt beeinflussen, wodurch die striatopallide Transmission gesteigert wird, der Konsum von sowohl sehr wohlschmeckendem als auch von Standardfutter bei Ratten verringert wird.41] und reduzierte Hebelpressung für Lebensmittelbelohnungen [42]. Umgekehrt führte die pharmakologische Blockade der A2A-Rezeptoren zu einer genussvollen Nahrungsaufnahme, wenn sie alleine verabreicht wurde, und erhöhte die genussvolle Nahrungsaufnahme, die durch intraakkumbische Verabreichung eines µ-Opioidrezeptor-Agonisten (DAMGO) ausgelöst wurde.43]. TDiese Befunde erinnern an die hemmenden Wirkungen der Stimulierung des indirekten Signalwegs auf die Wirkstoffbelohnung, die oben beschrieben wurde, und legen nahe, dass MSNs, die den indirekten Reaktionsweg des D2 exprimieren, die Nahrungsaufnahme auf die gleiche Weise regulieren können wie die Wirkstoffbelohnung.

Schlussfolgerungen und zukünftige Richtungen

Die obigen Befunde unterstützen ein kontextuelles Rahmenwerk, in dem ein längerer Drogenkonsum oder eine Gewichtszunahme adaptive Reaktionen in striatopallidalen Neuronen bewirken, was zu unflexiblen Einnahmemustern führt, die zunehmend zwanghafter werden. Daher ist es wahrscheinlich ein Hauptanliegen zukünftiger Aktivitäten in der Adipositasforschung, die genaue Rolle von striatopallidalen Neuronen bei der Regulierung des Auftretens zwanghaften Essens zu definieren. Es ist auch wichtig zu bestimmen, ob die Verbesserung dieser Art des unflexiblen Essens die Grundlage wirksamer Strategien zur Erzielung eines langfristigen Gewichtsverlusts bilden kann. Ein weiteres Forschungsgebiet, das wahrscheinlich sowohl im Sucht- als auch im Fettleibigkeitsbereich von großem Interesse ist, wird die Rolle der D2-Rezeptoren auf cholinergen Interneuronen besser definieren. Die optische Hemmung cholinerger Interneurone im Striatum beseitigt die lohnenden Wirkungen von Kokain [44]. D2-Rezeptoren auf cholinergen Interneuronen regulieren die charakteristischen Pause-Burst-Muster dieser Zellen als Reaktion auf auffällige Reize durch Wechselwirkungen mit nicotinischen Acetylcholinrezeptoren (nAChRs), die präsynaptisch an Dopamin-Terminals angeordnet sind.28]. Interessanterweise blockiert der Antagonismus von nAChRs die zwanghafte Eskalation der Kokainzufuhr bei Ratten mit erweitertem Zugang zum Medikament [45]. Daher ist es wichtig zu bestimmen, ob das Signal des D2-Rezeptors in striatalen cholinergen Interneuronen auch zum zwanghaften Drogenkonsum und zum Nahrungsverhalten beiträgt.

Danksagung

Fußnoten

Referenzen und empfohlenes Lesen