Curr Opin Pharmacol. 2009 Feb; 9 (1): 53-8. Epub 2009 Jan 8.
De Mei C, Ramos M., Iitaka C., Borrelli E.
Quelle
Universität von Kalifornien Irvine, Abteilung für Mikrobiologie und molekulare Genetik, 3113 Gillespie NRF, Irvine, CA 92617 USA.
Abstrakt
Die Dopamin (DA) -Signalisierung steuert viele physiologische Funktionen, die von der Fortbewegung bis zur Hormonsekretion reichen, und spielt eine entscheidende Rolle bei der Sucht. Die DA-Erhöhung, beispielsweise als Reaktion auf Missbrauchsdrogen, aktiviert gleichzeitig Neuronen, die verschiedene DA-Rezeptoren exprimieren; Wie Reaktionen von verschiedenen Neuronen / Rezeptoren bei der Generierung von Verhaltens- und zellulären Ergebnissen koordiniert werden, ist noch nicht vollständig definiert. Die Signalisierung von D2-Rezeptoren (D2Rs) ist ein gutes Beispiel, um diese Komplexität zu veranschaulichen. D2Rs haben präsynaptische und postsynaptische Lokalisation und Funktionen, die zwei Isoformen in vivo gemeinsam haben. Jüngste Ergebnisse von Knockout-Mäusen verdeutlichen die Rolle der Isoform-spezifischen Effekte von Site und D2 und erhöhen damit unser Verständnis davon, wie DA die neuronale Physiologie moduliert.
Einleitung
Reaktionen auf natürliche Belohnungen (zB Nahrung) und süchtig machende Drogen teilen hedonische Eigenschaften und erhöhen die Dopamin (DA) -Spiegel im mesolimbischen System in Bereichen wie dem NAcc, der sich als bevorzugtes anatomisches Substrat für Belohnung erwiesen hat [1-3] . Missbrauchsdrogen nutzen das dopaminerge System aus, um ihre Verhaltens- und zellulären Effekte hervorzurufen, und indem sie DA-Antworten verbessern, erleichtern sie das Studium des Systems.
DA-Effekte werden durch die Wechselwirkung mit Membranrezeptoren hervorgerufen, die zu der G-Protein-gekoppelten Rezeptorfamilie [4] gehören. Daher ist die DA-Signalgebung, die von einem der fünf DA-Rezeptoren gesteuert wird, stark stimuliert und führt zur Stimulierung oder Inhibierung von Signalwegen, die von der D1- (D1 und D5) und D2-ähnlichen Rezeptorfamilie (D2, D3 und D4) reguliert werden ), was zur Aktivierung / Inhibierung bestimmter Neuronen und Schaltkreise führt. In diesem Artikel werden wir uns auf den prä- und postsynaptischen DA D2 Rezeptor (D2R) vermittelten Signalweg und Funktionen in vivo konzentrieren.
D2Rs, die im Gehirn weit verbreitet exprimiert werden, sind sowohl auf präsynaptischen dopaminergen Neuronen lokalisiert, als auch auf Neuronen, die durch dopaminerge Afferenzen angesprochen werden (Fig. 1). Zusätzlich zu einer doppelten Lokalisierung sind D2-Rezeptoren eine heterogene Population, die durch zwei molekular unterschiedliche Isoformen gebildet wird, genannt D2S (S = kurz) und D2L (L = lang), erzeugt durch alternatives Spleißen des gleichen Gens [4]. Gentechnisch veränderte Mäuse, die in der D5Rs-Expression [9-2] deletiert oder verändert wurden, waren bei der Identifizierung von D2R-vermittelten Funktionen in vivo [10] von entscheidender Bedeutung. Wir werden den relativen Beitrag von prä- und postsynaptischen D2R-vermittelten Mechanismen als Reaktion auf die durch Drogenmissbrauch oder durch DA-Agonisten erzeugte DA-Erhöhung diskutieren, indem wir Ergebnisse von Wildtyp- (WT) und Knock-out-Mäusen vergleichen.
Figure 1
Prä- und postsynaptische Signalübertragung vermittelt durch D2L und D2S
Die Signaltransduktion durch D2L und D2S hat unterschiedliche Auswirkungen auf prä- und postsynaptische Reaktionen
Der am besten charakterisierte intrazelluläre Effekt von DA ist die Aktivierung des cAMP-Signalweges [4]. Dieser Stoffwechselweg wird durch D1-ähnliche Rezeptoren aktiviert und durch D2-ähnliche Rezeptoren inhibiert. In striatalen Medium-Spiny-Neuronen (MSNs) führt die Erhöhung des cAMP-Spiegels zur Aktivierung des Proteins Kinase A (PKA) [11] und folglich zur Phosphorylierung einer großen Reihe von zellulären Zielen und vor allem des DA- und cAMP-regulierten Phosphoproteins von 32 kDa (DARPP-32), [12] (Fig. 1). Die Blockade von D2R stimuliert die PKA-abhängige Phosphorylierung von DARPP-32. Dieser Effekt wird höchstwahrscheinlich über die Unterdrückung der Hemmung durch D2R auf die Adenylylcyclase vermittelt. Die Phosphorylierung, die durch PKA auf Thr34 katalysiert wird, wandelt DARPP-32 in einen potenten Inhibitor von PP-1 um, wodurch die durch die Aktivierung des cAMP / PKA-Wegs erzeugten Antworten verstärkt werden. Wichtig ist, dass die Blockade von D2R-vermittelter Signalgebung eine motordepressive Wirkung erzeugt, die in DARPP-32-Null-Mäusen [13] abgeschwächt wird. Die Aktivierung von D1Rs erhöht die Thr34-Phosphorylierung durch Golf-vermittelte Stimulation [14]. Umgekehrt verringert die Aktivierung von D2Rs die DARPP-32-Phosphorylierung bei Thr34 über eine Gi-vermittelte Hemmung der cAMP-Produktion [11]. Darüber hinaus stimulieren D2Rs-Agonisten die Proteinphosphatase-2B-Aktivität und erhöhen dadurch die Dephosphorylierung von DARPP-32 bei Thr34 [11].
Interessanterweise führt SKF81297, ein D1R-Agonist, zu einer zehnfachen Erhöhung des Phosphorylierungszustands von DARPP-32 bei Thr34, bei WT-Mäusen, D2R - / - und D2L - / - -Mäusen [15]. Quinpirol, ein D2-spezifischer Agonist, wirkt dem Anstieg der Phosphorylierung von DARPP-32 bei Thr34 entgegen, der durch den D1-Agonisten Dopamin in WT, nicht jedoch in D2R - / - oder D2L - / - Geweben [15] erzeugt wird. Dies legt nahe, dass die D2L-Isoform für die D2-like-Rezeptor-vermittelte Regulation der DARPP-32-Phosphorylierung in MSN verantwortlich ist, was die spezifische Beteiligung dieser Rezeptor-Isoform bei der postsynaptischen D2R-vermittelten Signalgebung belegt.
Umgekehrt geht bei dopaminergen Neuronen der Substantia nigra (SN) und des ventralen Tegmentum (VTA) die Reduktion der Phosphorylierung von Tyrosinhydroxylase (TH) auf Ser40, induziert durch Dopamin D2-spezifische Agonisten, in D2R - / - Mäusen verloren, bleibt aber erhalten in D2L - / - wie in WT-Geweben [15]. Indiziert einen großen D2S-spezifischen präsynaptischen Effekt.
Die Spezifität in Isoform-vermittelten präsynaptischen und postsynaptischen Funktionen beruht höchstwahrscheinlich auf der Fähigkeit von D2L und D2S, mit verschiedenen G-Proteinen und Signalwegen [16,17] oder durch Isoform-spezifische Wechselwirkungen zu interagieren und dennoch Protein-Protein-Wechselwirkungen zu entschlüsseln.
Kürzlich wurde über die Bedeutung der Serin / Threonin-Kinase AKT in der Signalübertragung durch DA-D2-ähnliche Rezeptoren berichtet [18]. Die Aktivierung dieses Weges ist cAMP-unabhängig und wird durch die Bildung eines makromolekularen Komplexes vermittelt, der mindestens drei Proteine enthält, das Gerüstprotein β-Arrestin 2, AKT und die Phosphatase PP-2A [18]. Interessanterweise induziert die Aktivität von Psychostimulanzien im Striatum durch eine D2-ähnliche Rezeptoraktivität [18] eine schnelle Herunterregulierung der AKT-Phosphorylierung und -Aktivität. Wichtig ist, dass die AKT-Phosphorylierung nach Behandlung mit Psychostimulanzien in D2R - / - und D2L - / - striata [19] nicht herunterreguliert ist, was eine spezifische D2R-vermittelte Wirkung zeigt, die sehr wahrscheinlich von der Aktivierung von D2L abhängt.
Zukünftige Analysen sollten bewerten, ob die berichteten Effekte von D2R-vermittelter Signalisierung auf die AKT- und PKA-Wege parallel sind und ob sie in denselben Neuronen aktiviert sind.
D2R-vermittelte präsynaptische Funktionen in postsynaptischen Neuronen
Nigrostriatale und mesolimbische Afferenzen, jeweils von der SN und VTA, tasten sensorische, motorische und Belohnungsinformationen zum Striatum. Als Reaktion auf hervorstechende Ereignisse erreichen Glutamat-Belohnungssignale, die aus dem orbitofrontalen Cortex und der basolateralen Amygdala stammen, das ventrale Striatum, wo DA ein Gatekeeper dieser Eingänge ist. In ähnlicher Weise moduliert DA Glutamat-Inputs in das dorsale Striatum aus sensorischen und motorischen kortikalen Arealen [1], wo es das Rauschen filtert, das den Einfluss von ausgeprägten Stimuli durch einen D2R-vermittelten Mechanismus [20] verstärkt.
Zusätzlich zu MSNs werden D2Rs auch durch striatale Interneuronen [21] mit wichtigen physiologischen Implikationen [22,23] exprimiert. Diese Zellen stellen nur 5% der striatalen Neuronen dar, ihre Rolle ist jedoch essentiell für die physiologische Verarbeitung von Informationen, die von kortikalen, thalamischen und mesenzephalen Afferenzen ausgehen. Die Beteiligung von cholinergen Interneuronen an der Modulation der MSN-Aktivität durch D2R-abhängige Signaltransduktion wurde deutlich gezeigt [22,23]. Präsynaptische D2R-vermittelte Mechanismen wurden ebenfalls mit der Freisetzung von GABA und Glutamat [20,24,25] aus striatalen und kortikalen Neuronen in Verbindung gebracht. Daher modulieren D2Rs, die als Heterorezeptoren fungieren, zusätzlich zu der DA-Freisetzungsmodulationsfunktion an dopaminergen Neuronen die Neurotransmitterfreisetzung von postsynaptischen Neuronen. Dadurch beeinflusst die präsynaptische, die Freisetzung modulierende Rolle von D2Rs nicht nur die Reaktion von dopaminergen Neuronen, sondern verändert auch die der Zielzellen grundlegend.
Präsynaptische D2R-vermittelte Funktion an dopaminergen Neuronen
Studien an D2R - / - Mäusen haben ergeben, dass D2-Rezeptoren die "bona fide" -Autorezeptoren sind, die die DA-Synthese und -Freisetzung regulieren [26-29]. Interessanterweise ist die mittlere Grundkonzentration von DA in striatalen Dialysaten bei WT- und D2R - / - Geschwistern ähnlich, aber die durch Kokaininjektion hervorgerufene Freisetzung von DA ist bei D2R - / - Mutanten im Vergleich zu WT-Tieren deutlich höher und weit über dem Bereich von DA-Anstieg normal beobachtet in WT-Tieren [27]. Ähnliche Ergebnisse wurden auch als Reaktion auf Morphin [27] erhalten.
Die Beobachtung, dass die D2R-vermittelte Autoinhibition eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der DA-Freisetzung bei hohen extrazellulären DA-Spiegeln spielt, könnte den großen Einfluss von D2R auf Veränderungen durch Drogenmissbrauch und insbesondere durch Kokain durch Blockade des DA-Transporters erklären ( DAT). Unter normalen Bedingungen sind D2R-Autorezeptoren, die das Feuern und die DA-Freisetzung inhibieren, der einzige verbleibende Faktor, der dem Kokain-Effekt entgegenwirken kann.
Wichtig ist, dass die selektive Ablation der D2L-Isoform in D2L - / - Mäusen, die immer noch D2S-Rezeptoren exprimieren, die D2R-vermittelten Autorezeptorfunktionen nicht beeinflusst, um eine spezifische präsynaptische Rolle der D2S-Isoform in vivo zu unterstützen [8].
Eine Deregulierung der D2R-Autorezeptorfunktion, die durch D2S vermittelt wird, könnte daher eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie des Drogenmissbrauchs sowie in der Vermittlung von Vulnerabilität gegenüber Medikamenten spielen. Diese Hypothese wird indirekt durch Beobachtungen an spontan gegen Drogenmissbrauch anfälligen Tieren gestützt. Diese Tiere sind durch eine verstärkte Freisetzung von DA als Reaktion auf Suchtmittel [30] sowie durch eine geringere Anzahl von D2R-Bindungsstellen [31] und eine geringere Hemmung der DA-Entlassungsaktivität aufgrund einer verringerten somatodendritischen Autorezeptorempfindlichkeit [32] gekennzeichnet.
Es wurde auch berichtet, dass die Aktivierung von D2Rs das Trafficking von DAT zur Plasmamembran reguliert, durch Aktivierung des MAPK-Wegs [33], und dass D2Rs physikalisch mit DAT interagieren, wodurch seine Aktivität moduliert wird [34]. Daher sind D2Rs und sehr wahrscheinlich die D2S-Isoform, zusätzlich zur Regulation der DA-Synthese, stark an der Kontrolle ihrer Freisetzung durch verschiedene Mechanismen beteiligt, unter denen die Interaktion mit DAT sicherlich sehr signifikant ist.
Die motorstimulierende Wirkung von Kokain wird durch das Fehlen von D2S beeinträchtigt
Weitgehend von Menschen missbraucht, ruft Kokain seine psychomotorischen und zellulären Effekte hervor, indem es die DAT-Aktivität auf dopaminerge Neuronen blockiert [35]. Glutamat- und dopaminerge Antagonisten heben die Transkriptionsaktivierung von durch Kokain [36,37] induzierten Immediate Early Genen (IEGs) auf. In dieser Hinsicht ist die Aktivierung von D1Rs eine absolute Voraussetzung für die Induktion der zellulären und Verhaltensreaktion auf Kokain, wie Studien in D1R - / - Mäusen [38] zeigen. Neuere Studien mit transgenen Mäusen, in denen D1R und D2R enthaltende Zellen durch die Expression von fluoreszierenden Proteinen sichtbar gemacht werden, haben diese Befunde weiter verfeinert und gestützt, indem gezeigt wurde, dass die akute zelluläre Antwort auf Kokain hauptsächlich D1R-, nicht aber D2R-exprimierende Neuronen umfasst [ 39].
In diesem Szenario würde erwartet werden, dass die genetische Ablation von D2Rs, wenn überhaupt, Kokain-Effekte in vivo verstärken sollte, aufgrund der berichteten D2R-abhängigen inhibitorischen Rolle bei der DA-Signalgebung. Dies wurde jedoch nicht beobachtet.
Der Kokain-Effekt bei D2R - / - Mäusen wurde jetzt nach akuten und chronischen Behandlungen sowie in Studien zur Eigenverabreichung evaluiert, mit dem Ergebnis, dass D2R - / - Mäuse eine beeinträchtigte Reaktion auf das Medikament aufweisen. Wichtig ist, dass dies nicht aus einer defekten D1R-vermittelten Signalgebung resultiert, da die zellulären und Verhaltensreaktionen von D2R - / - Mäusen auf eine direkte Stimulation von D1Rs vorhanden sind [40,41]. In Übereinstimmung mit einer freien D1R-vermittelten Signalisierung in D2R - / - Mäusen führte die Aktivierung des IEG c-fos durch D1R-spezifische Agonisten bei Konzentrationen von D1R-Liganden, die zur Induktion des Gens in WT-Mäusen unwirksam sind, zur Aktivierung dieses Gens im Striatum von D2R - / - Mäusen [40].
Nichtsdestoweniger ist die Stimulierung der motorischen Aktivität durch Kokain bei D2R - / - Mäusen in Bezug auf WT-Kontrollen stark abgeschwächt und steigt nicht dosisabhängig [40,42]. Überraschenderweise induziert die Verabreichung von Kokain in D2R - / - Mäusen keine c-fos (Fig. 2). Dies führt zu der Hypothese, dass in Abwesenheit von D2Rs ein inhibitorischer Kreislauf, der normalerweise von D2R kontrolliert wird, enthüllt wird, was zu der berichteten Unterdrückung der c-fos Induktion in MSNs führt. GABA und Acetylcholin stellen in diesem Zusammenhang gute Kandidaten dar, wo der Verlust der D2R-vermittelten Kontrolle ihrer Freisetzung zu einem Überlauf von einem oder beiden Neurotransmittern [25] auf MSNs führen könnte, die die c-fos-Induktion blockieren (Fig. 2). Alternativ beeinträchtigt der Verlust von D2Rs die Bildung makromolekularer Komplexe zwischen dem D2R und anderen Proteinen, die normalerweise die zelluläre und Verhaltensreaktion auf Kokain steuern [43].
Figure 2
Zelluläre Wirkungen von Kokain auf striatale Neuronen.
Belohnen und verstärken Eigenschaften von Suchtmitteln in Abwesenheit von D2Rs
Die lohnenden Eigenschaften von Kokain in D2R - / - Mäusen, die durch konditionierte Präferenz (CPP) bestimmt wurden, sind abgeschwächt [40]. Selbstverwaltungsstudien zeigten jedoch, dass D2R - / - Mäuse mehr Kokain selbst verabreichen als WT-Mäuse [44]. Der Beitrag anderer Neuromodulatoren (zB Noradrenalin, Serotonin) [45] zur Expression von CPP und Selbstverabreichung zu Kokain in D2R - / - kann nicht ausgeschlossen werden und wartet auf weitere Analysen. Dieser Punkt ist von besonderer Bedeutung angesichts der zahlreichen Daten, die zeigen, dass die belohnenden Wirkungen mehrerer anderer Drogen in D2R - / - Mäusen nicht vorhanden sind. Insbesondere reagieren D2R - / - Mutanten nicht auf die belohnenden und verstärkenden Eigenschaften von Morphin [46-48] und Alkohol [49,50]. Dies deutet darauf hin, dass eine intakte D2R-vermittelte Signalisierung erforderlich ist, um die belohnenden und verstärkenden Effekte der meisten Medikamente auszulösen.
Wichtig ist, dass D2L - / - Mäuse, die noch D2S exprimieren und D2R-vermittelte Autorezeptorfunktionen aufrechterhalten [8,9,27], lokomotorische und lohnende Reaktionen auf Kokain haben, die denen von WT-Tieren ähnlich sind [40]. Dies deutet auf eine vorherrschende Rolle von D2S in der Verhaltens- und zellulären Antwort auf Missbrauchsdrogen hin.
Dies legt nahe, dass präsynaptische D2R-vermittelte Effekte, die nicht nur auf die DA-Freisetzung, sondern auch auf GABA [25,51,52], Glutamat [20] und Acetylcholin [22] wirken, eine Rolle bei der Reaktion auf Missbrauchsdrogen spielen könnten.
Schließlich lässt die spezifische Beteiligung von D2S bzw. D2L in prä- und postsynaptischen Aktivitäten die Frage nach der Rolle der anderen Isoform an beiden Orten offen, da beide Isoformen in D2R-exprimierenden Neuronen exprimiert werden. Eine herausfordernde Hypothese ist, dass der Transport beider Isoformen zur Membran möglicherweise nicht in gleicher Weise reguliert wird [53]. Die Entwicklung der Maustechnologie und die Generierung neuer Tiermodelle und -werkzeuge sollten dazu beitragen, diesen Punkt zu klären.
Schlussfolgerungen
Ergebnisse aus der Analyse von D2R-Mutanten haben Beweise für die unterschiedliche Beteiligung von D2L und D2S in D2R-vermittelter Signalisierung erbracht, die durch Missbrauchsdrogen und direkte Agonisten hervorgerufen wird. Das Fehlen von D2L-vermittelter Signalübertragung beeinträchtigt die Regulation von PKA- und AKT-Signalwegen durch D2Rs, beeinflusst jedoch nicht die motorische und lohnende Reaktion auf Kokain. Umgekehrt scheint die D2S-vermittelte Signalisierung eine absolute Voraussetzung für die motorischen und lohnenden Wirkungen von Kokain und sehr wahrscheinlich für andere Drogen zu sein. Zukünftige Analysen und Modelle sind erforderlich, um weiter zu analysieren, welche präsynaptische Komponente an diesen Reaktionen beteiligt ist, ob diese an dopaminergen oder an postsynaptischen Neuronen beteiligt sind.
Danksagung
Die Arbeiten im Labor von E Borrelli im Zusammenhang mit dieser Überprüfung wurden durch Mittel von NIDA (DA024689) und der Europäischen Gemeinschaft (EC LSHM-CT-2004-005166) unterstützt.
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39. Bertran-Gonzalez J, Bosch C, Maroteaux M, Matamales M, Herve D, Valjent E, Girault JA Gegensätzliche Muster der Signalaktivierung in Dopamin D1 und D2-Rezeptor-exprimierenden striatalen Neuronen als Reaktion auf Kokain und Haloperidol. J Neurosci. 2008; 28: 5671-5685 [PubMed] Mit Hilfe von neu erzeugten Mäusen, die fluoreszierende Proteine unter der Kontrolle der D1R- oder D2R-Promotoren exprimieren, führen diese Autoren eine elegante Analyse der molekularen Reaktion auf Kokain und Haloperidol in vivo durch. Die Ergebnisse zeigen, dass akutes Kokain hauptsächlich D1R-exprimierende MSN aktiviert, die D2R exprimierende Zellen schonen.
40. Welter M, Vallone D, Samad TA, Meziane H, Usiello A, Borrelli E Das Fehlen von Dopamin-D2-Rezeptoren entlarvt eine inhibitorische Kontrolle über die durch Kokain aktivierten Gehirnschaltkreise. Diese Autoren zeigen, dass die motorischen und zellulären Reaktionen auf Kokain in Abwesenheit beider Isoformen stark beeinträchtigt sind, wenn sie D2007R - / - und D104L - / - Mäuse exprimieren der D6840R. Diese unerwarteten Ergebnisse legen nahe, dass die D6845R-vermittelte Signalisierung eine inhibitorische Wirkung auf die noch zu bestimmenden Hirnverbindungen ausübt. Wichtig ist, dass die Anwesenheit von nur D2S, wie in D2L - / - Mäusen, in der Lage ist, eine normale Antwort sehr wahrscheinlich durch konservierte präsynaptische Funktionen wiederherzustellen.
41. Kelly MA, Rubinstein M, Phillips TJ, Lessov CN, Burkhart-Kasch S, Zhang G, Bunzow JR, Fang Y, Gerhardt GA, Grandy DK, et al. Die lokomotorische Aktivität in D2-Dopaminrezeptor-defizienten Mäusen wird durch Gendosierung, genetischen Hintergrund und Entwicklungsadaptionen bestimmt. J Neurosci. 1998; 18: 3470-3479. [PubMed]
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