Erektile Dysfunktionsmanagement für die Zukunft (2009)

Erektile Dysfunktionsverwaltung für die Zukunft

Zeitschrift für Andrologie, Vol. 30, Nr. 4, Juli / August 2009

Copyright © Amerikanische Gesellschaft für Andrologie

DOI: 10.2164 / jandrol.108.006106

ARTHUR L. BURNETT

Von der Abteilung für Urologie, das urologische Institut James Buchanan Brady, die Johns Hopkins medizinische Anstalten, Baltimore, Maryland.

Abstrakt Im Bereich der erektilen Dysfunktion (ED) wurden im Laufe der Zeit verschiedene Interventionen durchgeführt, um Männern den Geschlechtsverkehr zu ermöglichen. In jüngster Zeit haben große Fortschritte in der ED-Forschung zu immer wirksameren Behandlungen geführt, die auf einem verfeinerten Wissen über die wissenschaftliche Grundlage für die Erektion des Penis beruhen. Aktuelle Konzepte deuten darauf hin, dass therapeutische Perspektiven am Horizont neuartige Pharmakotherapien, Wachstumsfaktortherapie, Gentherapie und regenerative Medizin umfassen. Ziel dieses Reviews ist es, die Grundlagen für zukünftige Therapien im ED-Management zu präsentieren.

Das Management der Erektilen Dysfunktion (ED) hat sich in den vergangenen 25-Jahren mit der Einführung einer Reihe bemerkenswerter therapeutischer Optionen erheblich weiterentwickelt. Vor nicht allzu langer Zeit war das Management für ED weitgehend auf psychosoziale oder hormonelle Faktoren ausgerichtet, unter der Annahme, dass dies die verursachenden Bedingungen für die Störung waren. Daher wurde die Therapie im Allgemeinen in Form von Psychoanalyse, Sexualtherapie und hormonellen Interventionen verabreicht. Wenn ein solches Management nicht funktionierte, wurden alternative Strategien angewandt, die von pflanzlichen Ergänzungsmitteln zur Verbesserung der sexuellen Leistungsfähigkeit bis hin zu mechanischen Geräten reichen. Für letztere wurden frühe Penisimplantate der 1950s und Vakuumpumpentechnologie der späten 1960s bestätigt, um eine Starrheit des Penis zu erzeugen, was die Notwendigkeit einer vollständigen Kenntnis oder Anwendung der physiologischen oder biochemischen Eigenschaften der erektilen Reaktion überflüssig machte.
In jüngster Zeit haben wissenschaftliche Fortschritte in der Physiologie und molekularen Mechanismen der Erektion des Penis innovative Behandlungen für ED hervorgerufen. In den frühen 1970s war ein ziemlich genialer Ansatz die Beschreibung der Penis-Revaskularisation, die entworfen wurde, um die Funktion des Blutflusses des Penis wiederherzustellen und die Grundlage für die Blutschwellung des Penis. Es stellte sich heraus, dass diese Operationen nur eine beschränkte Rolle im Armamentarium der ED-Behandlungen darstellen und der engen Gruppe von Männern mit ED im Zusammenhang mit der traumatischen Ruptur der großen Pudendusarterien dienen, die dem Penis Blut zuführen.

Anschließend wurden bedeutende Fortschritte im Bereich der pharmakologischen Therapien erzielt - Behandlungen, die auf einem sich entwickelnden Verständnis der Chemie im Zusammenhang mit Körpergewebe und vaskulärer Reaktivität im Penis beruhten. In Serie waren dies die intrakanavernale Pharmakotherapie in den frühen 1980s, die intraurethrale Pharmakotherapie in den mittleren 1990s und die orale Pharmakotherapie in den späten 1990-Studien, die durch gründliche wissenschaftliche und klinische Untersuchungen demonstriert wurden, um valide, effektive Optionen für die Behandlung von ED darzustellen.

Mit dieser Revolution in der ED-Therapie kamen neue Denkweisen in Bezug auf die Bewertung und Zuordnung der Therapie zu Patienten. Als erstes kam die Definition des Problems genauer und euphemistischer als die der „Unfähigkeit, Erektionen von ausreichender Qualität zu erreichen und aufrechtzuerhalten, um einen zufriedenstellenden Geschlechtsverkehr zu ermöglichen“ (National Institutes of Health, 1992). Darüber hinaus wurde akzeptiert, dass ED eine subjektive Zuschreibung aufwies und Patienten und Partner korrekt in die Identifizierung, Bewertung und Einleitung einer geeigneten Therapie einbezog. Im Einklang mit diesem neuen Ansatz für die klinische Praxis wurden weniger invasive und ansonsten reversible Therapien gefördert. Diese Bewegung deutete ferner auf die zunehmende Möglichkeit für Patienten hin, Entscheidungsträger in Bezug auf ihr ED-Management zu sein. Orale Medikamente wie orale Phosphodiesterase-Typ-5-Hemmer (PDE5) dienen als Erstlinientherapie. Vakuumgeräte und Penisinjektionen stellen eine Zweitlinientherapie dar; und Penisprothesenchirurgie wird als Third-Line-Therapie bezeichnet.

Aktuelle Interventionen für ED sind Folgen von signifikanten Fortschritten auf dem Gebiet der Sexualmedizin. Neue Therapien weisen insbesondere auf eine Entwicklung in der zellulären und molekularen Wissenschaft der Erektionsphysiologie hin. Epidemiologische Assoziationen von Krankheitszuständen mit gestörter Gefäßbiologie, Neurophysiologie und Endokrinologie haben ebenfalls dazu beigetragen, das Denken über die pathophysiologischen Mechanismen, die für ED verantwortlich sind, zu revidieren. Es ist jetzt anerkannt, dass Risikofaktoren für ED gehören zunehmendes Alter, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes mellitus, Umweltrisikofaktoren wie Zigarettenrauchen und Lebensstil Faktoren wie mangelnde körperliche Aktivität. Zweifellos hat kollaborative wissenschaftliche Aktivität, die Spezialisten aus verschiedenen biomedizinischen Disziplinen involviert, neues wissenschaftliches Verständnis gefördert und Strategien hervorgebracht, die zu einer effektiven Behandlung von ED bei vielen Männern weltweit geführt haben.

An diesem kritischen Punkt auf dem Gebiet, insbesondere angesichts der Verfügbarkeit einer wirksamen oralen Therapie für ED, stellt sich die Frage, ob wir wirklich eine „ideale Therapie“ erreicht haben. Obwohl aktuelle Angebote einfacher zu verwalten, wissenschaftlich fundiert und klinisch als wirksam erwiesen sind als in der Vergangenheit, weisen sie immer noch ihre Mängel auf. Dazu gehören die Beobachtungen, dass sie nicht immer effektiv oder bequem zu verwenden sind und auch eine begrenzte Spontanität aufweisen. Darüber hinaus korrigieren, heilen oder verhindern sie ED nicht wirklich. Diese Mängel sind auf diesem Gebiet gut bekannt, und viele Forscher erforschen weiterhin verbesserte Behandlungen für ED, die erhöhte Ziele für eine ideale Therapie erfüllen würden.

Aus dieser Perspektive soll dieser Aufsatz mehrere wichtige biomedizinische Forschungsrichtungen vorstellen, die in der Zukunft anwendbare klinische Therapeutika für ED fördern könnten. Grob gesagt umfassen solche Richtungen Pharmakotherapie, Wachstumsfaktortherapie, Gentherapie und regenerative Medizin, was alles mit dem fortschreitenden Wissen über wichtige molekulare Targets sowie mit primären biologischen Bestandteilen, die der Erektionsphysiologie zugrunde liegen, übereinstimmt. Bei meiner Überprüfung hoffe ich, einen Ausblick darauf zu geben, welche vielversprechenden, aufstrebenden Wege es Klinikern ermöglichen werden, ED über die aktuellen Möglichkeiten hinaus noch besser zu managen.

Pharmakotherapie

Unter den therapeutischen Aussichten für ED hat der pharmakotherapeutische Ansatz in den letzten Jahren an Bedeutung gewonnen. Diese Beobachtung ist kaum überraschend, mit der Erkenntnis, dass pharmakologische Mittel dazu dienen, Effektormoleküle zu replizieren und anderweitig Signalmechanismen zu aktivieren, die bei der Erzeugung der erektilen Reaktion eine Rolle spielen. In dieser Hinsicht werden therapeutische Strategien üblicherweise in Bezug auf das neurologische System nach peripheren und zentralen Wirkungen klassifiziert. Diese Referenz erkennt auch an, dass die Regulierung hauptsächlich die Neuroaxis umfasst, mit Beiträgen von endokrinen und parakrinen Regulatoren. Sowohl peripher als auch zentral ist das pharmakologische Management gewöhnlich an die dichotomen strategischen Schemata der Unterdrückung antirektiler Mechanismen oder der Förderung prorektiler Mechanismen oder einer Kombination von beiden gebunden.

In der Peripherie mit Bezug auf das Becken und den Penis umfassen gegenwärtige Konzepte von Ansätzen zur Unterdrückung antirektiler Mechanismen -Adrenozeptor-Antagonisten, Endothelin-Rezeptor-Antagonisten und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (Andersson, 2001). Bekannt ist die Strategie der Blockade von Adrenozeptoren gegen die adrenerge vermittelte Kontraktion des erektilen Gewebes (Christ et al, 1990). Es gibt die übliche klinische Anwendung des unspezifischen Adrenorezeptor-Antagonisten Phentolamin über intracavernosale pharmakotherapeutische Therapien. Die Idee, Rezeptorantagonisten für Endotheline und Angiotensin II als klinische Behandlungen zu entwickeln, scheint Anklang zu finden, und möglicherweise zukünftige klinische Untersuchungen können ihre Anwendungen definieren.

Jüngste wissenschaftliche Untersuchungen zur molekularen Grundlage der Peniserektion haben die wichtige Rolle des RhoA / Rho-Kinase-Signalwegs als dominanter Regulator der Kontraktion der vaskulären glatten Muskulatur im gesamten Körper und im Penis bestätigt (Mills et al., 2001). Der Weg stellt tatsächlich eine molekulare Konvergenzstelle für kontraktile Mediatoren (z. B. Norepinephrin, Endothelin und Angiotensin II) dar, so dass der Weg als die Effektorbasis für die molekularen Wirkungen dieser Mediatoren in vaskulärem Gewebe dient. Basierend auf diesem relativ neuen Wissen wird erwartet, dass pharmakotherapeutische Strategien entwickelt werden, die auf den RhoA / Rho-Kinase-Signalweg im Penis abzielen. Ein besonderer Fokus der Aufmerksamkeit für die pharmakotherapeutische Entwicklung ist, ob die Wirkungen von möglicherweise selektiven stimulierenden oder inhibitorischen Bindungsproteinen für diesen Weg im Penis wirken und dazu verwendet werden können, erektile Reaktionen spezifisch und ohne nachteilige Folgen an anderer Stelle im Körper zu bewirken (Jin und Burnett, 2006) ).

Periphere Strategien, die sich auf die Förderung von pro-effektiven Mechanismen konzentrieren, sind sehr verschieden und umfassen Stickoxid (NO) -Signalweg-Effektoren, Phosphodiesterase (PDE) -Inhibitoren, Prostanoide, cholinerge Rezeptor-Agonisten, vasoaktive Peptide und Kaliumkanalöffner (Andersson, 2001). Alle diese Strategien basieren auf wissenschaftlichen Prinzipien der Neurophysiologie und der Biologie der vaskulären glatten Muskulatur, die für den Penis relevant sind. Zu diesem Zeitpunkt dient der NO / zyklische Guanosinmonophosphat (cGMP) / cGMP-abhängige Proteinkinase I-Weg als die hauptsächliche regulatorische Basis für die Erektion des Penis (Burnett et al, 2006). Dieser Weg bietet mehrere molekulare Stellen für das pharmakologische Targeting, einschließlich katalytischer Enzyme, biochemischer Cofaktoren und Produkte sowie abbauender Enzyme. Dieser Weg wurde bereits für die klinische Praxis genutzt. Am bekanntesten sind die kommerziell erhältlichen, oral wirksamen PDE5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil (Corbin, 2004). Diese Medikamente wirken pharmakologisch, indem sie die Wirkungen des abbauenden Enzyms PDE5 im Penis blockieren (wodurch das zweite Botenstoffmolekül der NO-Signalgebung, cGMP, abgebaut wird). Auf diese Weise potenzieren PDE5-Inhibitoren die Relaxationseffekte des glatten Glattmuskels dieses Signalwegs. Der unspezifische PDE-Inhibitor Papaverin, der in intrakavernösen pharmakotherapeutischen Regimes vertraut ist, ist ein weiteres Beispiel für diese therapeutische Strategie. Das Vorherrschen des NO-Signalwegs in der Erektionsphysiologie deutet darauf hin, dass es weiterhin Interesse wecken wird, die erektile Reaktion für klinische Zwecke zu modulieren. Für die Zukunft können Forscher spezifische Therapien auf der Grundlage gezielter molekularer Mechanismen über die PDE5-Hemmung hinaus voranbringen. Von besonderem Interesse ist die Entwicklung von Guanylatcyclase-Aktivatoren, die dazu dienen, den Signalweg unabhängig von der NO-Stimulation zu steuern, auf präklinischem Niveau mit hoffnungsvollem Potenzial klinisch untersucht worden (Brioni et al, 2002).

Es wurde gezeigt, dass Prostanoide die Physiologie der glatten Muskulatur im Penis kontrollieren, und ihr repräsentatives chemisches Prostaglandin E1 (auch bekannt als Alprostadil) wurde hauptsächlich für die intrakavernosale Pharmakotherapie von ED (Cawello et al, 1997) verwendet. Laufende Studien zur Charakterisierung prostanoider Metaboliten, Rezeptoren und Wirkungsmechanismen im Penis können in Zukunft zu sinnvollen pharmakotherapeutischen Strategien führen. Es wird davon ausgegangen, dass cholinerge Aktionen im Penis zur Peniserektion als neuronaler Mechanismus beitragen, der die endotheliale Freisetzung von vasoaktiven Substanzen, einschließlich endothelialer NO, stimuliert (Andersson, 2001). Dieses Wissen legt nahe, dass Therapien, die die cholinerge Stimulation im Penis antreiben, als eine therapeutische Strategie für ED attraktiv sein könnten. Die Möglichkeit der Entwicklung einer Pharmakotherapie auf der Basis von Neuropeptid- und vasoaktiven Peptidwirkungen im Penis bleibt von Interesse und wird durch starke wissenschaftliche Grundlagenarbeit erzeugt, die zeigt, dass diese Chemikalien tatsächlich zur Regulationsbiologie des erektilen Gewebes beitragen (Becker et al., 2001; Guidone et al , 2002).
Eine zusätzliche Pharmakotherapie wird wahrscheinlich aus einem verbesserten Wissen über elektrophysiologische Eigenschaften der glatten Muskulatur, einschließlich Ionenkanalfunktionen, die in der Biologie der glatten Muskulatur des Körpers involviert sind, resultieren. Therapien, die auf Ionenhomöostasemechanismen im glatten Muskelgewebe des Körpers beruhen, scheinen aufgrund der fundamentalen regulatorischen Grundlage, die mit ionischen Bewegungen assoziiert ist, die die Gewebekontraktilität bestimmen, attraktiv (Christ et al, 1993). Frühe Studien wurden durchgeführt, die zeigen, dass Kaliumkanalöffnermechanismen für pharmakotherapeutische Zwecke zur Behandlung von ED angewendet werden können (Holmquist et al., 1990; Venkateswarlu et al., 2002).

Die Pharmakotherapie auf zentraler Ebene der Erektionskontrolle bietet einen völlig anderen Ansatz in der Behandlung von ED. Das Konzept, dass zentrale Pharmakotherapeutika für das ED-Management ausgenutzt werden könnten, scheint intuitiv zu sein mit dem Verständnis, dass eine ganze Reihe erektogener Reize, die auf Gehirn- und Rückenmarkebene verarbeitet werden, die Erektion des Penis auslösen (Giuliano et al, 1995). Die Komplexität der zentralen Mechanismen, die die Erektionsphysiologie regulieren, hat jedoch im Vergleich zu der peripheren Regulation dieser Antwort reife Therapieoptionen für die ED vereitelt. Es wurde jedoch gezeigt, dass mehrere neurochemische Systeme auf spinaler und supraspinaler Ebene eine Rolle bei der erektilen Reaktion spielen. Unter diesen sind 5-Hydroxytryptamin (5-HT; Serotonin), Dopamin, Oxytocin und NO. 5-HT war am stärksten mit der Regulierung der Erektion des Penis verbunden. Dopamin wurde am besten als Hauptmediator der Erektion des Penis charakterisiert, der im paraventrikulären Kern des Hypothalamus operiert (Argiolas und Melis, 2005). Auf dieser Ebene wird angenommen, dass die Oxytocinerg-Regulation auf der Grundlage der Dopamin-Signalgebung sowie der Signalübertragung durch andere Neurochemikalien wie Glutamat, NO und Oxytocin selbst erfolgt. Die nachgeschaltete Neurochemie und Schaltungstechnik blieb für das pharmakotherapeutische Targeting schwer zugänglich. Mehrere Strategien wurden jedoch bereits auf klinischer Ebene untersucht. Zum Beispiel wurde Apomorphin, das als dopaminerger Agonist wirkt, als orales pharmazeutisches Mittel formuliert, das klinisch in Ländern außerhalb der Vereinigten Staaten verwendet wurde (Wagner, 2001).

Ein anderer Mechanismus, der auf oxytocinerge Neuronen in hypothalamischen Kernen konvergieren kann, wird durch den melanocortinergen Regulationsweg dargestellt (Wessells et al., 2005). Tatsächlich wurden Melanocortin-Rezeptor-Wirkungen innerhalb hypothalamischer Kerne identifiziert, und Melanotan II, das als nicht-selektiver Melanocortin-Rezeptor-Agonist wirkt, wurde in frühen klinischen Phasen als potentielle pharmakotherapeutische Strategie für ED untersucht. Die Bedeutung der zentralen Regulation der Erektion des Penis zusammen mit dem stetigen wissenschaftlichen Fortschritt in diesem Bereich führt zu einer kontinuierlichen Entwicklung des pharmakotherapeutischen Targeting auf zentraler Ebene für das ED-Management.

Wachstumsfaktortherapie Die Wachstumsfaktortherapie stellt eine weitere aufkommende Strategie für die Behandlung von ED dar, in Anerkennung der potentiellen Rolle chemischer trophischer Faktoren in der Entwicklungs- und Funktionsbiologie von Geschlechtsorganen. Diese Therapie würde den möglichen Nutzen von neuroprotektiven und vaskuloprotektiven Interventionen implizieren, die möglicherweise auf biologische Elemente abzielen, die an der erektilen Reaktion beteiligt sind, die durch neuropathische Krankheit oder Verletzung geschädigt werden. Eine umfangreiche Arbeit hat sich angesammelt, hauptsächlich unter Verwendung von experimentellen Nagetiermodellen, die zeigen, dass verschiedene Neurotrophine, wie Nervenwachstumsfaktor, saurer Fibroblastenwachstumsfaktor und vom Gehirn abgeleiteter neurotropher Faktor, sowie atypische neurotrophe Faktoren, wie Wachstumshormon, die Morphogener Faktor Das Sonic-Hedgehog-Protein und das Cytokin-Hormon Erythropoietin spielen eine wichtige Rolle in den penilen neuronalen Funktionen (Podlasek et al., 2005; Bella et al., 2008). In erster Linie haben Studien gezeigt, dass neurotrophe Mittel die Wiederherstellung von autonomen penilen Nerven schützen oder erleichtern, was wiederum das Ausmaß der Degeneration von erektiler Gewebe verringert und die Wiederherstellung der erektilen Funktion fördert. Die molekulare Grundlage für die vorteilhaften Wirkungen kann verschiedene Mechanismen umfassen, einschließlich der Aktivierung von neuronalen Zellüberlebens-Kinasewegen und der Induktion von Transkriptionsfaktoren, die zu einer Nervenproteinsynthese und einer Regulation des Neuritenwachstums führen.

Das klinische Interesse an der Nutzung der wissenschaftlichen Fortschritte in diesem Bereich ist groß. Experimentelle Befunde zeigen, dass eine Reihe von Möglichkeiten als effektive Ziele für neurobiologische Eingriffe in den Penis mit der Absicht dienen können, ED zu managen. Zu diesem Zeitpunkt wurden nur Vorarbeiten auf klinischer Ebene unternommen, um Anwendungen für neurogene ED-Krankheitszustände zu finden. Klinische Studien wurden für Corticosteroide, Immunophilin-Liganden und elektrische Stimulation durchgeführt, die alle verschiedene Ansätze zur Steuerung neurotropher / neuroprotektiver Effekte nahelegen, obwohl die Ergebnisse nur die Sicherheit bestätigt haben und ihre therapeutische Wirksamkeit noch nicht bewiesen haben (Burnett und Lue, 2006). Fortwährende inbrünstige Untersuchungen können die nächste Ebene von Verbindungen oder die strategische Formulierung von Arzneimitteln mit vorteilhaften Wirkungen für menschliche Zustände beschreiben. Es ist bemerkenswert, dass diese therapeutische Richtung einen korrigierenden Ansatz für das Problem der neurogenen ED bietet, mit dem Potenzial, die normale erektile Funktion wiederherzustellen. Ein Schlüsselthema ist, ob Therapien in diesem Bereich verabreicht werden können, ohne nachteilige proliferative Effekte auf Strukturen an anderen Stellen im Körper zu verursachen. Diese Angelegenheit ist von besonderer Bedeutung für die Therapie des Nervenwachstumsfaktors, die für die Einstellung der radikalen Prostatektomie geeignet sein kann, bei der Bedenken hinsichtlich wachstums-proliferativer Wirkungen auf möglicherweise verbleibende Prostatakrebszellen nach der Operation bestehen können. Es wird auch wichtig sein, Wege zu entwickeln, um die Art und Weise dieser therapeutischen Wirkung auf das Nervenwachstum zu kontrollieren.
Die Wachstumsfaktortherapie ist sicherlich relevant, da vaskuläre Krankheitszustände vorherrschen, die sich negativ auf die erektile Funktion auswirken. In der Tat wurde der Schwerpunkt auf die Rolle der endothelialen Dysfunktion als ein wichtiger pathogener Faktor gelegt, der einer ganzen Reihe von kardiovaskulären klinischen Zuständen zugrunde liegt. Es versteht sich, dass das vaskuläre Endothel innerhalb des Penisgefäßsystems für biologische Prozesse, die von der hämodynamischen Regulation bis zur vaskulären Homöostase reichen, lebenswichtig ist.

Signifikante experimentelle Arbeiten auf diesem Gebiet, die hauptsächlich Nagetier-Tiermodelle verwenden, haben die Rolle von angiogenen Faktoren und deren wahrscheinlichen trophischen Wirkungen auf die Funktion der vaskulären glatten Muskelzellen im Penis aufgeklärt (Burchardt et al., 2005; Xie et al., 2008). Eine Vielzahl von molekularen Faktoren wurde untersucht, wie vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor und basischer Fibroblastenwachstumsfaktor. Die Übersetzung dieser Studien zur klinischen Behandlung von vaskulogener ED hat in den letzten Jahren an Zugkraft gewonnen, und zukünftige klinische Studien versprechen, dass diese Form der Wachstumsfaktortherapie nützlich sein wird. Die Idee, vaskuläre / endotheliale Mechanismen innerhalb des Penis wiederherzustellen oder zu fördern, ist attraktiv. Ähnlich der Prämisse der Nervenwachstumsfaktortherapie bieten therapeutische Strategien für das Wachstum und die Funktion des Penisgefäßsystems das Potential, normale erektile Funktion wieder herzustellen.

Gentherapie Gentherapie schlägt die Idee eines Science-Fiction-Ansatzes zur Behandlung von ED vor. Dieser Ansatz kann jedoch tatsächlich eine neue Grenze für das Management dieses Problems darstellen, mit möglichen Vorteilen für die Prävention von ED oder sogar die Wiederherstellung der erektilen Funktion angesichts von Krankheitszuständen, die für die Gesundheit des Penis schädlich sind (Strong et al, 2008). Das Konzept bezieht sich auf die Einführung von fremdem genetischen Material in menschliche Zellen, das entweder die normale zelluläre Funktion wiederherstellt oder ergänzt, die defekt ist oder auf andere Weise die funktionellen Effekte der Expression des mutierten genetischen Phänotyps antagonisiert. Der Penis stellt aufgrund seiner äußeren Lage und Zugänglichkeit für eine effiziente genetische Manipulation einen idealen Ort für die Gentherapie dar. Darüber hinaus deutet der relativ homogene Gehalt an Parenchym innerhalb des Penis darauf hin, dass die Lieferung konsistent geliefert und verteilt werden kann. Englisch: bio-pro.de/en/region/stern/magazin/...2/index.html Die Art und Weise, wie Gentherapie funktioniert, erfordert, dass nur ein Teil der Zellen transfiziert wird, und angesichts der Eigenschaften der erektilen Gewebereaktion, durch die der Effekt der Übertragung interzellulär durch Gap Junctions von glatten Muskelzellen übertragen werden kann, ist der Penis ein attraktives Organ welche Gentherapie zu verfolgen.

Gentherapeutische Ansätze wurden nach ihren Lieferungsentwürfen durch virale (z. B. Adenoviren, Adeno-assoziierte Viren, Retroviren) oder nichtvirale (z. B. nackte DNA, Plasmid-DNA, Liposomen) Vektoren oder andere zellbasierte (z. B. Myoblasten, Endothelzellen) (Christian und Melman, 1998). Die Kategorisierung wird weiter auf der Basis von Eigenschaften wie Transfektionseffizienz, Haltbarkeit und Sicherheitsprofil verstanden. Virale Vektoren bieten im Allgemeinen eine hohe zelluläre Transduktionseffizienz. Diese Vektoren können jedoch Immun- und Entzündungsreaktionen auslösen, die zu abgeschwächten Wirkungen führen. Es besteht auch die Sorge über eine mögliche DNA-Integration in das Wirtsgenom und die nachfolgende Aktivierung von Onkogenen. Nicht-virale Vektoren tragen demgegenüber ein geringes Risiko von Immun- oder Entzündungsreaktionen. Die zellbasierte Gentherapie bietet die stabile Lieferung von genetischer Information über ein verändertes zelluläres Vehikel und beruht auf der Adhärenz und Persistenz der Zelle innerhalb des inkorporierten Gewebes. Mehrere gentherapeutische Ansätze für den Penis wurden auf präklinischer Ebene umfassend untersucht. Diese umfassen verschiedene Vektoren und Methoden zusammen mit verschiedenen erektogenen Molekülen, die abgegeben wurden. Unter den Molekülen wurden vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor, NO-Synthase, Präprocalcitonin-Gen-verwandtes Peptid, vasoaktives intestinales Peptid, Gehirn-abgeleiteter neurotrophischer Faktor und der Calcium-sensitive Kalium (maxi-K) -Kanal untersucht. Einfach gesagt, verschiedene Ansätze haben Erfolge bei der Erleichterung der Erektion Antworten in Tiermodellen der ED gezeigt. Folglich liefern sie einen Beweis für das Konzept, dass die Gentherapie bei Männern mit ED auf der klinischen Ebene funktionieren könnte, und legen nahe, dass verschiedene molekulare Signalwege, die die erektile Gewebeantwort steuern, günstig zur Peniserektion genutzt werden können.

Bemerkenswerterweise wurden gentherapeutische Ansätze kürzlich klinisch untersucht. Eine klinische Phase-I-Studie, in der das Maxi-K-Gen durch DNA-Plasmid geliefert wurde, zeigte Sicherheitseffekte und möglicherweise Wirksamkeitsvorteile (Melman et al., 2006). Dieser Versuch bestand nur aus einer kleinen Anzahl von Patienten und enthielt keinen Kontrollarm. Daher sind die endgültigen Urteile über den Erfolg der Gentherapie bei Menschen zur Behandlung der ED begrenzt. Diese Studie hat jedoch genügend Interesse geweckt, um weitere Untersuchungen in diesem Bereich anzuregen.

Das zukünftige Management von ED basierend auf gentherapeutischen Perspektiven wird in hohem Maße berücksichtigt. Es ist attraktiv, einen therapeutischen Ansatz vorzuschlagen, der langfristige Auswirkungen auf die Behandlung oder sogar Verhinderung von ED haben kann. Diese Option kann in Kombination mit anderen Therapien in Erwägung gezogen werden, wodurch die Dosisanforderungen reduziert und die mit anderen Therapien verbundenen Nebenwirkungen verringert werden. Mit diesem Versprechen ist es wichtig, Herausforderungen anzuerkennen, die bestehen bleiben und überwunden werden müssen, um diese Therapie zum Erfolg zu führen. Aufmerksamkeit muss der Auswahl von bevorzugten Genprodukten oder Kombinationen davon geschenkt werden, die allgemein nützlich oder anderweitig speziell vorteilhaft für ausgewählte Präsentationen von ED sind. Darüber hinaus wird es notwendig sein, Sicherheitshürden zu überwinden, die im Allgemeinen mit dem Gentherapeutischen Management auf klinischer Ebene verbunden sind.

Regenerative Medizin Konzepte der Geweberekonstruktion wurden auf biologische Bestandteile angewendet, die strukturell für die Erektion des Penis verantwortlich sind. Dementsprechend beinhaltet die regenerative Medizin für den Penis Techniken, die von der Gewebezüchtung bis zur Stammzelltherapie reichen, die dazu bestimmt sind, Gewebe, die für die erektile Reaktion von den Penisnerven auf das Corpus cavernosum selbst relevant sind, zu rekonstituieren.

Wissenschaftliche Arbeiten auf dem Gebiet der strukturellen Reparatur oder Wiederverbindung von Penisnerven wurden präklinisch und klinisch mit primärem Interesse für die Anwendung der post-radikalen Prostatektomie ED (Burnett und Lue, 2006) durchgeführt. Das Grundprinzip besteht darin, einen Ersatz für verletzte oder ausgeschnittene Schwellkörpernerven bereitzustellen, die während einer radikalen Prostatektomie auftreten können. Es wurden Nerven-Transplantationsleitungen beschrieben, die von autotransplantierten Nervenstrukturen bis zu synthetischen Nervenleitern reichen, die im Verlauf der vegetativen Penisinnervation zwischengeschaltet werden können. In einem größeren Maßstab wurden Fortschritte bei der Neuzusammensetzung von Körpergewebe gemacht, das unter klinischen Bedingungen signifikanten Verlust von Penisgewebe haben würde (Falke et al, 2003). Diese therapeutische Disziplin kombiniert die Konstruktion von Komponenten des Körpergewebes und moderne Transportmethoden für Gene und Wachstumsfaktoren, die die Organogenese fördern. Trotz der beeindruckenden präklinischen Arbeit, die durchgeführt wurde, sind deutlich mehr Fortschritte erforderlich, um Konzepte der regenerativen Medizin in die klinische Arena für die Behandlung von ED zu bringen. Die Machbarkeit von Transplantationsprozeduren für die Wiederherstellung des Penisnervs ist sicherlich verstanden, obwohl eine überzeugende Unterstützung für den Erfolg dieses therapeutischen Vorhabens noch unklar ist. Für die Wiederherstellung des Körpergewebes wird ein größeres Ziel benötigt, um die architektonischen, biomechanischen und funktionellen Anforderungen der einheimischen Schwellkörper zu erfüllen. Die Entwicklung von Vektoren für die Abgabe von Zellen und Vektoren für Gene und Wachstumsfaktoren, die für funktionelles Penisgewebe erforderlich sind, wird für die Weiterentwicklung dieses therapeutischen Ansatzes von größter Bedeutung sein.

Zusammenfassung

Von der Antike bis heute ist das Management von ED erheblich vorangekommen. Historische Therapien stammen größtenteils von rudimentären, wenn nicht theoretischen Überzeugungen hinsichtlich der psychologischen, hormonellen oder chemischen Faktoren, die die Erektion des Penis beeinflussen. Alternativ wurden mechanische Vorrichtungen entwickelt, die ein wissenschaftliches Verständnis der Erektionsmechanismen verhinderten, obwohl sie ein wirksames Mittel zur Steifheit des Penis, wenn für den Geschlechtsverkehr erforderlich, erzeugten. In jüngster Zeit hat die biologische Forschung zu diesem Thema zu einem zunehmend fortgeschrittenen Verständnis der Wissenschaft der erektilen Reaktion geführt. Diese Forschung hat zu wissenschaftlich zielgerichteten Behandlungen für ED beigetragen, und da diese Arbeit sich schnell fortgesetzt hat, wurde ein neues Stadium für die Entwicklung therapeutischer Optionen gesetzt, die diese sexuelle Dysfunktion korrigieren oder sogar verhindern können. Mehrere Kategorien von therapeutischen Fortschritten sind offensichtlich, einschließlich neuer Pharmakotherapien, Wachstumsfaktortherapie, Gentherapie und regenerativer Medizin. Inmitten dieser spannenden wissenschaftlichen Entwicklungen ist die Zukunft des ED-Managements vielversprechend.

Fußnoten
Dieses Papier basiert auf einer Präsentation auf einem Sondersymposium am 12. April 2008 zum Thema „Therapeutische Strategien für die sexuelle und hormonelle Gesundheit von Männern“ im Zusammenhang mit dem Jahrestreffen der American Society of Andrology, für das der präsentierende Autor ein Honorar erhielt.

Dr. Burnett hat beratende und / oder finanzielle Beziehungen zu Pfizer, Eli Lilly und Co und American Medical Systems, Inc.

Bibliographie Andersson KE. Pharmakologie der Erektion des Penis. Pharmacol Rev. 2001; 53: 417 -450. [Abstract / Kostenloser Volltext]
Argiolas A, Melis MR. Zentrale Kontrolle der Erektion des Penis: Rolle des paraventrikulären Kerns des Hypothalamus. Prog Neurobiol. 2005; 76: 1 -21. [CrossRef] [Medline]
Becker AJ, Uckert S, Stief CG, Truss MC, Mattens S, Scheller F, Knapp WH, Hartmann U, Jonas U. Mögliche Rolle von Bradykinin und Angiotensin II bei der Regulierung der Erektion und Abschwellung des Penis. Urologie. 2001; 57: 193 -198. [CrossRef] [Medline]
Bella AJ, Lin G, Cagiannos I, Lue TF. Neue neuromodulatorische Moleküle zur Behandlung von neurogener erektiler Dysfunktion durch Schwellkörperverletzung. Asiatischer J Androl. 2008; 10: 54 -59. [CrossRef] [Medline]
Brioni JD, Nakane M, HSieh GC, Moreland RB, Kolasa T, Sullivan JP. Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Behandlung der männlichen erektilen Dysfunktion. Int J Impot Res. 2002; 14: 8 -14. [CrossRef] [Medline]
Burchardt M, Burchardt T, Anastasiadis AG, Buttyan R, de la Taille A, Shabsigh A, Frank J, Shabsigh R. Anwendung von angiogenen Faktoren zur Therapie der erektilen Dysfunktion: Protein- und DNA-Transfer von VEGF 165 in den Rattenpenis. Urologie. 2005; 66: 665 -670. [CrossRef] [Medline]
Burnett AL, Lue TF. Neuromodulatorische Therapie zur Verbesserung der Erektionsfunktion nach Beckenchirurgie. J Urol. 2006; 176: 882 -887. [CrossRef] [Medline]
Burnett AL, Musicki B, Jin L, Bivalacqua TJ. Stickoxid / Redox-basierte Signalübertragung als therapeutisches Ziel für Penisstörungen. Expertenmeinung Ihre Ziele. 2006; 10: 445 -457. [CrossRef] [Medline]
Cawello W, Schweer H., Dietrich B, Seyberth HW, Albrecht D, Fox A, Hohmuth H. Pharmakokinetik von Prostaglandin E1 und seine Hauptmetaboliten nach intrakavernöser Injektion und kurzzeitiger Infusion von Prostaglandin E1 bei Patienten mit erektiler Dysfunktion. J Urol. 1997; 158: 1403 -1407. [CrossRef] [Medline]
Christ GJ, PR Brink, Melman A, Spray DC. Die Rolle von Gap Junctions und Ionenkanälen bei der Modulation von elektrischen und chemischen Signalen im menschlichen Corpus Cavernosum der glatten Muskulatur. Int J Impot Res. 1993; 5: 77 - 96. [Medline]
Christ GJ, Maayani S, Valcic M, Melman A. Pharmakologische Untersuchungen des erektilen Gewebes des Menschen: Eigenschaften von spontanen Kontraktionen und Veränderungen der Ansprechbarkeit von Alpha-Adrenozeptoren und Alter und Krankheit in isolierten Geweben. Br. J. Pharmacol. 1990; 101: 375 - 381. [Medline]
Christ GJ, Melman A. Die Anwendung der Gentherapie zur Behandlung der erektilen Dysfunktion. Int J Impot Res. 1998; 10: 111 -112. [CrossRef] [Medline]
Corbins JD. Wirkmechanismen der PDE5-Hemmung bei erektiler Dysfunktion. Int J Impot Res. 2004; 16 (Zusatz 1): S4 -S7. [CrossRef] [Medline]
Falke G, Yoo JJ, Kwon TG, Moreland R, Atala A. Bildung von Körpergewebearchitektur in vivo unter Verwendung von menschlichen Schwellkörpermuskel- und Endothelzellen, die auf Kollagenmatrices ausgesät wurden. Gewebe Eng. 2003; 9: 871 -879. [CrossRef] [Medline]
Giuliano FA, Rampin O, Benoit G, Jardin A. Neurale Kontrolle der Erektion des Penis. Urol Clin N Am. 1995; 22: 747 - 766. [Medline]
Guidone G, Müller D, Vogt K, Mukhopadhyay AK. Charakterisierung von VIP- und PACAP-Rezeptoren in kultivierten Ratten-Corpus cavernosum-glatten Muskelzellen und deren Wechselwirkung mit Guanylatcyclase-B-Rezeptoren. Regel Pept. 2002; 108: 63 -72. [CrossRef] [Medline]
Holmquist F, Andersson KE, Favaeus M, Hedlund H. K (+) - Kanalöffner zur Relaxation von isoliertem erektilen Penisgewebe aus Kaninchen. J Urol. 1990; 144: 146 -151. [Medline]
Jin L, Burnett AL. Rho1 / Rho-Kinase im erektilen Gewebe: Krankheitsmechanismen und therapeutische Einsichten. Clin Sci (Lond). 2006; 110: 153 - 165. [Medline]
Melman A, Bar-Chama N, McCullough A, Davies K., Christ G. hMaxi-K-Gentransfer bei Männern mit erektiler Dysfunktion: Ergebnisse des ersten Menschenversuches. Hum Gene Ther. 2006; 17: 1165 -1176. [CrossRef] [Medline]
Mills TM, Chitaley K, Wingard CJ, RW Lewis, Webb RC. Wirkung der Rho-Kinase-Hemmung auf die Vasokonstriktion im Peniskreislauf. J Appl Physiol. 2001; 91: 1269 -1273 [Abstract / Kostenloser Volltext]
Nationales Gesundheitsinstitut. Impotenz. NIH-Konsensus-Erklärung. Bethesda, MD: National Institute of Health; 1992; 10: 1 -33.
Podlasek CA, Meroz CL, Korolis H, Tang Y, McKenna KE, McVary KT. Sonic Hedgehog, der Penis und erektile Dysfunktion: eine Überprüfung der Sonic Hedgehog Signalisierung im Penis. Curr Pharm Des. 2005; 11: 4011 -4027. [CrossRef] [Medline]
Starker TD, Gebska MA, Burnett AL, Meister HC, Bivalacqua TJ. Endothel-spezifische Gen- und Stammzell-basierte Therapie für erektile Dysfunktion. Asiatischer J Androl. 2008; 10: 14 -22. [CrossRef] [Medline]
Venkateswarlu K, Giraldi A, Zhao W, Wang HZ, Melman A, Spektor M, Christ GJ. Kaliumkanäle und humaner körperlicher Glattmuskelzellentonus: Diabetes und Relaxation des humanen Corpus cavernosum Glattmuskels durch Adenosintriphosphat-sensitive Kalium- und Kanalöffner. J Urol. 2002; 168: 355 -361. [CrossRef] [Medline]
Wagner G. Apomorphine SL (Uprima): eine neue Behandlung für die Behandlung der erektilen Dysfunktion. Int J Impot Res. 2001; 13 (Zusatz 3): S1 -S2.
Wessells H, Blevins JE, Vanderah TW. Melanocortinerge Kontrolle der Erektion des Penis. Peptide. 2005; 26: 1972 -1977. [CrossRef] [Medline]
Xie D, Anhang BH, Donatucci CF. Wachstumsfaktoren für die therapeutische Angiogenese bei hypercholesterinämischer erektiler Dysfunktion. Asiatischer J Androl. 2008; 10: 23 -27. [CrossRef] [Medline]