Zentrale Mechanismen der erektilen Dysfunktion: Was ein Kliniker wissen möchte
Internationale Zeitschrift für Impotenzforschung (2003) 15, Suppl 2, S3 – S6. doi: 10.1038 / sj.ijir.3900989
CG Stief1
1Medical School Hannover, Abteilung für Urologie, Hannover, Deutschland
Abstrakt
Das Zusammenspiel zwischen peripheren und zentralen Mechanismen der erektilen Funktion ist nicht vollständig geklärt, obwohl die Grundlagenforschung in diesem Bereich voranschreitet. Aus klinischer Sicht ist es wichtig, diese Mechanismen zu verstehen, damit wir weitere therapeutische Fortschritte bei der Behandlung der erektilen Dysfunktion (ED) erzielen können. Es ist heute weithin bekannt, dass eine zentrale Enthemmung eine entscheidende Rolle bei der Induktion erektiler Reaktionen spielt, und dies hat zur Entwicklung des zentralen Initiators Apomorphin SL (Ixense ™) [apo SL] geführt. Apo SL wirkt im paraventrikulären Kern des Hypothalamus als Dopaminrezeptor-Agonist. Es wirkt auf dieser Ebene als proerektiler Conditioner, um die Reaktionen des Erektionspfads nach entsprechender sexueller Stimulation zu verstärken. Diese einzigartige zentrale Wirkungsweise von Apo SL hat sich somit bei etwa 70% der ED-Patienten als wirksam erwiesen, obwohl eine Persistenz erforderlich sein kann, um einen robusten Effekt für die maximale Anzahl von Patienten zu erzeugen.
Einleitung
Obwohl die der erektilen Funktion zugrunde liegenden Mechanismen nicht vollständig verstanden werden, wurden Fortschritte hinsichtlich des Zusammenspiels von zentralen und peripheren Mechanismen gemacht. Das Verständnis dieser Mechanismen durch Grundlagenforschung ist entscheidend, wenn die Suche nach wirksamen Medikamenten zur Behandlung sexueller Funktionsstörungen wie erektiler Dysfunktion (ED) gelingen soll. Die Entwicklung einer Klasse von Medikamenten, die als zentrale Initiatoren der Erektion bekannt sind, wie z. B. Apo SL, stellte eine nützliche Ergänzung des Armamentariums des Urologen dar. Weitere Arbeiten können die Identifizierung anderer potenziell wirksamer Interventionspunkte in den Erektionsfunktionsweg unterstützen.
Zentrale Kontrolle der erektilen Funktion
Zentrale Mechanismen, sowohl supraspinale als auch spinale, spielen eine wichtige Rolle bei der erektilen Funktion (Abbildung 1). Eine "natürliche" Erektion wird im Gehirn als Ergebnis sexueller Reize ausgelöst, die eine Verarbeitung und Integration erfordern, um eine angemessene erektile Reaktion auszulösen. Visuelle, olfaktorische, taktile und imaginative Reize aus dem Okzipitallappen, dem Rhinencephalon, dem Thalamus und dem limbischen System werden in zwei kleinen hypothalamischen Kernen, dem paraventrikulären Kern (PVN) und dem medialen preoptischen Bereich (MPOA), integriert und zu erektilen Reaktionen verarbeitet.
Abbildung 1.
Die Rolle der MPOA besteht darin, sensorische Reize aus den höheren Gehirnzentren zu erkennen und sie mit sexuellen Motivation und motorischen Bewegungsprogrammen zu integrieren. 1 Die MPOA ist auch an mütterlichem Verhalten, 2-Thermoregulation3 und Durst beteiligt. 4 spielt dabei eine wichtige Rolle Die erektile Reaktion und die pharmakologische oder elektrische Stimulation dieses kleinen hypothalamischen Kerns führen bei unanästhesierten Ratten5 zum Samenausfluss und bei anästhesierten Ratten zu Erektion und Ejakulation. 6 Dopaminerge Neurone des Incertohypothalamic-Dopaminsystems sind die Hauptkomponenten des PVN. Diese dopaminergen Neuronen wirken auf oxytocinhaltige Neuronen ein. 7
Wirbelsäulenverarbeitung der erektilen Reaktion
Neuronen aus dem PVN laufen durch die Mitte des Gehirns, und auf diesem Niveau kann der Nucleus paragigantocellularis proerektile Signale aus höheren Hirnregionen unterbrechen, wenn es unpassend wird, eine erektile Reaktion zu haben. 8,9 Dies wird durch einen serotinergischen Mechanismus vermittelt, obwohl die Rezeptoruntertypen involviert sind sind nicht vollständig aufgeklärt. 8 Sobald die erektilen Signale durch die Mitte des Gehirns gelangen, werden sie über das Rückenmark zur Peripherie geleitet. Zusätzlich zum Übertragen von neuronalen Signalen hat das Rückenmark eine integrative Rolle, die Signale von peripheren und höheren zentralen Regionen verarbeitet. Es gibt zwei Hauptintegrationsstellen für die erektile Funktion im Rückenmark: das sakrale Erektionsspinalzentrum von S2 bis S4 und ein auf Thorax basierendes Zentrum von T11 bis L2.10. Die erektilen Signale verlassen das ZNS an diesen beiden Zentren, und die Informationen werden dann übertragen durch autonome Neuronen an die Peripherie.
Periphere Neurotransmitter
Es gibt eine Reihe von peripheren Neurotransmittern, die an der Kontrolle von Erektionen beteiligt sind. Parasympathisches Stickstoffoxid (kolokalisiert mit Acetylcholin) Innervation bewirkt Entspannung und führt zu Erektion, 10, wohingegen noradrenerge sympathische Innervation zu Detumeszenz führt. 11 Andere Neurotransmitter, die an der Kontrolle der erektilen Funktion beteiligt sind, umfassen Stickstoffmonoxid und vasoaktives interstitiales Peptid (VIP). Das entscheidende periphere Ereignis bei der Induktion der Erektion ist die Entspannung glatter Muskelzellen in der Wand des Corpus cavernosum. Diese Aktion wird als Reaktion auf Stickstoffoxid eingeleitet, das den Anstieg intrazellulärer sekundärer Botenstoffe wie cAMP und cGMP verursacht, was schließlich zu einem Kalziumausfluss aus den Zellen und zu einer Entspannung führt. 12
Die Rolle des zentralen Dopamins bei der erektilen Funktion
Es gibt eine Reihe zentraler Neurotransmitter, die auch an der Initiierung der Erektion beteiligt sind. Ein solcher entscheidender Neurotransmitter ist Dopamin. Dopamin ist der Hauptsender im PVN, 5, der, wie oben diskutiert, eine wichtige Rolle bei der zentralen Steuerung der Erektion spielt. Dopaminrezeptoren sind in zwei Hauptfamilien unterteilt: D1- und D2-ähnliche Rezeptoren, die wiederum von D1 bis D5 unterteilt sind. Apo SL hat eine höhere Affinität für D2-ähnliche Rezeptoren13, die als Hauptstandort für die Induktion von Erektionen im PVN angesehen werden. Apo SL ist daher postuliert, die erektilen Reaktionen zu verstärken, indem er als Conditioner im PVN wirkt und die Reaktion erhöht zu sexuellen Reizen, die zu erhöhten Erektionen führen, die in der Peripherie induziert werden. 14
Klinische Wirksamkeit von Apo SL
Es bleibt die folgende Frage, wie dieser einzigartige zentrale Wirkmechanismus und die oben skizzierten Grundlagenwissenschaften in die klinische Praxis übertragen werden. Beweise für die postulierte Rolle von Apo SL bei der Induktion von Erektionen wurden in einer Reihe klinischer Studien gesammelt. Weltweit waren mehr als 5000-Männer an diesen Studien beteiligt und erhielten über 120 000-Dosen.16 Diese Patienten repräsentierten ein breites Spektrum an ED-Patienten. Männer mit Begleiterkrankungen wie benigne Prostatahyperplasie, koronare Herzkrankheit und Diabetes wurden eingeschlossen. 16 Zusätzlich wurden Männer mit unterschiedlichem ED-Schweregrad (mild, mittel und schwer), die anhand des International Index of Erectile Function (IIEF) beurteilt wurden, eingeschrieben im klinischen Studienprogramm. Der primäre Endpunkt in diesen klinischen Studien war der Prozentsatz der Versuche, die zu einer Erektion führten, die ausreichend fest genug für den Geschlechtsverkehr war. Die sekundären Endpunkte waren die prozentualen Versuche des Geschlechtsverkehrs und der Partnerzufriedenheit, die beide klinisch relevant sind. Bei den Bewertungsverfahren wurden Patiententagebücher und Bewertungsskalen wie der IIEF.17 verwendet
Apo SL hat sich bei der ED als wirksam erwiesen, insbesondere bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer ED.16 Etwa zwei Drittel der Patienten (Abbildung 2) haben innerhalb der ersten 20-Minute der Einnahme des Medikaments eine positive erektile Reaktion, obwohl einige Patienten dies nicht tun dauert länger (Abbildung 3) .16 Die Wirksamkeit von Apo SL verbessert sich bei wiederholter Dosierung; Daher sind mindestens vier Dosen erforderlich, um den Geschlechtsverkehr zu erreichen. Nach vier Versuchen ist eine robuste Reaktion mit einem zweifachen Anstieg des Prozentsatzes der für den Geschlechtsverkehr ausreichend starken Erektionen im Vergleich zu Placebo mit mindestens 70% der Patienten zu erwarten (4) .18
Zusammenfassung
Eine zentrale Enthemmung spielt eine Schlüsselrolle bei der Entstehung der Erektion. Es gibt eine Reihe zentraler Strukturen, die von höheren kortikalen Zentren zu hypothalamischen Kernen, insbesondere dem PVN, impliziert werden. Die Stimulierung der D2-ähnlichen Rezeptoren im PVN wirkt proerektil. Diese Stimulation über den D2-Agonisten apo SL führt zu seiner klinischen Wirksamkeit bei Männern mit ED.
Die klinische Wirksamkeit von Apo SL wurde in über doppelten Erblindungsstudien an über 5000 bei Männern mit unterschiedlichem ED-Grad von leicht bis schwer nachgewiesen. Diese Studien haben gezeigt, dass sich der Prozentsatz an Erektionen, die fest genug für den Geschlechtsverkehr sind, im Vergleich zu Placebo um das Doppelte erhöht hat und dass Apo SL besonders wirksam bei Männern mit leichter bis mäßiger ED ist. Das schnelle Einsetzen der Wirkung von Apo SL, das innerhalb der 20 min bei den meisten Patienten auftritt, könnte Männern mit ED helfen, die Spontanität ihrer sexuellen Beziehungen zu verbessern. Die Wirksamkeit von Apo SL steigt mit fortlaufender Dosierung bei Patienten, die die Behandlung über vier Dosen hinaus fortsetzen. Dieses Behandlungsschema bietet Patienten die Möglichkeit, eine befriedigende sexuelle Leistungsfähigkeit zu erreichen.
Bibliographie
1. McKenna KE. Zentrale Kontrolle der Erektion des Penis. Int J Impot Res 1998; 10 (Suppl 1): S25 – S34. | Artikel | PubMed |
2. Numan M. Neuronale Grundlage des mütterlichen Verhaltens bei der Ratte. Psychoneuroendocrinology 1988; 13: 47–62. | PubMed |
3. Kanosue K, Zhang YH, Yanase-Fujiwara M, Hosono T. Hypothalamisches Netzwerk für thermoregulatorisches Zittern. Am J Physiol 1994; 267: R275 – R282. | PubMed |
4. Bourque CW, Oliet SH, Richard D. Osmorezeptoren, Osmorezeption und Osmoregulation. Front Neuroendocrinol 1994; 15: 231–274. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
5. Eaton RC et al. D2-Rezeptoren im paraventrikulären Kern regulieren die Genitalreaktionen und die Kopulation bei männlichen Ratten. Pharmacol Biochem Behav 1991; 39: 177–181. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
6. Chen KK, Chan SH, Chang LS, Chan JY. Beteiligung des paraventrikulären Hypothalamuskerns an der zentralen Regulation der Peniserektion bei der Ratte. J Urol 1997; 158: 238–244. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
7. Buijs RM, Geffard M., Pool CW, Hoorneman EM. Die dopaminerge Innervation des supraoptischen und paraventrikulären Kerns. Eine licht- und elektronenmikroskopische Untersuchung. Brain Res 1984; 323: 65–72. | PubMed |
8. Marson L, McKenna KE. Die Identifizierung einer Hirnstammstelle, die die sexuellen Reflexe der Wirbelsäule bei männlichen Ratten kontrolliert. Brain Res 1990; 515: 303–308. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
9. Marson L, McKenna KE. Eine Rolle für 5-Hydroxytryptamin bei der Hemmung der spinalen sexuellen Reflexe. Exp Brain Res 1992; 88: 313–320. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
10. Giuliano FA, Rampin O, Benoit G., Jardin A. Neuronale Kontrolle der Erektion des Penis. Urol Clin North Am 1995; 22: 747–766. | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Andersson KE, Hedlund P, Alm P. Sympathische Bahnen und adrenerge Innervation des Penis. Int J Impot Res 2000; 12: S5 – S12. | Artikel | PubMed | ISI |
12. Wagner G, Mulhall J. Pathophysiologie und Diagnose der männlichen erektilen Dysfunktion. BJU Int 2001; 88 (Suppl 3): 3–10. | Artikel | PubMed |
13. Argiolas A, Hedlund H. Die Pharmakologie und klinische Pharmakokinetik von Apomorphin SL. BJU Int 2001; 88 (Suppl 3): 18–21. | Artikel | PubMed |
14. Chen KK, Chan JY, Chang LS. Dopaminerge Neurotransmission am paraventrikulären Kern des Hypothalamus bei der zentralen Regulation der Peniserektion bei der Ratte. J Urol 1999; 162: 237–242. | Artikel | PubMed | ChemPort |
15. Rampin O. Wirkungsweise einer neuen oralen Behandlung der erektilen Dysfunktion: Apomorphin SL. BJU Int 2001; 88 (Suppl 3): 22–24. | Artikel | PubMed |
16. Mirone VG, Stief CG. Wirksamkeit von Apomorphin SL bei erektiler Dysfunktion. BJU Int 2001; 88 (Suppl 3); 25–29. | Artikel | PubMed |
17. Altwein JE, Keuler FU. Orale Behandlung der erektilen Dysfunktion mit Apomorphin SL. Urol Int 2001; 67: 257–263. | Artikel | PubMed |
18. Heaton JP, Dean J, Schlaf-DJ. Die sequentielle Verabreichung verstärkt die Wirkung von Apomorphin SL bei Männern mit erektiler Dysfunktion. Int J Impot Res 2002; 14: 61–64. | Artikel |
19. Gerstenberg T., Hedlund H. In: Graugaard C., Hertoft P., Møhl B. (Hrsg.). Hjerne & Seksualitet: Aspekter af Teori & klinik. Munksgaard, 1997
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