J Süchtiger Med. Autorenmanuskript; verfügbar in PMC 2015 Mar 16.
PMCID: PMC4361030
NIHMSID: NIHMS669567
Bartley G. HoebelPhD, Nicole M. AvenaPhD, Miriam E. Bocarsly, BA und Pedro Rada, MD
Abstrakt
Die Unterscheidung zwischen natürlicher Sucht und Drogenabhängigkeit ist unter vielen Gesichtspunkten interessant, einschließlich wissenschaftlicher und medizinischer Perspektiven. „Natürliche Abhängigkeiten“ sind solche, die auf der Aktivierung eines physiologischen Verhaltenssystems beruhen, beispielsweise eines Systems, das den Stoffwechsel, die Nahrungssuche und das Essen steuert, um einen Energiehaushalt zu erreichen. "Drogenabhängigkeit" aktiviert viele Systeme basierend auf ihrer Pharmakologie. In dieser Überprüfung werden die folgenden Fragen erörtert: (1) Wann führt Lebensmittel zu einer natürlichen Sucht? Zucker verursacht Anzeichen von Sucht, wenn die Planungsbedingungen angemessen sind, um Essattacken zu verursachen. (2) Warum entsteht süchtig machendes Verhalten? Das Bingeing auf eine 10% ige Saccharoselösung setzt wiederholt Dopamin im Nucleus accumbens frei und verzögert die Freisetzung von Acetylcholin, wodurch das Sättigungsgefühl verschoben wird. Eine Opioidbeteiligung wird durch einen Entzug gezeigt, der durch Naloxon oder Nahrungsentzug verursacht wird. Bingeing, Entzug und abstinenzbedingte Motivation werden als Grundlage für einen Teufelskreis beschrieben, der zu übermäßigem Essen führt. (3) Welche Lebensmittel können zu natürlicher Sucht führen? Eine Vielzahl von Zuckern, Saccharin und Scheinfütterung wird mit einer Diät mit fettreicher Ernährung verglichen, bei der die Opioidentzugscharakteristik des Zuckers zu fehlen scheint. (4) Wie hängt die natürliche Nahrungssucht mit Fettleibigkeit zusammen? Niedriges basales Dopamin kann ein häufiger Faktor sein, der zum „Essen für Dopamin“ führt. (5) In einem neuronalen Modell wird dargestellt, dass die Accumbens getrennte GABA-Ausgabewege für Annäherung und Vermeidung aufweisen, die beide durch Dopamin und Acetylcholin gesteuert werden. Diese Ausgänge steuern wiederum die laterale Freisetzung von hypothalamischem Glutamat, die eine Mahlzeit startet, und die GABA-Freisetzung, die sie stoppt.
NATÜRLICHE UND ARZNEIMITTEL
Die Definition von Sucht ist offen für Diskussionen. Eine frühe Sichtweise beschrieb Drogensucht als Folge eines Mangels an Willenskraft, wodurch die Sucht zu einem moralischen Zustand wurde.1 Später wurde die Sucht in modernen Begriffen der Neuropsychopharmakologie als "Krankheit" beschrieben, die durch medikamenteninduzierte chronische Anpassungen der Gehirnfunktion hervorgerufen wurde, die ein freiwilliges Verhalten in eine unkontrollierbare Gewohnheit verwandeln.2 Diese Ansicht der Drogensucht als Krankheitszustand verlagert die Person teilweise auf die Droge. Beide Ansichten zeigen jedoch das Endergebnis in Bezug auf zwanghaftes Verhalten und Kontrollverlust. In letzter Zeit gab es einen Schritt in Richtung auf die Entstörung von Medikamenten und darauf, dass Sucht, einschließlich der Abhängigkeit von Aktivitäten wie Essen oder sexuellem Verhalten, als ungewöhnlich stark eingestuft wird, und das Verlangen nach Vergnügen.3-7 Das Diagnose- und statistische Handbuch für psychische Störungen umging das Thema Sucht an sich und konzentrierte sich auf die Kriterien der „Abhängigkeit“ mit anhaltendem, lebensunterbrechenden Substanzmissbrauch als Maßstab für die Diagnose.8 Das störende Verhalten wird fortgesetzt, obwohl anhaltende physische oder psychische Probleme bekannt sind, die wahrscheinlich durch die Substanz des Missbrauchs verursacht oder verschärft werden.9 Die Debatten erscheinen jetzt in Erwartung des nächsten Diagnosehandbuchs.10 Unsere Ansicht basiert weitgehend auf Erkenntnissen aus Labortieruntersuchungen und geht davon aus, dass die Zuckersucht ein Problem sein kann und die gleichen neuronalen Anpassungen und Verhaltensänderungen mit sich bringen kann wie die Sucht nach Drogen.11,12 Diese Veränderungen werden bei anomaler Fütterung beobachtet, die im Labor modelliert werden kann. Die menschliche Erkrankung, die unserem Labortiermodell am nächsten kommt, wäre Binge-Eating-Störung oder Bulimia nervosa. Anhaltspunkte für eine Sucht bei Patienten mit Essstörungen wurden vorgelegt.13,14 Studien zur Bildgebung im Gehirn haben die Aufmerksamkeit auf suchtabhängige Veränderungen in der adipösen Bevölkerung gerichtet, wo die psychischen Risiken der Abhängigkeit durch medizinische Risiken, einschließlich kardiovaskulärer Beeinträchtigung und Typ-2-Diabetes, verstärkt werden.15,16
Um „Sucht“ zu verstehen, muss man die neuronalen Systeme identifizieren, die sie verursachen. Suchtmedikamente wirken zum Teil über Systeme, die sich zum Aufnahmeverhalten und möglicherweise zum Fortpflanzungsverhalten entwickelt haben. Dies bedeutet, dass die Abhängigkeit von bestimmten Verhaltensmustern möglicherweise durch genetische Vorteile entstanden ist, die Tiere mit angeborenen Suchtprozessen auswählten. Wenn dies der Fall ist, gibt es 2-Hauptarten der Sucht, die beide zwanghaft und manchmal gefährlich werden können: (1) Überlebensverhalten, z. B. Verhalten, das zu riskantem Verhalten beim Essen und Paarung führt, und (2) maladaptives Verhalten, das die normale Hemmung umgeht sensorische Signale und stimuliert künstlich die Belohnungssysteme, wie bei Drogenmissbrauch.
Zusammenfassend kann eine natürliche Abhängigkeit auftreten, wenn Umgebungsreize über bestimmte, normale Rezeptorsysteme wirken, wie beispielsweise Zucker, der über Glucorezeptoren wirkt. In diesem Fall handelt es sich bei dem „System“ um ein System, das sich mit der Energieregulierung als Überlebensvorteil entwickelt hat. Die Drogensucht kann aus Verbindungen resultieren, die sensorische Eingaben umgehen können und in einem System wirken, das durch seine neurochemische Funktion gekennzeichnet ist. Daher können Medikamente wie Psychostimulanzien oder Opiate mehrere Systeme mit verschiedenen physiologischen Verhaltensfunktionen aktivieren. Es wäre unlogisch zu behaupten, dass nur Drogen süchtig machen können, wenn nachgewiesen werden könnte, dass eine natürliche Stimulation, wie z. B. die Aktivierung des Energiekontrollsystems, ausreichen kann, um den Suchtprozess durchzuführen.
WANN ERZEUGT ZUCKER EINE NATÜRLICHE ADDICTION? ESSEN IN BINGES KANN ADDICTION ERLEICHTERN
Nach 10-Jahren der Erforschung der Zuckersucht11,17,18 Wir verwenden immer noch dieselbe grundlegende Technik, um eindeutige Anzeichen für eine Lebensmittelabhängigkeit zu erzielen, indem ein Fütterungsplan eingeführt wird, der nach einer Fastenzeit wiederholt Zucker zum Gluten bringt. In unserem Tiermodell für Zuckerschuppen wird „Binge“ einfach als ungewöhnlich große Mahlzeit definiert, im Vergleich zu Tieren, die die gleiche Ernährung nach Belieben essen. Die 12-Stunden-Beschränkung für Lebensmittel wird regelmäßig angewendet, um Hunger und Vorfreude auf das Essen zu erzeugen. Dann wird den Tieren 25% Glucose (oder 10% Sucrose zur Simulation der Zuckerkonzentration eines Erfrischungsgetränks) zusammen mit ihrem Nagetierfutter angeboten. Die Gelegenheit, die erste Mahlzeit des Tages zu beginnen, ist um 4 Stunden länger als die Zeit, die sie normalerweise bei Dunkelheit begonnen hätten.19 Im Laufe von 3 Wochen führt diese tägliche Nahrungsbeschränkung und verzögerte Fütterung dazu, dass 32% der Kalorienaufnahme der Ratte aus Zucker stammt. Ratten, die diesen täglichen 12-Stunden-Zeitplan für Zucker und Futter einhalten, erhöhen ihre tägliche Gesamtzuckeraufnahme während der Wochen des Zugangs. Es ist interessant festzustellen, dass einige Ratten mit 12-stündigem Zugang zu Zucker nicht nur zu Beginn des Zugangs eine große Mahlzeit zu sich nehmen, sondern auch während der Fütterungsperiode spontan binge.11
Ratten mit ad libitum Zugang zur Zuckerlösung sind eine wertvolle Kontrollgruppe. Sie trinken auch in der inaktiven, leichten Phase Zucker. Diese Tiere verbrauchen die gleichen großen Mengen Zuckerlösung wie stechende Ratten; Sie ist jedoch über 24-Stunden verteilt. Wir sehen keine Belege für Essstörungen mit Ad libitum-Zuckerzugang.11 Daher zeigen sie keine Anzeichen von Abhängigkeit. Daher scheint es der intermittierende Fütterungsplan zu sein, der zum Hervorrufen von Stößen und den nachfolgenden Anzeichen einer Abhängigkeit von entscheidender Bedeutung ist. Im Figure 1wird die erste Stufe auf dem Weg zur Sucht angezeigt.
WARUM ERGEBNISSE ZUCKER BINGEING IN ADDICTIVE-VERHÄLTNISSEN?
Bingeing führt zu wiederholter, übermäßiger Freisetzung von Dopamin (DA) und Opioid-Stimulation, worauf während der Abstinenz progressive Veränderungen folgen, die die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls erhöhen.
Opioid-Anpassungen und Rückzugszeichen
Der Vergleich der Zuckersucht mit der Drogensucht wurde detailliert überprüft.20,11 In wenigen Wochen nach der intermittierenden 12-Stunden-Fütterung mit Zuckerfutter zeigen Ratten in Reaktion auf Naloxon (3 mg / kg sc) Anzeichen eines opiatartigen "Entzugs", was eine Opioidbeteiligung nachweist und eine Abhängigkeit von Opioid nahe legt . ”21 Ein Entzug ist auch ohne Naloxon zu sehen, wenn sowohl Nahrung als auch Zucker für 24-Stunden gesperrt sind.11,21,24 Unsere quantitative Polymerase-Kettenreaktion (qPCR) und autoradiographische Beweise in zuckenden Ratten zeigen herunterregulierte Enkephalin-mRNA22 und hochregulierte Murezeptor-Bindung im Nucleus Accumbens (NAc).23 Dies wird dahingehend interpretiert, dass wiederholtes Zuckerschlenken Opioide wie Enkephalin oder Beta-Endorphin freisetzt, und das Gehirn kompensiert, indem es in bestimmten Regionen weniger dieser Opioidpeptide exprimiert. Möglicherweise reagieren die postsynaptischen Zellen auf weniger dieser Peptide, indem sie mehr mu-Opioidrezeptoren exprimieren oder exponieren. Wenn die Rezeptoren dann durch Naloxon blockiert werden oder den Ratten die Nahrung entzogen wird, zeigen die Tiere in einem erhöhten Labyrinth Angst24,21 und Depression in einem Swimtest (Kim et al., unveröffentlicht). Diese Verhaltens- und neurochemischen Veränderungen sind akzeptierte Hinweise auf einen opiatartigen "Rückzug" in Tiermodellen.25
Dopaminerge Anpassung und Zeichen der Sensibilisierung
Ein Opioidsystem im ventralen Mittelhirn ist mitverantwortlich für die Stimulierung von DA-Zellen während des Genusses von wohlschmeckenden Lebensmitteln.26,27 In verschiedenen Teilen des Striatum führt Zuckerkrankheit zu einem Anstieg der DA-Bindung an D1-Rezeptoren, verbunden mit einer Abnahme der D2-Rezeptorbindung.23 Dies kann der Fall sein, weil jeder Binge ausreichend DA freisetzt, um die extrazellulären Spiegel auf etwa 123% der Basislinie zu erhöhen.28,29 Im Gegensatz zu typischen Ernährungsmustern nimmt die Freisetzung von DA als Reaktion auf das Essen mit Binge bei wiederholten Mahlzeiten nicht ab, wie dies normalerweise bei nicht mehr neuartigen Speisen der Fall ist.30,27 Was andere über uns schreiben: Figure 2Die durch unser Labormodell für Essattacken verursachten Restriktionsbedingungen führen zu einem Anstieg der DA, selbst nach 21-Tagen der täglichen Exposition. Wiederholte DA-Anstöße können die Genproduktion und die intrazellulären Signalmechanismen postsynaptischer Neuronen verändern, was vermutlich zu neuronalen Anpassungen führt, die eine übermäßige DA-Stimulation ausgleichen.31
Die wiederholte Aktivierung des mesolimbischen DA-Systems durch Psychostimulanz verursacht eine Sensibilisierung des Verhaltens.32-36 Es gibt Hinweise darauf, dass das mesolimbische DA-System auch durch Zuckerkrankheiten verändert wird. Eine Amphetamin-Provokation führt bei Ratten zu einer Hyperaktivität des Bewegungsapparates, bei der es in der Vergangenheit zu Zuckerfieber kam.37 Die Wirkung trat 9 Tage nach dem Stoppen der Ratten auf, was darauf hindeutet, dass Änderungen der DA-Funktion dauerhaft sind. Wenn Ratten dagegen durch tägliche Injektionen von Amphetamin sensibilisiert werden, zeigen sie 10 Tage später Hyperaktivität, wenn sie Zucker trinken.38 Wir interpretieren dies dahingehend, dass Zucker-Bingeing und Amphetamin-Injektionen dasselbe DA-System sensibilisieren, was zu einer Kreuzsensibilisierung des Verhaltens führt.
Abstinenz-induzierte Anzeichen erhöhter Motivation
Andere langanhaltende Effekte des Zuckens mit Zucker sind: a) Verstärkte Hebelpressung für Zucker nach 2-Wochen Abstinenz,39 b) erhöhter freiwilliger Alkoholkonsum bei Ratten mit zuckersüchtiger Anamnese,40 und c) verbesserte Reaktion auf zuckerassoziierte Queues.41 Diese Phänomene werden als "Entzugseffekt" für Zucker, "Gateway-Effekt" für Alkohol und "Inkubationseffekt" bezeichnet. Sie treten alle während der Abstinenz auf, Wochen nachdem das tägliche Zuckern beendet wurde. Da sie während der Abstinenz gesehen werden, ist es verlockend, sie als Anzeichen von „Verlangen“ zu klassifizieren. Konservativ können sie als Anzeichen erhöhter Motivation betrachtet werden, die für den Rückfall bei Drogenmissbrauch unabdingbar sind.15,42,43
Zusammengefasst hat Zucker die süchtigmachenden Eigenschaften eines Psychostimulans und eines Opiats. Die Kreuzsensibilisierung mit Amphetamin ist eindeutig dopaminergen und in einigen Stadien der Abhängigkeit von Bedeutung. Der Naloxon-induzierte Entzug21 und Abstinenz-induzierte Inkubation der Reaktion auf zuckerassoziierte Queues weisen Opioidkomponenten auf.44 Dies führt zu der Annahme, dass das Zuckern mit Zuckern zu Verhaltens- und neurochemischen Anzeichen einer übermäßigen Dopaminerge- und Opioidstimulation führt, die zu langfristigen Veränderungen des Motivationsverhaltens beitragen (Abb.. 1).
Zwang und lebensbedrohliche Konsequenzen sind bei manchen Menschen offensichtlich, die an einer Binge-Eating-Störung, Bulimie oder Fettleibigkeit leiden; Daher können einige Personen nach Kriterien des Diagnose- und statistischen Handbuchs für psychische Störungen „abhängig“ sein. Dies wirft die offensichtliche Frage auf: Haben sie eine Ernährungsabhängigkeit? Das oben diskutierte Tiermodell legt nahe, dass es möglich sein könnte, dass einige Binge-Esser und Bulimika von Zucker abhängig sind. Dies erklärt jedoch nicht alle Essstörungen oder Fettleibigkeit, obwohl zu diesem hochspekulativen Thema viel veröffentlicht wurde.45-50
WELCHE LEBENSMITTEL SIND POTENTIELL ADDICTIVE? Es gibt etwas Besonderes über Zucker
Zucker
Es gibt mehr zur Ernährungssucht als zur Einschränkung von Lebensmitteln und zum Essen. Die Art des Nährstoffs, den das Tier aufnimmt, ist ebenfalls wichtig. Unsere Studien zur Ernährungssucht konzentrierten sich hauptsächlich auf Zucker (Saccharose oder Glukose). Die positiven Ergebnisse können sich auf Zucker als besonderen Nährstoff beziehen. Es hat ein eigenes Empfängersystem in der Zunge,51,52 die Därme53,54 die Leber,55 Pankreas,55 und Gehirn.56 Glucorezeptoren liefern lebensrettende Informationen für das Aufnahmeverhaltenssystem und die damit verbundenen Lern-, Emotions- und Motivationssysteme. Aller Wahrscheinlichkeit nach wird die Zuckersucht bei Ratten durch eine übermäßige, wiederholte Aktivierung dieses allgegenwärtigen Zuckersensorsystems hervorgerufen.
Saccharin und süßer Geschmack
Es wäre interessant, künstliche Süßstoffe zu testen, um zu sehen, ob die orale Komponente der Süße ausreicht, um Abhängigkeit zu erzeugen. Wir verwendeten den intermittierenden 12-Stunden-Zugriff auf Chow und 0.1% Saccharin-Lösung, um den Geschmack eines "Diät-Erfrischungsgetränks" zu simulieren. Nach 8-Tagen dieser Diät wurden den Tieren 36-Stunden lang Nahrung und Saccharin entzogen Angst wurde alle 12-Stunden bewertet. Die Entzug der Ratten um Nahrung und Saccharin führte während der 36hour-Zeit zu vermehrtem Klappern, Kopfschütteln und Zittern der Vorderpfoten. Diesem aversiven Zustand wurde durch 5 mg / kg Morphin oder den Zugang zu einer Saccharinlösung (Hoebel und McCarthy, nicht veröffentlicht) leicht entgegengewirkt. Daher vermuten wir, dass geplante Saccharin-Gelenke die Abhängigkeit von Dopamin und Opioid induzieren können, ähnlich wie im Fall von Saccharose. Dies ist nicht überraschend, da umfangreiche Forschungen im Carroll-Labor ergeben haben, dass Saccharin ein Ersatz für Kokain sein kann und die Saccharin-Präferenz ein Marker für die Abhängigkeit von Sucht ist.57,58 Weitere Unterstützung für den extremen Verstärkungswert von Saccharin und seinen Zusammenhang mit der Sucht kommt von Ahmed und seinen Mitarbeitern.59 die gezeigt haben, dass einige Ratten Saccharin der Selbstverabreichung durch Kokain vorziehen.
Eine weitere Möglichkeit, die Süßkraft des Zuckers ohne die begleitenden Kalorien zu testen, besteht darin, den Magen durch Öffnen einer Magenfistel zu reinigen, während die Ratten 10% Saccharose trinken. Wie zu erwarten, konsumieren Betrüger aufgrund des relativen Mangels an Sättigungssignalen übermäßig viel Zucker.60 Nach 3-Wochen des Schein-Essens erhöht der Geschmack einer Scheinmahlzeit von Saccharose die extrazelluläre DA immer noch auf 131% des Ausgangswertes.61
Postingestive Kohlenhydrate
Echte Saccharoseeinnahme ist wahrscheinlich süchtiger als die Einnahme von Saccharin oder Sham, da umfangreiche Beweise zeigen, dass intestinale Glukose-Rezeptoren und andere Faktoren für die Zuweisung von Zucker wichtig sind für die Zuckerbelastung, die sich in konditionierter Geschmackspräferenz manifestiert.62 Aromen, die mit der intragastrischen Fütterung einhergehen, sind bevorzugt.63 und sie geben accumbens DA frei.64-67 Wir schließen auf der Grundlage dieser Konditionierungsstudien, dass Kohlenhydrat-Postingstive-Signale zu der Freisetzung von DA oder Opioiden beitragen können, die durch den Zucker während des Erwerbs, der Wartung und der Wiedereinsetzung eines Binge ausgelöst wird.
Ein überraschendes Merkmal von Fett
Wir waren überrascht, dass wir nicht in der Lage waren, Naloxon-induzierte Angstzustände zu erlangen, indem der Plus-Labyrinth-Test als Hinweis auf einen Entzugszustand bei Ratten mit einer fettreichen Diät verwendet wurde. Bei Ratten, denen Pflanzenfett (Crisco) zusammen mit Standard-Chow-Pellets verabreicht wurde, oder bei denen eine ernährungsphysiologisch vollständige Ernährung aus Pellets mit hohem Saccharosegehalt und hohem Fettgehalt bestand, trat kein Entzug auf. Sowohl das reine Pflanzenfett als auch die Pellets mit hohem Fettgehalt wurden nach einem Binge-induzierenden Zeitplan mit großem Aufwand konsumiert.68 Entweder waren die Tiere nicht auf das Fett angewiesen oder es war eine Sucht, die keinen opiatartigen Entzug verursacht. In Bezug auf den Entzug kann Fett Zucker sein, wie Kokain Heroin; das heißt, es gibt weniger beobachtbare Verhaltensmanifestationen des Entzugs mit Kokain im Vergleich zu Heroin und ähnlich zu Fett im Vergleich zu Zucker. Aus diesem Grund haben wir uns auf die Suche nach Anzeichen für einen opiatartigen Rückzug bei Ratten konzentriert, die an Zucker leiden. Wenn das Opioidsystem bei Ratten, die an Fett leiden, nicht in nennenswertem Maße gestört ist, treten keine opiatartigen Entzugserscheinungen auf. Obwohl klar ist, dass Zucker Opioide freisetzt, die eine Mahlzeit verlängern,69,70 Fett ist auf diese Weise möglicherweise nicht wirksam. Fett ist weniger sättigend als Kohlenhydrate, Kalorien für die Kalorie, aber Zucker kann tatsächlich die Sättigung unterdrücken, ebenso wie es Schmerzen und Unbehagen im Allgemeinen unterdrücken kann.71,72 Wir haben auch spekuliert, dass mit Fett stimulierte Peptide wie Galanin, die als Reaktion auf eine fettreiche Mahlzeit eine erhöhte mRNA-Expression zeigen und auch einige Opioidsysteme hemmen.73 könnte somit den zuckerstimulierten opioidbasierten Entzug reduzieren.68 Obwohl Fett keine Abhängigkeit von Opioiden zu erzeugen scheint, kann es dennoch süchtig machen, aber auf eine Weise, die wir noch nicht gemessen haben.
GIBT ES EINE VERBINDUNG ZWISCHEN BINGE ESSEN UND OBESITÄT? Es hängt von der Diät ab
Saccharose oder Glukose, die allein wirkt, führt nicht zu Fettleibigkeit
In Bezug auf das gesamte Körpergewicht haben einige Studien festgestellt, dass das Anschwellen von Fett oder Zucker nicht zu einer Gewichtsregulierung führt.23,74-76 während andere eine Zunahme des Körpergewichts gezeigt haben.77-79 In unserem Labor zeigen Ratten, die auf Glukose oder Saccharose angewiesen sind, die gleichen Anzeichen wie Tiere, die Drogen nehmen, wie oben beschrieben, und dienen als Tiermodelle für Zuckersucht. Sie gleichen jedoch die Zuckerkalorien aus, indem sie weniger Futter essen und so ihr Körpergewicht kontrollieren.24,21 Eine Kontrollgruppe mit ad libitum-Zugang zu Zucker kompensiert auch ihre Kalorienzufuhr, sodass sie nicht fettleibig wird.
Sweet-Fat Bingeing erhöht das Körpergewicht
Tiere, die an einer 10% -Zuckerlösung leiden, zeigen zwar die Fähigkeit, ihr Körpergewicht zu regulieren, diejenigen, die unter einer ähnlichen Diät gehalten werden, aber mit einer süßen, fettreichen Nahrungsquelle, zeigen eine Gewichtszunahme.80 Tiere, die 2-Stunden Zugang zu dieser wohlschmeckenden Diät erhielten, zeigten heftige Muster, obwohl sie während des Restes des Tages nach Belieben Zugang zu einer ernährungsphysiologisch vollständigen Diät hatten. Das Körpergewicht nahm aufgrund der großen Mahlzeiten zu, und dann nahm es infolge der selbstbeschränkten Aufnahme von Standardfutter ab. Trotz dieser täglichen Schwankungen des Körpergewichts gewannen die Tiere, die täglich Zugang zu Süßfettfutter hatten, deutlich mehr Gewicht als die Kontrollgruppe mit ad libitum Zugang zu Standardfutterfutter. Dies könnte einen Einblick in den Zusammenhang zwischen Essattacken und Fettleibigkeit geben.81
Niedriges basales Dopamin
Um die Theorie zu testen, dass einige fettleibige Menschen ernährungsabhängig sind, brauchen wir fettleibige Ratten. Ausgedehnte Arbeit im Pothos-Labor zeigt, dass Ratten mit Inzucht, die zu Adipositas neigen, und übergewichtige Cafeteria-Diät-Ratten eine niedrige Basal-DA und eine gestörte DA-Freisetzung aufweisen.82 Es wird angenommen, dass dies zugrunde liegende Ursachen hat, die teilweise auf gewichtsbezogene Änderungen der Insulin- und Leptinsensitivität bei der Bekämpfung der Zündung von DA-Zellen zurückzuführen sind.83,84 Wir wissen, dass untergewichtige Ratten mit einer eingeschränkten Diät auch einen niedrigen basalen DA haben.85 Es scheint also, dass sowohl Tiere mit hohem als auch niedrigem Gewicht hyperphagisch sein können, um ihren extrazellulären DA-Spiegel wiederherzustellen. Dies ist analog zu Ratten, die Kokain auf eine Weise selbst verabreichen, die ihre DA erhöht hält.86 In der Tat setzen zuckersüchtige Ratten, deren Nahrung auf den Punkt des Gewichtsverlusts beschränkt ist, mehr DA als gewöhnlich frei, wenn sie wieder gestochen werden dürfen, und somit würden sie ihren eigenen DA-Spiegel erhöhen.28
EIN VEREINFACHTE NEURKREISMODELL DER ACCUMBENS-FUNKTION
Da die Zuckerabhängigkeit ebenso wie die Fettleibigkeit sowohl mit der basalen DA-Konzentration als auch mit der nahrungsmittelinduzierten Freisetzung von DA zusammenhängt, benötigen wir ein Modell, das die Rolle von DA-Schaltkreisen bei der Verhaltensmotivation darstellt. Man könnte erwarten, dass diese Schaltung mit Opioidsystemen interagiert. Wir haben ein Modell vorgeschlagen, in dem die NAc separate GABA-Outputs zur Motivation aufweist, die den gut dokumentierten Outputs im Dorsalstriatum für die Fortbewegung ähnlich sind.87 So wie ein Neurotransmitter-Ungleichgewicht im motorischen System zu Huntington Chorea und Parkinson führt,88,89 Das Ungleichgewicht der Neurotransmitter in den Accumbens kann mit allgemeiner motivationaler Hyperaktivität und Depression zusammenhängen. Bestimmte Fälle können sich als Hyperphagie und Anorexie manifestieren. Nehmen Sie unsere Hinweise aus der umfangreichen Parkinson-Literatur,90 Wir schlagen vor, dass es einen Accumbens-GABA-Ausgabeweg gibt, der auf positive "Go" -Motivation ("Herangehensweise"), einschließlich des erlernten Ansatzes und des appetitiven Verhaltens, und einen weiteren für die negative "No-Go" -Motivation ("Vermeiden") spezialisiert ist. einschließlich erlernter Abneigung.91,87 Der Annäherungspfad, der sich auf die Schale konzentriert, wäre der "direkte Weg" mit Dynorphin und Substanz P als Co-Transmittern. Der Vermeidungspfad verwendet vermutlich Enkephalin als Co-Transmitter und nimmt einen "indirekten Pfad" zum Thalamus und zum ventralen Mittelhirn. Cortex-Striatal-Pallidum-Thalamus-Cortex-Schleifen können sich in einer Spirale mehrere Male umkreisen, was von kognitiven Prozessen zu motorischer Aktivität führt.92 Striatal-Midbrain-Bahnen wurden auch als Spirale beschrieben, wobei die Hülle den Kern beeinflusst, was das mediale Striatum und dann das dorsallaterale Striatum beeinflusst.93 Dies bringt das ventrale Mittelhirn mit seinen aufsteigenden DA- und GABA-Neuronen in das Schema, damit Erkenntnis in Aktion umgesetzt werden kann. Direkt oder indirekt erreichen die Accumbens-Ausgänge auch den Hypothalamus.94 Im lateralen Hypothalamus initiieren Glutamat-Inputs das Essen und GABA stoppt es. Dies wurde sowohl durch Mikroinjektion als auch durch unsere Mikrodialysestudien gezeigt.95,96
Wie in gezeigt Figure 3DA-Eingaben vom Mittelhirn in den NAc können die Annäherung anregen und die Vermeidung verhindern, wodurch die Wiederholung des Verhaltens gefördert wird. Eine Anregung ist über D1-Rezeptoren an den GABA-Dynorphin-Anflugneuronen und eine Hemmung über D2-Typen an den GABA-Enkephalin-Ausweichneuronen vorgesehen. Tatsächlich kann eine lokale D2-Stimulation Anzeichen von Abneigung hervorrufen, wie z. B. Klaffung und Kinnreiben.97 DA, das über D2-Rezeptoren wirkt, verringert die Reaktion von GABA-Striatal-Pallidum-Neuronen auf Glutamat und fördert die langfristige Unterdrückung der glutamatergen Übertragung.98 Es wird berichtet, dass D1-Rezeptoren die Reaktionen auf eine stark koordinierte Glutamateingabe und Langzeitpotenzierung fördern, zumindest in den GABA-Neuronen, die auf die Nigra projizieren.99,100 D1-Rezeptoren im Caudat potenzierten belohnungsbezogene Augenbewegungen, und wiederum war die D2-Rezeptorfunktion das Gegenteil.101 Dies bietet Unterstützung für das in. Gezeigte Schema Figure 3 in dem Ausmaß, dass die Accumbens-Muschel nach dem dorsalen Striatum ähnlichen Linien organisiert ist. In der Literatur werden verschiedene Ansichten zum Ausdruck gebracht, in denen die Wege vom Accumbens zum Pallidum, Nigra und Hypothalamus beschrieben werden. Jeder kann unterschiedliche Funktionen in Bezug auf den Erwerb und Ausdruck von bedingten Reaktionen und instrumentellen Leistungen haben.102-104 Innerhalb der Accumbens müssen die Hülle und der Kern sowohl hinsichtlich ihrer Funktionen als auch ihrer Handlungsreihenfolge unterschieden werden.105-109 Darüber hinaus zeigen Messungen der In-Sekunden-Voltammetrie, dass die Freisetzung von DA innerhalb von Mikroumgebungen der Accumbens mit funktional spezifischen Subpopulationen der DA-Eingänge variieren kann.110
DA-Überspannungen als Reaktion auf Missbrauchsmedikamente verursachen nachgelagerte Änderungen, wie zum Beispiel die postsynaptische, intrazelluläre Anhäufung von Delta FosB, die die Genproduktion für Rezeptoren und andere zelluläre Komponenten als eine Form der Kompensation verändern könnte; Dies könnte dann die Wiederaufnahme der Drogenkonsumierung während der Abstinenz fördern.31 Wir schlagen vor, dass, wenn diese Kaskade intrazellulärer Veränderungen als Reaktion auf Missbrauchsmedikamente auftreten kann, dies auch dann der Fall sein kann, wenn wiederholte DA-Anstöße durch Zuckerkrankheiten verursacht werden.11,61 Diese Hypothese wird durch jüngste Beweise gestützt, die zeigen, dass natürliche Verstärker, wie Saccharose und sexuelles Verhalten, die Delta-FosB-Expression in der NAc verändern.111
Acetylcholin-Interneurone können als Gegnerprozess wirken, um das Verhalten zu stoppen, indem sie bei einigen Accumbens-Synapsen das Gegenteil von DA tun, wie in vorgeschlagen Figure 3. ACh hemmt theoretisch den Appetitivansatz und stimuliert den Weg der Aversion-Vermeidung. Dies könnte auf synaptische Effekte bei muscarinischen M2- bzw. M1-Rezeptoren zurückzuführen sein (Abb.. 3). Zahlreiche Studien an der Ratte stützen die Ansicht, dass Accumbens ACh-Interneurone das Verhalten hemmen, einschließlich der Hemmung des Ernährungsverhaltens und der Kokainzufuhr.61,91,112,113 Ein Muscarin-Agonist, der lokal auf die Accumbens aufgebracht wird, kann im Swimtest Verhaltensdepression hervorrufen und ein relativ spezifischer M1-Antagonist lindert Depressionen.114 Dynorphin und andere Transmitter übernehmen ebenfalls die Kontrolle dieses Systems, wobei Depression eines der Ergebnisse ist.115 Eine konditionierte Geschmacksaversion setzt ACh frei116 und Neostigmin, das zur Erhöhung der lokalen ACh-Spiegel verwendet wird, reicht aus, um eine Abneigung gegen einen Geschmack zu erzeugen, der zuvor mit der cholinergen Injektion gepaart wurde.117 Dies legt nahe, dass übermäßiges ACh einen aversiven Zustand verursachen kann, der sich als konditionierte Geschmacksaversion manifestiert. Die möglichen Wirkungen anderer Muskarin- und Nikotinmittel in den Accumbens passen nicht zu unserem Modell94,118,119 und werden an anderer Stelle diskutiert, angesichts der Möglichkeit, dass einige Muskarin-Agonisten DA freisetzen, und einige Muskarin-Antagonisten können über M2-Rezeptoren wirken, um ACh freizusetzen.87,120 ACh-Interneurone können durch DA über D2-Rezeptoren inhibiert werden, wie von Surmeier et al.98 Dieser Vorschlag passt zu Figure 3, was darauf hindeutet, dass eine geringere Freisetzung von ACh die Aktivität im "Vermeidungspfad" reduzieren und den "Ansatz" fördern würde.
Nachdem vorgeschlagen wurde, dass durch das Zucken von Zucker hervorgerufene DA-Anstöße über bekannte Mechanismen wirken können, um die Sucht zu fördern, ist es angebracht zu bemerken, dass Scheinfütterung, die die Sättigungssignale von ACh reduzieren kann,61 würde die Accumbens-Reaktion insgesamt noch ähnlicher machen als die DA-Reaktion, die man bei einigen Drogenmissbrauch wie Opiaten sieht121 und Alkohol.122 Es ist verlockend zu spekulieren, dass dies zu einer Binge-Purge-Störung des Menschen führt, wie dies bei Bulimie der Fall ist. Nach den Rattenversuchen würde das Zuckern und Reinigen von Zucker zu einer Freisetzung von DA führen, die von ACh in den Accumbens nicht gehemmt wird.
Die akkumulierten GABA-Ausgänge sind unter den entgegengesetzten Einflüssen von DA und ACh an der Kontrolle der lateralen hypothalamischen Glutamat- und GABA-Freisetzung beteiligt. Radas Gruppe hat neue Daten, die zeigen, dass die GABA-Ausgangszellen von Accumbens Muskarinrezeptoren haben und dass ein in die NAc injizierter Muskarinagonist signifikante Veränderungen der Glutamat- und GABA-Freisetzung im lateralen Hypothalamus verursacht (Rada et al., Unveröffentlicht). Dies steht im Einklang mit Mikrodialyse und lokalen Injektionsnachweisen, dass laterales hypothalamisches Glutamat am Beginn einer Mahlzeit beteiligt ist und GABA daran, sie zu stoppen.95,123,124 Daher wird das Modell durch Beweise gestützt, dass Accumbens-Outputs an der Kontrolle hypothalamischer Ernährungs- und Sättigungssysteme beteiligt sind. In den Accumbens können DA und ACh die Motivation zum Essen starten und stoppen, indem sie diese Funktionen durch Glutamat und GABA-Freisetzung im Hypothalamus steuern. Dies ist eindeutig eine Vereinfachung der Vereinfachung, aber es ist eine Theorie, die unsere Daten derzeit unterstützen und daher Teil eines größeren Ganzen sein können, das sich schließlich ergeben wird.
FAZIT
Dieser Artikel fasst Daten zusammen, die darauf schließen lassen, dass wiederholte übermäßige Zuckereinnahme zu Veränderungen des Gehirns und des Verhaltens führen kann, die den Auswirkungen von Missbrauchsdrogen bemerkenswert ähnlich sind. Daher kann Zucker unter besonderen Umständen süchtig machen. Auf der anderen Seite hat das Anschwellen von Fett oder sogar Süßfett negative Auswirkungen auf den Entzug ergeben, was darauf schließen lässt, dass verschiedene neuronale Systeme involviert sind. Eine fettreiche Diät, wenn Ratten jeden Tag darauf anstoßen, kann zu einer zusätzlichen Gewichtszunahme führen. Ratten, die bei einer fettreichen Diät anfällig für Fettleibigkeit sind, weisen im NAc einen niedrigen basalen DA-Spiegel auf, wie dies bei untergewichtigen Ratten der Fall ist. Ein Anstieg der durch Binge induzierten DA kann teilweise für die neuronalen Anpassungen verantwortlich sein, die sich als sensibilisierende Bewegung des Bewegungsapparates und durch Abstinenz induzierte Steigerung der Motivation für das Essen manifestieren. Opioide sind ein weiterer wichtiger Teil des Bildes, aber das genaue System ist nicht bekannt, da Opioide in vielen Hirnregionen die Nahrungsaufnahme auslösen können. Es scheint, dass Opioide für die Entzugserscheinungen und für die abstinenzinduzierte Inkubation des durch Cue verursachten Rückfalls verantwortlich sein können. ACh in der NAc ist eine der Gegenkräfte in diesem Prozess. Das Zucken von Zucker scheint die Freisetzung von ACh zu verschieben, und die Fütterung mit Sham schwächt es stark ab. Dies ist alles konsistent mit einem Modell, bei dem DA den Ansatz stimuliert und Vermeidungsausgaben in der NAc verhindert. ACh tut das Gegenteil, es sei denn, es wird durch Drogen des Missbrauchs, Zuckerperlen oder Abschwemmen umgangen.
Anerkennungen
Unterstützt von USPHS Grants DA10608, MH65024 und AA12882 (an BGH) und Stipendium DK-079793 (an NMA).
REFERENZEN