Eine Metaanalyse der Beziehung zwischen Gehirn-Dopaminrezeptoren und Fettleibigkeit ist eine Frage von Verhaltensänderungen und nicht von Nahrungssucht. (2016)

Einleitung

Der Begriff Nahrungssucht wird in zunehmendem Maße immer häufiger verwendet, wenn man die Zunahme der Fettleibigkeit in Betracht zieht.¹ Zumindest spiegelt dies zumindest teilweise die Verwendung des Begriffs wider. Analog zu Missbrauchsdrogen wurde vorgeschlagen, dass bestimmte Lebensmittel oder bestimmte Inhaltsstoffe die Funktionsweise des Gehirns übernehmen können. Alternativ wird der Begriff im Sinne einer psychologischen Abhängigkeit verwendet, vielleicht eine Reflexion einer Persönlichkeit, die nicht in der Lage ist, psychisch mit den kontinuierlichen Möglichkeiten zu essen umzugehen, die von westlichen Gesellschaften angeboten werden.

Sucht zu vielen Drogen des Missbrauchs ist durch eine verringerte Population von Dopamin D gekennzeichnet₂ Rezeptoren (DD2R) im Striatum, ein Phänomen, das üblicherweise als Hinweis auf eine verminderte dopaminerge Aktivität interpretiert wurde, obwohl es nicht notwendigerweise der Fall ist, dass die Aktivität herunterreguliert wird. Der Taq1A-Polymorphismus (rs1800497) ist mit Unterschieden in der Anzahl von DDR2-Rezeptoren assoziiert, wobei solche mit dem A1-Allel eine geringere Dichte von DDR2-Rezeptoren aufweisen, ein Risikofaktor für verschiedene körperliche Süchte.^{2, 3, 4, 5} Wenn also Fettleibigkeit eine Sucht widerspiegelt, sollte es einen homologen Mechanismus bei Übergewichtigen geben. Daher wird ein systematischer Überblick über den Zusammenhang zwischen Adipositas und Taq1A (rs1800497) gegeben. Obwohl es mehrere häufig zitierte Berichte gibt, dass das A1-Allel mit Fettleibigkeit assoziiert ist,^{6, 7} Die Literatur wurde bisher nicht systematisch untersucht. Es wurde festgestellt, dass eine geringere DD2R-Population nicht notwendigerweise zu einem höheren Body-Mass-Index (BMI) führt. Bei den bereits Übergewichtigen ist es jedoch möglich, dass das Tragen des A1-Allels ein Risikofaktor für mehr Gewicht ist, wahrscheinlich aus psychologischen Gründen.

Ein wegweisendes Papier spielte eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des Vorschlags, dass es eine Parallele zwischen Fettleibigkeit und der Reaktion des Gehirns auf Drogenmissbrauch gibt.⁸ Es gibt erhebliche Übereinstimmung, dass Sucht nach Opiaten,⁹ Alkohol,¹⁰ Nikotin,¹¹ Kokain¹² und Methamphetamin¹³ sind alle mit einer verminderten Anzahl von DD2R im Striatum assoziiert. So das Finden von Wang et al.⁸ dass in einer Gruppe mit einem durchschnittlichen BMI von 51.2 kg m^-2, diejenigen mit weniger DD2R waren mehr fettleibig, schlug eine Homologie mit Drogenabhängigen vor. Dies führte zu der Theorie, dass ein unempfindliches Belohnungssystem zu Überernährung führt und auf diese Weise die Freisetzung von Dopamin erhöht.¹⁴ Ein Reward Deficiency Syndrom, das eine geringe Dichte von DD2R widerspiegelt, wurde vorgeschlagen, um vielen Arten von Abhängigkeit, einschließlich übermäßiges Essen, zugrunde zu liegen.¹⁵ Der Vorschlag ist, dass der Verzehr von sehr schmackhaften Nahrungssubstanzen die Belohnungsmechanismen des Gehirns so intensiv stimuliert, dass, um dies zu kompensieren, die DD2R-Population reduziert wird. Die vermeintliche Konsequenz ist, dass das Gehirn jetzt einen höheren Grad an Stimulation benötigt, um den gleichen Grad an Belohnung zu erfahren; Das heißt, zusätzliche Nahrung muss gegessen werden, um Heißhunger und Entzugserscheinungen zu vermeiden.

Diese Theorie, dass die Dichte von DD2R-Rezeptoren eine kritische Rolle in der Sucht spielt, kann unter Berücksichtigung von Taq1A getestet werden. Jene mit der A1-Variante (A1 / A1 oder A1 / A2) haben eine um 30-40 geringere Dichte von DD2R.^{16, 17, 18} In anderen Studienbereichen hat die Berücksichtigung des A1-Allels die vermutete Rolle von DD2R-Rezeptoren bei der Sucht unterstützt: Es wurde festgestellt, dass das A1-Allel mit einem erhöhten Risiko für Alkoholismus assoziiert ist,² Opioidabhängigkeit,³ Reaktion auf Kokain⁴ und rauchen.⁵ Solche Daten führten natürlich zu der Vorhersage, dass, wenn Fettleibigkeit die körperliche Abhängigkeit widerspiegelt, ein niedriges Niveau von DD2R-Rezeptoren und folglich diejenigen, die das A1-Allel tragen, einem Risiko ausgesetzt sein könnte, an Gewicht zuzunehmen. Ein systematischer Überblick über die Assoziation zwischen den A1-Allelen und dem BMI wird gegeben, um die Rolle von DD2R bei der Adipositas zu bestimmen.

Material und Methoden

Recherchen nach Studien wurden sowohl elektronisch als auch durch Nachverfolgung von Referenzen durchgeführt, die in einschlägigen Veröffentlichungen zitiert wurden. Die folgenden Datenbanken wurden nach in englischer Sprache veröffentlichten Studien durchsucht: 31 May 2015: PubMed, Web of Knowledge und Google Scholar. Die Suchbegriffe, die als Einschlusskriterien verwendet wurden, waren Taq1A, rs1800497, BMI, Körpergewicht und Fettleibigkeit. Nach der ersten Sammlung von Studien wurden die Duplikate entfernt und menschliche Studien, die Taq1A-Allele mit BMI in Verbindung brachten, oder diese Allele in Gruppen verglichen, die sich im BMI unterschieden, wurden beibehalten. Personen mit unterschiedlichem Alter und unterschiedlichen BMI-Bereichen wurden unterschieden, um festzustellen, ob ein Effekt von diesen Parametern abhing. Die Auswahl von Suchbegriffen spiegelte ein präzises und fokussiertes Ziel und das Interesse an einer einzelnen Ergebnismaßnahme wider. Der Fortschritt der Suche ist in beschrieben Figure 1. Die Abstracts der anfangs identifizierten Studien wurden auf Duplikate untersucht. Die Abstracts wurden nach denen gefiltert, die möglicherweise die Einschlusskriterien erfüllten. Der vollständige Artikel der Verbliebenen wurde dann gelesen, um festzustellen, ob sie die Einschlusskriterien erfüllten. Wo die gemeldeten Daten es erlaubten, ist der BMI der Personen mit den verschiedenen Allelen aufgeführt. Wenn diejenigen, die fettleibig waren, mit einer Kontrollgruppe von geringerem Gewicht verglichen wurden, wurde die Häufigkeit der verschiedenen Allele in diesen zwei Gruppen berichtet.

 

Figure 1

Die fortschreitende Identifizierung und Auswahl von Studien, die Taq1A mit BMI assoziierten.

Meta-Analysen wurden mit dem Comprehensive Meta-Analyse-Statistikpaket (Biostat, Englewood, NJ, USA) berechnet. In diesen Analysen wurde ein Modell mit zufälligen Effekten anstelle von Modellen mit festem Effekt verwendet, da nicht davon auszugehen war, dass es nur eine wahre Effektgröße gab. Das heißt, der Effekt kann sich je nach Alter oder BMI unterscheiden. Darüber hinaus können diejenigen, die von anderen Substanzen abhängig sind, oder solche mit krankhafter Fettleibigkeit möglicherweise verschiedene Proben darstellen.

Die Ergebnisse

Insgesamt wurden 33-Studien gefunden, die Taq1A mit BMI in Zusammenhang brachten. Zur besseren Übersicht wurden die Studien in solche unterteilt, die sich mit Kindern und Jugendlichen befassen: Erwachsene mit einem akzeptablen BMI oder Übergewicht; diejenigen, die übergewichtig waren mit einem BMI zwischen 30 und 40 kg m^-2;; und solche mit einem BMI> 40 kg m^-2. Unterscheidende Studien auf diese Weise erlaubten, den Einfluss der Dichte von Dopaminrezeptoren in verschiedenen Lebensstadien und in Gruppen mit zunehmendem BMI zu untersuchen. Es wurde vorgeschlagen, dass DDR2 eine bestimmte Rolle bei diesen krankhaft fettleibigen spielen könnte.

Tabelle 1 listet Studien von Kindern und Jugendlichen auf. Das Muster war vollständig konsistent. Keine Studie berichtete, dass der BMI von denen mit oder ohne das A1-Allel unterschiedlich war.^{19, 20, 21, 22, 23, 24} In ähnlicher Weise unterschied sich der Prozentsatz derjenigen mit und ohne A1-Allel nicht in Gruppen, die erzeugt wurden, weil sie fettleibig waren oder nicht.^{20, 25, 26, 27} Das Studium von Hardman et al.²³ Es war besonders lehrreich, da es sich um eine prospektive Studie mit einer großen Stichprobe handelte, die repräsentativ für die allgemeine Bevölkerung gewählt wurde. Schwangere Frauen wurden rekrutiert und ihre Kinder folgten 11-Jahren. Der BMI und Taillenumfang der resultierenden Kinder unterschieden sich nicht in den Altersgruppen 7, 8, 9, 10 und 11 Jahre, abhängig von Taq1A. In ähnlicher Weise war das Gewicht der Mütter, wenn sie vor der Schwangerschaft und wieder nach 7, 8, 9 und 11 Jahren beurteilt wurde, nie mit der genetischen Ausstattung verwandt.

 

Tabelle 1

Der Zusammenhang zwischen den Allelen von Taq1A und Fettleibigkeit bei Kindern und Jugendlichen

Daten, die mit Erwachsenen mit einem gesunden BMI verbunden sind oder die übergewichtig waren, finden sich in Tabelle 2. Die überwiegende Mehrheit der Studien stellte erneut fest, dass sich der BMI der Patienten mit und ohne A1-Allel nicht unterschied.^{19, 22, 23, 24, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34} Im Gegensatz zu diesen 11-Studien gab es nur einen Bericht, dass das A1-Allel mit einem höheren BMI assoziiert war.³⁵ Ein Problem mit diesem einzigen positiven Befund war, dass die Probe Raucher betrachtet, eine Gruppe, die wahrscheinlich eine höhere Inzidenz des A1-Allels aufweist.⁵ Mit dem Fall-Kontroll-Ansatz waren die Ergebnisse der Inzidenz des A1-Allels in Gruppen, die entweder adipös waren oder nicht, zweifelhaft. Obwohl einige fanden, dass die Inzidenz des A1-Allels bei denen, die wegen ihres höheren Gewichts ausgewählt wurden, unterschiedlich war,^{28, 29, 36} andere nicht.^{32, 37, 38, 39}

 

Tabelle 2

Die Assoziation zwischen Allelen von Taq1A und dem Gewicht von Erwachsenen mit einem BMI im gesunden Bereich und die übergewichtig sind

Daten zu denen, die übergewichtig waren, können in gefunden werden Tabelle 3. Wiederum berichteten fast alle, die Adipöse mit Kontrollen des gesunden Gewichts verglichen, dass der BMI von denjenigen mit und ohne das A1-Allel nicht verschieden war.^{7, 40, 41, 42, 43} Davis et al.⁴⁴ fanden jedoch eine höhere Inzidenz des A1-Allels in einer Probe der Adipösen im Vergleich zu denen mit Binge-Eating-Störung, obwohl beide Proben von ähnlichem Gewicht waren (BMI 38.7 und 38.6 kg m^-2). Es gab nur eine Studie, bei der die Inzidenz von A1 bei Adipösen höher war.⁷ Verschiedene Fragen ergeben sich, weil von den 33-Studien in diesem Review nur eine Gruppe berichtet wurde, in der 100% das A2 / A2-Allel hatte, eine Reflexion extremer Einschlusskriterien, die die Kontrollgruppe für die allgemeine Population nicht repräsentativ machten. Darüber hinaus hatte eine Mehrheit der übergewichtigen Proben eine Vorgeschichte von Drogenmissbrauch, von denen berichtet wurde, dass sie mit einer höheren Inzidenz des A1-Allels assoziiert ist.⁷

 

Tabelle 3

Die Beziehung zwischen den Taq1A Allelen in denen mit einem BMI zwischen 30 und 40 kg m^-2

Schließlich, wie einige vorgeschlagen haben, dass DD2R eine besondere Rolle bei der Entwicklung extremer Adipositas spielen könnte, Daten, die mit denen mit einem BMI> 40 kg m assoziiert sind^-2 wurden zusammengestellt (Tabelle 4). Bei der Betrachtung der Beziehung zwischen den verschiedenen Allelen und dem BMI waren die Daten nicht eindeutig. Obwohl eine Studie eine höhere Inzidenz des A1-Allels bei krankhaft übergewichtigen⁶ die meisten nicht.^{32, 38, 39, 45}

 

Tabelle 4

Taq1A und mit einer Essstörung oder einem BMI> 40 kg m^-2

Figure 2 präsentiert eine Meta-Analyse der Studien, in denen der BMI verfügbar war, von denen mit (A1 / A1 und A1 / A2) oder ohne (A2 / A2) das A1-Allel. Es gab praktisch keinen Unterschied im BMI, abhängig von der Anwesenheit des Allels (standardisierte mittlere Differenz 0.004 (se 0.021), Varianz 0.000, Z= 0.196, P<0.845). Als eine Studie²³ Da die Stichprobengröße größer war als die der anderen zusammengestellten Studien, wurde eine Analyse mit der entfernten Studie durchgeführt, um sicherzustellen, dass der Befund repräsentativ für die gesamte Studiengruppe war. Der Befund war jedoch sehr ähnlich (standardisierte mittlere Differenz 0.004 (se 0.044), Varianz 0.002, Z= 0.102, P<0.919). Wenn diejenigen mit einem BMI> 30 kg m^-2 wurden in Erwägung gezogen,^{32, 40, 42, 43, 46, 47} das A1-Allel war wiederum nicht mit dem BMI assoziiert (standardisierte mittlere Differenz 0.035 (se 0.085), Varianz 0.007, untere bis obere Grenze 0.007-0.137, Z= 0.405, P<0.686). In ähnlicher Weise war das Allel nicht mit dem BMI assoziiert, wenn diejenigen mit einem BMI> 40 kg m^{-2 (refs. 32, 46, 47}) wurden selektiv untersucht (standardisierte mittlere Differenz 0.068 (se 0.124), Varianz 0.015, niedrigere bis höhere Grenze -0.175 bis 0.310), Z= 0.545, P

 

Figure 2

Meta-Analyse des BMI von denen mit und ohne das Taq1A-Allel. Die Balken geben das 95% CI mit einem zentralen Block proportional zur Größe der Studie an. Die Schätzung der gepoolten Effektgröße wird als Raute angegeben.

Eine andere Möglichkeit, die Daten zu berücksichtigen, bestand darin, die Häufigkeit des A1-Allels in einer Gruppe von übergewichtigen Personen im Vergleich zu einer Gruppe mit einem BMI <25 kg m zu vergleichen^-2. Es gab 10-Studien, die solche Daten vorgelegt hatten. Von diesen 10-Studien wurde 9 für die Analyse verwendet. Das Studium von Blum et al.⁷ wurde ausgeschlossen, weil die Verteilung der Allele von Taq1A anders war als bei jeder anderen Studie (Tabelle 3): Während andere Studien mindestens 50% der Fälle hatten mindestens ein A1-Allel, die Studie von Blum et al.⁷ verwendete extreme Einschlusskriterien und hatte keine Inzidenz des A1-Allels. Daher konnten diese Daten für keine normale Bevölkerung glaubwürdig verallgemeinert werden. Figure 3 berichtet über eine Metaanalyse der Häufigkeit, mit der das A1-Allel in Proben von Personen mit einem BMI <25 kg m gefunden wurde^-2 im Vergleich zu denen, die übergewichtig waren. Insgesamt bestand eine höhere Wahrscheinlichkeit, dass das A1-Allel in der adipösen Gruppe (Z= 2.005, P<0.045, Odds Ratio (OR) = 1.446, 95% -Konfidenzintervall (CI) 1.008–2.073). Wenn jedoch die drei Studien mit Kindern und Jugendlichen allein betrachtet wurden, gab es keinen signifikanten Unterschied, und der Gesamt-OP tendierte zu einer höheren Häufigkeit des A1-Allels bei nicht adipösen Personen (Z= -0.331, P<0.741, OR = 0.890, 95% CI 0.446–1.775). In ähnlicher Weise konnte eine Betrachtung der 6 Studien an Erwachsenen keinen allgemeinen Unterschied in der Inzidenz des A1-Allels nachweisen (Z= 1.789, P<0.070, OR = 1.632, 95% CI 0.954–2.790). Ein wichtiger Aspekt des Gesamtdatensatzes ist, dass jede Bedeutung stark von der Untersuchung von Chen abhing et al.³⁶ das hatte ein OR von 4.1. Obwohl eine Studie bei dieser Art von Analyse nicht entfernt werden sollte, könnte es relevant sein, dass die anderen acht zu einer nicht signifikantenZ= 1.644, P<0.100, OR = 1.275, 95% CI 0.954–1.644). Schließlich wurde die Möglichkeit in Betracht gezogen, dass das A1-Allel spezifisch mit denen assoziiert war, die krankhaft fettleibig waren. Daher wurden drei Studien mit einem durchschnittlichen BMI im Bereich von 38–40 kg m analysiert^-2.^{32, 39, 45} Es wurde keine signifikante Assoziation gefunden, wobei der Trend leicht in die entgegengesetzte Richtung zu der von der Hypothese über die Belohnungsdefizienz vorhergesagten lag (Z= -0.170, P<0.865, OR = 0.938, 95% CI 0.447–1.966).

 

Figure 3

Metaanalyse von Fall-Kontroll-Studien zur Inzidenz des Taq1A-Allels bei Patienten mit einem BMI <25 oder> 30 kg m^-2. Die Balken geben das 95% CI mit einem zentralen Block proportional zur Größe der Studie an. Das ...

Diskussion

Die Suggestion, dass Essen süchtig machen kann, beruhte zu einem großen Teil auf Daten, die mit verschiedenen bildgebenden Verfahren des Gehirns erstellt wurden. Angesichts der Tatsache, dass viele von denen, die diese Studien durchführen, einen Hintergrund in der Erforschung von Missbrauchsdrogen haben, haben sie natürlich die Sucht als eine Erklärung ihrer Ergebnisse verwendet. Solche Daten müssen jedoch in einen Zusammenhang gebracht werden. Es ist Weisheit, dass Drogen missbrauchen, indem sie die Orte entführen, die natürliche Belohnungen wie Nahrung oder Sex vermitteln, die durch dopaminerge Mechanismen vermittelt werden. Daher kann jede Demonstration, dass ein Interesse an Nahrung die dopaminerge Aktivität beeinflusst, nicht unbedingt als Beweis für eine Sucht angesehen werden, vielmehr muss nachgewiesen werden, dass eine Reaktion abnormal ist.

Eine Sorge ist, dass, obwohl Dopamin eine gut beschriebene Rolle in Belohnungsmechanismen hat, es auch andere Aspekte des Verhaltens beeinflusst, die möglicherweise zur Gewichtszunahme beitragen könnten. Diejenigen, die Sucht als einen Mechanismus vorschlagen, um alternative Erklärungen auszuschließen, obliegt den Betroffenen. Es wird im Folgenden argumentiert, dass eine geringere Dichte von Dopaminrezeptoren bei Adipösen besser als Unterschiede in der Persönlichkeit und nicht als Hinweis auf körperliche Abhängigkeit erklärt werden kann. Die 33-Studien, die Taq1A mit BMI in Zusammenhang gebracht hatten, lieferten bemerkenswert konsistente Ergebnisse. Bei Kindern und Jugendlichen bestand kein Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein des A1-Allels und dem BMI (Tabelle 1). Bei denen mit einem BMI zwischen 30 und 40 kg m^-2 (Tabelle 3), unterschieden sich nicht in Abhängigkeit vom A1-Allel. Schließlich, in denen mit BMI bis 30 kg m^-2 (Tabelle 2), gab es eine Assoziation nur in 1 von 13-Samples. Wenn der BMI mehr als 40 kg m betrug^-2, gab es zwei Studien, die wieder fanden, dass das A1-Allel ohne Einfluss war,^{32, 46} obwohl Zimmermann et al.⁴⁷ einen signifikanten Unterschied gefunden. Von den 29-Proben berichtete nur 2, dass es einen Gewichtsunterschied im Zusammenhang mit der Anwesenheit von Taq1A gab,^{35, 45, 48} obwohl die Beziehung in der Studie von Morton et al.³⁵ kann eine Gruppe, die für eine Suchtgeschichte ausgewählt wurde, plausibel wiedergeben. Die Kombination dieser Ergebnisse in eine Meta-Analyse (Figure 2) fanden keinen insgesamt signifikanten Unterschied im BMI von Patienten mit oder ohne A1-Allel. Obwohl die Häufigkeit des A1-Allels größer war, wenn Gruppen mit und ohne Adipositas verglichen wurden (Figure 3), war die Wirkung begrenzt und hing stark von einer Studie ab.³⁶ Es ist wahrscheinlich, dass in diesen Fall-Kontroll-Studien viel davon abhing, wie die Probe der Adipösen rekrutiert wurde. Wenn, wie unten diskutiert, das A1-Allel keine Adipositas verursacht, sondern es eher schwierig macht, damit umzugehen, könnte die Rekrutierung einer Probe von bereits adipösen Personen künstlich die Inzidenz des A1-Allels erhöht haben.

Die offensichtliche Schlussfolgerung war, dass in der überwiegenden Mehrheit, wenn nicht die gesamte Bevölkerung, die Dichte von DD2R nicht mit der Entwicklung von Fettleibigkeit verbunden ist. Diese Ergebnisse (Figure 2) schlagen einen Unterschied zwischen den Mechanismen vor, die der Fettleibigkeit zugrunde liegen, und der Sucht nach Drogen, da bei letzterem festgestellt wurde, dass das A1-Allel ein Risikofaktor für die Sucht ist.^{2, 3, 4, 5} Die Ergebnisse zeigten keine Unterstützung für ein DDR2-bedingtes Belohnungsdefizitsyndrom als Mechanismus, der der Fettleibigkeit zugrunde liegt.

Es kann jedoch vorläufig vorgeschlagen werden, dass es seltene Fälle des A1-Allels gibt, das für morbide Adipositas prädisponiert, obwohl die Daten begrenzt und widersprüchlich sind. Zimmermann et al.⁴⁷ gefunden in denen mit einem BMI von 43 kg m^-2 dass das A1-Allel mit einem Gewichtsunterschied assoziiert war. Ähnlich, Wang et al.⁸ berichtet in denen mit einem durchschnittlichen BMI von 51 kg m^-2 dass eine geringere Dichte von DD2R mit einem größeren Gewicht assoziiert war. Diese Ergebnisse können jedoch als übereinstimmend mit der unten betrachteten Ansicht angesehen werden, dass das A1-Allel nicht für Fettleibigkeit verantwortlich ist, sondern eher für eine Persönlichkeit prädisponiert, die es schwierig findet, auf Gewichtsabnahmeversuche zu reagieren. Die Art und Weise, in der die Population der krankhaft fettleibigen Person ausgewählt wird, kann jedoch kritisch sein, da festgestellt wurde, dass sich die krankhaft fettleibigen Personen nicht in der Inzidenz des A1-Allels unterschieden^{32, 46} oder die Dichte von DD2R.^{48, 49, 50, 51}

Wie die vorliegende Zusammenfassung widerspricht der Vermutung, dass es eine niedrigere Dichte von DD2R in den übergewichtigen, die bahnbrechende Arbeit von Wang gibt et al.⁸ wird in Betracht gezogen, da es häufig zitiert wird, wenn die Möglichkeit einer Nahrungssucht vorgeschlagen wird. Unter Verwendung der Positronenemissionstomographie verwendeten sie radioaktiv markiertes Racloprid, einen Dopaminantagonisten, um die Dichte von striatalem DD2R zu messen, und stellten fest, dass sie bei einer Gruppe von 10 adipösen Personen niedriger war. In der adipösen, aber nicht in der Kontrollgruppe korrelierte der BMI negativ mit der Anzahl der DD2R. Die Ergebnisse wurden als Beweis dafür interpretiert, dass „ein Dopaminmangel bei übergewichtigen Personen das pathologische Essen als Mittel zum Ausgleich einer verminderten Aktivierung dieser Schaltkreise aufrechterhalten kann“. Die adipöse Gruppe hatte jedoch einen durchschnittlichen BMI von 51 kg m^-2 verglichen mit einer Kontrollgruppe mit einem durchschnittlichen BMI von 25 kg m^-2. Obwohl diese Ergebnisse verwendet wurden, um die Ansicht zu stützen, dass ernährungsbedingte Veränderungen der dopaminergen Mechanismen eine Rolle bei der Adipositas-Epidemie spielen, sollten die Ergebnisse einer solch extremen Gruppe nicht unkritisch auf die allgemeine Bevölkerung übertragen werden. Obwohl in dieser extremen Probe die Dichte von DD2R in der fettleibigeren Probe geringer war, hatte eine Mehrheit derjenigen in der nicht adipösen Probe einen DD2R-Gehalt ähnlich dem mit einem BMI von> 50 kg m^-2. Es war klar, dass Unterschiede in den dopaminergen Mechanismen nicht zwangsläufig zu Übergewicht führten. Wenn eine geringe Dichte von D₂ Rezeptoren sind der Mechanismus hinter "pathologischem Essen". Warum war es nicht bei jedem einflussreich?

Wie sollten die Ergebnisse von Wang et al.⁸ interpretiert werden? Es war offensichtlich, dass eine geringe Dichte von DD2R mit sowohl einem gesunden Gewicht als auch krankhaft fettleibig kompatibel ist; ein Befund, der durch die Studien unterstützt wurde, die Taq1A (1 Tabellen-4). In der fettleibigen Gruppe war eine geringe Dichte von DD2R mit einer größeren Körpermasse assoziiert,⁸ eine Beobachtung, die nahelegte, dass einige zusätzliche DD2R-bezogene Mechanismen diejenigen beeinflussten, die bereits übergewichtig sind. Diese Ergebnisse⁸ sollten jedoch mit großer Vorsicht betrachtet werden, da sie nicht allgemein repliziert wurden. Während einige Studien^{52, 53, 54} haben die Ergebnisse von Wang unterstützt et al.⁸ andere nicht.^{48, 49, 50, 51} In der Tat gibt es sogar Berichte, dass DD2R bei denen, die übergewichtig sind, höher ist,^{9, 55} und dass in einigen Bereichen des Gehirns, als BMI erhöht die Ebenen von DD2R eher erhöht als verringert.⁵⁶

Da Dopamin eine Reihe anderer Verhaltensweisen moduliert als jene, die mit körperlicher Abhängigkeit verbunden sind, ist es plausibel, dass der Einfluss der Dichte von DDR2 über andere Mechanismen vermittelt wird. Figure 4 umreißt zwei dopaminerge Bahnen, die beide im ventralen Tegmentum entstehen. Der mesolimbische Trakt ist besonders an der Erfahrung von Belohnung und Vergnügen beteiligt und ist bekanntermaßen ein Ort, der für die Wirkung von Missbrauchsdrogen wichtig ist. Im Gegensatz dazu innerviert der mesokortikale Trakt den frontalen Kortex, einen Bereich, der an der exekutiven Funktion, der Motivation und der Planung von Verhalten beteiligt ist. Es gibt immer mehr Belege dafür, dass Verhalten, das mit Unterschieden in der Dichte von DD2R assoziiert ist, die Aktivität des mesokortikalen statt des mesolimbischen Wegs widerspiegelt. Bei krankhaft fettleibigen, jedoch nicht bei Kontrollpersonen, waren niedrigere Konzentrationen von striatalem DD2R positiv mit dem Metabolismus in verschiedenen Bereichen der Frontallappen korreliert.⁵⁴ Es wurde gefolgert, dass "Striatum D abnimmt"₂ Rezeptoren könnten durch ihre Modulation der präfrontalen Striatalwege, die an der inhibitorischen Kontrolle und der Salience-Zuschreibung beteiligt sind, zu übermäßigem Essen beitragen. “

 

Figure 4

Die mesolimbischen und mesokortikalen dopaminergen Wege. Zwei Wege, die durch Dopamin vermittelt werden, werden veranschaulicht. Der mesolimbische Weg ist besonders mit Belohnung und Vergnügen verbunden und ist mit der Abhängigkeit von Kokain, Alkohol und Nikotin verbunden. ...

Nisoli et al.³² schlussfolgerte, dass "das Vorhandensein eines A1-Allels nicht nur mit dem Körpergewicht zusammenhängt, sondern dass das A1-Allel ein Marker für eine genetisch bedingte psychische Erkrankung bei Menschen mit hohem Risiko für die Entwicklung eines pathologischen Essverhaltens sein könnte". Sie fanden heraus, dass das A1-Allel mit einer Beschäftigung mit Gewichtszunahme verbunden war, die mit dem Gefühl verbunden war, keine Kontrolle über Ihr Leben zu haben. Das A1-Allel wurde auch mit der Suche nach Neuheiten oder Empfindungen in Verbindung gebracht.⁵⁷ Durchführung einer verzögerten Diskontierungsaufgabe ⁵⁸ und Impulsivität bei einer Kartensortieraufgabe.^{59, 60} Diejenigen, die A1 tragen, sind weniger fähig zu lernen, Verhalten mit negativen Konsequenzen zu vermeiden.^{61, 62} Weiß et al.⁵⁹ schlussfolgerte, dass das A1-Allel mit einem „vorschnellen impulsiven Verhaltensstil und verstärkungsbedingten Lerndefiziten“ verbunden war. Ariza et al.⁴⁵ In ähnlicher Weise wurde festgestellt, dass das Tragen des A1-Allels, jedoch nur bei Fettleibigkeit, „eine Schwäche hinsichtlich der Wahrnehmung von Exekutivfunktionen hervorrufen kann“. Es ist leicht zu erkennen, dass, wenn das A1-Allel mit Impulsivität, Risikobereitschaft und Belohnung verbunden wäre, in Kombination mit einer verminderten Fähigkeit, aus den negativen Folgen eines solchen Verhaltens zu lernen, dies zu einer Unfähigkeit führen würde, angemessen auf einen Versuch zu reagieren Nahrungsaufnahme reduzieren.

In Übereinstimmung mit der Ansicht, dass das A1-Allel bei Adipösen mit einem psychologischen Profil assoziiert ist, das den Umgang mit mehreren Essgelegenheiten erschwert, gibt es eine zunehmende Anzahl von Berichten, dass das A1-Allel mit einer Unfähigkeit verbunden ist, von Versuchen zu profitieren abnehmen. Roth et al.²² berichteten, dass Taq1A die Reaktion von adipösen Kindern beeinflusste, die an einer 1-Jahres-Intervention teilnahmen: diejenigen mit A1 / A1 nahmen im Laufe des Jahres an Gewicht zu, während diejenigen mit anderen Genotypen an Gewicht verloren. In ähnlicher Weise verloren adipöse postmenopausale Frauen mit dem A1-Allel bei einer Diät weniger Gewicht als jene mit der A2-Variante.⁴³ Wieder Winkler et al.⁴⁶ berichteten, dass diejenigen mit dem A1-Allel weniger in der Lage waren, den Gewichtsverlust nach einer Diät aufrechtzuerhalten. In einer Probe von weißen, aber nicht schwarzen Diabetikern, Barnard et al.⁴² fanden, dass diejenigen mit dem A1-Allel weniger in der Lage waren, ihre Fettaufnahme zu reduzieren, wenn sie auf eine fettarme Diät gesetzt wurden. Tatsächlich war das Taq1A-Gen in allen vier dieser Studien nicht mit dem Ausgangskörpergewicht assoziiert. Längerfristig war eine Lebenszeit mit dem A1-Allel nicht mit einem größeren BMI assoziiert, obwohl es auf kurze Sicht Versuche zum Abnehmen betrifft.

Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass das A1-Allel die Reaktion auf Nahrung erhöht. Sticke et al.,²¹ In einem Gehirnscanner wurde die Reaktion auf Bilder von Lebensmitteln überwacht, die appetitlich waren oder nicht. Bei Patienten mit dem A1-Allel war eine geringere Reaktion auf schmackhafte Lebensmittel mit einer stärkeren Gewichtszunahme im Folgejahr verbunden. Auf dieser Grundlage wurde vorgeschlagen, dass "Individuen möglicherweise zu viel essen, um ein hypofunktionales dorsales Striatum zu kompensieren, insbesondere bei Personen mit genetischen Polymorphismen, von denen angenommen wird, dass sie die Dopaminsignalisierung in dieser Region abschwächen". Obwohl der Basis-BMI nicht angegeben wurde, erwies es sich als möglich, diese Daten aus den bereitgestellten Informationen zu berechnen. In Übereinstimmung mit der vorliegenden Analyse war eine Gewichtszunahme bei Personen mit dem A1-Allel nur mit dem Versuchszeitraum verbunden: Zu Studienbeginn unterschied sich der BMI nicht (A1-Allel: BMI = 23.3 kg m)^-2; kein A1-Allel: BMI = 24.8 kg m^-2). In den vorangegangenen 15.6-Jahren hatten Unterschiede in der Dichte von DDR2 keinen Einfluss auf das Körpergewicht. Anstatt die Ansicht zu unterstützen, dass eine geringe Dichte von DD2R das Überessen fördert, die Ergebnisse von Stice et al.,²¹ waren mit der vorliegenden Schlussfolgerung vereinbar, dass die Polymorphismen von Taq1A (1 Tabellen-3) beeinflussen nicht langfristig den BMI der Allgemeinbevölkerung.

Somit ist das Gebiet durch zwei scheinbar widersprüchliche Ergebnisse gekennzeichnet. Die Beweise sind überwältigend, dass in der allgemeinen Bevölkerung das A1-Allel nicht mit Unterschieden im BMI assoziiert ist (1 Tabellen-4). Es gibt jedoch Berichte, dass in experimentellen Situationen das A1-Allel mit einer geringeren Fähigkeit assoziiert ist, von einer Intervention zu profitieren, die darauf abzielt, das Gewicht zu verringern.^{22, 42, 43, 46} Es stellt sich dann die Frage, wie eine niedrigere DD2R-Dichte nicht mit höheren BMI-Ausgangswerten in Verbindung gebracht werden kann, wenn dadurch das Abnehmen erschwert wird.

Eine Erklärung ist, dass isolierte Befunde aus Bildgebungsstudien nicht unkritisch auf reale Bedingungen verallgemeinert werden sollten. Jede Theorie der Ursache von Fettleibigkeit, die auf einer einzigen begrenzten Art von Daten basiert, ist fast sicher unangemessen. Als die britische Regierung nach der Vielzahl der Faktoren fragte, die bei der Adipositas eine Rolle spielen, wurden allgemeine 110-Faktoren gefunden, von denen jeder eine beträchtliche Komplexität aufwies und bei denen so viele Interaktionen wie Spaghetti wirkten.⁶² Die Faktoren fielen in 10 allgemeine Kategorien: biologische, Medien, soziale, psychologische, wirtschaftliche, Nahrung, Aktivität, Infrastruktur, Entwicklung und Medizin. Als solches ist es inhärent unwahrscheinlich, wenn nicht sogar unmöglich, dass ein sinnvolles Verständnis von Fettleibigkeit aus einer einzigen isolierten Auffassung des Problems resultiert. Obwohl diejenigen, die bildgebende Verfahren verwenden, dazu neigen, die Komplexität der Situation anzuerkennen, besteht die Gefahr, dass die Entwicklung eines Konzepts wie der Nahrungssucht eine sehr einfache Erklärung für ein äußerst komplexes Problem bietet.

Jede Theorie, die sich aus der Bildgebung des Gehirns ergibt, sollte nicht in noch mehr Bildgebungsstudien getestet werden. Um Glaubwürdigkeit zu gewinnen, muss sie vielmehr mit anderen Ansätzen getestet werden, die sich auf das Körpergewicht derjenigen beziehen, die unter realen Bedingungen leben. Als ein Beispiel, Benton⁶³ entwickelte eine Reihe von Vorhersagen, die wahr wären, wenn eine Zuckersucht auftrat; zum Beispiel würde sich Toleranz entwickeln und Entzugssymptome würden durch Opiat-Antagonisten erzeugt werden. Als über ein Dutzend vorhergesagte Folgen der Nahrungssucht untersucht wurden, wurde in keinem Fall eine Vorhersage unterstützt. In ähnlicher Weise erhielt die Theorie, dass eine geringere DD2R-Dichte mit einer Zunahme des BMI assoziiert ist, wenig Unterstützung von der Untersuchung derjenigen, die nicht an einem Experiment teilnahmen (1 Tabellen-4). Im Gegensatz dazu muss ein Individuum, wenn es einer diätetischen Intervention unterliegt, die darauf abzielt, das Körpergewicht zu verringern, viele Male am Tag bewusst Entscheidungen darüber treffen, was es zu essen gibt. Die Essenswahl spiegelt weitgehend automatisierte unbewusste Entscheidungen wider: Wir essen jeden Tag das gleiche Frühstück oder das gleiche Sandwich zum Mittagessen. Bei einer Diät oder einer klinischen Studie wird die Wahl des Essens jedoch mehrmals am Tag sowohl bewusst als auch salient. Unter diesen Umständen wird der Einfluss bereits existierender Verhaltensprädispositionen kritisch.

Die vorliegenden Schlussfolgerungen haben Ähnlichkeiten mit denen von Neurofast,⁶⁴ Ein von der Europäischen Union finanziertes Konsortium von Arbeitnehmern in acht Ländern, das mit der Bewertung der Beweise für die vermutete Nahrungsmittelsucht beauftragt ist. Nachdem sie das Thema aus einer Vielzahl von Perspektiven betrachtet hatten, kamen sie zu dem Schluss, dass Nahrungsmittelsucht den meisten Fällen von Fettleibigkeit wahrscheinlich nicht zugrunde liegt, da sie normalerweise einen langfristigen geringfügigen Überkonsum von Kalorien widerspiegelt. Die Schlussfolgerung war vielmehr, dass „Esssucht“ eine bessere Vorstellung war. Die Implikation war, dass sich ein psychologischer Zwang zum Essen entwickeln könnte: Das heißt, Fettleibigkeit wird besser als Verhaltensstörung angesehen. Die vorliegenden Schlussfolgerungen zu DD2R schließen jedoch nicht die offensichtliche Tatsache aus, dass einige Personen ein ernstes Problem bei der Kontrolle der Nahrungsaufnahme haben. Die wichtige Frage ist der zugrunde liegende Mechanismus und damit die beste Art und Weise, wie Fettleibigkeit angegangen werden kann.

Eine vorgeschlagene Rolle für "Esssucht" anstelle von "Nahrungssucht",⁶⁴ impliziert, dass Fettleibigkeit nicht durch Konzentration auf das Essen selbst angegangen werden sollte, sondern durch die Beziehung des Einzelnen zum Essen. "Esssucht" betont die Verhaltenskomponente, während "Nahrungssucht" ein passiver Prozess ist, der einfach den Einzelnen trifft, eine Folge der leichten Verfügbarkeit von schmackhaften Nahrungsmitteln. Wenn Unterschiede in der Fähigkeit zum Umgang mit lebensmittelbedingten Problemen nachgewiesen werden können, sollte in Betracht gezogen werden, dass Fettleibigkeit besser angegangen werden kann, indem unterschiedliche Interventionsstrategien für Personen mit unterschiedlichem Erbgut angeboten werden.

Welche Auswirkungen haben die vorliegenden Ergebnisse auf die Entwicklung einer Antwort auf Fettleibigkeit? Obwohl bildgebende Studien, die die Rolle von dopaminergen Mechanismen untersucht haben, eine größere Reaktion auf schmackhafte Lebensmittel zeigen,^{19, 21} Das Wesentliche des Problems ist, dass sich Menschen realistisch dafür entscheiden, Lebensmittel zu essen, die gut schmecken. Wir essen schmackhafte Lebensmittel, die die Belohnungsmechanismen stimulieren, und wiederum wird mehr Essen konsumiert. Es ist äußerst unwahrscheinlich, dass ein Ansatz zur Entfernung der Bestandteile, die Lebensmittel schmackhaft machen, funktioniert. Beispielsweise verhinderte die weit verbreitete Entscheidung, fettarme Produkte herzustellen, nicht die fortschreitende Zunahme der Häufigkeit von Fettleibigkeit. Der Verbraucher kann wählen, was er isst, und wird meistens leckeres Essen wählen: Kein Lebensmittelhersteller oder keine Restaurantkette wird überleben, indem er Lebensmittel anbietet, die nicht schmackhaft sind. Typischerweise spiegelt die Schmackhaftigkeit den Gehalt an Fett und Zucker wider, oft in Kombination. Eine kürzlich durchgeführte Überprüfung bestätigte jedoch "die Existenz der Zucker-Fett-Wippe auf prozentualer Energiebasis". ⁶⁵ Das heißt, Diäten mit hohem Fettgehalt neigen dazu, wenig Zucker zu enthalten und umgekehrt. Ein Teil dieses Phänomens kann den Wunsch nach Schmackhaftigkeit widerspiegeln, so dass die Entfernung eines schmackhaften Nahrungsbestandteils zum Konsum eines anderen führt. Dieses Ergebnis legt nahe, dass Versuche, die Inzidenz von Adipositas durch abnehmende Schmackhaftigkeit zu bekämpfen, kaum Erfolg haben werden. Will man die Energiedichte bei gleichzeitiger Beibehaltung der Schmackhaftigkeit verringern, sollte dem Fett besondere Aufmerksamkeit geschenkt werden, da es unter den verschiedenen Makronährstoffen die meiste Energie pro Gramm bietet und am wenigsten in der Lage ist, Sättigung zu induzieren.⁶⁶

Anstatt den Suchtansatz zu verfolgen, bestimmte Nährstoffe zu reduzieren, sollte das Ziel darin bestehen, Lebensmittel anzubieten, die gut schmecken, sättigend sind und dennoch weniger Energie liefern. Die verschiedenen Makronährstoffe erzeugen unterschiedliche Sättigungsgrade;⁶⁶ Diäten mit niedriger Energiedichte erzeugen ein größeres Sättigungsgefühl; Lebensmittel mit hoher Energiedichte führen zu einem „passiven Überkonsum“, dh, da die Lebensmittel keine große Masse haben, wird überschüssige Energie unbeabsichtigt verbraucht.⁶⁷ Die Weltgesundheitsorganisation⁶⁸ folgerten, dass ein Hauptgrund für Fettleibigkeit der erhöhte Verzehr energiereicher Lebensmittel sei: energiereiche Lebensmittel sind diejenigen, die am wenigsten Wasser und am meisten Fett enthalten.⁶⁷

Eine solche Schlussfolgerung bringt die Lebensmittelindustrie nicht vom Haken, sondern legt eine andere Agenda fest. Ein "Nahrungsmittelsucht" -Ansatz würde beinhalten, die Suchtmittel zu etablieren und die Menge in Lebensmitteln zu reduzieren, sei es Fett, Zucker, eine Kombination dieser oder einiger anderer Zutaten. Wenn Sie jedoch die Perspektive der „Esssucht“ einnehmen, können Sie sich nicht der offensichtlichen Tatsache entziehen, dass Fettleibigkeit weitgehend die umfassende Verfügbarkeit von sehr schmackhaften und kalorienreichen Lebensmitteln widerspiegelt. Die Aufgabe der Lebensmittelindustrie besteht darin, die Energieeinschränkung zu unterstützen, indem energiearme Lebensmittel hergestellt werden, die so formuliert sind, dass sie schmackhaft sind (oder niemand sie kauft), das Sättigungsgefühl maximieren und die Sättigung verlängern. Trotzdem ist die Vielzahl von Faktoren, die die Fettleibigkeit beeinflussen, so groß, dass ein Ernährungsansatz wahrscheinlich keine bedeutenden Auswirkungen hat, es sei denn, er ist Teil eines koordinierten Programms, das die Komplexität und Vielschichtigkeit des Problems anerkennt. Obwohl eine verstärkte Bereitstellung von Lebensmitteln mit niedriger Energiedichte hilfreich wäre, lautet die Botschaft, dass eine Änderung der Art der Lebensmittel allein keine ausreichende Reaktion darstellt. Die vorliegende Analyse legt nahe, dass ein Aspekt einer solchen integrierten Reaktion auf Fettleibigkeit darin bestehen sollte, wie Individuen psychologisch mit den ständigen Versuchungen umgehen, etwas zu essen. Insbesondere sollten wir weiter prüfen, ob die empfohlenen Strategien zu unserem Erbgut und damit zu unserer Persönlichkeit passen müssen.

Anerkennungen

Fußnoten

Bibliographie