BMI moduliert kalorienabhängige Dopamin-Veränderungen in Accumbens von Glucose-Aufnahme (2014)

Zitat: Wang GJ, Tomasi D., Convit A, Logan J., Wong CT, et al. (2014) BMI moduliert kalorienabhängige Dopaminveränderungen in Accumbens aufgrund der Glukosezufuhr. PLoS ONE 9 (7): e101585. doi: 10.1371 / journal.pone.0101585

Editor: Sidney Arthur Simon, Duke University Medical Center, Vereinigte Staaten von Amerika

Empfangen: April 21, 2014; Akzeptiert: Juni 9, 2014; Veröffentlicht am: 7. Juli 2014

Dies ist ein frei zugänglicher Artikel, der frei von allen Urheberrechten ist und frei von jedermann zu rechtmäßigen Zwecken reproduziert, verbreitet, übertragen, modifiziert, aufgebaut oder anderweitig verwendet werden darf. Die Arbeit wird unter der Public-Domain-Widmung von Creative Commons CC0 zur Verfügung gestellt.

Datenverfügbarkeit: Die Autoren bestätigen, dass alle den Befunden zugrunde liegenden Daten uneingeschränkt zur Verfügung stehen. Alle Daten befinden sich im Manuskript.

Finanzierung: US-Energieministerium OBER: DE-ACO2-76CH00016 für die Infrastrukturunterstützung des Brookhaven National Laboratory und der Royalty-Fonds für GJW. Nationales Institut für Gesundheit: Z01AA000550 zu NDV, R01DK064087-09 zu AC, K01DA025280 zu ES. Die Geldgeber hatten keine Rolle beim Studiendesign, bei der Datenerfassung und -analyse, bei der Entscheidung zur Veröffentlichung oder bei der Vorbereitung des Manuskripts.

Konkurrierende Interessen: Die Autoren haben erklärt, dass keine konkurrierenden Interessen bestehen.

Einleitung

Gehirn-Dopamin (DA) moduliert das Essverhalten durch die Modulation der Belohnung und des Anreizes [1]. Die Aktivierung von DA im Nucleus Accumbens (NAc) erfolgt bei Exposition gegenüber neuartigen Nahrungsmittelbelohnungen, bei wiederholten Expositionen jedoch zu einer Erhöhung der DA-Konzentration zu den Hinweisen, die die Nahrungsmittelbelohnung vorhersagen [2]. Das mesolimbische DA-System ist entscheidend für die Steigerung der Schmackhaftigkeit von Lebensmitteln und stark schmackhafte Lebensmittel erhöhen die DA in NAc [3]während DA-Antagonisten den hedonischen Wert von Saccharose schwächen [4]. DA vermittelt auch die lohnenswerten Wirkungen von Lebensmitteln, die durch den Energiegehalt bestimmt werden [5]. Nagetierstudien zeigten, dass die intragastrische Verabreichung von Glukose die DA in NAc erhöhte [6]Dies war ein Effekt, der von der Glucoseverwertung abhängt, da die Gabe eines anti-metabolischen Glucoseanalogons die DA senkte. Dies deutet darauf hin, dass DA-Neuronen unabhängig vom Geschmack auf den energetischen Wert von Nährstoffen ansprechen, und implizieren, dass die Kalzium-abhängigen DA-Erhöhungen der NAc im Zusammenhang mit der Kalorienzufuhr stehen. Darüber hinaus haben Neuroimaging-Studien beim Menschen gezeigt, dass Saccharoselösung, jedoch keine kalorienfreie Süßlösung, das Mittelhirn aktiviert, wo sich DA-Neuronen befinden [7]. DA-Neuronen werden auch durch visuelle, auditive und somatosensorische Reize aktiviert, die die Belohnung von Nahrungsmitteln vorhersagen [8]. Übermäßiger Nahrungskonsum kann zu Fettleibigkeit führen, was wiederum Stoffwechselanpassungen auslöst, die den übermäßigen Nahrungskonsum weiter verstärken. Einige dieser Neuroanpassungen treten in DA-Pfaden auf, wie klinische und präklinische Studien belegen, in denen eine Verringerung der DA-D2-Rezeptoren im Striatum mit Fettleibigkeit dokumentiert ist [9].

Hier stellten wir die Hypothese auf, dass bei Fettleibigkeit die Reaktion auf den Kalorienverbrauch ebenso abgeschwächt werden würde, wie dies für den Drogenkonsum in Abhängigkeit gezeigt wurde [10]-[12]. Zu diesem Zweck haben wir die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und [¹¹C] Racloprid (D2 / D3-Rezeptor-Radiotracer, empfindlich gegen Konkurrenz mit endogener DA) [13] Um zu beurteilen, ob der Anstieg der kalorieninduzierten DA im ventralen Striatum (wo sich der NAc befindet) vom Body-Mass-Index (BMI) abhängig ist. Dies ist möglich, weil [¹¹Die Bindung von C] Racloprid an D2 / D3-Rezeptoren ist empfindlich gegenüber der Konzentration von endogenem DA; wenn die DA-Spiegel die spezifische Bindung von [erhöhen¹¹C] Racloprid nimmt ab und wenn der DA-Spiegel abnimmt [¹¹Die spezifische Bindung von C] Racloprid nimmt zu [12], [14]. Um die Auswirkungen der Schmackhaftigkeit (Süße) von Glukose zu kontrollieren, haben wir die Auswirkungen von Sucralose (künstlicher Süßstoff ohne Kalorien) denen von Glukose gegenübergestellt. Der Kontrast zwischen den beiden süßen Lösungen (eine mit Kalorien und eine ohne Kalorien) ermöglichte es uns, die Veränderungen der DA zu messen, die auf die Kalorien zurückzuführen sind, unabhängig von der Schmackhaftigkeit des Lebensmittels.

Methoden

Diese Studie wurde am Brookhaven National Laboratory (BNL) durchgeführt, und der Ausschuss für Forschung an menschlichen Probanden der Stony Brook University genehmigte das Protokoll. Die schriftliche Einverständniserklärung wurde von den Teilnehmern vor Beginn der Studie eingeholt. Neunzehn Probanden wurden in die Studie aufgenommen, wenn sie Rechtshänder, 40–60 Jahre alt, gesund und mit 21 ≤ BMI ≤ 35 kg / m waren². Zu den Ausschlusskriterien zählten die Vorgeschichte oder das Vorhandensein einer Erkrankung, die die Gehirnfunktion beeinträchtigen könnte. Diabetes Mellitus; Gegenwart oder Vergangenheit einer Axis-I-Diagnose (einschließlich Depression oder Angststörung) gemäß DSM IV; Essstörungen; Alkohol- oder Drogenmissbrauch oder -abhängigkeit (einschließlich Nikotin). Die Probanden wurden gebeten, ihre letzte Mahlzeit am Abend vor dem Tag der Bildgebungsbesuche von 7 PM fertigzustellen und wurden zwischen 15 und 17 Stunden nach ihrer letzten Mahlzeit gescannt. Die Probanden wurden informiert, dass der Blutzuckerspiegel während der Studie überprüft werden sollte, um sicherzustellen, dass sie nicht essen.

Studiendesign

Die Probanden hatten zwei Bildgebungsbesuche: An einem Tag der Studie (Tag A) nahm der Proband ein 75-Gramm-Glukosegetränk (Trutola, VWR, PA) ein; am anderen Tag (Tag B) nahm die Person ein oral einzunehmendes Placebo-Getränk (Sucralose, 0.348 mg / ml [JK Sucralose Inc., NJ], das der Glucoselösung gleichen Volumens und Süße-Werts) zu. PET begann bei 10 Minuten nach Beendigung des Glukose / Placebo-Getränks. PET-Scans wurden auf einem Siemens ECAT HR + durchgeführt und [¹¹C] Racloprid wurde nach zuvor veröffentlichten Methoden hergestellt [15]. Die Scans wurden sofort nach Tracer-Injektion von 8 mCi oder weniger von [¹¹C] Racloprid und insgesamt 60 Minuten durchgeführt. Blutproben für die Glucosespiegel wurden vor den Getränken unmittelbar nach Beendigung des Glucose / Placebo-Getränks und dann alle 5 Minuten für 30 Minuten bei 60, 90 und 120 Minuten entnommen. Die PET wurde für alle Probanden ungefähr zur gleichen Tageszeit durchgeführt. Die Probanden wurden gebeten, vor Beginn der Studienverfahren an jedem Tag der Bildgebungsstudie zu fasten und über Nacht (mindestens 12 Stunden) hydratisiert zu bleiben. Die Tage A und B wurden über die Probanden hinweg randomisiert. Diese beiden Scan-Tage wurden zwischen 2 und 42 Tagen mit einem Durchschnitt von 16 ± 10 Tagen getrennt.

Klinische Skalen

Die Fragebögen zum Essverhalten wurden während des Screening-Besuchs mit Hilfe des Drei-Faktoren-Fragebogen-Essinventars (TFEQ-EI) erhoben, um die folgenden drei Dimensionen des Essverhaltens zu bewerten: kognitive Prozesse; Verhaltensanpassung; und Kontrolle und die Gormally Binge Eating Disorder Scale (GBEDS), um das Essverhalten von Binge und die damit verbundene Psychopathologie zu untersuchen [16]. Um die Schmackhaftigkeit der Glukose- und Sucralosegetränke zu beurteilen, wurden die Probanden gebeten, die Qualität der Süße, den Süßegrad und die Ähnlichkeit der Süße unter Verwendung von Selbstberichten [bewertet von 1 (weniger) bis 10 (am meisten)] unmittelbar nach ihrem Konsum zu bewerten Getränke. Mithilfe der linearen Regressionsanalyse wurde der Zusammenhang zwischen diesen Selbstberichten und dem BMI analysiert. Paar-T-Tests wurden verwendet, um die Unterschiede in diesen Selbstberichten zwischen den Glukose- und Sucralosegetränken zu vergleichen.

Messung der Blutzuckerkonzentration

Die Plasmaproben wurden auf die Glukosekonzentration unter Verwendung eines Beckman Glucose Analyzer 2 (Brea, Kalifornien) analysiert, der die Glukose mittels des Sauerstoffratenverfahrens unter Verwendung einer Beckman-Sauerstoffelektrode bestimmt. Ein abgemessenes Probenvolumen wird in ein Enzymreagenz in einem Becher pipettiert, der eine Elektrode enthält, die auf die Sauerstoffkonzentration in mg Glucose / 100 mL anspricht und diese anzeigt. Gepaarte t-Tests wurden verwendet, um die Unterschiede im Blutzuckerspiegel unabhängig für jeden Zeitpunkt zu analysieren. Die lineare Regressionsanalyse wurde verwendet, um den Zusammenhang zwischen dem Blutzuckerspiegel und dem BMI zu bestimmen.

Datenanalyse

Die Zeit-Aktivitäts-Kurven für die Gewebekonzentration im Striatum und im Kleinhirn zusammen mit den Zeit-Aktivitäts-Kurven für [¹¹C] Racloprid wurde verwendet, um das Verteilungsvolumen (DV) in den Pixeln für das gesamte Bild zu berechnen. Insbesondere haben wir für jedes Voxel den DV geschätzt, der der Gleichgewichtsmessung des Verhältnisses der Gewebekonzentration des Radiotracers zu seiner Plasmakonzentration unter Verwendung einer grafischen Analysetechnik für reversible Systeme entspricht [17]. Ein benutzerdefiniertes Montreal Neurological Institute-Template, das wir zuvor anhand der Verteilungsvolumenbilder von 34-Probanden entwickelt hatten, die mit [¹¹Für die räumliche Normalisierung der DV-Bilder wurde C] Racloprid und dieselbe Abtastsequenz verwendet. Für das Bindungspotential (BP_ND) Bilder normalisierten wir die DV in jedem Voxel auf das im Kleinhirn (linke und rechte interessierende Region), die der Verfügbarkeit des Dopamin (DA) -D2 / D3-Rezeptors entsprechen [17]. Die BP_ND Die Bilder wurden dann mit einem 8-mm-Gaußschen Kern räumlich geglättet, um die Variabilität der Gehirnanatomie zwischen den Probanden zu minimieren. Unterschiede in der BP_ND zwischen Glukose und Sucralose wurden verwendet, um die durch Kalorien ausgelösten Änderungen der DA zu schätzen.

Statistische Analysen

Zur Analyse der Assoziation zwischen BP wurde eine multilineare Regressionsanalyse verwendet_ND Unterschiede zwischen der Glukose und der Sucralose (ΔBP_ND), die Änderungen der DA als Folge des Kaloriengehalts von Glukose widerspiegeln. Zu diesem Zweck wurde das statistische parametrische Mapping (SPM8; Wellcome Trust Center für Neuroimaging, London, UK) verwendet. Die statistische Signifikanz wurde auf P gesetzt_FWE <0.05, korrigiert für mehrere Vergleiche auf Voxelebene mit einem familienweisen Fehler und kleinen Volumenkorrekturen innerhalb eines sphärischen interessierenden Bereichs (ROI) mit einem Radius von 10 mm. Follow-up-Analysen wurden mit durchschnittlichen ROI-Messungen durchgeführt, die unter Verwendung der von SPM erhaltenen Koordinaten extrahiert wurden, um die Wirkung von Verhaltensmessungen zu bewerten (bestehend aus Bewertungen der kognitiven Einschränkung von Essen, Enthemmung und Hunger unter Verwendung von TFEQ-EI und der Bewertung von Essattacken unter Verwendung von GBEDS). Blutzuckerspiegel, Alter und Geschlecht. Insbesondere wurden diese Variablen mit dem Durchschnitt korreliert ΔBP_ND Signale im ROI nach Steuerung durch BMI. Die statistische Signifikanz für diese Korrelationsanalysen wurde unkorrigiert auf P <0.05 eingestellt.

Die Ergebnisse

Der Unterschied der Blutzuckerkonzentration variierte nicht als Funktion des BMI nach der Sucralose- und Glucose-Exposition (r <0.18, R.²<0.03). Es gab keine Unterschiede zwischen den Glukose- und Sucralose-Getränken in Selbstberichten zur Qualität der Süße (Glukose: 5.4 ± 2.6. Sukralose: 5.4 ± 2.6); Süße (Glukose: 6.8 ± 2.5. Sucralose: 6.2 ± 2.5) und Ähnlichkeit der Süße (Glukose: 4.7 ± 2.8. Sukralose: 4.8 ± 3.0) und diese Selbstberichte wurden nicht vom BMI des Probanden beeinflusst. Im Gegensatz dazu beobachteten wir eine signifikante Korrelation zwischen kalorieninduzierten DA-Veränderungen, wie durch bewertet ΔBP_ND (Glucose - Sucralose) im ventralen Striatum (r = 0.68; P_FWE <0.004, P_FDR <0.05, Voxel = 131, Abb. 1a) und BMI: Je niedriger der BMI, desto stärker steigt der DA und je höher der BMI, desto stärker sinkt der DA im ventralen Striatum. Die Korrelation blieb nach der Covaring signifikant mit der Differenz der Blutzuckerkonzentration (Glukose - Sucralose) (Fig.1b).

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Abbildung 1. a: SPM-Bilder von Dopaminveränderungen im Gehirn.

Signifikante aktivierte Cluster zeigen Dopamin (DA) -Änderungen im Nucleus accumbens für die Kontrastglukose> Sucralose-Aufnahme (ΔBP_ND). Beachten Sie, dass sich der BP erhöht_ND DA-Abnahmen widerspiegeln (weniger Konkurrenz von DA für [¹¹C] Racloprid zur Bindung an D2 / D3-Rezeptoren), während der BP-Wert abnimmt_ND DA spiegelt sich mit Glukose wider (im Vergleich zu Sucralose) Die SPM-Bilder wurden T2-gewichteten MR-Bildern in sagittalen (links oben), koronalen (rechts oben) und transversalen (unteren) Ansichten überlagert. Die Farbleiste zeigt an t-Score-Werte. b: Korrelation zwischen BMI und Gehirn-DA-Veränderungen. Die Unterschiede zwischen der Verfügbarkeit von DRD2 nach Glukose und der Einnahme von Sucralose (ΔBP_ND) wurden mit dem BMI (kg / m²). Die schlankeren Probanden zeigten die stärkste Abnahme des DRD2 mit Glukose in Nucleus Accumbens (im Einklang mit DA-Anstiegen), während die schwereren Probanden einen DRD2-Anstieg zeigten (im Einklang mit DA-Abnahmen). ΔBP *: korrigiert um Änderungen des Blutzuckerspiegels (Glukose - Sucralose) während der PET-Aufnahme (0 – 60min).

doi: 10.1371 / journal.pone.0101585.g001

DA ändert sich als Reaktion auf die Kalorienaufnahme (ΔBP_ND) korrelierten auch signifikant mit Bewertungen der Essverhaltensmaße. Insbesondere Delta BP_ND im ventralen Striatum korrelierten die TEFQ-EI-Werte für Enthemmung (r = 0.52, p <0.02) und Hunger (r = 0.6, p <0.006) und die GBES-Werte für Essattacken (r = 0.61) signifikant mit den Messungen des Essverhaltens , p <0.006), so dass Probanden mit höheren Werten für Enthemmung, Wahrnehmung von Hunger und Essattacken eine Abnahme der DA mit der Kalorienaufnahme zeigten. Diese Korrelationen waren jedoch nach Kovarianz für BMI und Geschlecht nicht signifikant.

Diskussion

In dieser Studie ermöglichte uns der Vergleich von Glukose mit Sucralose, die Auswirkungen des Kalorienverbrauchs bei der striatalen DA-Signalgebung zu beurteilen, nachdem die Belohnungsreaktionen im Zusammenhang mit der Schmackhaftigkeit kontrolliert wurden. TDa die DA-Veränderungen im ventralen Striatum von diesem Kontrast abhängen, spiegeln sich die Antworten aus dem Energiegehalt des Glukoseverbrauchs wider. Die entgegengesetzten Muster der DA-Antworten im ventralen Striatum bei schlanken Individuen, die DA-Zunahmen zeigten, verglichen mit den DA-Abnahmen, die bei übergewichtigen Probanden beobachtet wurden, könnte die Unterschiede zwischen der erwarteten und der tatsächlichen Reaktion auf die Kalorienaufnahme widerspiegeln, da DA-Antworten von Wahrscheinlichkeitsverteilungen beeinflusst werden [18]. Insbesondere eine Belohnung, die besser als vorhergesagt ist, löst eine Aktivierung von DA-Neuronen aus und eine Belohnung, die schlechter als vorhergesagt ist, induziert eine Hemmung [19]. Obwohl die Glucosekonzentrationen im Blut zwischen magerem und fettleibigem Subjekt ähnlich waren, hätte die Reaktion auf den Kaloriengehalt des fettleibigen Subjekts zu einer geringeren als der vorhergesagten Reaktion geführt, was zu einer Hemmung von DA-Neuronen und einer verringerten DA-Freisetzung nach dem Glucosegetränk geführt hätte. Da wir jedoch keine Messwerte für die Verfügbarkeit des D2 / D3-Rezeptors ohne die Verabreichung einer gesüßten Lösung (Baseline-Messgröße) erhalten haben, können wir nicht ausschließen, dass die abnormale Reaktion des adipösen Patienten nicht nur durch eine abnormale Reaktion auf die Süße bedingt ist eine anormale Reaktion auf Kalorien.

Bei Mäusen, denen funktionelle Rezeptoren für süßen Geschmack fehlten, erhöhte Saccharose, jedoch kein künstlicher Süßstoff, die DA in NAc [20], was im Einklang mit unseren Befunden ist, die zeigen, dass die Zunahme des ventralen Striatum durch kalorische Einnahme bei schlanken Individuen durch DA erhöht wird. Eine solche Reaktion wurde jedoch nicht bei übergewichtigen Personen beobachtet, die auf eine Störung der DA-Reaktion des Gehirns auf den Kaloriengehalt hindeuteten.

Höhere Werte bei der TEFQ-Enthemmung gehen mit einer gestörten Kontrolle der Nahrungsaufnahme einher [21] und wurden mit einer schlechteren frontalen Exekutivfunktion verbunden [21], [22]. Sie stimmen auch mit unseren früheren Befunden überein, die eine signifikante Korrelation zwischen den Essensrückhaltewerten und dem Anstieg der striatalen DA zeigen, die durch die Exposition gegenüber Nahrungsmitteln hervorgerufen werden [23]Dies unterstützt eine Verbindung zwischen einer verminderten striatalen DA-Signalgebung und einer gestörten Selbstkontrolle [24]. Die Korrelation des Hungers auf dem TFEQ mit der DA-Veränderung der NAc mit dem Kaloriengehalt liefert weitere Belege für die Rolle der DA bei der Wahrnehmung des Hungers beim Menschen [25]. Schließlich erinnert der Zusammenhang zwischen einer Abnahme der DA nach Glukose und höheren Binge-Eating-Scores an die Abnahme der Stimulanzien, die zu einer Erhöhung der DA bei Kokainmissbrauchern geführt haben, deren Verhalten durch zwanghafte Kokainzufuhr gekennzeichnet ist [10], [12], [26]. Obwohl es verlockend ist, bei übergewichtigen Probanden eine Hypo-Reaktionsfähigkeit des DA-Belohnungskreislaufs anzuregen, ist dies ein unzureichender Deskriptor. Wir haben zwar speziell eine Unterempfindlichkeit auf den Kalorienverbrauch beobachtet, es ist jedoch plausibel, dass sie möglicherweise auf die Einwirkung von Nahrungsmitteln reagieren. Es ist daher wahrscheinlicher, dass eine Diskrepanz zwischen einer erhöhten Erwartung und einer verringerten Reaktion auf die in der fettleibigen Person verbrauchten Kalorien den Drang nach Essen auslösen kann, um dieses Defizit auszugleichen.

Anerkennungen

Die PET-Studie wurde im Brookhaven National Laboratory durchgeführt. Wir danken J. Rotrosen von der New York University für die Subjektverweisung. D. Schlyer und M. Schueller für Zyklotronoperationen; D. Warner, D. Alexoff und P. Vaska für PET-Betriebe; C. Shea, Y. Xu, L. Muench und P. King für die Radiotracer-Präparation und -Analyse, K. Torres für die Vorbereitung des Studienprotokolls und B. Hubbard M. Jayne und P. Carter für die Patientenversorgung.

Autorenbeiträge

Konzeption und Gestaltung der Experimente: GJW NDV. Durchführung der Versuche: GJW AC CTW JSF. Analysierte die Daten: GJW DT JL ES. Zum Schreiben des Manuskripts beigetragen: GJW NDV.