Verminderte Dopamin-Typ-2-Rezeptor-Verfügbarkeit nach bariatrischer Operation: Vorläufige Ergebnisse (2010)

Gehirn Res. 2010 September 2; 1350: 123-30. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.03.064. Epub 2010 Mar 31.

Dunn JP, Cowan RL, Volkow ND, FEURER ID, Li R, Williams DB, Kessler RM, Abumrad NN.

Quelle

Abteilung für Medizin, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, TN 37232, USA. [E-Mail geschützt]

Abstrakt

HINTERGRUND:

Verminderte dopaminerge Neurotransmission trägt zu verminderter Belohnung und negativem Essverhalten bei Fettleibigkeit bei. Die bariatrische Chirurgie ist die effektivste Therapie bei Fettleibigkeit und reduziert den Hunger schnell und verbessert die Sättigung durch unbekannte Mechanismen. Wir stellten die Hypothese auf, dass die dopaminerge Neurotransmission nach einer Operation mit Roux-en-Y-Magenbypass (RYGB) und Vertical Sleeve Gastrektomie (VSG) verstärkt wird und dass diese Veränderungen das Essverhalten beeinflussen und zu den positiven Ergebnissen der bariatrischen Chirurgie beitragen.

METHODEN:

Fünf Frauen mit Adipositas wurden präoperativ und ungefähr 7 Wochen nach einer Operation mit RYGB oder VSG untersucht. Die Probanden wurden einer Positronen-Emissions-Tomographie (PET) mit einem Dopamin-2 (DA D2) -Rezeptor-Radioliganden unterzogen, dessen Bindung gegenüber der Konkurrenz mit endogenem Dopamin empfindlich ist. Interessante Regionen (ROI), die für das Essverhalten relevant sind, wurden abgegrenzt. Enteroendokrine Hormone im Fasten wurden zu jedem Zeitpunkt quantifiziert.

ERGEBNISSE:

Das Körpergewicht nahm wie erwartet nach der Operation ab. Die Verfügbarkeit von DA D2-Rezeptoren nahm nach der Operation ab. Regionale Abnahmen (Mittelwert +/- SEM) waren Caudat 10 +/- 3%, Putamen 9 +/- 4%, ventrales Striatum 8 +/- 4%, Hypothalamus 9 +/- 3%, Substantia Nigra 10%, -2% und Amygdala 8 +/- 2%. Diese wurden begleitet von signifikanten Abnahmen bei Plasmainsulin (9%) und Leptin (3%).

FAZIT:

Die Abnahme der Verfügbarkeit von DA D2-Rezeptoren nach RYGB und VSG spiegelt höchstwahrscheinlich die Zunahme der extrazellulären Dopaminspiegel wider. Eine verbesserte dopaminerge Neurotransmission kann nach diesen bariatrischen Verfahren zu einem verbesserten Essverhalten beitragen (z. B. verminderter Hunger und besseres Sättigungsgefühl).

Stichwort: Dopamin, Fettleibigkeit, bariatrische Chirurgie, Rezeptor

1. Einleitung

Bariatrische Chirurgie ist die effektivste Behandlung von Fettleibigkeit. Ein erfolgreicher Gewichtsverlust aufgrund einer Operation führt zu einer erheblichen Verbesserung der Begleiterkrankungen und verringert die Sterblichkeit (Sjostrom et al., 2007). Dies steht im Gegensatz zu verfügbaren medizinischen Therapien, deren Wirksamkeit begrenzt ist (Sjostrom et al., 2004). RYGB ist das in den Vereinigten Staaten am häufigsten durchgeführte Gewichtsabnahmeverfahren (Santry et al., 2005). RYGB führt zu 60% Gewichtsverlust (Buchwald et al., 2009), und die Mehrheit der Gewichtsabnahme wird langfristig aufrechterhalten (Sjostrom et al., 2007). Der Erfolg von RYGB beruht auf einem schnellen Rückgang der Nahrungsaufnahme, der langfristig unter dem präoperativen Niveau liegt (Sjostrom et al., 2004). Morinigo et al. berichteten, dass bei 6 Wochen nach RYGB der Hunger abnimmt und sich die Sättigung verbessert, obwohl der Gewichtsverlust ständig anhält (Morinigo et al., 2006). Das vertikale Sleeve-Gastrektomieverfahren (VSG), das zu Gewichtsverlust und vermindertem Hunger führt und die Sättigung ähnlich wie bei RYGB (Karamanakos et al., 2008b), wird bei zunehmender Fettleibigkeit (Iannelli et al., 2008). Die Mechanismen, durch die diese Verfahren den Hunger und die Sättigung verbessern, sind weitgehend unbekannt.

Die dopaminerge Neurotransmission spielt eine entscheidende Rolle bei der Motivation des Appetitivverhaltens und bei der Verstärkung von Nahrungsreizen, die den Wunsch nach Essen über den Ernährungsbedarf hinaus treiben (Volkow et al., 2008). Dopamin (DA) bildet die Motivation für die Nahrungsaufnahme und Nagetiere, die keinen DA-Hunger bilden, es sei denn, DA wird im dorsalen Striatum wiederhergestellt (Szczypka et al., 2001). Wang et al. verwendete PET-Bildgebung mit einem Dopamin Typ D₂/ D₃ (DA D2) -Rezeptorradioligand zur Messung der Verfügbarkeit von DA D2-Rezeptoren bei Patienten mit extremer Adipositas (BMI> 40 kg / m)²). Sie zeigten eine Verringerung der Verfügbarkeit des DA D2-Rezeptors im Striatum (Wang et al., 2001a), ähnlich wie in zahlreichen Studien zur Drogenabhängigkeit (Volkow et al., 1999). Verschiedene Tiermodelle unterstützen verminderte DA-D2-Rezeptoren bei Übergewicht (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006). Reduzierte DA-D2-Rezeptoren im Dickdarmbereich führen bei Adipositas und Abhängigkeit dazu, dass sie die dopaminerge Neurotransmission und das Belohnungsempfinden herabsetzen und das kompensatorische Verhalten einer erhöhten Nahrungsaufnahme oder Missbrauchssubstanz auslösen.

Wir wollten die Hypothese testen, dass sich die dopaminerge Neurotransmission in den ersten Monaten nach der Operation mit RYGB und VSG für die Behandlung von Fettleibigkeit verbessert, was zu stärkeren Belohnungsreizen und verbessertem Essverhalten führt. Das Verständnis des Mechanismus des verbesserten Appetits nach erfolgreichen bariatrischen Eingriffen wird letztendlich die Weiterentwicklung neuer Therapien zur Behandlung von Fettleibigkeit unterstützen.

2. Ergebnisse

Fünf Frauen (46 ± 2-Jahre) mit einem Ausgangsgewicht von 118 ± 6kg und einem Body-Mass-Index (BMI) von 43 ± 3 kg / m² wurden präoperativ und postoperativ untersucht (Tabelle 1). Tabelle 1 Details demografische und relevante Anamnesedaten. In der postoperativen Studie betrug der mittlere Gewichtsverlust 14 ± 1 kg oder 12 ± 1% des ursprünglichen Körpergewichts, was zu einer signifikanten Reduktion des BMI auf 38 ± 3 kg / m führte² (beide p = 0.043). Das Beck Depression Inventory-II (BDI) wurde präoperativ und postoperativ mit Mittelwerten von 2 ± 1 bzw. 1 ± 1 (p = 0.882) abgeschlossen. Vor und nach der Operation waren die Werte für die Binge-Eating-Skala (Sjostrom et al.) 11 ± 3 bzw. 3 ± 2 (p = 0.109).

Fach Demografie und Krankengeschichte

Wiederholte Messungen der Varianzanalyse zeigten keine Haupteffekte der Lateralität (links gegenüber der rechten Seite) oder des chirurgischen Eingriffs (prä- oder postoperativ) durch Lateralitätswechselwirkung (alle p≥0.152); Daher wurden Daten aus rechts- und linksseitigen Regionen für die weitere Analyse innerhalb jedes ROI gemittelt. Die Gesamtverfügbarkeit des DA-D2-Rezeptors verringerte sich postoperativ für Individuen, wie in gezeigt Tabelle 2und für die Gruppe, wie in gezeigt Tabelle 3. Das mittlere Bindungspotential (BP_ND) in der substantia nigra (Figure 1), wenn sie für mehrere Vergleiche korrigiert wurden und die Abnahmen bei Caudat, Hypothalamus, medialem Thalamus und Amygdalae signifikant waren, wenn die p-Werte für multiple Vergleiche nicht korrigiert wurden (Tabelle 3).

Axial [¹⁸F] liefert parametrische Bilder von BP_ND auf der Ebene der Substantia nigra (a) vor und (b) 7 Wochen nach einer bariatrischen Operation.

prozentuale Veränderung nach Region oder Interesse für Einzelpersonen von der präoperativen nach der bariatrischen Operation.

Regionale Bindungspotentiale (Mittelwert ± SEM) präoperativ und nach bariatrischer Operation für die Gruppe, mittlere prozentuale Abnahme nach der Operation und Signifikanzniveau durch gepaarte t-Tests und Wilcoxon-Tests mit Vorzeichen in Klammern.

Vor jedem PET-Scan wurden Proben für Nüchternhormone gesammelt. Zwei Probanden, eine zu Beginn und eine weitere postoperativ, fasteten nicht die gesamten 8-Stunden vor dem PET-Scan. Hormondaten für diese 2-Probanden wurden nicht in die Analysen einbezogen, was zu einer Verringerung der statistischen Leistungsfähigkeit dieser Tests führte. Wir haben nicht gewusst, dass das verkürzte Fast zu diesen 2-Zeiten die Abbildungsergebnisse beeinflusst hat. Bei den 3-Patienten mit gepaarten Daten sanken die Insulinspiegel von 34 ± 7 microU / ml vor der Operation auf 13 ± 1 microU / ml (p = 0.109) nach der Operation. Die Leptinspiegel sanken ebenfalls mit der Operation von 51 ± 7 ng / ml auf 39 ± 11 ng / ml (p = 0.109). Es gab keine Veränderung in den Gesamt-Ghrelinspiegeln (637 ± 248 vs. 588 ± 140 pg / ml, p = 1.0).

3. Diskussion

Die Verfügbarkeit von DA D2-Rezeptoren war bei 7 Wochen nach einer bariatrischen Operation in zahlreichen Regionen, die für das Essverhalten relevant sind, gesunken. Wir interpretieren die verminderte Verfügbarkeit des DA D2-Rezeptors, um erhöhte extrazelluläre DA-Spiegel zu repräsentieren, die mit dem Radioliganden konkurrieren. Die in dieser Studie beobachtete Abnahme der Verfügbarkeit von DA D2-Rezeptoren ist vergleichbar mit anderen Studien, in denen pharmakologische Mittel zur Erhöhung der extrazellulären DA-Spiegel verwendet wurden (Riccardi et al., 2006). Wang et al. zeigte sich, dass die Verfügbarkeit von DA D2-Rezeptoren bei Menschen abnimmt (Wang et al., 2001b), was konsistent ist mit präklinischen Studien, die niedrige Mengen an DA-D2-Rezeptoren in Nagetiermodellen für Fettleibigkeit zeigen (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006). Nagetiermodelle für Adipositas haben ebenfalls den Nachweis einer verminderten Freisetzung von DA erbracht (Thanos et al., 2008), obwohl dieser Befund bei menschlicher Fettleibigkeit nicht bestätigt wurde. Die alternative Interpretation unserer Daten ist, dass die DA-D2-Rezeptor-Spiegel nach der Operation abnehmen, was voraussichtlich einen nachteiligen Effekt auf das Appetitverhalten und die Nahrungsaufnahme hat und mit den nach der Operation festgestellten klinischen Veränderungen nicht übereinstimmt. Verbesserungen des Appetitivverhaltens nach RYGB- und VSG-Operationen lassen sich besser durch einen Anstieg der DA-Spiegel erklären, der sich als Abnahme der Verfügbarkeit des DA-Rezeptors manifestieren würde.

Die Sättigung wird nach RYGB und VSG trotz reduzierter Essensgröße verbessert (Morinigo et al., 2006) (Karamanakos et al., 2008b). Unsere Daten unterstützen einen erhöhten DA-Spiegel im Hypothalamus, einer Schlüsselregion bei der Regulierung des Appetits, die nach einer Operation an dieser Verbesserung beteiligt sein kann. Bei Nagetieren führt eine DA-Infusion in den lateralen Hypothalamusbereich zu einer verringerten Nahrungsaufnahme durch eine verringerte Mahlzeitgröße (Yang et al., 1997) wahrscheinlich durch frühere Sättigung. Der Hypothalamus erhält dopaminergen Input, der das Essverhalten von der Substantia nigra beeinflusst (Weiß, 1986), das ist der ROI, bei dem wir die größte und statistisch signifikante Veränderung gesehen haben. Die neuronale Aktivität von Substantia nigra Dopamin ist auch für die Belohnungsprozesse des dorsalen Striatum (Putamen und Caudat) essentiell (Nakazato, 2005). PET-Bildgebung verwenden, klein et al. zeigten, dass das Niveau der durch Lebensmittel induzierten DA-Freisetzung im dorsalen Striatum positiv mit Selbstmeldungen über Genuss durch die Nahrungsaufnahme zusammenhängt (Small et al., 2003). Ein gesteigerter Genuss von Lebensmitteln kann dazu beitragen, dass Patienten nach einer Operation sofort und dramatisch ihre Essgewohnheiten ändern.

In der Amygdala, einer Hirnregion, die belohnenden Stimulus emotionalen Wert einräumt, haben wir ebenfalls eine Abnahme der Verfügbarkeit von DA D2-Rezeptoren festgestellt. Zusammen mit dem Striatum und dem präfrontalen Kortex spielt die Konditionierung eine entscheidende Rolle (Grimm und See, 2000). Die Amygdala und das ventrale Striatum sowie der mediale Thalamus (und möglicherweise auch die Substantia nigra) werden im Vergleich zu der tatsächlichen Nahrungsaufnahme bevorzugt durch Nahrungshinweise und -vorausschau aktiviert (Small et al., 2008). Die Beobachtung, dass DA in zahlreichen Regionen des Gehirns zunimmt, die durch Hinweise und Vorfreude auf Nahrungsmittel aktiviert werden, verbessert unser Verständnis darüber, wie unsere derzeitige Umgebung, die mit übermäßigen Nahrungsmitteln und Expositionen gefüllt ist, das negative Essverhalten vieler Patienten beeinflusst. Die von uns beobachteten Anstiege der DA-Spiegel spiegeln wahrscheinlich die Zunahme der tonischen DA-Aktivität wider und dienen dazu, die phasischen DA-Anstiege zu dämpfen, die mit der Exposition gegenüber bedingten Nahrungsmittelkuren verbunden sind, die zum Verlangen nach Nahrungsmitteln führen (Volkow et al., 2002). Zusammengenommen können erhöhte DA-Werte in Regionen, die an der Erwartung von Nahrungsmitteln beteiligt sind, eine Rolle bei der Verringerung des Hungergefühls nach bariatrischen Operationen spielen.

Wie von anderen berichtet (Faraj et al., 2003) beobachteten wir, dass Insulin und Leptin nach einer bariatrischen Operation abnehmen. Wir postulieren, dass diese hormonellen Veränderungen auch zu den Veränderungen der dopaminergen Signalgebung nach einer Operation beitragen könnten. In präklinischen Studien erhöht eine eingeschränkte Nahrungsaufnahme die DA-Spiegel im Striatal und senkt Insulin und Leptin (Thanos et al., 2008) und verbessert belohnungsbezogenes Verhalten. Dopaminerge Neuronen enthalten Insulin und Leptin (Figlewicz et al., 2003) Rezeptoren, und die Behandlung mit Insulin und Leptin unterdrückt belohnungsbezogenes Verhalten (Figlewicz und Benoit, 2009). Insulin erhöht die Aktivität des Dopamin-Transporters (Figlewicz und Benoit, 2009), es ist daher zu erwarten, dass Zustände mit hohem Insulinspiegel (wie zum Beispiel Fettleibigkeit) zu einer Verringerung extrazellulärer DA-Spiegel führen, wenn die Aufnahme von Dopamin verstärkt in das Terminal erfolgt. Eine Reduktion des Plasma-Leptins nach einer bariatrischen Operation könnte ebenfalls zu erhöhten DA-Werten beigetragen haben. Der Wechsel von fettleibigen Nagetieren von einer fettreichen Diät zu einer fettarmen Diät senkt die Plasmaspiegel von Leptin und erhöht die Tyrosinhydroxylase (TH, das geschwindigkeitsbestimmende Enzym bei der Dopaminsynthese). Die mRNA-Expression im ventralen Tegmentbereich und die Substantia nigra (Li et al., 2009). Leptin verringert das Abfeuern dopaminerger Neuronen (Hommel et al., 2006), ein weiterer möglicher Mechanismus, wie die DA-Spiegel nach einer bariatrischen Operation steigen können.

Es ist wichtig zu beachten, dass unser Bericht sich von der einzigen anderen Studie unterscheidet, in der die Verfügbarkeit von DA D2-Rezeptoren nach RYGB (Steeleet al., 2009). Steele et al. berichteten über einen nicht signifikanten Anstieg der Verfügbarkeit des DA D2-Rezeptors bei 6 Wochen nach RYGB bei fünf Frauen mit ähnlichem präoperativem BMI und Gewichtsverlust. Es gibt einige wichtige Unterschiede zwischen unserem Bericht und ihrem Bericht. Steele et al. verwendet den DA D2-Radioliganden [¹¹C] Racloprid, während wir [¹⁸F] fallypride. Die Verwendung der verschiedenen Radioliganden trägt nicht zur Differenzierung der Ergebnisse bei, da die Literatur ähnliche Ergebnisse mit [zeigt.¹¹C] Racloprid (Martinez et al., 2003) und [¹⁸F] fallypride (Mark et al., 2004; Riccardi et al., 2006) in vergleichbaren ROIs. Das Durchschnittsalter unserer Kohorte ist 14 Jahre älter als Steele et al und dies könnte die dopaminerge Reaktion beeinflusst haben. Da Östrogen und Progesteron, die im mittleren Alter stark abnehmen, in präklinischen Studien mit der Expression und Funktion des DA 2-Rezeptors in Verbindung gebracht wurden, kann es vorkommen, dass Altersunterschiede zu den Unterschieden zwischen den beiden Studien beitrugen (Bazzett und Becker, 1994) (Febo et al., 2003).

Der relevantere Unterschied zwischen unserer Kohorte und der von Steele war, dass die Probanden ihrer Patienten deutlich höhere präoperative BDI-Werte aufwiesen, die sich signifikant postoperativ verringerten. Im Gegensatz dazu hatten unsere Probanden niedrige Basis-BDI-Werte, die sich nach der Operation nicht veränderten. Während der mittlere BDI in Stahl punktet et al. Befinden sich die Patienten im milden Bereich und nicht im Einklang mit einer klinischen Depression, ist es möglich, dass die präklinische Depression ein Störfaktor war. Depression ist ein Zustand der reduzierten dopaminergen Neurotransmission (Dunlop und Nemeroff, 2007); Die Beziehung zwischen DA D2-Rezeptoren und Depression ist jedoch unklar. Imaging-Studien sind widersprüchlich und einige der Konflikte können sich aus den verschiedenen verwendeten Techniken ergeben (D'Haenen H und Bossuyt, 1994; Hirvonen et al., 2008). Darüber hinaus kann die Regulation der extrazellulären DA-Spiegel bei Depressionen verändert werden (Meyer et al., 2001) und könnte die Verfügbarkeit des DA D2-Rezeptors beeinflussen. Zu wissen, dass Depressionen nach einer bariatrischen Operation besser werden können (Bocchieri et al., 2002), haben wir Probanden mit Bedenken wegen vorklinischer Erkrankungen ausgeschlossen, und angesichts der sehr niedrigen Baseline- und postoperativen Depressionswerte in unserer Kohorte wirken sich Veränderungen in der Depression nicht auf unsere Ergebnisse aus.

Beide Studien hatten eine begrenzte Stichprobengröße. Aufgrund der hohen Prävalenz metabolischer und psychiatrischer Erkrankungen in der bariatrischen Chirurgie und des häufigen Einsatzes zentral wirkender Medikamente (Sears et al., 2008). Eine weitere Einschränkung ist, dass wir die extrazellulären DA-Spiegel nicht direkt geschätzt haben (Riccardi et al., 2007). Techniken zur Abschätzung der extrazellulären DA-Spiegel erfordern eine erhöhte Strahlenbelastung, und wir haben uns bei dieser ersten Studie für einen konservativen Ansatz entschieden. Wir haben vier RYGB-Patienten und einen VSG-Patienten mit zunehmender Heterogenität abgebildet. VSG erfreut sich wachsender Beliebtheit und hat eine ähnliche Verbesserung des Appetits wie RYGB. Daher empfanden wir es als wertvolle Gelegenheit, einen Patienten vorzustellen, der sich diesem Verfahren unterzieht. Interessanterweise waren die Veränderungen der Verfügbarkeit des DA D2-Rezeptors nach VSG ähnlich (Tabelle 2(Subjekt 3) im Vergleich zu RYGB und die frühen Veränderungen bestimmter enteroendokriner Hormone, die die dopaminerge Neurotransmission beeinflussen, waren nach beiden Verfahren ähnlich (Peterli et al., 2009) (Karamanakos et al., 2008a). Trotzdem sind die beiden Verfahren unterschiedlich und angesichts unserer geringen Anzahl behandeln wir unsere Ergebnisse als vorläufig. Zukünftige Arbeiten mit einer größeren Kohorte, einschließlich eines weiteren Vergleichs verschiedener bariatrischer Verfahren, sind erforderlich.

Zusammenfassend zeigen wir, dass die Verfügbarkeit von DA D2-Rezeptoren nach bariatrischen Operationen in zahlreichen Regionen des Gehirns abnimmt, die für das Essverhalten relevant sind, und dies als erhöhte DA-Spiegel interpretieren. Es wird erwartet, dass ein erhöhter DA-Wert einen positiven Einfluss auf die Belohnung hat und zu einem verbesserten Essverhalten beitragen kann, das nach einer Operation mit RYGB und VSG auftritt. Zahlreiche enteroendokrine Hormone beeinflussen die dopaminerge Neurotransmission und werden durch bariatrische Operationen verändert. Zukünftige Studien sind gerechtfertigt, um die Rolle der dopaminergen Neurotransmission im Hinblick auf die Vorteile der bariatrischen Chirurgie zu untersuchen und zu untersuchen, ob die enteroendokrinen Veränderungen der Operation von wesentlicher Bedeutung sind. Ein besseres Verständnis darüber, wie sich die dopaminerge Neurotransmission nach einer bariatrischen Operation verbessert, wird zur Entwicklung wirksamerer Therapien für Adipositas führen.

4. Experimentelle Verfahren

4.1-Themen

Die Genehmigung des Protokolls wurde vom Institutional Review Board der Vanderbilt University eingeholt, und alle Teilnehmer gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab. Fünf Frauen (3 Rechtshänder, 2 Linkshänder) mit einem präoperativen BMI> 35 kg / m² wurden aus dem Vanderbilt Center für chirurgischen Gewichtsverlust rekrutiert. Die Teilnehmer mussten entweder für RYGB- oder VSG-Operationen zugelassen werden. Alle Probanden wurden einer Anamnese und körperlichen Untersuchung durch den Studienarzt unterzogen, einschließlich einer detaillierten Anamnese der Substanzexposition. Die Krankenakten wurden überprüft, einschließlich eines vorsorgepsychologischen Interviews, um mögliche psychiatrische Erkrankungen zu untersuchen. Die Bewertung umfasste Elektrokardiogramm- und Screening-Laboratorien (umfassendes Metabolismus-Panel, komplettes Blutbild und Differentialuntersuchungen, Urinanalyse und Urinuntersuchungen). Bei der Untersuchung und weniger als 4 Stunden vor jeder PET-Untersuchung wurde den gebärfähigen Frauen ein Schwangerschaftstest im Serum unterzogen. Ausschlusskriterien waren die Diagnose von Diabetes mellitus oder die Verwendung von Diabetikern (z. B. Metformin, Thiazolidionen), signifikante neurologische, psychiatrische, Nieren-, Leber-, Herz- oder Lungenerkrankungen sowie die derzeitige Schwangerschaft. Wir haben diejenigen ausgeschlossen, bei denen der Tabakkonsum oder der Tabakkonsum in der Vergangenheit oder früher stattgefunden hat, Drogenmissbrauch oder starker Alkoholkonsum (7 oder mehr Getränke pro Woche für 6 oder mehr) und Personen mit einer aktuellen Koffeinzufuhr, die 16-Unzen Kaffee pro Liter entspricht Tag. Teilnehmer, die zentral wirkende Medikamente (z. B. Antidepressiva, Antipsychotika, Neuroleptika, Dopaminerge, Anorektika, Betäubungsmittel) in den letzten 6-Monaten eingenommen hatten, wurden ausgeschlossen. Probanden, die Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllten, wurden zu Beginn der Kernspintomographie (MRI) des Gehirns untersucht.

Die Patienten wurden präoperativ einer PET-Bildgebung unterzogen und waren im Durchschnitt 7-Wochen (Bereich 6 – 11-Wochen) nach einer Gewichtsverlustoperation. Die VSG-Patientin hatte eine Bildgebung in den 11-Wochen nach der Operation, als ihr Gewichtsverlust den RYGB-Patienten in den 6-8-Wochen ähnelte. Die mediane Zeit zwischen präoperativen und postoperativen Scans betrug 9-Wochen (Bereich 8 – 23-Wochen). An jedem Tag des Scannens mussten die Probanden 8 Stunden vor dem Scannen fasten. Am Tag des Scans und an den 2-Tagen vor den Teilnehmern waren weder Bewegung noch Alkohol und nicht mehr als ein Äquivalent von 8-Unzen Kaffee pro Tag beschränkt. An jedem Studientag absolvierten die Teilnehmer den BDI (Beck et al., 1996) und das BES (Gormally et al., 1982).

4.2 Chirurgisches Verfahren

Alle Operationen wurden im Vanderbilt University Medical Center durchgeführt. Bei RYGB wird ein kleiner Magenbeutel mit einem Volumen von ungefähr 30 ml durch Unterteilen des oberen Magens erzeugt. Der Dünndarm wird dann geteilt und das distale Ende wird angehoben und mit dem Magenbeutel verbunden. Das proximale Ende des unterteilten Dünndarms wird distal wieder angeheftet, wodurch ein Roux-Glied aus 100 – 150 cm entsteht, wobei die Länge auf dem Körpermassenindex des Patienten basiert (Abbildung 2a). Bei VSG wird ein großer Teil des Magens reseziert, wodurch eine Magensonde entsteht, indem der Magen entlang eines französischen 34-Dilatators (Abbildung 2b).

(a) RYGB-Verfahren und (b) VSG-Verfahren (Nachdruck mit freundlicher Genehmigung von Ethicon Endo-Surgery, Inc.)

4.3 Neuroimaging

Vor der PET-Bildgebung wurden MRI-Scans des Gehirns durchgeführt, um eine anatomische Pathologie und eine spätere Mitregistrierung auszuschließen. Die mit T1 gewichteten Bilder des dünnen Abschnitts wurden entweder mit einem 1.5T (General Electric, 1.2 – 1.4 mm Schichtdicke, in ebenen Voxelgröße 1 × 1 mm) oder mit einem 3T MRI-Scanner (Philips Intera Achieva, 1 mm Schichtdicke in ebenem Voxel) erstellt Größe von 1 × 1 mm). PET-Scans mit D₂/ D₃ Radioligand [¹⁸F] fallypride wurde auf einem DTSE-Scanner von General Electric mit einer dreidimensionalen Emissionserfassung und einer Korrektur der Transmissionsdämpfung durchgeführt, die eine rekonstruierte Auflösung von 5 - 6 mm in der Ebene, 3.25 mm in Axialrichtung und 47-Ebenen über einem 15-Achsenfeld aufweist Sicht. Serielle PET-Scans wurden über 3.5-Stunden erhalten. Die erste Scan-Sequenz (70-Minuten) wurde mit der Bolusinjektion über 15-Sekunden von 5.0mCi von [¹⁸F] Fallypride (spezifische Aktivität> 2,000 Ci / mmol). Die zweite und dritte Scansequenz begannen bei 85 bzw. 150 Minuten und dauerten 50 bzw. 60 Minuten mit 15-minütigen Pausen zwischen den Scansequenzen.

4.4. Imaging-Analyse

Die seriellen PET-Scans wurden miteinander und zu den T1-gewichteten MRI-Scans des dünnen Abschnitts mitregistriert.Maes et al., 1997; Wells et al., 1996). Die Bilder wurden auf die Linie anterior commisure-posterior commissure (ACPC) ausgerichtet. Die Methode der vollständigen Referenzregion wurde zur Berechnung des regionalen DA-D2-Rezeptors BP verwendet_ND (Lammertsma et al., 1996) mit dem Kleinhirn als Referenzregion.

Regionen von Interesse, darunter bilaterales Caudat, Putamen, ventrales Striatum, Amygdalae, Substantia nigra und medialer Thalami, wurden in den MRI-Scans des Gehirns beschrieben und auf die mitregistrierten PET-Scans übertragen, da unsere Gruppe zuvor veröffentlicht wurde (Kessler et al., 2009; Riccardi et al., 2008a). Unsere Gruppe hat den Hypothalamus zuvor in der parametrischen Bildanalyse identifiziert (Riccardi et al., 2008b). Wir haben den Hypothalamus als ausgewählt a priori Region von Interesse aufgrund seiner Bedeutung für die Regulierung des Appetits (Schwartz et al., 2000). Die Mammillarkörper wurden aufgrund ihrer begrenzten Rolle für das Körpergewicht ausgeschlossen (Tonkiss und Rawlins, 1992) insbesondere im Vergleich zu anderen hypothalamischen Bereichen und zur Verhinderung eines partiellen Volumens von mittleren Hirnstrukturen in der Nähe der interpedunkulären Fossa, einschließlich der Substantia nigra. Der Hypothalamus wurde in der koronalen Ansicht des MRI-Scans dargestellt, der den ventralen Teil des dritten Ventrikels einkapselt (Abbildung 3a und 3b). Die sagittale Ansicht wurde verwendet, um anatomische Ränder festzulegen, einschließlich der Ebene der Lamina terminalis und der hinteren Kante des vorderen Commisure anterior und der Mammillarkörper als hintere Grenze. Als posteriorer Verlauf wurde die orthogonale Form des Hypothalamus berücksichtigt (Langevin und Iversen, 1980).

Abgrenzung des Hypothalamus. (a) MRT-Bild der koronalen Ansicht und (b) PET-Bild der koronalen Ansicht.

4.5. Assays

Fastenblutproben wurden auf Insulin, Leptin und Gesamtghrelin gesammelt. Eine 10-ml-Probe wurde in Röhrchen gesammelt, die 10-Mikroliter / ml des Serinproteaseinhibitors Pefabloc sc (4-Amidinophenylmethansulfonylfluorid, Roche Applied Science, Deutschland) enthielten. Die Plasma-Insulinkonzentration wurde mittels Radioimmunoassay (RIA) bestimmt (Morgan und Lazarow, 1962) mit einem Intra-Assay-Variationskoeffizienten von 3% (Linco Research, Inc., St. Charles, MO). Die Konzentrationen von Leptin (Millipore, St. Charles, MO) und Ghrelin (Linco Research, Inc., St. Charles, MO) wurden ebenfalls durch RIA bestimmt. Alle Proben wurden doppelt durchgeführt.

4.6 Statistische Analyse

Analyse der Varianz mit wiederholten Messungen ANOVA wurde verwendet, um innerhalb jedes ROI (mit Ausnahme des Hypothalamus) die Haupteffekte der Operation (präoperativ vs. postoperativ) und der Lateralität (links gegenüber der rechten Seite) der Probanden sowie die Operation durch Lateralinteraktion zu testen Wirkung (was darauf hindeutete, ob sich die Reaktionen auf bariatrische Operationen auf der linken und rechten Seite unterschieden). Nicht-direktional gepaarte Tests, entweder der Haupteffekt der Operation aus den wiederholten ANOVA-Messungen oder ein gepaarter T-Test (für Hypothalamus-Daten), und nichtparametrische Wilcoxon-Tests mit Rangversuch wurden verwendet, um die Wirkung der bariatrischen Chirurgie auf die Bindungspotenziale innerhalb jedes Tests zu testen ROI. Die p-Wert-Schwelle von 0.007 wurde verwendet, um Bonferroni-korrigierte Vergleiche für den 7-ROI zu interpretieren. Mit dem Wilcoxon-Test wurde der Effekt der Operation auf Gewicht, BMI, psychologische Skalen und Hormon-Assays getestet. Zusammenfassungsdaten werden als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts (SEM) angegeben und die Analysen wurden unter Verwendung der statistischen Software SPPS (v 17.0, SPSS Inc., IL) durchgeführt.

Danksagung

Wir möchten Pamela Marks-Shulman, MS, RD, und Joan Kaiser, RN, für ihre harte Arbeit zur Unterstützung dieser Studie danken.

Grant-Unterstützung:

JPD erhielt Unterstützung vom Vanderbilt Environmental Health Science-Programm (NIEHS K12 ESO15855). Diese Arbeit wurde von den NIH-Zuschüssen RO1-DK070860, NIDDK und NNA unterstützt. Diese Arbeit wurde auch zum Teil durch den Vanderbilt CTSA-Zuschuss 1 UL1 RR024975 von NCRR / NIH, das Vanderbilt-Diabetes-Forschungs- und Trainingszentrum (DK20593) und das Vanderbilt Digestination unterstützt Center (DK058404).

Abkürzungen

ROI: Region von Interesse
DA: Dopamin
DA D2: Dopamin Typ D₂/ D₃
RYGB: Roux und Y Gastric Bypass
VSG: Vertikale Sleeve-Gastrektomie
BDI: Beck Depressionsinventar-II
Sjostrom et al.: Binge-Essen-Skala
BD_ND: Bindungspotenzial

Fußnoten

Haftungsausschluss des Herausgebers: Dies ist eine PDF-Datei eines unbearbeiteten Manuskripts, das zur Veröffentlichung angenommen wurde. Als Service für unsere Kunden stellen wir diese frühe Version des Manuskripts zur Verfügung. Das Manuskript wird vor der Veröffentlichung in seiner endgültigen zitierfähigen Form einer Vervielfältigung, einem Satz und einer Überprüfung unterzogen. Bitte beachten Sie, dass während des Produktionsprozesses Fehler entdeckt werden können, die sich auf den Inhalt auswirken können, und alle rechtlichen Disclaimer, die für das Journal gelten.

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