Kommentare: Die Ratten bevorzugten die intensive Süße von Zucker und Saccharin gegenüber Kokain. Diese Präferenz hielt auch dann an, wenn die Dosis an Kokain erhöht wurde und die Ratten härter arbeiten mussten, um ihre süße Belohnung zu erhalten. Das Mitnehmen ist, dass die Ratten einen natürlichen Verstärker (Zucker) einem Suchtmittel vorzogen. Internetpornografie ist ein übermächtiger Ersatz für einen natürlichen Verstärker (echtes Geschlecht), ähnlich wie Saccharin ein Ersatz für Zucker ist.
ABSTRACT
Hintergrund
Raffinierte Zucker (z. B. Saccharose, Fructose) fehlten in der Ernährung der meisten Menschen bis vor kurzem in der menschlichen Geschichte. Heute trägt der übermäßige Verzehr zuckerreicher Diäten zusammen mit anderen Faktoren dazu bei, die derzeitige Fettleibigkeitsepidemie voranzutreiben. Überkonsum von zuckerreichen Lebensmitteln oder Getränken wird zunächst durch den Genuss süßen Geschmacks motiviert und oft mit Drogensucht verglichen. Obwohl es viele biologische Gemeinsamkeiten zwischen gesüßten Diäten und Missbrauchsdrogen gibt, ist das Suchtpotential des ersteren im Vergleich zu letzterem derzeit unbekannt.
Methodik / Hauptbefunde
Hier berichten wir, dass, wenn Ratten sich gegenseitig wählen konnten - ausschließlich zwischen mit Saccharin gesüßtem Wasser - einem intensiv kalorienfreien Süßungsmittel - und intravenösem Kokain - einem stark süchtig machenden und schädlichen Stoff -, dass die große Mehrheit der Tiere (94%) den süßen Geschmack bevorzugte von Saccharin. Die Präferenz für Saccharin war nicht auf seine unnatürliche Fähigkeit zurückzuführen, Süße ohne Kalorien zu induzieren, da dieselbe Präferenz auch bei Saccharose, einem natürlichen Zucker, beobachtet wurde. Schließlich konnte die Präferenz für Saccharin durch die Erhöhung der Kokain-Dosen nicht überwunden werden und wurde trotz Kokainvergiftung, Sensibilisierung oder Eskalation der Einnahme beobachtet, wobei letzteres ein Kennzeichen der Drogensucht ist.
Schlussfolgerungen
Unsere Ergebnisse zeigen deutlich, dass eine intensive Süße die Kokainbelohnung sogar bei medikamentensensibilisierten und -additiven Personen übertreffen kann. Wir spekulieren, dass das Suchtpotential einer intensiven Süße aus einer angeborenen Überempfindlichkeit gegenüber süßen Geschmackstoffen resultiert. Bei den meisten Säugetieren, einschließlich Ratten und Menschen, entwickelten sich süße Rezeptoren in anumarmen, zuckerarmen Vorfahren und sind daher nicht an hohe Konzentrationen von süßen Geschmackstoffen angepasst. Die supranormale Stimulation dieser Rezeptoren durch zuckerreiche Diäten, wie sie heute in modernen Gesellschaften weit verbreitet sind, würde ein supranormales Belohnungssignal im Gehirn erzeugen, mit dem Potenzial, Selbstkontrollmechanismen außer Kraft zu setzen und somit zu einer Abhängigkeit zu führen.
Finanzierung: Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse der Université Victor-Segalen Bordeaux 2, des französischen Forschungsrats (CNRS), des Conseil Régional Aquitaine, der National Research Agency (ANR) und der Fondation pour la Recherche Médicale (FRM) unterstützt.
Akademischer Herausgeber: Bernhard Baune, James Cook University, Australien
Zitieren: Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH (2007) Intensive Süße übertrifft Kokainbelohnung. PLoS ONE 2 (8): e698. doi: 10.1371 / journal.pone.0000698
Die Wahrnehmung von süßem Geschmack ist eine angeborene Kapazität, die von zwei G-Protein-gekoppelten Untereinheitsrezeptoren, T1R2 und T1R3, abhängig ist, die sich auf der Zunge befinden [1], [2]. Die Stimulierung dieser Rezeptoren durch Diäten, die reich an süßen Geschmackstoffen sind, wie zum Beispiel zuckergesüßte Getränke (Erfrischungsgetränke, Colas, Fruchtgetränke), erzeugen ein Gefühl, das die meisten Menschen und andere Säugetiere, einschließlich Nagetiere, als äußerst lohnend empfinden [3 ] - [6]. Einst nur einer kleinen Elite vorbehalten, ist der Konsum hochgesüßter Diäten heute in den Industrieländern sehr verbreitet und eskaliert anderswo [7], [8]. Obwohl es schwer einzuschätzen ist, sind süße Empfindungen, die durch zuckergesüßte Speisen und Getränke hervorgerufen werden, wahrscheinlich einer der frühesten, häufigsten und intensivsten Sinnesfreuden des modernen Menschen [7], [9]. Das derzeitige Streben nach süßen Empfindungen übertrifft jedoch die metabolischen Bedürfnisse bei weitem und soll zusammen mit mehreren anderen Faktoren [10] - [13] dazu beitragen, die aktuelle Epilemie der Fettleibigkeit [7], [14] voranzutreiben.
Der passive Überkonsum von zuckergesüßter Ernährung wurde oft mit der Drogensucht verglichen, obwohl diese Parallele bis vor kurzem eher auf Einzelfällen beruhte als auf soliden wissenschaftlichen Gründen. In jüngerer Zeit haben wachsende Erkenntnisse aus experimentellen Tierversuchen, insbesondere Ratten, tiefe Gemeinsamkeiten zwischen übermäßigem Zuckerkonsum und Drogensucht gefunden [15] - [17]. Erstens stimulieren sowohl die süßen Kostproben [18], [19] als auch Missbrauchsmedikamente [20], [21] die Dopamin-Signalgebung im ventralen Striatum, einem Signalweg des Gehirns, der kritisch an der Verarbeitung und beim Lernen von Belohnungen beteiligt ist [22], [23]. Zweitens wurden sowohl Kreuztoleranz [24], [25] als auch Kreuzabhängigkeit [26] - [28] zwischen Zuckern und Missbrauchsdrogen beobachtet. Zum Beispiel tolerieren Tiere mit einem langen Saccharosegehalt die analgetischen Wirkungen von Morphin [25]. Außerdem führt Naloxon - ein Opiat-Antagonist - bei Ratten zu einem übermäßigen Konsum von Zucker, wobei einige der verhaltensbedingten und neurochemischen Anzeichen eines Opiatentzugs [28] auftreten. Diese letzte Beobachtung ist wichtig, weil sie zeigt, dass ein übermäßiger Konsum von zuckergesüßten Getränken einen abhängigkeitsähnlichen Zustand hervorrufen kann. Schließlich kürzlich Neuroimaging [29], [30].
Insgesamt gibt es viele verhaltensbezogene und biologische Gemeinsamkeiten zwischen zuckergesüßten Getränken und Drogenmissbrauch. Das Suchtpotential des ersteren ist jedoch im Vergleich zu Letzterem viel weniger klar. Frühere Forschungen haben gezeigt, dass der gleichzeitige Zugang zu hochgesüßtem Wasser (Saccharin plus Glukose) die Selbstgabe niedriger Dosen von Kokain bei nicht abhängigen Ratten [31], [32] reduzieren kann, was darauf hindeutet, dass gesüßtes Wasser die Kokainbelohnung übertreffen kann derzeit bekannteste süchtig machende und schädliche Substanz [33]. Ob sich dieser Effekt aus einer echten Präferenz für eine intensive Süße oder aus anderen Faktoren (z. B. Verwendung einer suboptimalen Dosis von Kokain und / oder mangelnder Kokainabhängigkeit) ergibt, wurde jedoch noch nicht festgestellt. Die vorliegende Versuchsreihe sollte diese Frage direkt angehen. Wir haben ein Auswahlverfahren für diskrete Versuche entwickelt, um den Belohnungswert eines intensiven süßen Geschmacks im Vergleich zu intravenösem Kokain zu messen. Dieses Verfahren wurde zunächst an nicht beschränkten, naiven Ratten getestet, um zu bestimmen, wie Tiere ohne vorherige Erfahrung mit Kokain oder intensiver Süße lernen, beide Arten der Belohnung unterschiedlich zu bewerten. Dann wurde das gleiche Verfahren bei Ratten nach einem erweiterten Zugang zur Kokain-Selbstverabreichung angewendet. Frühere Forschungen haben gezeigt, dass die meisten Ratten bei längerem Zugang zu Kokain die wichtigsten Anzeichen von Sucht entwickeln, einschließlich Eskalation der Medikamentenaufnahme [34], Beeinträchtigung der Verarbeitung von Gehirnbelohnungen [35] und Schwierigkeiten, die Drogensuche trotz negativer Folgen zu stoppen [36].
Die Ergebnisse
Droge-naive Ratten, die keine Erfahrung mit raffiniertem Zucker oder künstlichem Süßstoff hatten, durften 8-Zeiten pro Tag zwischen zwei sich gegenseitig ausschließenden Hebeln wählen (Abb. 1a): Die Reaktion auf einen Hebel (Hebel C) wurde mit einer verhaltensmäßig wirksamen Dosis Kokain belohnt (0.25 mg, iv) wurde auf den anderen Hebel (Hebel S) reagiert, wurde jedoch durch einen Zugang von 20 zu mit Saccharin gesüßtem Wasser (0.2%) belohnt (siehe Materialien und Methoden). Es ist wichtig, dass Ratten jeden Tag, bevor sie ihre Entscheidungen treffen, abwechselnd jeden 2-Hebel abtastet, um ihren jeweiligen Belohnungswert zu erfahren (Abb. 1a). Verschiedene Tiergruppen wurden unter 3-Belohnungsbedingungen getestet. Unter der S- / C + -Bedingung (N = 30) wurde nur die Reaktion auf Hebel C (+) durch Kokainabgabe belohnt; auf Hebel S zu reagieren, wurde nicht belohnt (-). Unter der S + / C- Bedingung (N = 9) wurde nur die Reaktion auf den Hebel S durch den Saccharinzugriff belohnt. auf Hebel C zu reagieren, wurde nicht belohnt. Unter der Bedingung S + / C + (N = 43) wurden beide Hebel schließlich mit ihren entsprechenden Belohnungen belohnt. Es gab mehr Ratten im S- / C + - oder S + / C + -Zustand als im S + / C- -Zustand, da unter diesen früheren Bedingungen mehr Experimente durchgeführt wurden, um die Determinanten der Wahl zwischen Saccharin und Kokain (Dosis, Verzögerung, Aufwand, Umkehrung) zu bestimmen Kalorienzufuhr, Durst).
Am Tag 1 und unabhängig von den Belohnungsbedingungen waren Ratten beiden Hebeln gleichgültig, was zeigte, dass in unserer Umgebung keine Vorurteile oder Präferenzen vorlagen. Wie erwartet beeinflussten jedoch bei wiederholten Tests die Belohnungsbedingungen die Entwicklung der Hebelwahl erheblich [Bedingung × Tag: F (28,1106) = 8.71, P <0.01] (1b). Unter der S- / C + -Bedingung zeigten Ratten bis zum 9. Tag keine Präferenz, als sie sich in Richtung des bevorzugten Hebels C bewegten. Diese Präferenz wurde am Tag 11 statistisch zuverlässig. In ähnlicher Weise erwarben Ratten unter der S + / C- Bedingung schnell eine Präferenz für den Hebel S, das am Tag 7 statistisch zuverlässig wurde. Überraschenderweise entwickelten Ratten unter der Bedingung S + / C + sofort eine starke und stabile Präferenz für Hebel S, die am Tag 2 statistisch signifikant wurde. Diese Präferenz war nicht von der zu unterscheiden, die Ratten im S + zeigten / C-Bedingung [F (14,700) = 0.41, NS] (Fig. 1b). Zusätzlich war nach Stabilisierung des Verhaltens die Latenz zur Auswahl des Hebels S im S + / C + -Zustand (14.5 ± 5.0 s, Mittelwert ± SEM der letzten 3 stabilen Tage) ähnlich der im S + / C- -Zustand (6.5 ±) 2.4 s) [t (50) <1], was zeigt, dass Ratten ohne zu zögern Saccharin gegenüber Kokain wählten, als ob Hebel C nicht durch Kokain belohnt würde.
Die starke Präferenz für Saccharin unter der S + / C + -Bedingung war nicht darauf zurückzuführen, dass der Wert von Hebel C nicht gelernt wurde. Tatsächlich probierten Ratten ab Tag 7 den Hebel C fast maximal, wenn auch etwas weniger als den Hebel S, bevor sie dazu zugelassen wurden Treffen Sie ihre Wahl (Abb. 1c). Somit erlangten Ratten unter der S + / C + -Bedingung trotz nahezu maximaler Kokainprobenahme eine Präferenz für Hebel S so schnell wie Ratten unter der S + / C- -Bedingung. Dieser Befund zeigt auch, dass Kokain keinen positiven oder negativen Einfluss auf die Akzeptanz und / oder Präferenz von Saccharin in der gegenwärtigen Wahlsituation hatte. Schließlich war nach Stabilisierung des Verhaltens die Latenz zum Probenhebel C (48.5 ± 10.2 s, Mittelwert ± SEM der letzten 3 stabilen Tage) signifikant größer als die Latenz zum Probenhebel S (5.6 ± 1.7 s) [F (1,42, 17.44) = 0.01, P <XNUMX]. Dieser Unterschied zeigt, dass Tiere effektiv gelernt haben, dass jeder Hebel mit einem anderen Ergebnis verbunden ist.
Es ist wichtig anzumerken, dass die Präferenz für Saccharin nicht auf Durst oder Trinkverhalten per se zurückzuführen ist, da Ratten Kokain gegenüber Wasser bevorzugen (Abb. 2). Schließlich war die Präferenz für Saccharin nicht auf seine unnatürliche Fähigkeit zurückzuführen, Süße ohne Kalorien zu induzieren, da dieselbe Präferenz auch bei einer äquipotenten Konzentration von Saccharose (4%) beobachtet wurde (Fig.2).
Um die Verhaltenseffizienz von Kokain im Auswahlverfahren für diskrete Studien direkt zu bewerten, haben wir die Fähigkeit der ersten Kokain-Selbstinjektion des Tages gemessen, die Fortbewegung am Tag 1, 5 und 15 zu induzieren. Wie erwartet bei Ratten, die eine Präferenz erlangten Für Hebel C unter der S- / C + -Bedingung induzierte Kokain einen raschen Anstieg der Fortbewegung, der 1 Minute nach der Injektion seinen Höhepunkt erreichte und dann innerhalb des 10-minütigen Intervalls zwischen den Versuchen allmählich zur Grundlinie zurückkehrte (Fig. 3a). Dieser psychomotorische Effekt nahm nach wiederholter Kokainexposition noch weiter zu [Tag × Intervalle: F (40,1160) = 5.06, P <0.01], ein bekanntes Phänomen, das als Verhaltenssensibilisierung bezeichnet wird.
Die Sensibilisierung für Kokain war bereits am 5. Tag maximal und blieb trotz zusätzlicher Kokainexposition bis zum Ende des Versuchs stabil (Abb. 3a). Wichtig ist, dass eine Verhaltenssensibilisierung in ähnlicher Größenordnung auch bei Ratten beobachtet wurde, die unter der S + / C + -Bedingung eine starke Präferenz für Hebel S erlangten [Tag × Intervalle: F (40,1680, 6.57) = 0.01, P <3] (16b ). Um den spezifischen Beitrag des Saccharinkonsums zur Induktion der Sensibilisierung im S + / C + -Zustand zu testen, wurden Ratten, die ursprünglich unter dem S + / C- -Zustand getestet wurden, am Tag 20 unter dem S + / C + -Zustand getestet. Diese Ratten waren gegenüber Kokain viel weniger empfindlich als Ratten, die anfänglich unter der S + / C + -Bedingung trainiert wurden [Gruppe × Intervalle: F (1000, 1.66) = 0.05, P <3] (Fig. XNUMXc). Diese Beobachtung zeigt deutlich, dass der Saccharinkonsum an sich nur einen geringen Einfluss auf die Sensibilisierung unter S + / C + -Bedingungen hat und dass daher die wenigen im S + / C + -Zustand konsumierten Kokain-Dosen (meist während der Probenahme) an sich ausreichten, um eine sensibilisierte Reaktion zu induzieren. Daher bevorzugten Ratten Saccharin gegenüber Kokain, obwohl sie vollständig auf Kokain ansprechen und für dieses sensibilisiert waren.
Es ist möglich, dass die Kokain-Dosis, obwohl sie die Fortbewegung und Sensibilisierung wirksam induziert, dennoch zu niedrig war, um die lohnenden Wirkungen von Saccharin zu übertreffen. Um diese Frage zu beantworten, wurde eine Untergruppe von Ratten (N = 11), die unter der S + / C + -Bedingung trainiert wurden, mit zunehmenden iv-Dosen von Kokain (0.25-1.5 mg) getestet. Die höchste Dosis war nahe, aber niedriger als die Krampfdosis (dh 3 mg) unter unseren Bedingungen. Wie erwartet führte eine Erhöhung der Kokain-Dosis zu einem dosisabhängigen Anstieg der Fortbewegung, gemessen 10 Minuten nach der ersten Kokain-Selbstinjektion am ersten Tag jeder Dosisersetzung [F (2,20) = 18.77, P <0.01 ] (Fig. 4a). Unabhängig von der verfügbaren Dosis bevorzugten Ratten jedoch weiterhin Hebel S gegenüber Hebel C [F (2,20) = 0.07, NS] (4b). Daher bevorzugten Ratten Saccharin trotz eines nahezu maximalen Niveaus der Kokainstimulation. Obwohl der intravenöse Verabreichungsweg schnelle und intensive Arzneimittelwirkungen ermöglicht - was erklärt, warum dieser Weg häufig von starken Drogenkonsumenten gewählt wird - gibt es immer noch eine kurze, inkompressible Verzögerung zwischen dem Drücken des Hebels und dem Einsetzen von Kokaineffekten. Diese Wirkungsverzögerung wurde in der vorliegenden Studie auf 6.2 ± 0.2 s geschätzt (siehe Materialien und Methoden). In ähnlicher Weise erreichen die neurochemischen Wirkungen von Kokain zwischen 4 und 20 s nach Beginn einer intravenösen Injektion einen Spitzenwert [37]. Im Gegensatz dazu betrug die Verzögerung zwischen dem Ansprechen und dem Einsetzen des Saccharin-Trinkens weniger als 2 s. Obwohl dieser Unterschied in der Verzögerung gering ist, könnte er dennoch die Präferenz für Saccharin erklären, dessen belohnende Wirkung unmittelbarer ist als die von Kokain. Um den Beitrag dieses Faktors zu testen, wurde die Saccharinabgabe nach Auswahl des Hebels S (0–18 s) in einer Untergruppe von Ratten (N = 11) systematisch verzögert, während die Verzögerung der Kokainabgabe konstant blieb. Das Erhöhen der Verzögerung der Saccharinabgabe führte zu einer leichten Abnahme der Auswahl des Hebels S [F (3,30) = 6.58, P <0.01] (Fig. 4c). Dieser Anstieg war jedoch nicht ausreichend, um die Präferenz für Hebel S zugunsten von Hebel C umzukehren. Daher bevorzugten Ratten Saccharin, selbst wenn seine Verzögerung gleich oder über der Verzögerung der Kokaineffekte war. Schließlich bewerteten wir in einer anderen Untergruppe von Ratten (N = 10) die Auswirkungen des Belohnungspreises (dh der Anzahl der Hebelpressen, die erforderlich sind, um eine Belohnung zu erhalten) auf die Wahl. In einigen Fällen kann eine Erhöhung des Belohnungspreises zu einer Verschiebung der Präferenz führen [38]. Eine Erhöhung des Belohnungspreises von 2 auf 8 Antworten / Belohnung kehrte sich jedoch nicht um, sondern erhöhte die Präferenz für den Hebel S [F (2,18) = 8.04, P <0.01] (Fig. 4d). Unabhängig vom Preis bevorzugten Ratten daher Saccharin gegenüber Kokain.
Die vorherige Reihe von Experimenten umfasste anfangs drogen-naive Personen ohne Vorgeschichte der Selbstverabreichung von Kokain. Um festzustellen, ob die Arzneimittelanamnese die Wahl zwischen Saccharin und Kokain beeinflusst, wurde eine Untergruppe von Ratten (N = 24), die unter S- / C + -Bedingungen eine stabile Präferenz für Hebel C erhalten hatten, anschließend 10 Tage lang unter S + / C + getestet. Trotz einer anfänglichen stabilen Präferenz für Hebel C kehrten Ratten ihre Präferenz zugunsten von Hebel S schnell um, wenn beide Hebel belohnt wurden (Fig. 5a). Der Anteil der Ratten, die Hebel C bevorzugten (dh mittlere Auswahl von Hebel C der letzten 3 Tage> 60%) nach Umkehrung der Präferenz, unterschied sich nicht signifikant von dem bei ursprünglich arzneimittelnaiven Ratten (8.3 gegenüber 2.3%, z <1.96) ). Darüber hinaus entwickelte sich die Präferenz für Saccharin auch bei Ratten (N = 11) mit einer langen Geschichte der Selbstverabreichung von Kokain (6 Stunden pro Tag während 3 Wochen). In der vorliegenden Studie wurde trotz 3 Wochen längerem Zugang zur Selbstverabreichung von Kokain und einer starken Eskalation des Kokainkonsums [von 7.34 ± 2.50 auf 26.04 ± 1.21 mg / Tag; F (16,160) = 15.98, P <0.01], Ratten erlangten schnell eine starke und stabile Präferenz für Hebel S gegenüber Hebel C (Fig. 5b). Der Anteil der Ratten mit längerem Zugang zu Kokain, die nach 10 Tagen der Wahl Hebel C bevorzugten, unterschied sich nicht von dem bei ursprünglich arzneimittelnaiven Ratten (0.0 gegenüber 2.3%, z <1.96). Trotz einer geringen Abnahme der Auswahl von Hebel S bei der höchsten Dosis war die Präferenz für Hebel S bei Ratten, die einer längeren Selbstverabreichung von Kokain ausgesetzt waren, nicht durch Erhöhung der Kokain-Dosen zu überwinden (Fig. 5b, Insert). Schließlich war die Präferenz für Hebel S so stark, dass sie auch bei Ratten unter dem Einfluss von Kokain während der Wahl auftrat (N = 10). In diesem Experiment hatten Ratten 3 Stunden pro Tag kontinuierlichen Zugang zu Hebel C allein. Nach dem Erfassen des Hebelpressens (> 20 Antworten / Sitzung) wurden sie auf einem modifizierten Verfahren mit diskreter Auswahl getestet, das aus einem kontinuierlichen Zugang zu Hebel C allein für 1 Stunde bestand, gefolgt von 8 Versuchen mit diskreter Auswahl unter der Bedingung S + / C +. Obwohl Ratten jeden Tag auf Hebel C reagierten, um Kokain in der Stunde vor der Wahl selbst zu verabreichen (Fig. 5c), erlangten sie dennoch schnell eine robuste Präferenz für Hebel S (Fig. 5d). Wie bei 3 repräsentativen Personen gezeigt, kam es während der Auswahl zu einer abrupten Änderung des Verhaltens innerhalb der Sitzung von Hebel C zu Hebel S (Abb. 5e).
Diskussion
Praktisch alle Ratten bevorzugten Saccharin gegenüber intravenösem Kokain, einem stark süchtig machenden Medikament. Die Präferenz für Saccharin ist nicht auf seine unnatürliche Fähigkeit zurückzuführen, die Süße ohne nachfolgenden Kalorieneintrag zu induzieren, da dieselbe Präferenz auch bei einer äquipotenten Konzentration von Saccharose, einem natürlichen Zucker, beobachtet wurde. Wichtig ist, dass die Präferenz für saccharin-süßen Geschmack nicht durch die Erhöhung der Kokain-Dosen überwunden werden konnte. Sie wurde trotz entweder Kokainvergiftung, Sensibilisierung oder Eskalation der Einnahme beobachtet - letzteres ist ein Markenzeichen der Drogensucht [22], [34].
In mehreren Fällen trat die Präferenz für Saccharin bei Ratten auf, die ursprünglich eine starke Präferenz für den mit Kokain belohnten Hebel entwickelt hatten.
Solche Umkehrungen der Präferenzen zeigen eindeutig, dass Tiere in unserer Umgebung nicht an ihren ursprünglichen Präferenzen hängen bleiben und sie entsprechend den neuen Belohnungsbedingungen ändern können. Schließlich wurde die Präferenz für Saccharin angesichts steigender Belohnungspreise oder -kosten beibehalten, was darauf hindeutet, dass Ratten Saccharin nicht nur gegenüber Kokain ("Gefallen") bevorzugen, sondern auch eher bereit waren, dafür zu arbeiten als für Kokain ("zu wünschen"). ). Insgesamt erweitern diese Ergebnisse die bisherigen Forschungen [31], [32], indem sie zeigen, dass ein intensives Gefühl der Süße die maximale Kokainstimulation sogar bei Drogenabhängigen und -abhängigen Konsumenten übertrifft. Die absolute Vorliebe für Geschmackssüße kann zu einer Neuordnung der Hierarchie potentiell süchtig machender Reize führen, wobei gesüßte Diäten (dh natürliche Zucker oder künstliche Süßstoffe enthaltend) Vorrang vor Kokain und möglicherweise anderen Drogenmissbrauch haben.
Obwohl sehr ausgeprägt, war die Präferenz für Saccharin im S + / C + -Zustand nicht ausschließlich. Im Durchschnitt wählten die Ratten den Hebel C zu etwa 15.6% der Gelegenheiten aus (Bereich zwischen den Experimenten: 7 bis 23%), die zusammen mit den Dosierungsdosen insgesamt 3 intravenöse Kokaindosen pro Tag ausmachen. Diese tägliche Menge an Kokain-Selbstverabreichung ist im Vergleich zu der spontanen Selbstverabreichung durch Ratten im selben Zeitraum (dh bei 30-Dosen) sehr niedrig. Interessanterweise reichte diese sehr geringe Menge an Kokain dennoch aus, um eine schnelle und starke Sensibilisierung der Medikamente zu bewirken (siehe unten). In der Tat reagierten Ratten sogar im S + / C- Zustand gelegentlich auf Hebel C (8.3% der Zeit), der in diesem Zustand nicht mit Kokain belohnt wurde. Dieses verbleibende Niveau der Reaktion auf Hebel C ist nicht überraschend und wird durch das Übereinstimmungsgesetz vorhergesagt, das sich auf die gut dokumentierte Tendenz von Tieren oder Menschen bezieht, ihr Verhalten proportional zum Belohnungswert verfügbarer Optionen zu verteilen [39]. Diese Interpretation legt nahe, dass die Reaktion auf Hebel C selbst in der S + / C- Bedingung einen relativ geringen Belohnungswert hat. In der vorliegenden Studie beruht der Belohnungswert des Hebels C im S + / C- Zustand wahrscheinlich auf einer teilweisen Stimulus-Generalisierung zwischen Hebel S und Hebel C, während er im S + / C + -Zustand wahrscheinlich weitgehend auf Kokain selbst zurückzuführen ist. Unabhängig von dieser verbleibenden Tendenz, den Hebel C zu wählen, zeigt die vorliegende Studie dennoch deutlich, dass Ratten den Hebel S größtenteils vorziehen, wenn sie mit Geschmackssüße belohnt wird.
Auf den ersten Blick ist die Entdeckung, dass intensive Süße intravenöses Kokain übertrifft, schwer mit früheren empirischen und theoretischen Untersuchungen zur Kokainsucht zu vereinbaren. Erstens scheinen unsere Ergebnisse der bahnbrechenden Forschung bei Affen zu widersprechen, die zeigen, dass die große Mehrheit der Menschen hohe Dosen an intravenösem Kokain gegenüber Trockenfutter bevorzugt, unabhängig von der verfügbaren Nahrungsmenge [40], [41] und selbst trotz starkem Gewichtsverlust [42]. In den meisten früheren Studien, mit Ausnahme einer [43], enthielt die Nahrungsmitteloption jedoch keine oder nur geringe Konzentrationen an süßen Geschmacksstoffen, was wahrscheinlich erklärt, warum sie zu Gunsten hoher Kokain-Dosen vernachlässigt wurde. Darüber hinaus war in jenen Studien, in denen leicht gesüßte Pellets [41] eingesetzt wurden, der Aufwand, der erforderlich war, um die Nahrungsmitteloption zu erhalten, zehnmal höher als für die Gewinnung von Kokain, wodurch die Arzneimittelauswahl begünstigt wurde. In einer Auswahlstudie bevorzugten jedoch alle Affen eindeutig die höchste Dosierung von Kokain gegenüber einem 1-g-Saccharosepellet [43]. Die Diskrepanz zwischen dieser letzten Studie und der vorliegenden Studie kann entweder darauf schließen lassen, dass gesüßte Getränke lohnender sind als gesüßte Trockenfutter (die zusätzlich zur Belohnung Durst hervorrufen können) und / oder dass ein 1-g-Saccharosepellet nicht ausreicht, um das zu überwinden lohnende Wirkungen der höchsten Dosen Kokain. Schließlich kann nicht ausgeschlossen werden, dass diese Diskrepanz auch eine interspezifische Lücke zwischen Nagetieren und Primaten widerspiegelt, wobei die letzteren hypothetisch anfälliger für Kokainbelohnungen sind als die ersteren. Zukünftige Forschung ist erforderlich, um diese unterschiedlichen Hypothesen auseinander zu bringen. Trotzdem zeigt die vorliegende Studie eindeutig bei Ratten - einer Tierart, die Kokain leicht selbst verabreicht und nach längerem Zugang zu Drogen [34] - [36] die meisten Anzeichen einer Sucht entwickelt -, dass der Belohnungswert von Kokain begrenzt ist Geschmackssüße nicht übertreffen - eine sinnliche Belohnung.
Unsere Ergebnisse sind auch aus aktuellen Theorien über die Neurobiologie der Kokainsucht schwer vorhersagbar. Trotz erheblicher Abweichungen postulieren die einflussreichsten Theorien der Kokainsucht (einschließlich der jüngsten neurokomputationalen Modelle [44], [45]), dass Kokain zunächst süchtig macht durch seine direkte und supranormale Stimulation der Dopamin-Signalgebung im ventralen Striatum [15], [22]. [46] - [49]. Die Wiederholung dieser supranormalen Aktivierung mit wiederholtem Kokainkonsum würde den Wert von Kokain unabhängig von seinem ursprünglichen Wert weiter über den Preis anderer Anreize hinaus erhöhen, wodurch die Entscheidungsfindung zu einer übermäßigen Kokainauswahl neigt. Diese Vorhersage wird in der vorliegenden Studie offensichtlich widersprochen. Eine Meta-Analyse der Literatur (siehe Material und Methoden) zeigte, dass die intravenöse Selbstverabreichung von Kokain bei der Induktion der Dopaminspiegel im ventralen Striatum bei Ratten viel stärker als der Verbrauch von Saccharose oder Saccharin war (Abb. 6). Trotz seiner viel größeren neurochemischen Potenz haben wir jedoch festgestellt, dass die Belohnung für Kokain im Vergleich zu süßer Belohnung nachließ. Darüber hinaus entwickelte sich die Präferenz für Saccharin trotz einer schnellen und starken Sensibilisierung für die stimulierenden Wirkungen von Kokain - ein gut dokumentiertes Verhaltensphänomen, das mit lang andauernden Veränderungen des striatalen Dopamin-Signals verbunden ist [46], [47]. Daher ist die Fähigkeit von Kokain, Dopamin-Neuronen des Mittelhirns direkt zu fördern und dauerhaft zu sensibilisieren, offensichtlich nicht ausreichend, um Kokain unwiderstehlich zu machen. Diese Schlussfolgerung kann in gewisser Weise zu einer Überprüfung einiger der grundlegenden Annahmen führen, die den aktuellen neurobiologischen Modellen der Kokainsucht zugrunde liegen.
Erstens könnte unsere Studie darauf schließen lassen, dass süßer Konsum zwar ein viel weniger wirksames Mittel zur Herbeiführung präsynaptischer Dopamin-Spiegel im ventralen Striatum ist, jedoch ein insgesamt postsynaptisches Dopamin-Signal generieren kann, das intensiver ist als Kokain. Die postsynaptischen Wirkungen von durch Kokain induzierten supranormalen Dopaminspiegeln sind in der Tat wahrscheinlich durch kurzfristige Desensibilisierung der Rezeptoren und / oder inter- oder intrazelluläre Gegenspielerprozesse begrenzt [15], [22]. Daher kann der absolute Spiegel von Dopamin im Striatum als Reaktion auf verschiedene Belohnungsarten deren Suchtpotenzial nicht genau vorhersagen. Um diese Hypothese zu testen, werden in Zukunft direktere Maßnahmen für die postsynaptische Dopamin-Signalgebung erforderlich sein. Alternativ kann die absolute Präferenz für intensive Süße auch auf das Vorhandensein von Signalwegen des Gehirns hinweisen, die bei der Kontrolle belohnungsorientierten Verhaltens stärker sind als der mesostriatale Dopamin-Pfad und dass die Geschmackssüße stärker als Kokain aktiviert wird. Striatale Opioidpeptide sind derzeit die besten Kandidaten für diese Funktion. Die striatale Genexpression von Opioidpeptiden wird durch den übermäßigen Verbrauch von gesüßtem Wasser [50], [51] und die pharmakologische Aktivierung ventraler Striatalopioidrezeptoren, insbesondere von mu-Rezeptoren, moduliert, die Aufnahme und Schmackhaftigkeit von gesüßtem Wasser [52], [53]. Weniger klar ist derzeit jedoch, ob die Aktivierung der striatalen Opioidsignalisierung die Dopamin-Signalgebung bei der Kontrolle des Verhaltens außer Kraft setzen kann. Eine Möglichkeit, sich dieser Frage zu stellen, besteht darin, Ratten die Wahl zwischen Kokain und einer Medikamentenmanipulation zu ermöglichen, die die Opiat-Signalgebung im Striatum selektiv verstärkt. Ein allgemeinerer Ansatz wäre die Verwendung von Bildgebungsverfahren für das Gehirn, um nach Regionen oder Netzwerken zu suchen, die mehr auf Geschmackssüße als auf intravenöses Kokain reagieren. Schließlich ist es auch möglich, dass Geschmackssüße Kokain übertrifft, nur weil letzteres mehr negative Nebenwirkungen hat und daher konfliktiver oder ambivalenter ist als das vorherige [54]. Tatsächlich aktiviert Kokain nicht nur die striatale Dopamin-Signalgebung, sondern auch Gehirnstresspfade, wie die extra-hypothalamischen Corticotropin-Releasing-Faktor-Pfade, die eine wichtige Rolle bei Angst und Angst spielen [55]. Die gleichzeitige Aktivierung von Hirnstress-Pfaden durch Kokain könnte erklären, warum anfangs medikamängige Ratten bei der Probenahme des mit Kokain belegten Hebels zögerlicher waren als mit dem mit Saccharin belohnten Hebel in der vorliegenden Studie. Darüber hinaus können die ambivalenten Wirkungen von Kokain auch dazu beitragen, zu erklären, warum Ratten im S + / C + -Zustand eine zuverlässigere Präferenz für Hebel S entwickelten als Ratten im S + / C- Zustand (Tag 2 versus Tag 7).
Was auch immer die Mechanismen sind, die Entdeckung, dass intensive Süße Vorrang vor Kokain hat, einer der derzeit bekanntesten süchtig machenden und schädlichen Substanzen [33], legt nahe, dass hochgesüßte Getränke, wie sie in modernen menschlichen Gesellschaften weit verbreitet sind, als übernatürliche Stimuli wirken können [56]. Definitionsgemäß ist ein übernormaler Reiz wirksamer als natürlich vorkommende Reize bei der Kontrolle des Verhaltens und kann daher normales Verhalten außer Kraft setzen (z. B. Eltern von Gastvögeln, die dem übernatürlichen Betteln eines unersättlichen Nestlingskuckucks zum Nachteil ihrer eigenen Nachkommen erliegen) [57] ). Die süße Geschmackswahrnehmung hängt von zwei G-Protein-gekoppelten Untereinheitsrezeptoren ab, T1R2 und T1R3 [1], [2]. In den meisten Säugetieren, einschließlich Nagetieren und Primaten, haben sich diese Rezeptoren in einer zuckerarmen Ahnenumgebung entwickelt und sind daher nicht an hohe Konzentrationen an süßen Geschmacksstoffen angepasst [1], [2]. Wir spekulieren, dass die supranormale Stimulation dieser Rezeptoren durch hochgesüßte Diäten eine supranormale Belohnung mit dem Potenzial erzeugt, sowohl homöostatische als auch Selbstkontrollmechanismen außer Kraft zu setzen und somit zur Abhängigkeit führen [58]. Schließlich kann die vorliegende Studie auch darauf schließen lassen, dass die derzeit weit verbreitete Verfügbarkeit von zuckerreichen Diäten in modernen menschlichen Gesellschaften einen unerwarteten, wenn auch sehr kostspieligen Schutz vor der weiteren Ausbreitung der Drogensucht bieten kann. Zukünftige Forschungen an Tieren, die in mit Zucker angereicherten Umgebungen gezüchtet werden, um der modernen menschlichen Gesundheit besser zu entsprechen, können wichtige Hinweise auf diese wichtige Frage liefern.
Materialen und Methoden
Themen
In der vorliegenden Studie wurden naive, junge Erwachsene (221-276 g), männliche Wistar-Ratten (N = 132) verwendet (Charles River, Frankreich). Die Ratten waren in Gruppen von zwei oder drei untergebracht und wurden in einem hellen (12-h-umgekehrten Licht-Dunkel-Zyklus) und einem temperaturgesteuerten Vivarium (22 ° C) gehalten. Alle Verhaltenstests fanden während der dunklen Phase des Hell-Dunkel-Zyklus statt. Futter und Wasser waren in den heimischen Käfigen frei verfügbar. Das Futter bestand aus Standard-Rattenfutter A04 (SAFE, Scientific Animal Food and Engineering, Augy, Frankreich), der 60% Kohlenhydrate (hauptsächlich Maisstärke), 16% Proteine, 12% Wasser, 5% Mineralien, 3% enthielt Fett und 4% Cellulose. Es wurde kein synthetischer oder raffinierter Zucker zugesetzt. Alle Experimente wurden gemäß institutionellen und internationalen Standards für die Pflege und Verwendung von Labortieren durchgeführt [UK Animals (Scientific Procedures) Act, 1986; und zugehörige Richtlinien; die Richtlinie der Europäischen Gemeinschaften des Rates (86 / 609 / EEC, 24 November 1986) und die französischen Richtlinien über die Verwendung von Versuchstieren (dekret 87-848, 19 October 1987)].
Apparatur
Zwölf identische operante Kammern (30 × 40 × 36 cm) wurden für alle Verhaltenstrainings und Tests verwendet (Imétronic, Frankreich). Alle Kammern befanden sich außerhalb des Kolonieraums in einem schwach beleuchteten Raum. Sie waren einzeln in Holzkabinen eingeschlossen, die mit einem weißen Geräuschlautsprecher (45 ± 6 dB) zur Schalldämpfung und einem Abluftventilator zur Belüftung ausgestattet waren. Jede Kammer hatte einen Gitterrost aus Edelstahl, der die Sammlung von Abfällen in einem herausnehmbaren Tablett mit Maissägemehl ermöglichte. Jede Kammer bestand aus zwei undurchsichtigen Bedienfeldern auf der rechten und linken Seite und zwei klaren Plexiglaswänden auf der Vorder- und Rückseite (die Vorderseite entspricht dem Eingang / Ausgang der Kammer). Jedes Bedienfeld enthielt einen automatisch einziehbaren Hebel, der an der Mittellinie und 7 cm über dem Gitter angebracht war. Die linke Bedienblende war außerdem mit einem einziehbaren, zylinderförmigen Trinkauslauf ausgestattet, 9.5 cm links vom Hebel und 6 cm oberhalb des Gitters. Eine Lickometerschaltung ermöglichte die Überwachung und Aufzeichnung des Lecks. Eine weiße Leuchtdiode (1.2 cm OD) wurde 8.5 cm über jedem Hebel (von der Diodenmitte) angebracht. Jede Kammer war auch mit zwei Spritzenpumpen ausgestattet, die sich außen auf der Kabine befanden. Eine Spritzenpumpe wurde durch den linken Hebel gesteuert und lieferte Wasser oder Saccharin (oder Saccharose) -Lösung durch einen Silastikschlauch (Dow Corning Corporation, Michigan, USA) in den Trinkschnabel. Die andere Pumpe wurde durch den rechten Hebel gesteuert und die Medikamentenlösung durch ein Tygon-Rohr (Cole Parmer) zugeführt, das über ein Einkanal-Flüssigkeitsdrehgelenk (Lomir Biomedical Inc., Quebec, Kanada) mit einem Kanülenverbinder (Plastics One, Roanoke, VA) verbunden war ) auf der Rückseite des Tieres. Das Tygon-Rohr wurde durch eine Edelstahlfeder (0.3-cm-ID, 0.5-cm-OD) (Aquitaine Ressort, Frankreich) geschützt, die in der Mitte der Kammer an dem drehbaren Halteseil aufgehängt war. Vertikale Bewegungen des Tieres wurden mittels einer Gewichtsausgleichsscheibe kompensiert.
Chirurgie
Anästhesierte Ratten (Chloralhydrat, 500 mg / kg IP) (JT Baker, Niederlande) wurden mit Silastikkathetern (Dow Corning Corporation, Michigan, USA) in der rechten Halsvene präpariert, die die Haut in der Mitte des Rückens über 2 verließ cm unter den Schulterblättern. Nach der Operation wurden die Katheter täglich mit 0.15 ml einer sterilen Antibiotika-Lösung gespült, die heparinisierte Kochsalzlösung (280 IE / ml) (Sanofi-Synthelabo, Frankreich) und Ampicillin (Panpharma, Frankreich) enthielt. Bei Bedarf wurde die Durchgängigkeit des Katheters durch Verabreichung von 0.15 ml des kurzwirkenden nicht-Barbiturat-Anästhetikums Etomidat über den Katheter (Braun Medical, Frankreich) überprüft. Die Verhaltenstests begannen 7-10 Tage nach der Operation.
Auswahlverfahren für diskrete Versuche
Jeden Tag durften Ratten zwischen einem Kokainpaarhebel (Hebel C) und einem Saccharinpaarhebel (Hebel S) bei einem Auswahlverfahren für diskrete Versuche wählen. Die Kokainbelohnung bestand aus einer iv-Dosis von 0.25 mg, die über 4 abgegeben wurde. Diese Dosis ist bei Ratten weit verbreitet und wurde in allen früheren Studien zur Selbstverabreichung angewendet [34], [35]. Die Saccharinbelohnung bestand aus einem Zugang des 20 zu einem Trinkauslauf, der diskrete Volumina (0.02 ml) einer Lösung von Natriumsaccharin in einer nahezu optimalen Konzentration von 0.2% [59], [60] lieferte. Die ersten 3-Volumina wurden während der ersten 3-Einheiten frei geliefert, um den Trinkschnabel zu füllen. Nachfolgende Volumina wurden durch Lecken erhalten (1-Volumen pro 10-Licks in etwa 1.4-Werten). Während eines 20-Zugangs zu Saccharinlösung konnten somit maximal 15-Volumina erhalten werden, die 0.3-ml entsprechen. Ratten haben gelernt, diese maximale Menge pro Zugang in der ersten Testwoche zu trinken.
Jede Auswahlsitzung bestand aus diskreten 12-Versuchen im Abstand von 10 min und wurde in zwei aufeinanderfolgende Phasen unterteilt: Probenahme (4-Versuche) und Auswahl (8-Versuche). Während der Probenahme begann jeder Versuch mit der Präsentation eines einzelnen Hebels in dieser alternativen Reihenfolge: C – S – C – S. Hebel C wurde zuerst vorgestellt, um eine eventuelle arzneimittelinduzierte Konditionierung der Geschmacksaversion oder negative affektive Kontrasteffekte zu verhindern. Wenn Ratten innerhalb von 5 min auf den verfügbaren Hebel reagierten, wurden sie mit der entsprechenden Belohnung belohnt. Die Belohnung der Belohnung wurde durch das Zurückziehen des Hebels und eine 40-Beleuchtung des Cue-Light über diesem Hebel signalisiert. Wenn Ratten nicht innerhalb von 5 min reagierten, zog sich der Hebel zurück und es wurde kein Cue-Light oder Belohnung geliefert. So durften die Ratten während der Probenahme jeden Hebel separat mit der entsprechenden Belohnung verknüpfen (Hebel C mit Kokain, Hebel S mit Saccharin), bevor sie ihre Wahl treffen. Bei der Auswahl begann jeder Versuch mit der gleichzeitigen Präsentation der beiden Hebel S und C. Die Ratten mussten einen der beiden Hebel auswählen. Während der Auswahl wurde die Belohnungsabgabe durch das Zurückziehen beider Hebel und eine 40-Beleuchtung des Cue-Light über dem ausgewählten Hebel angezeigt. Wenn Ratten innerhalb von 5 min nicht auf einen der Hebel reagierten, wurden beide Hebel zurückgezogen, und es wurde kein Cue-Light oder Belohnung geliefert.
Erwerb der Hebelpräferenz
Um den Erwerb einer Präferenz für einen der beiden operativ naiven Hebel ohne Einschränkung zu beurteilen, wurden die Tiere an 15-aufeinanderfolgenden Tagen unter den im Haupttext beschriebenen 3-Belohnungsbedingungen getestet (eine Gruppe von Ratten pro Bedingung). Unter jeder Belohnungsbedingung wurde die Antwortanforderung für jede Belohnung zunächst auf 1-Antwort (erste 10-Tage) gesetzt und dann auf aufeinander folgende 2-Antworten erhöht, um eine versehentliche Wahl (verbleibende Tage) zu vermeiden. Wenn die Antwortanforderung 2 war, setzte eine Antwort auf einen der Hebel die Antwortanforderung auf den anderen Hebel zurück. Das Zurücksetzen der Antwort erfolgte jedoch sehr selten.
Auswirkungen von Kokain auf die Fortbewegung
Jede Kammer für die Selbstverwaltung war außerdem mit zwei Paar Infrarotstrahlen 2 cm über dem Gitterboden ausgestattet (Imétronic, Frankreich). Beide Paare kreuzten die Kammer auf ihrer Längsachse und waren um 16 cm voneinander getrennt, und von der rechten oder linken Wand um 12 cm. Diese Anordnung erlaubte es, die Anzahl der horizontalen Verschiebungen des Tieres zu zählen, die zwischen den beiden Enden der Längsachse (Käfigübergänge) hin und her gehen.
Auswirkungen von Kokaindosen auf die Wahl
Nach einer Verhaltensstabilisierung unter der S + / C + -Bedingung (keine ansteigenden oder abnehmenden Trends über aufeinander folgende 3-Tage) wurde eine Untergruppe von Ratten (N = 11) mit zunehmenden iv-Dosen von Kokain (0.25, 0.75 und 1.5 mg) getestet. Jede Dosis wurde durch Erhöhung der Wirkstoffkonzentration erhalten und über 4 intravenös verabreicht. Bei kontinuierlicher Kokain-Selbstverabreichung steigt das spontane Intervall zwischen den Injektionen, das die Dauer der Kokain-Effekte widerspiegelt, nicht linear mit der verfügbaren Dosiseinheit an. Unter unseren Bedingungen betrug das Intervall zwischen den Injektionen im Durchschnitt 4.3, 10.7 und 17.4 min für 0.25, 0.75 und 1.5 mg [61]. Um die gleichen Bedingungen der Wahl über die Dosen hinweg aufrechtzuerhalten (dh die gleiche Verzögerung zwischen Ende der Arzneimittelwirkungen und der nächsten Wahl) und die Anhäufung von Arzneimitteln zu vermeiden, wurde das Intervall zwischen den Studien mit der Dosis erhöht: 10 (4.3 + 5.7), 16.4 (10.7 + 5.7) und 23.1 (17.4 + 5.7) min für 0.25, 0.75 und 1.5 mg. Jede Dosis war mindestens an aufeinander folgenden 5-Tagen in Kraft. Das durchschnittliche Verhalten bei jeder Dosis wurde als stabil angesehen, wenn über 3 aufeinanderfolgende Tage keine steigenden oder abnehmenden Trends auftraten.
Schätzung der Verzögerung des Eintretens von Kokaineffekten
Obwohl der intravenöse Verabreichungsweg eine schnelle Arzneimittelwirkung ermöglicht, gibt es dennoch eine kurze und unkomprimierbare Verzögerung zwischen der Reaktion und dem Auftreten von Arzneimittelwirkungen. Diese Verzögerung wurde hier geschätzt, indem die erste beobachtbare Verhaltensreaktion auf Kokain nach Einsetzen der Wirkstoffabgabe zeitlich festgelegt wurde. Jede Ratte reagiert auf charakteristische Weise auf iv-Kokain: Sie rennt hektisch um den Käfig herum, während sie mit den Vorderpfoten rasch die Vibrissen abbürstet und den Kopf und den Hals auf den Boden senkt (Ahmed, unveröffentlichte Beobachtungen). Diese Beobachtung wurde in einer Untergruppe von Ratten (N = 12) vor und nach dem Test unter der Bedingung S + / C + durchgeführt. In beiden Fällen betrug die mittlere Verzögerung des Auftretens der Kokaineffekte 6.2 ± 0.2s.
Auswirkungen der Verzögerung der Saccharinbelohnung auf die Wahl
Nach einer Verhaltensstabilisierung unter der S + / C + -Bedingung (keine ansteigenden oder abnehmenden Trends über aufeinander folgende 3-Tage) wurde eine Untergruppe von Ratten (N = 11) mit zunehmender Verzögerung zwischen Verhalten und Saccharinabgabe (0, 6, 12 und 18) getestet. . Die 6-Verzögerung entspricht der Verzögerung der Wirkung von Kokain, gemessen durch direkte Beobachtung (siehe unten). Jede Verzögerung war mindestens an aufeinander folgenden 5-Tagen in Kraft. Das durchschnittliche Verhalten bei jeder Verzögerung wurde als stabil angesehen, wenn über 3-aufeinanderfolgende Tage keine steigenden oder abnehmenden Trends auftraten.
Auswirkungen des Belohnungspreises nach Wahl
Nach einer Verhaltensstabilisierung unter der S + / C + -Bedingung (keine ansteigenden oder abnehmenden Trends über aufeinander folgende 3-Tage) wurde eine Untergruppe von Ratten (N = 10) mit steigenden Belohnungspreisen oder Antwortanforderungen (2, 4, 8 und aufeinanderfolgende Antworten) getestet. Jede Antwortanforderung wurde mindestens an aufeinander folgenden 5-Tagen getestet. Bei jeder Anforderung setzt eine Reaktion auf einen der Hebel die Reaktionsanforderung auf den anderen Hebel zurück. Das durchschnittliche Verhalten bei jedem Preis wurde als stabil angesehen, wenn über 3-aufeinanderfolgende Tage keine steigenden oder abnehmenden Trends zu verzeichnen waren.
Induktion einer Eskalation der Kokainzufuhr
Ratten (N = 11) hatten einen längeren Zugang zur Kokain-Selbstverabreichung (dh 6 h pro Tag während 18-Tagen), bevor sie zwischen Kokain und Saccharin wählen durften. Der tägliche Zugang zu Kokain war von einem 40-Zeitplan mit festem Verhältnis abhängig, dh es war eine feste Anzahl von Reaktionen (siehe unten) erforderlich, um eine Einheitsdosis mit einem minimalen 40-Intervall zwischen den Dosen zu erhalten. Die Einheitsdosis Kokain betrug in der ersten Stunde 0.25 mg und in den letzten 0.75 Stunden 5 mg. Die Erhöhung der Einheitsdosis Kokain während der letzten 5-Stunden sollte die Eskalation der Kokainzufuhr beschleunigen und verschlimmern. Die Reaktionsanforderung wurde anfangs auf 1-Reaktion / Dosis (erste 14-Tage) festgelegt und dann auf 2-Antworten / Dosis (verbleibende Tage) erhöht. Am Tag nach der Eskalation der Kokainzufuhr wurde den Ratten während der aufeinanderfolgenden 10-Tage die Wahl zwischen Kokain und Saccharin nach dem oben beschriebenen Auswahlverfahren für diskrete Versuche (Bedingung S + / C +) gestattet.
Wahl bei Kokainvergiftung
Die Ratten (N = 10) wurden zuerst zur Selbstverabreichung von 3-Stunden pro Tag während der 1-Woche mit einem festen Verstärkungsschema für die Selbstversorgung mit einer Auszeit von 40 trainiert. Die Reaktionsanforderung wurde anfangs auf 1-Reaktion / Dosis (erste 3-Tage) festgelegt und dann auf 2-Antworten / Dosis (verbleibende Tage) erhöht. Dann wurden Ratten unter einem modifizierten Auswahlverfahren für diskrete Versuche getestet. Die Probenahmeperiode des ursprünglichen Verfahrens wurde durch einen kontinuierlichen 1-h-Zugang zu Hebel C allein ersetzt, während dessen Ratten Kokain gemäß einem 2-Timeout-Zeitplan von 40 mit festem Verhältnis erhalten konnten. Abgesehen davon war das neuartige Verfahren identisch mit dem Original (im Haupttext beschrieben). So standen Ratten jeden Tag unter dem Einfluss von Kokain (dh mit Kokain berauscht), bevor sie ihre 8-Entscheidungen zwischen Hebel S und Hebel C (S + / C + Bedingung) treffen.
Meta-Analyse: Auswirkungen des Saccharose-, Saccharin- oder Kokainkonsums auf den striatalen Dopaminspiegel
Es wurde eine Medline-Suche mit den folgenden Schlüsselwörtern durchgeführt: Ratte, Kokain, Saccharin, Saccharose, Selbstverabreichung, Dopamin, Mikrodialyse, Striatum, Accumbens. Die abgerufenen Artikel wurden geprüft und nach Inhalt und Relevanz sortiert. Am Ende wurden insgesamt 18-Papiere [62] - [79] zur grafischen Analyse aufbewahrt. In jedem Fall wurden die Auswirkungen des Saccharose-, Saccharin- oder Kokainkonsums auf die extrazellulären Dopaminspiegel im ventralen Striatum anhand der Zahlen geschätzt.
Drogen
Kokainhydrochlorid (Coopération Pharmaceutique Française, Frankreich) wurde in sterilen 250-ml- oder 500-ml-Beuteln mit 0.9% NaCl gelöst und bei Raumtemperatur (21 ± 2 ° C) gehalten. Medikamentendosen wurden als Gewicht des Salzes ausgedrückt. Natriumsaccharin (Sigma-Aldrich, Frankreich) wurde bei Raumtemperatur (21 ± 2 ° C) in Leitungswasser gelöst. Die Saccharinlösung wurde jeden Tag erneuert.
Datenanalyse
Der Einfachheit halber wurde das Indifferenzniveau zwischen Hebel S und Hebel C auf 0 eingestellt. Werte über 0 zeigten eine Präferenz für Hebel S an (dh Auswahl des Hebels S> 50% der abgeschlossenen Auswahlversuche), während Werte unter 0 eine Präferenz für Hebel anzeigten C (dh Auswahl des Hebels C> 50% der abgeschlossenen Auswahlversuche). Einige Ratten mussten von der Studie ausgeschlossen werden, weil sie das operative Verhalten nicht erfassen konnten (dh 20 von 132 Ratten, deren 16 im S- / C + -Zustand und 4 im S + / C + -Zustand). Insbesondere absolvierten diese Ratten nach 50 Testtagen weniger als 8% der 15 täglichen Auswahlversuche, eine Auswahlleistung, die zu niedrig war, um eine zuverlässige Messung ihrer Präferenzen zu ermöglichen. Statistische Analysen wurden mit Statistica, Version 7.1 (Statsoft, Inc France) durchgeführt.
Anerkennungen
Wir danken Anne Fayoux und Stephane Lelgouach für die Tierpflege, Pierre Gonzalez für die technische Unterstützung, Marie-Hélène Bruyères für die administrative Unterstützung, Caroline Vouillac für die logistische Unterstützung, Christian Darrack für seine Hilfe bei der Datenextraktion, Alain Labarriere für die Haushaltsführung. Schließlich Dr. Martine Cador für das Labormanagement. Wir danken Dr. Steve Negus für seinen Vorschlag, die Kokainauswahl als Funktion des Belohnungspreises zu testen, Dr. Sallouha Aidoudi für ihre Kommentare zu einer früheren Version des Manuskripts und der Rezensenten für ihre konstruktiven Kritiken und Vorschläge.
Autorenbeiträge
Konzeption und Gestaltung der Experimente: SA. Durchführung der Versuche: ML FS LC. Analysierte die Daten: SA ML FS. Schrieb das Papier: SA. Sonstiges: Bei der Versuchsplanung mitgeholfen: ML. Kritische Kommentare und Material für das Papier: ML LC FS.
Bibliographie
1. Chandrashekar J, Hoon, MA, Ryba, New Jersey, Zuker CS. (2006) Die Rezeptoren und Zellen für den Geschmack von Säugetieren. Nature 444: 288 – 94. Diesen Artikel online finden
2. Scott K. (2005) Geschmackserkennung: Denkanstoß. Neuron 48: 455 – 64. Diesen Artikel online finden
3. Steiner JE. (1979) Gesichtsausdrücke des Menschen als Reaktion auf Geschmacks- und Geruchsstimulation. Adv Child Dev-Verhalten 13: 257 – 95. Diesen Artikel online finden
4. Drewnowski A. (1997) Geschmackspräferenzen und Nahrungsaufnahme. Annu Rev Nutr 17: 237 – 53. Diesen Artikel online finden
5. Berridge KC. (1996) Belohnung beim Essen: Gehirnsubstrate des Möglichen und des Möglichen. Neurosci Biobehav Rev 20: 1 – 25. Diesen Artikel online finden
6. Sclafani A. (2004) Orale und postorale Determinanten der Nahrungsbelohnung. Physiol Behav 81: 773 – 9. Diesen Artikel online finden
7. Mintz SW (1985) London: Pinguinbücher. Süße und Kraft: der Platz des Zuckers in der modernen Geschichte .; 274 p.
8. Popkin BM, Nielsen SJ. (2003) Die Süßung der weltweiten Ernährung. Obes Res 11: 1325–32. Finden Sie diesen Artikel online
9. Pelchat ML. (2002) Menschliche Knechtschaft: Verlangen nach Nahrung, Obsession, Zwang und Sucht. Physiol Behav 76: 347 – 52. Diesen Artikel online finden
10. Blundell JE, Gillett A. (2001) Kontrolle der Nahrungsaufnahme bei Übergewichtigen. Obes Res 4: 263S – 270S. Diesen Artikel online finden
11. Berthoud HR. (2004) Denken Sie gegen den Stoffwechsel bei der Kontrolle der Nahrungsaufnahme und der Energiebilanz. Physiol Behav 81: 781 – 93. Diesen Artikel online finden
12. Hill JO, Peters JC. (1998) Umweltbeiträge zur Adipositas-Epidemie. Wissenschaft 280: 1371 – 4. Diesen Artikel online finden
13. Ulijaszek SJ, Lofink H. (2006) Fettleibigkeit in biokultureller Perspektive. Annu Rev Anthropol 35: 337 – 60. Diesen Artikel online finden
14. Malik VS, MB Schulze, Hu FB. (2006) Aufnahme von zuckergesüßten Getränken und Gewichtszunahme: eine systematische Überprüfung. Am J Clin Nutr 84: 274 – 88. Diesen Artikel online finden
15. Volkow ND, Wise RA. (2005) Wie kann Drogensucht uns helfen, Fettleibigkeit zu verstehen? Nat Neurosci 8: 555 – 60. Diesen Artikel online finden
16. Kelley AE. (2004) Gedächtnis und Sucht: gemeinsame neuronale Schaltkreise und molekulare Mechanismen. Neuron 44: 161 – 79. Diesen Artikel online finden
17. Levine AS, Kotz CM, Gosnell BA. (2003) Zucker: hedonische Aspekte, Neuroregulation und Energiebilanz. Am J Clin Nutr 78: 834S – 842S. Diesen Artikel online finden
18. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. (2004) Orale Sucrose-Stimulation erhöht Accumbens Dopamin bei der Ratte. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 286: R31-7. Diesen Artikel online finden
19. Mark GP, Blander DS, Hoebel BG. (1991) Ein konditionierter Stimulus verringert das extrazelluläre Dopamin im Nucleus Accumbens nach der Entwicklung einer erlernten Geschmacksaversion. Brain Res 551: 308 – 10. Diesen Artikel online finden
20. Di Chiara G, Imperato A. (1988) Vom Menschen missbrauchte Medikamente erhöhen bevorzugt die Konzentration von synaptischem Dopamin im mesolimbischen System von frei beweglichen Ratten. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274 – 8. Diesen Artikel online finden
21. Pontieri FE, Tanda G., Orzi F., Di Chiara G. (1996) Auswirkungen von Nikotin auf den Nucleus Accumbens und Ähnlichkeit mit denen von Suchtmitteln. Nature 382: 255 – 7. Diesen Artikel online finden
22. Koob GF, Le Moal M. (2006) Die Neurobiologie der Sucht. San Diego: Akademische Presse. 490 p. Diesen Artikel online finden
23. Weise RA. (2004) Dopamin, Lernen und Motivation. Nat Rev Neurosci 5: 483 – 94. Diesen Artikel online finden
24. Lieblich I, Cohen E, Ganchrow JR, Blass EM, Bergmann F. (1983) Morphintoleranz bei genetisch ausgewählten Ratten, die durch chronisch erhöhte Saccharinzufuhr induziert werden. Wissenschaft 221 871 – 3. Diesen Artikel online finden
25. d'Anci KE, RB Kanarek, R. Marks-Kaufman (1996) Die Dauer der Saccharoseverfügbarkeit verändert die Morphin-induzierte Analgesie bei Ratten unterschiedlich. Pharmacol Biochem Behav 54: 693–7. Finden Sie diesen Artikel online
26. Rudski JM, Billington CJ, Levine AS. (1997) Eine auf Saccharose basierende Erhaltungsdiät erhöht die Empfindlichkeit gegenüber appetitanregender Wirkung von Naloxon. Pharmacol Biochem Behav 58: 679-82. Diesen Artikel online finden
27. Kanarek RB, Mathes WF, Heisler LK, RP Lima, Monfared LS. (1997) Eine vorherige Exposition gegenüber wohlschmeckenden Lösungen verstärkt die Wirkung von Naltrexon auf die Nahrungsaufnahme bei Ratten. Pharmacol Biochem Behav 57: 377-81. Diesen Artikel online finden
28. Colantuoni C. Rada P. McCarthy C. Patten A. Avena NM et al. (2004) Nachweis, dass eine intermittierende übermäßige Zuckereinnahme zu einer endogenen Opioidabhängigkeit führt. Obes Res 10: 478 – 88. Diesen Artikel online finden
29. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. (2004) Ähnlichkeit zwischen Fettleibigkeit und Drogenabhängigkeit, wie durch neurofunktionelle Bildgebung bewertet: eine Konzeptüberprüfung. J Addict Dis 23: 39 – 53. Diesen Artikel online finden
30. Wang GJ, Yang J, Volkow ND, Telang F, Ma Y. et al. (2006) Die Magenstimulation bei fettleibigen Personen aktiviert den Hippocampus und andere Regionen, die an Gehirnbelohnungsschaltkreisen beteiligt sind. Proc Natl Acad Sci USA 103: 15641 – 5. Diesen Artikel online finden
31. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. (1989) Ein gleichzeitig verfügbarer Nichtwirkstoffverstärker verhindert die Akquisition oder verringert die Aufrechterhaltung kokainverstärkten Verhaltens. Psychopharmakologie 97: 23 – 9. Diesen Artikel online finden
32. Carroll ME, Lac ST. (1993) Autoshaping iv Kokainselbstverabreichung bei Ratten: Auswirkungen von nicht-medikamentösen alternativen Verstärkern auf den Erwerb. Psychopharmakologie 110: 5 – 12. Diesen Artikel online finden
33. Nutt D., König LA, Saulsbury W, Blakemore C. (2007) Entwicklung einer rationalen Skala zur Beurteilung des Schadens von potenziell missbräuchlichen Medikamenten. Lanzette 369: 1047 – 1053. Diesen Artikel online finden
34. Ahmed SH, Koob GF. (1998) Übergang von mäßiger zu übermäßiger Medikamenteneinnahme: Änderung des hedonischen Sollwerts. Wissenschaft 282: 298 – 300. Diesen Artikel online finden
35. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. (2002) Neurobiologischer Nachweis für hedonische Allostase im Zusammenhang mit dem eskalierenden Kokainkonsum. Nat Neurosci 5: 625 – 6. Diesen Artikel online finden
36. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. (2004) Die Suche nach Drogen wird nach längerer Kokain-Selbstverabreichung zwingend. Wissenschaft 305: 1017 – 9. Diesen Artikel online finden
37. Mateo Y, EA Budygin, Morgan D., DC Roberts, Jones SR. (2004) Schneller Beginn der Hemmung der Dopaminaufnahme durch intravenöses Kokain. Eur J Neurosci 20: 2838 – 42. Diesen Artikel online finden
38. Williams KL, Woods JH. (2000) Eine verhaltensökonomische Analyse der gleichzeitigen Ethanol- und Wasserverstärkung unter verschiedenen Präferenzbedingungen. Alcohol Clin Exp Res 24: 980 – 6. Diesen Artikel online finden
39. Herrnstein RJ. (1970) Über das Gesetz der Wirkung. J Exp Anal Behav 13: 243 – 266. Diesen Artikel online finden
40. Nader MA, Woolverton WL. (1991) Auswirkungen der Erhöhung der Stärke eines alternativen Verstärkers auf die Arzneimittelauswahl in einem Auswahlverfahren für diskrete Studien. Psychopharmakologie 105: 169 – 74. Diesen Artikel online finden
41. Negus SS. (2003) Schnelle Beurteilung der Wahl zwischen Kokain und Lebensmitteln bei Rhesusaffen: Auswirkungen von Umweltmanipulationen und Behandlung mit D-Amphetamin und Flupenthixol. Neuropsychopharmakologie 28: 919 – 31. Diesen Artikel online finden
42. Aigner TG, Balster RL. (1978) Wahlverhalten bei Rhesusaffen: Kokain versus Essen. Wissenschaft 201: 534 – 5. Diesen Artikel online finden
43. Woolverton WL, Balster RL. (1979) Die Auswirkungen von Lithium auf die Wahl zwischen Kokain und Lebensmitteln im Rhesusaffen. Commun Psychopharmacol 3: 309 – 18. Diesen Artikel online finden
44. Redish AD. (2004) Sucht als Rechenprozess, der schief gelaufen ist. Wissenschaft 306: 1944 – 7. Diesen Artikel online finden
45. Montague PR, Hyman SE, Cohen JD. (2004) Computerrollen für Dopamin bei der Verhaltenssteuerung. Nature 431: 760 – 7. Diesen Artikel online finden
46. Robinson TE, Berridge KC. (2003) Sucht. Annu Rev Psychol 54: 25 – 53. Diesen Artikel online finden
47. Hyman SE, RC Malenka, Nestler EJ. (2006) Neuronale Mechanismen der Sucht: die Rolle von belohnungsbezogenem Lernen und Gedächtnis. Annu Rev Neurosci 29: 565 – 98. Diesen Artikel online finden
48. Robbins TW, Everitt BJ. (1999) Drogensucht: schlechte Gewohnheiten summieren sich. Nature 398: 567 – 70. Diesen Artikel online finden
49. Di Chiara G. (1999) Drogensucht als Dopamin-abhängige assoziative Lernstörung. Eur J Pharmacol 375: 13-30. Diesen Artikel online finden
50. Kelley AE, Will MJ, TL Steininger, Zhang M, Haber SN. (2004) Eingeschränkter täglicher Verzehr einer sehr schmackhaften Nahrung (Schokolade) Stellen Sie sicher, dass die striatale Enkephalin-Genexpression verändert wird. Eur J Neurosci 18: 2592 – 8. Diesen Artikel online finden
51. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. (2004) Opiatähnliche Wirkungen von Zucker auf die Genexpression in Belohnungsbereichen des Rattenhirns. Brain Res Mol Hirnres 124: 134 – 42. Diesen Artikel online finden
52. Kelley AE, Bakshi VP, Haber SN, TL Steininger, Will MJ, Zhang M. (2002) Opioidmodulation der Geschmacks Hedonik im ventralen Striatum. Physiol Behav 76: 365 – 77. Diesen Artikel online finden
53. Pecina S, Smith KS, Berridge KC. (2006) Hedonische Hot Spots im Gehirn. Neurowissenschaftler 12: 500 – 11. Diesen Artikel online finden
54. Ettenberg A, Geist TD. (1991) Tiermodell zur Untersuchung der anxiogenen Wirkungen von selbst verabreichtem Kokain. Psychopharmakologie 103: 455 – 61. Diesen Artikel online finden
55. Koob GF. (1999) Stress, Corticotropin-Releasing-Faktor und Drogenabhängigkeit. Ann NY Acad Sci 897: 27 – 45. Diesen Artikel online finden
56. Tinbergen N (1951) New York: Oxford University Press. Das Studium des Instinkts ..
57. Kilner RM, Noble DG, Davies NB. (1999) Signale der Notwendigkeit bei der Kommunikation zwischen Eltern und Kindern und deren Nutzung durch den Kuckuck. Nature 397: 667 – 72. Diesen Artikel online finden
58. Williams GC (1966) Princeton: Princeton University Press. Anpassung und natürliche Auslese .; 307 p.
59. Collier G, Novell K. (1967) Saccharin als Zuckersurrogat. J Comp Physiol Psychol 64: 401-8. Diesen Artikel online finden
60. Smith JC, Sclafani A. (2004) Saccharin als Zuckersurrogat neu aufgelegt. Appetite 38: 155 – 60. Diesen Artikel online finden
61. Zittel-Lazarini A, Cador M, Ahmed SH. (2007) Ein kritischer Übergang in der Kokain-Selbstverabreichung: Verhaltens- und neurobiologische Implikationen. Psychopharmakologie 192: 337 – 46. Diesen Artikel online finden
62. Avena NM, Rada P, Moise N., Hoebel BG. (2006) Die Saccharose-Scheinfütterung nach einem unbestimmten Zeitplan setzt Dopamin repumbly frei und beseitigt die Acetylcholin-Sättigungsreaktion. Neurosci 139: 813 – 820. Diesen Artikel online finden
63. Di Ciano P, Coury A, Depoortere RY, Y. Egilmez, Lane JD, Emmett-Oglesby MW, Lepiane FG, Phillips AG, Blaha CD. (1995) Vergleich der Veränderungen der extrazellulären Dopamin-Konzentrationen im Nucleus accumbens während der intravenösen Selbstverabreichung von Kokain oder d-Amphetamin. Behav Pharmacol 6: 311 – 322. Diesen Artikel online finden
64. Doyon WM, Ramachandra V, Samson HH, Czachowski CL, Gonzales RA. (2004) Accumbale Dopamin-Konzentration während der operanten Selbstverabreichung einer Sucrose oder einer neuen Sucrose mit Ethanollösung. Alkohol 34: 361 – 371. Diesen Artikel online finden
65. Hajnal A. Persönliche Mitteilung an Serge Ahmed Finden Sie diesen Artikel online
66. Hajnal A, Norgren R. (2001) Beschleunigt die Dopaminmechanismen bei der Saccharoseaufnahme. Brain Res 904: 76 – 84. Diesen Artikel online finden
67. Hajnal A, Norgren R. (2002) Wiederholter Zugang zu Saccharose erhöht den Dopaminumsatz im Nukleus accumbens. Neuroreport 13: 2213 – 2216. Diesen Artikel online finden
68. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. (2004) Orale Sucrose erhöht Accumbens Dopamin bei der Ratte. American Journal of Physiology. Regulatorische, integrative und vergleichende Physiologie 286: R31 – R37. Diesen Artikel online finden
69. Hemby SE, Co C, Dworkin SI, Smith JE. (1999) Synergistische Erhöhungen des Nucleus Accumbens extrazellulärer Dopamin-Konzentrationen während der Selbstverabreichung von Kokain / Heroin-Kombinationen (Speedball) bei Ratten. J Pharmacol Exp Therap 288: 274-280. Diesen Artikel online finden
70. Hemby SE, Co, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. (1997) Unterschiede in den extrazellulären Dopaminkonzentrationen im Nucleus accumbens während der ansprechabhängigen und ansprechunabhängigen Kokainverabreichung bei der Ratte. Psychopharmakologie 133: 7 – 16. Diesen Artikel online finden
71. Mark GP, Blander DS, Hoebel BG. (1991) Ein konditionierter Stimulus verringert das extrazelluläre Dopamin im Nucleus Accumbens nach der Entwicklung einer erlernten Geschmacksaversion. Brain Res 551: 308 – 310. Diesen Artikel online finden
72. Meil WM, Roll JM, Grimm JW, Lynch AM, siehe RE. (1995) Toleranzähnliche Abschwächung der kontingenten und nichtkontingenten Kokain-induzierten Erhöhung von extrazellulärem Dopamin im ventralen Striatum nach 7-Tagen nach Absetzen der chronischen Behandlung. Psychopharmakologie 118: 338 – 346. Diesen Artikel online finden
73. Melendez RI, Rodd-Henricks ZA, Engleman EA, Li TK, McBride WJ, Murphy JM. (2002) Mikrodialyse von Dopamin im Nucleus accumbens von Alkohol-bevorzugenden (P) Ratten während der Antizipation und operativen Selbstverabreichung von Ethanol. Alcohol Clin Exp Res 26: 318 – 325. Diesen Artikel online finden
74. Pettit HO, Justiz JB. (1991) Wirkung der Dosis auf das Verhalten der Kokain-Selbstverabreichung und der Dopamin-Spiegel im Nucleus Accumbens. Brain Res 539: 94 – 102. Diesen Artikel online finden
75. Pontieri FE, Tanda G., Di Chiara G. (1995) Intravenöses Kokain, Morphin und Amphetamin erhöhen bevorzugt extrazelluläres Dopamin in der "Hülle" im Vergleich zum "Kern" des Rattenkernes Accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 92: 12304 – 12308. Diesen Artikel online finden
76. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. (2005) Das tägliche Anschwingen des Zuckers setzt wiederholt Dopamin in der Schale des Nucleus accumbens frei. Neurosci 134: 737 – 744. Diesen Artikel online finden
77. Sizemore GM, Co C, Smith JE. (2000) Ventrales, extrazelluläres Pallid-Flüssigkeitsniveau von Dopamin, Serotonin, Gamma-Aminobuttersäure und Glutamat während der Kokain-Selbstverabreichung bei Ratten. Psychopharmakologie 150: 391 – 398. Diesen Artikel online finden
78. Weiss F, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF. (1993) Die orale Verabreichung von Alkohol stimuliert die Freisetzung von Dopamin im Nucleus Accumbens der Ratte: genetische und motivationale Determinanten. J Pharmacol Exp Therap 267: 250-258. Diesen Artikel online finden
79. Wise RA, Newton P, Leeb K, Burnette B, Pocock D, Gerechtigkeit JB. (1995) Schwankungen im Nucleus Accumbens Dopamin-Konzentration während der intravenösen Kokain-Selbstverabreichung bei Ratten. Psychopharmakologie 120: 10 – 20. Diesen Artikel online finden
80. Norgren R, Hajnal A, Mungarndee SS. (2006) Gustatorische Belohnung und der Nucleus Accumbens. Physiol Behav 89: 531 – 5. Diesen Artikel online finden
;