Int J Eat Disord. Autorenmanuskript; verfügbar in PMC 2012 Apr 1.
Veröffentlicht in endgültig bearbeiteter Form als:
PMCID: PMC2941549
NIHMSID: NIHMS191205
Kimberly D. Oswald, MA,1 Donna L. Murdaugh,1 Vinetra L. King,1 und Mary M. Boggiano, Ph.D.1,2
Abstrakt
Ziel
Binge-Eating bedeutet eine abnormale Motivation für äußerst schmackhafte Lebensmittel, da diese Nahrungsmittel trotz ihrer binge auslösenden Wirkungen und lebensbeeinflussenden Konsequenzen, die mit dem Binge-Eating verbunden sind, wiederholt konsumiert werden. Wir haben festgestellt, ob Ratten, die als Binge-Eating Prone (BEP) identifiziert wurden, in ähnlicher Weise eine abnormale Motivation für schmackhafte Nahrung aufweisen.
Versandart
Lebensmittelgesättigte BEP- und gegen Binge-Eating resistente (BER) Ratten erhielten freiwilligen Zugang zu schmackhafter Nahrung, gepaart mit zunehmender Intensität des Fußschocks. Später wurden sie einer Periode der zyklischen Restriktion ausgesetzt.
Die Ergebnisse
BEPs konsumierten signifikant mehr und tolerierten ein höheres Maß an Fußschock für schmackhafte Lebensmittel als BERs. Die zyklische Restriktionsernährung erhöhte die Schocktoleranz der BER für schmackhafte Lebensmittel.
Diskussion
Zuvor beobachtete Parallelen des Ratten-BEP-Modells zum Binge-Eating von Menschen können nun um eine abnormale Motivation für schmackhafte Speisen erweitert werden. Dieses Modell sollte sich bei der Identifizierung spezifischer Gene als nützlich erweisen, die mit der Nährstoffumgebung interagieren, um das Essen mit Binge zu vermitteln, und kann auf neuartige physiologische Ziele zur Behandlung zwanghafter Überernährung hinweisen.
Binge-Eating ist durch den Zwang gekennzeichnet, große Mengen an Nahrungsmitteln in einem diskreten Zeitraum aufzusuchen und zu konsumieren (1). Während die Zusammensetzung der Makronährstoffe bei Gelen oft den normalen Mahlzeiten ähnelt (2), es ist sehr schmackhaftes Essen, das sehr begehrt und während des Bings bevorzugt wird. Hierbei handelt es sich um Nahrungsmittel, die typischerweise reich an Saccharose und Fett sind und, da sie kalorienreich sind, im Allgemeinen zwischen den Anfällen "verboten" (3-7). Die Motivation, schmackhafte Lebensmittel wiederholt zu suchen und zu konsumieren, kann angesichts der vielen Folgen, die sich aus der Einnahme dieser Lebensmittel ergeben, als anormal angesehen werden. Es ist zum Beispiel bekannt, dass schmackhafte Nahrungsmittel Gelenke auslösen (7, 8), und sie tragen zur Gewichtszunahme und damit zur Beschäftigung mit der Gewichtszunahme bei (7-8). Binges führt zu einer Verschlechterung des Körperbildes, zu einem geringen Selbstwertgefühl, zu Stimmungsstörungen, zu erhöhtem wahrgenommenem Lebensstress und zu nachteiligen medizinischen Folgen (9-13). Die wiederholte Rückkehr zur Aufnahme schmackhafter Lebensmittel mit dem vollen Wissen, dass ein Anfall zusammen mit einer Verschlechterung der Symptome und Folgen, die auf den Verzehr von Essstörungen einwirken, wahrscheinlich nicht als anpassungsfähig gelten kann.
Tiermodelle sind insofern wertvoll, als sie helfen, die physiologischen Grundlagen komplexer menschlicher Verhaltensweisen zu identifizieren, wofür Binge-Eating sicherlich ein Beispiel ist. Die Gültigkeit eines Tiermodells für Binge-Eating hängt zum Teil von der Anzahl der von ihm reproduzierten klinischen Merkmale ab. Ein Merkmal, das bisher nicht in diesen Modellen untersucht wurde, ist der zwingende Charakter, schmackhafte Nahrung trotz aversiver Folgen zu sich zu nehmen. Ein Genuss von deutlich schmackhafteren Lebensmitteln kann eine erhöhte Motivation für diese Lebensmittel bedeuten. Eine Strafe dafür zu tolerieren ist jedoch ein stärkerer Beweis für eine abnormale Motivation für schmackhafte Speisen. Das Hauptziel dieser Studie bestand daher darin, festzustellen, ob Ratten mit Binge-Eating Prone (BEP) -Ratten auch durch eine erhöhte Motivation für schmackhafte Nahrung gekennzeichnet sind, wie sie durch die freiwillige Bestrafungstoleranz für eine bestimmte schmackhafte Nahrung definiert wird. Die freiwillige Bestrafung führte zu einer Erhöhung des elektrischen Fußstoßes, der unmittelbar nach dem Auffinden eines äußerst wohlschmeckenden Lebensmittels abgegeben wurde. Der freiwillige Charakter dieses Verhaltens wurde dadurch gewährleistet, dass die Ratte jederzeit in die schmackhafte, mit Nahrungsmitteln gespickte Gasse eindringen und dieser entkommen konnte, indem sie Rattenfutter in einer schockfreien Gasse zur Verfügung stellte und die Ratte vor der Nahrungsaufnahme nicht eingeschränkt wurde in die Essenswahlgasse gebracht werden. Ein zweites Ziel der Studie war die Bestimmung des Ausmaßes, in dem die Exposition bei einer kurzen Vorgeschichte einer zyklischen Kalorieneinschränkung, gefolgt von ad lib refeeding, die Motivation von BEP- und BER-Ratten ändert, um einen Fußschock für wohlschmeckende Nahrung zu tolerieren. Die zyklische Kalorieneinschränkung wurde entwickelt, um eine restriktive Diät zu simulieren, die bei vielen mit Binge-Eating-Störungen, einschließlich Bulimia nervosa und Binge-Eating-Störungen (10, 14-16).
Unser BEP / BER-Modell basiert auf dem Erkennen von inhärenten und stabilen Unterschieden beim Verzehr von schmackhaftem Futter bei Ratten in einem diskreten 1-4hr-Zeitraum (17). Ratten des gleichen Alters und Geschlechts konsumieren im Allgemeinen sehr ähnliche Mengen an Standard-Rattenfutter, ihrer Erhaltungsdiät. Sie können jedoch sehr unterschiedlich darin sein, wie viel schmackhaftes Essen sie konsumieren, wenn sie zwischen diesen Lebensmitteln und Chow wählen können. BEP-Ratten sind solche, die durchweg> 40% mehr schmackhaftes Futter konsumieren als Ratten, die durchweg die geringste Menge an schmackhaftem Futter essen (BER-Ratten). BEPs sind nicht einfach „große Esser“, weil sie ihre Standard- und weniger schmackhafte Erhaltungsdiät mit Rattenfutter nicht überessen. Daher benötigen BEPs schmackhafte Nahrung, um eine abnormale Reaktion auf ihre Nahrungsaufnahme auszulösen, die wahrscheinlich eine Gen-x-Umwelt-Wechselwirkung auf ihr Fütterungsverhalten widerspiegelt, eine Wechselwirkung, die wahrscheinlich auch beim menschlichen Essattacken auftritt. Da die BEPs ihre größere Aufnahme von schmackhaftem Essen nicht durch weniger Futter kompensieren, ist auch ihre gesamte Nahrungsaufnahme höher als die von BERs.
Die BEP-Ratten essen nicht nur größere Mengen an Nahrungsmitteln in einer diskreten und gleichen Zeitspanne wie BER-Ratten, sie zeigen auch andere Verhaltensweisen, die für das Essen von Binge-Essen charakteristisch sind. Diese werden an anderer Stelle beschrieben (17), aber nur kurz: 1) Essen außerhalb des Sättigungsgefühls, da sie nach einer Zeit des Nahrungsmittelentzugs genauso viel Nahrung zu sich nehmen wie im Sättigungszustand; 2), um gesünderes Futter für schmackhafte Speisen zu genießen, wenn es gestresst ist (BER tun das Gegenteil, weil sie schmackhaftes Essen für mehr nahrhaftes Futter nehmen, wenn sie gestresst sind); 3) erholt sich schneller von stressinduziertem Hypophagie (innerhalb von einer Stunde ist kein stressinduzierter Hypophagie mehr in BEPs zu sehen) und 4) BEP-Status sagt nicht immer Fettleibigkeit voraus (10, 18-22). Bei einer gleichbleibenden fettreichen Diät entwickeln ebenso viele BEPs wie BERs Fettleibigkeit und so viele von jeder Gruppe widerstehen Fettleibigkeit (17). In ähnlicher Weise entwickeln bei Menschen, die Binge-eat essen, nicht alle Fettleibigkeit, da einige auf verschiedene Weise, typischerweise auf nicht angepasste Weise, ausgleichen, um Fettleibigkeit zu widerstehen (1). BEPs und BERs, die sich der Fettleibigkeit widersetzen, tun dies, indem sie freiwillig weniger von der fettreichen Diät essen (17).
In der vorliegenden Studie wurde das BEP / BER-Modell zur weiteren Validierung ihrer Verwendung in der Binge-Eating-Forschung verwendet, indem bestimmt wurde, ob BEPs auch durch eine abnormale Motivation für schmackhafte Lebensmittel gekennzeichnet sind. Wir testeten die Hypothese, dass Ratten, denen der BEP-Status zugewiesen wurde, mehr wohlschmeckende Nahrung abrufen und konsumieren würden, obwohl dies zu einem zunehmenden Fußschock führte. Zweitens stellten wir die Hypothese auf, dass BEP- und BER-Ratten, die in der Vergangenheit einer zyklischen Restriktionsreaktion unterzogen wurden, einer Simulation der menschlichen Diät, trotz der aversiven Folge des Fußschocks eine wohlschmeckendere Nahrung suchen und konsumieren würden. Es wurde daher vorhergesagt, dass die Erfahrung mit der Einschränkung der Kalorienzufuhr zu BER-ähnlichen Ratten führen würde, und bei BEPs würde die Erfahrung die Motivation für schmackhafte Nahrung noch stärker erhöhen. Zuletzt haben wir die Nahrungsaufnahme von BEPs und BERs gemessen, als sie zum ersten Mal in den sicheren Käfigen ihres eigenen Käfigs Zugang zu den zuvor schockgepaarten schmackhaften Lebensmitteln hatten, verglichen mit dem Schocklabyrinth. Wir prognostizierten, dass die BERs aufgrund der erhöhten Anreizwerte, die durch ihre ehemals unerreichbare Natur, eine Simulation von „verbotenen“ Lebensmitteln, erzeugt wurden, so viel dieser wohlschmeckenden Lebensmittel wie BEPs verbrauchen würden.
Versandart
Themen
N = 52, junge erwachsene (90-Tage alte) weibliche Sprague-Dawley-Ratten wurden in einem Standard-Käfig unter einem 12-hr-Licht / Dunkel-Zyklus (Licht aus bei 1100) mit einem Zugang zu Ad-libitum-Futter und Wasser während des Aufenthalts untergebracht 2 Wochen der Akklimatisierung an die Kolonie. Anschließend wurden 4-Fütterungstests durchgeführt, bei denen alle Ratten für eine 24-Stunde freien Zugang zu einer Auswahl an Chow und einem wohlschmeckenden Oreo Double Stuf-Keks (Nabisco, East Hanover, NJ) erhielten. Jedem Fütterungstest folgten mindestens 3-5-Tage nur mit Chow, so dass der Zugang zu dem wohlschmeckenden Futter intermittierend war. Während der 4-Fütterungstests wurden die Lebensmittel unmittelbar vor dem Verlöschen abgegeben und die verbrauchten Mengen nach 4-Stunden gemessen. Für jeden Test wurde ein mittlerer kcal-Score bestimmt. Die Ratten wurden für jeden Test vorläufig entweder als BEP oder BER klassifiziert, je nachdem, ob sie mehr oder weniger als der Medianwert aßen. Die endgültige Zuordnung des BEP-Status für die Studie erfolgte an das N = 10, das die höchsten mittleren genießbaren Nahrungsmengen verbrauchte, und das in den 4-Tests durchgängig als BEPs eingestuft wurde. Die endgültige Zuweisung des BER-Status ging an diejenigen N = 10, die die niedrigsten mittleren wohlschmeckenden Nahrungsmittelkalen verbrauchten und die in allen 4-Tests durchgängig als BER-Status eingestuft wurden. Ihr BEP / BER-Phänotyp blieb im Zeitverlauf stabil, wie in Exp. 3. Frühere Studien, die die BEP / BER-Kategorisierung verwendeten, lieferten starke Belege dafür, dass die Phänotypen im Laufe der Zeit und nach Exposition mit verschiedenen experimentellen Manipulationen bestehen bleiben.17]. Intermittierende Chow-Only-Tests bestätigten auch keinen Unterschied in der Chow-Aufnahme zwischen den Gruppen, was darauf hinweist, dass BEPs und BERs nicht einfach "große" oder "kleine" Esser waren.
Diäten
Die Ratten hatten während der gesamten Studie Zugang zu Purina-Rattenfutter (Harlan Teklad Global Diets, Indianapolis, IN), sofern nicht anders angegeben. Double Stuf Oreo-Kekse (Originalgeschmack; Nabisco, East Hanover, NJ) wurden als schmackhafte Nahrung verwendet, um den BEP / BER-Status zuzuweisen. Dieses wohlschmeckende Lebensmittel enthält viel Fett und Kohlenhydrate (Saccharose), was typisch für Zutaten in wohlschmeckenden Lebensmitteln ist, die sich bei menschlichen Gelenken zu sehr sehnen und übermäßig konsumiert werden (3-7). Oreo-Kekse wurden auch erfolgreich in anderen Rattenmodellen zum Essstörungen eingesetzt und wurden ursprünglich zur Entwicklung des BEP / BER-Modells verwendet (8, 17, 23-27). M & M Candies (Mars, Inc., McLean, VA), ebenfalls reich an Fett und Saccharose, diente als schmackhaftes Futter im Fußschock-Labyrinth, um die Motivation der Ratten für dieses Futter zu messen. Nur im Labyrinth konnten die Ratten M & Ms konsumieren. Die einzige Ausnahme war ganz am Ende der Studie (Exp. 4), wie unten beschrieben. M & Ms und nicht Oreos wurden im Labyrinth verwendet, um einen eindeutigen Zusammenhang zwischen den lohnenden Eigenschaften dieses schmackhaften Lebensmittels und den Folgen eines Fußschocks herzustellen. Eine frühere Studie bestätigte, dass sowohl BEPs als auch BERs wie Oreos M & Ms gegenüber Chow bevorzugten, BEPs jedoch per Definition signifikant mehr M & M kcal verbrauchten als BERs unter normalen Bedingungen (17). Die M & Ms waren auch eine praktische Wahl für das Labyrinth, da sie klein genug waren, um in der Gassenzuführung enthalten zu sein, und in den Gassen des Labyrinths leicht abgerufen, weggetragen und gegessen werden konnten.
Fußschock-Labyrinth
Das Labyrinth bestand aus zwei Gassen eines Habitest-Systems von Coulbourn Instruments (Allentown, PA). Am Ende jeder dieser geschlossenen, transparenten Gassen von 70 × 9.5 cm befand sich ein Lebensmittelbehälter, von dem einer vorgemessene Futterpellets und der andere vorgemessene M & Ms enthielt. Nur der mit M & Ms geköderte Arm war so manipuliert, dass er durch Metallstangen auf dem Gassenboden einen elektrischen Schlag verursachte. Der Ein / Aus-Hebel zur Stromabgabe wurde manuell betätigt, aber jede Stoßspannung wurde voreingestellt, um die Genauigkeit sicherzustellen, bevor die Ratten in das Labyrinth gebracht wurden. Die beiden Gassen des Labyrinths trennten sich von einer überdachten Nabe, die immer stoßfrei war. Die Gassen waren so positioniert, dass die Tiere während der gesamten Dauer jeder Testsitzung alle Bereiche des Labyrinths durchstreifen konnten. Auf diese Weise war sogar der mit einem Fußschock gepaarte Teil des Labyrinths jederzeit zu entkommen.
Statistische Analysen
Nachstehend werden vier Experimente mit entsprechenden Ergebnissen nach jeder Beschreibung beschrieben. In Exp. In 1 analysierten separate Einweg-ANOVAs die Auswirkung des BEP / BER-Status auf M & Ms-Kalorien, die bei jeder Schockstufe verbraucht und abgerufen wurden. Wenn Ratten ein bestimmtes Schockniveau nicht tolerierten, wurde ein Wert von Null zugewiesen. Eine Chi-Quadrat-Analyse wurde verwendet, um zu bestimmen, ob mehr Ratten aus einer der Gruppen jedes Schockniveau tolerierten. Exp. 2 verwendete ein 2 × 2-Fakultätsdesign (Vorgeschichte der zyklischen Kalorienrestriktionsernährung oder Mangel an zyklischer Kalorienrestriktionsernährung × BEP oder BER). Einweg-ANOVAs wurden verwendet, um die Haupteffekte und Wechselwirkungen dieser Faktoren auf dieselben abhängigen Variablen wie in Exp.1 zu untersuchen. Für Exp. In den 3 und 4 wurde die Aufnahme von Oreo kcals (Exp. 3) und M & M kcals (Exp. 4) durch BEP vs. BER-Ratten im Heimkäfig unter Verwendung separater Einweg-ANOVAs analysiert. Für alle Tests wurde Alpha für die Signifikanz auf p <0.05 eingestellt. Die Ergebnisse sind als Gruppenmittelwerte ± SEM angegeben. Alle Verfahren wurden von der University of Alabama im Institutional Animal Care and Use Committee von Birmingham genehmigt.
Experimente & Ergebnisse
Der BEP / BER-Status wurde vor allen Experimenten bestätigt. Der mittlere mittlere Aufteilungswert der schmackhaften Nahrungsaufnahme über 4 Fütterungstests unter Verwendung der anfänglichen 52 Ratten betrug 35 kcal / 4 Stunden. Wie erwartet gab es keine Unterschiede in der Menge an Futter, die zwischen BEPs und BERs gegessen wurde, unabhängig davon, ob Futter allein oder mit den Keksen gegeben wurde. Gemittelt über die 4 Fütterungstests aßen BEP-Ratten 64% mehr schmackhafte Futterkcal als BERs, p <0.001 (Figure 1). Aufgrund des intermittierenden bzw. ständigen Zugangs zu wohlschmeckenden Lebensmitteln gab es am Ende der Fütterungstests ebenfalls keine Unterschiede bei den BEP- und BER-Körpergewichten (BEP = 171.90 ± 1.7 g vs. BER = 168.13 ± 2.0 g; nicht gezeigt). Der intermittierende Zugang zu schmackhaften Lebensmitteln dient dazu, die intermittierende (vs. konstante) Aufnahme schmackhafter Lebensmittel zu simulieren, die bei Menschen mit binge-eating-Mustern typisch ist (1).
Experiment 1: Motivation für wohlschmeckendes Essen in BEP vs. BER-Ratten
Verfahren: Akklimatisierung auf Food Choice Shock Maze
Die Ratten wurden in der App von der Tierkolonie ins Labor transportiert. 1200 Stunden in ihren Heimkäfigen mit Wasser und Futter nach Belieben, so dass sie zum Zeitpunkt des Tests gesättigt waren. Alle Eingriffe im Labyrinth erfolgten im Dunkeln unter rotem Licht. Jede Ratte wurde in einer Reihenfolge, die für den Gruppenstatus (BEP / BER) ausgeglichen war, 10 Minuten pro Tag in das Labyrinth gebracht, bis sie sich akklimatisiert hatte. "Akklimatisation" wurde definiert als die Ratte, die in der ersten Minute im Labyrinth ≥ 1 Biss eines M & M nahm. Jeder durfte so viele Versuche wie nötig machen, um sich zu akklimatisieren. Nach der Akklimatisierung gingen einzelne Ratten in die Testphase des Experiments über. Akklimatisierungsversuche und Testsitzungen erfolgten 3 Tage pro Woche mit mindestens einem Tag ohne Test dazwischen.
Die Ergebnisse
Die Anzahl der Versuche, die erforderlich waren, um sich an das Labyrinth zu gewöhnen, reichte von 2 bis 10. Es gab keine Unterschiede zwischen BEP- und BER-Ratten in der Anzahl der erforderlichen Studien zur Akklimatisierung von [F (2, 29) = 1.04, p = 0.37]. Die durchschnittliche Anzahl der zu akklimatisierenden Studien betrug 3.13 ± 0.3.
Verfahren: Motivationstest für wohlschmeckendes Essen trotz Folgen
Am ersten Testtag, der auf die Akklimatisation folgte, wurde nach M & M-Entnahmen kein Fußschock verabreicht. Dies ermöglichte eine Messung des Grundverbrauchs an schmackhaftem Futter in 10 Minuten für jede Ratte sowie eine Möglichkeit, die Eingewöhnung der Ratten an das Labyrinth zu bestätigen. Wenn die Ratte in <1 Minute keinen Bissen schmackhaften Futters zu sich nahm, wurde sie in die Akklimatisierungsphase zurückversetzt, bis sie erneut vorüberging. Am zweiten Testtag wurde das niedrigste Schockniveau (0.10 mA) für 3 Sekunden unmittelbar nach dem Abrufen eines M & M verabreicht. Ein "Wiederauffinden" wurde definiert als das vollständige Entfernen eines M & M aus dem Lebensmittelbehälter durch Pfote oder Mund. Dieses Schockniveau wurde so oft wiederholt, wie die Ratte zurückkehrte und während einer 10-minütigen Sitzung ein M & M abholte. In jeder anschließenden 10-minütigen Sitzung wurde das Schockniveau in Schritten von 0.05 mA erhöht, bis die Ratte keinen M & M-Abruf mehr durchführte. Am Testtag nach diesem fehlgeschlagenen Abruf erhielt die Ratte eine weitere Chance, dies bei dem zuvor verabreichten Schockniveau zu tun. Wenn die Ratte erneut kein schmackhaftes Futter wiedererlangte, wurde sie an Testtagen nicht mehr in das Labyrinth gestellt, sondern für den Rest dieser Phase der Studie mit Futter in ihrem Heimkäfig gehalten. Die Bereitschaft, Fußschocks für M & Ms unter gesättigten Bedingungen und inmitten des Zugangs zu Futter in einem angrenzenden Arm, der frei von Schock war, zu tolerieren, war unsere operative Definition der Motivation für schmackhafte Lebensmittel.
Beim Einsetzen in das Labyrinth waren die Ratten immer auf die zentrale Nabe gerichtet, die nicht mit Futter geködert oder mit einem Fußschock verbunden war. Dies stellte sicher, dass die Tiere nicht in Richtung einer der Futtergassen voreingenommen waren. Während des Experiments waren immer zwei wissenschaftliche Mitarbeiter anwesend. Ein Assistent stellte Ratten in das Labyrinth und verabreichte einen Fußschock über einen manuell betätigten Abzug. Ein anderer, der für den Gruppenstatus blind war, zeichnete das Verhalten der Tiere auf. Zwischen den Tieren wurde die Apparatur mit Chlorhexin gereinigt. Die Anzahl der M & M-Abfragen und die Gesamtmenge der verbrauchten M & Ms (in kcal) bei jeder Schockstufe sowie die höchste tolerierte Schockstufe (dh die höchste Stufe, bei der jeder noch bereit war, mehr M & Ms zu trotzen) wurden aufgezeichnet jede Ratte in jedem Testversuch.
Die Ergebnisse
Trotz erheblicher Unterschiede innerhalb der Gruppen von N = 10 gab es insgesamt einen signifikanten Unterschied in der Anzahl der M & M-Abfragen zwischen den Gruppen. BEPs machten mehr Retrievals (4.30 ± 0.4) als BERs (2.75 ± 0.3), wobei alle Schockstufen kombiniert wurden [F (2, 29) = 4.58, p <0.02]. Bei jeder Schockstufe (Figure 2) variierten die Gruppenleistungen. Die BEP-Abrufzahlen unterschieden sich statistisch nicht von den BERs auf dem niedrigsten Niveau (0.10 mA), auf dem 0.15-mA-Niveau oder bei einem Fußschock von 0.20 mA. Mit zunehmender Schockintensität auf 0.25 mA führten BEPs jedoch signifikant mehr Abfragen durch als BERs (6.10 ± 0.8 gegenüber 2.11 ± 0.7) [F (2, 29) = 6.48, p <0.01]. Bei 0.45 mA machten BEPs weiterhin schmackhaftere Nahrungsentnahmen als BER-Ratten, [F (2,29) = 4.42, p <0.05]. Nur BEPs führten weiterhin Abfragen über den Fußschock von 0.50 mA hinaus durch (Abb.. 2).
BEPs konsumierten auch über alle Schockstufen hinweg mehr schmackhafte Nahrung als BERs [F (1, 19) = 6.35, p <0.05]. Wie gezeigt in Figure 3BEPs verbrauchten signifikant mehr als BERs bei einem Schockpegel von 0.10 mA (14.7 ± 1.9 kcal gegenüber 7.3 ± 1.5 kcal), [F (2, 29) = 4.08, p <0.05], dem Pegel von 0.20 mA, [F. (2, 29) = 3.29, p = 0.05], der 0.25-mA-Pegel (BEP = 11.95 ± 3.0 kcal gegenüber BER = 2.7 ± 1.2 kcal), [F (2, 29) = 6.11, p <0.01] und der 0.45 mA-Pegel [F (2, 29) = 3.34, p = 0.05].
Mit zunehmenden Schockwerten nahm die Anzahl der BER-Ratten, die den Schock für schmackhafte Nahrung tolerierten, ab, während die Anzahl der BEPs, die steigende Mengen tolerierten, praktisch gleich blieb (Figure 4). Bei einem Wert von 0.40 mA tolerierten mehr BEP-Ratten gegenüber BER-Schocks einen Schock für M & Ms (N = 8 oder 80% der BEPs gegenüber nur 1 oder 10% der BERs) [X2 (2, N = 30) = 10.05, p <0.01]. Bei 0.45 mA waren die Ergebnisse ähnlich, wobei N = 7 (70%) der BEP-Ratten und N = 1 (10%) der BER-Ratten einen Schock tolerierten [X2 (2, N = 30) = 9.30, p <0.01]. Jenseits des 0.45-mA-Niveaus war das verbleibende N pro Gruppe zu niedrig, um eine Signifikanz festzustellen; Der Trend zu einer größeren Anzahl von BEPs im Vergleich zu BERs, die einen Schock für M & Ms tolerieren, setzte sich jedoch fort. In Bezug auf das höchste von jeder Gruppe tolerierte Schockniveau gab es einen deutlichen Unterschied zwischen den Gruppen [F (2, 29) = 6.02, p <0.01]. BEPs waren bereit, ein viel höheres und statistisch signifikantes Maß an Fußschock als negative Folge für eine schmackhafte Nahrungsentnahme im Vergleich zu BERs zu tolerieren (0.42 ± 0.04 mA gegenüber 0.26 ± 0.03 mA).
Experiment 2: Auswirkung einer Geschichte der zyklischen kalorischen Restriktionserneuerung auf die Motivation für schmackhafte Nahrung in BEP vs. BER-Ratten
Verfahren: Cyclic Caloric Restriction-Refeeding Protocol
Nach Exp. Bei 1 wurde die Hälfte der Ratten jeder BEP- und BER-Gruppe entweder einer Vorgeschichte mit oder einer Vorgeschichte ohne zyklische Kalorienrestriktionserneuerung zugeordnet. Diese Untergruppen wurden hinsichtlich des tolerierten Schockgrades abgeglichen. Das zyklische kalorische Restriktions-Ernährungsprotokoll war das gleiche, das in früheren Experimenten mit anderen Rattenmodellen für Binge-Eating verwendet wurde (8, 23-28) und ist in umrissen Tabelle 1. Insgesamt fünf 11-Tage-Restriktionsreaktionszyklen wurden den Gruppen auferlegt, die in der Vergangenheit eine zyklische Restriktionsreaktion erhalten hatten. Fünf Tage im Ad-Lib-Chow folgten dem letzten Nachspeisungstag des 5-Zyklus. Das Körpergewicht wurde durchgehend überwacht. Nach dem letzten Restriktionszyklus betrug das mittlere Körpergewicht der Personen, deren Restriktion in der Vorgeschichte vorlag, 334.43 ± 8.9 g vs. 348.32 ± 11.8 g. von denen ohne eine solche Geschichte. Dieser Unterschied war nicht signifikant [F (1, 29) = 0.885, p = 0.36], und alle Tendenzen, weniger zu wiegen, waren gleichmäßig auf BEP- und BER-Ratten verteilt. Zu diesem Zeitpunkt wurden die Tests im Schocklabyrinth wie in Exp. 1. ohne die Eingewöhnungszeit. Wie in Exp. 1, der erste Testtag im Labyrinth enthielt keinen Fußschock.
Die Ergebnisse
Es gab keine signifikanten Haupteffekte aufgrund der Gruppe (BEP / BER) oder der Erfahrung mit Restriktionsernährung oder Interaktionseffekte auf die Anzahl der M & Ms, die abgerufen, konsumiert oder das Ausmaß des Schocks toleriert wurden, wenn die Ratten wieder in das Labyrinth gebracht wurden. Eine Verwechslung mit diesem Design und der Erklärung für diesen Mangel an Unterschieden besteht darin, dass alle letzten Erfahrungen der Tiere im Labyrinth mit einem Schockniveau waren, das aversiv genug war, um einen M & M-Abruf auszuschließen. Daher zögerten alle Ratten sehr, die Gasse zu betreten, obwohl bei diesem ersten Versuch im Labyrinth kein Schock abgegeben wurde. Es gab jedoch einen Trend für BERs mit einer Vorgeschichte von Kalorieneinschränkungen, die mehr Abfragen durchführen als BERs ohne diese Erfahrung (Abbildung 5A; 1.40 ± 0.5 vs. 0.20 ± 0.2), [F (1, 9) = 4.80, p = 0.06]. Sie konsumierten auch deutlich mehr genießbare Lebensmittel als ihre nicht einschränkenden Kollegen (Abbildung 5B;; 4.9 ± 1.5 kcal gegenüber 0.8 ± 0.8 kcal) [F (1, 9) = 5.70, p <0.05]. Es wurde kein signifikanter Unterschied zwischen BEPs mit und ohne zyklische Kalorienrestriktion in der Vorgeschichte festgestellt, die beide einen Mittelwert von nur 0.8 ± 0.4 M & Ms ergaben und einen Mittelwert von 2.6 ± 1.8 schmackhaften Nahrungsmitteln (nicht gezeigt) konsumierten.
Experiment 3: Stabilität des BEP- und BER-Status
Verfahren
Um festzustellen, ob die Exposition gegenüber Fußschock in der Gasse mit einem anderen schmackhaften Futter (M & Ms vs. Oreos), die Vorgeschichte der zyklischen Kalorienrestriktion oder der bloße Zeitablauf den BEP / BER-Status der Ratten nach Exp. 2 Die Ratten erhielten in ihren Heimkäfigen den gleichen Oreo-Keks + Chow-Fütterungstest, mit dem sie vor Exp. Als BEP oder BER klassifiziert wurden. 1.
Die Ergebnisse
Trotz der Exposition gegenüber den oben genannten Manipulationen ergab der Heimkäfig-Fütterungstest unter Verwendung von Oreo-Keksen, dass die BEP- und BER-Zuordnungen stabil blieben. BEPs konsumierten signifikant mehr schmackhafte Lebensmittelkcal als die BER-Gruppe (42 ± 99 kcal gegenüber 2.7 ± 30.67 kcal) [F (3.7, 1) = 19, p <7.24]; Abbildung 6A.
Experiment 4: Reaktion von BEP vs. BER-Ratten auf den freien Zugang eines wohlschmeckenden Lebensmittels, das zuvor mit Choice-Conflict-Stress in Verbindung gebracht wurde
Verfahren
Nach Exp. In 3 wurden die Ratten nur drei Tage lang in ihren Heimkäfigen auf Futter und Wasser gehalten. Sie erhielten dann vorgemessene Mengen an Futter und M & Ms bei Dunkelheit und die Aufnahme wurde nach 4 Stunden gemessen. Dies war das erste und einzige Mal, dass sie M & Ms in der sicheren (dh stoßfreien) Umgebung ihrer Heimkäfige erhielten.
Die Ergebnisse
Wie in gezeigt Abbildung 6Bund im Gegensatz zu den Oreo-Fütterungstests aßen BER-Ratten so viele M & M-kcal wie BEP-Ratten (BEP = 62.10 ± 5.2 kcal vs. BER = 54.90 ± 5.5 kcal) [F (1, 19) = 0.90, p = 0.36, ns].
Diskussion
Das Hauptergebnis der Studie war, dass Ratten, die aufgrund ihrer erhöhten Nahrungsaufnahme in Gegenwart von schmackhaften Lebensmitteln als Binge-Eating Prone (BEP) eingestuft wurden, nicht nur mehr von diesen Lebensmitteln verzehrten, sondern auch bereit waren, höhere Gehschockwerte zu tolerieren und verbrauchen es im Vergleich zu binge-eating resistenten Ratten (BERs). Dies wurde bei den Ratten trotz ihres satten Zustands und trotz des Vorhandenseins von schockfreiem Chow in einem benachbarten Arm des Labyrinths beobachtet. Die Daten, die während ihrer Eingewöhnung an das Labyrinth gesammelt wurden, legen nahe, dass dieser Unterschied in der Motivation zwischen den Gruppen nicht auf Unterschiede in Angstzuständen, motorischen Fähigkeiten oder Lernkapazitäten zurückzuführen ist, da sich die BEPs nicht in der erforderlichen Anzahl von Berlins oder in den Laborbedingungen unterschieden Zeit im Labyrinth, um das schmackhafte Essen zum ersten Mal zu holen.
Ein anschließendes Experiment zwang die Ratten zu einer kurzen zyklischen Vorgeschichte von Nahrungsbeschränkungen und Nachfütterung, um eine menschenähnliche Diät zu simulieren. Angesichts der Tatsache, dass diese Studie durch die letzten Erfahrungen der Ratten im Labyrinth verwechselt wurde, die einen sehr aversiven Fußschock aufwiesen (einer, der zu aversiv ist, um schmackhafte Nahrung zu tolerieren), und angesichts der niedrigen Ns von BEP / BER-Gruppen unter dem Tauchen Da die Hälfte von jedem eine zyklische Kalorieneinschränkung (N = 5 / Gruppe) erfahren würde, müssen wir die Ergebnisse als Pilotdaten für die weitere Exploration betrachten. Trotz dieser Mängel deuten die Ergebnisse darauf hin, dass bei ansonsten nicht zu Essattacken neigenden Ratten (BERs) eine Vorgeschichte einer menschenähnlichen Diät ihre Motivation für schmackhafte Nahrung verändern kann. Wir haben zuvor berichtet, dass eine Vorgeschichte von zyklischen Kalorieneinschränkungen ein notwendiger Auslöser für Essattacken bei gestressten Ratten ist (8, 23-25, 27), ein Phänomen, das jetzt in anderen Labors mit Ratten und Mäusen beobachtet wird (33-34). In der vorliegenden Studie können frühere Erfahrungen im Schocklabyrinth als anstrengend angesehen werden. In der BER-Gruppe wiesen nur Personen mit einer Vorgeschichte der zyklischen Kalorienrestriktionserneuerung einen Trend auf, deutlich mehr schmackhafte Nahrung zu gewinnen und zu konsumieren als BERs ohne diese Vorgeschichte. Trotz normalem Körpergewicht und Sättigung nach dem Restriktions-Ernährungsprotokoll kann Stress, der mit dieser Vorgeschichte verbunden ist, möglicherweise wiederum dazu beigetragen haben, die Nahrungsaufnahme zu erhöhen, selbst bei Ratten, die nicht zum Essen neigen (in BER).
BEPs reagierten nicht in gleicher Weise auf die Erfahrungen mit der Einschränkung der Rückführung mit zyklischen Kalorien. Ein Grund dafür könnte sein, dass ihre letzte Erfahrung im Labyrinth im Vergleich zu BERs mit einem viel höheren Schockzustand als die BERs war. Eine andere Erklärung ist jedoch, dass BEPs von Perioden kalorischer Einschränkung unberührt bleiben. Wir haben zuvor berichtet, dass BEPs unter akutem Nahrungsmittelentzug, der Hunger erzeugte (was durch Überessen von BERs nach demselben akuten Nahrungsmittelentzug gezeigt wurde), keine wohlschmeckenderen Nahrungsmittel konsumierten, als wenn sie nicht ohne Nahrung waren (17). Das heißt, BEPs konsumieren so viel schmackhaftes Essen wie hungrig. Dies legt nahe, dass BEPs, wenn sie mit schmackhaftem Essen konfrontiert werden, aus Gründen außerhalb des Stoffwechselbedarfs essen. Daher kann ihre Motivation für schmackhafte Nahrung, wie sie hier getestet wurde, von einer Vorgeschichte der zyklischen Kalziumrestriktionserneuerung nicht beeinflusst werden. Auf diese Weise können BEPs repräsentativer für Personen mit Binge Eating Disorder (BED) und Fettleibigkeit sein, die aus zwanghaftem Überessen resultieren, da unter diesen Bedingungen eine Diät in der Vorgeschichte nicht immer vorliegt (1). Bulimia nervosa kann durch BERs mit einer Vorgeschichte von zyklischer Kalorienrestriktionserneuerung genauer modelliert werden. Hierbei handelt es sich um Ratten, die normalerweise weniger schmackhafte Nahrung als BEPs (eine Art der Selbsteinschränkung) essen, die jedoch geändert werden kann, um nach einem Anfall von Kalorieneinschränkung oder „Diät“ (1). Um dieses Modell optimal zu nutzen, um diese klinischen Untergruppen zu untersuchen, ist es zunächst erforderlich, dieses Experiment mit einer größeren Anzahl von Tieren zu wiederholen, die in der Vorgeschichte ein Protokoll zur zyklischen Kalorienrestriktionserneuerung hatten vor auf schmackhafte Lebensmittelmotivation im Schocklabyrinth getestet zu werden.
Im letzten Test, als alle Ratten zum ersten Mal Zugang zu den konsequenzbedingten M & Ms in der Sicherheit ihrer Heimkäfige hatten, aßen BERs so viel von diesem schmackhaften Futter wie BEPs. Dies konnte nicht auf eine Änderung ihres BEP / BER-Status zurückzuführen sein, da der Oreo-Test bestätigte, dass BERs immer noch weniger als BEPs aßen. Man könnte argumentieren, dass BERs M & Ms einfach mehr bevorzugten oder mochten als BEPs und daher mehr davon aßen, wenn Schock keine Bedrohung mehr darstellte. Wir können diese Möglichkeit nicht definitiv ausschließen, aber es ist keine wahrscheinliche Erklärung, da BEPs bereit waren, höhere Schockintensitäten für diese Art von schmackhaftem Essen zu tolerieren. Eine alternative Möglichkeit für einen erhöhten Konsum von M & Ms durch BERs, der dem von BEPs entspricht, besteht darin, dass die M & Ms nun ohne Schock zugänglich waren und eine frühere Assoziation zwischen diesem Lebensmittel und einem aversiven Fußschock den Bekanntheitsgrad und die appetitliche Qualität dieses Lebensmittels bei freiem Zugang erhöht haben könnte. Abb.. 6 zeigt, dass sogar BEPs schmackhaftere Lebensmittel als gewöhnlich aßen, wenn sie M & Ms gegen Oreos aßen. Diese erhöhte Aufnahme erreichte wahrscheinlich einen Obergrenzeneffekt bei BEPs. Bei BERs kann eine erhöhte kcal-Aufnahme in Gegenwart von schockfreien M & Ms (im Vergleich zu Oreos) auch auf eine erhöhte Salienz und Appetitlosigkeit dieses Lebensmittels aufgrund seiner zuvor verbotenen Qualität zurückzuführen sein. Diätetiker verzichten freiwillig auf sehr schmackhafte Lebensmittel, und es ist allgemein bekannt, dass die Zurückhaltung dieser Lebensmittel ihre Ausstrahlung und ihren Appetit erhöht (35). Vor kurzem berichtete unser Labor, dass sogar Non-Food-Hinweise, die mit schmackhaften Lebensmitteln in Verbindung stehen, ausreichen, um bei Ratten zu36). Eine Einschränkung dieser Schlussfolgerungen ist jedoch, dass ein Test der M & M-Aufnahme im Heimkäfig nur einmal durchgeführt wurde. Wir wissen nicht, ob BERs bei Wiederholung zu ihrem typischen BER-Status zurückkehren und weniger M & M-Kcal als BEPs verbrauchen würden. Es ist möglich, dass eine Untergruppe der BERs dieses BEP-ähnliche Muster mit zuvor verbotenen schmackhaften Lebensmitteln fortgesetzt hat. Dies würde auf eine interessante genetische Vielfalt innerhalb des BER-Phänotyps hinweisen. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass BERs trotz ihres nunmehr freien Zugangs wieder weniger M & Ms als BEPs gegessen hätten. Dies basiert auf der Hartnäckigkeit des BEP / BER-Phänotyps, die wir in früheren Studien beobachtet haben. Die BEP / BER-Phänotypen bleiben im Laufe der Zeit bestehen, über verschiedene Erfahrungen mit Hunger, Fußschock und Exposition gegenüber verschiedenen Arten von schmackhaften Lebensmitteln (siehe) Ref.17 für diese Tests). K. Klump und Kollegen fanden kürzlich heraus, dass auch die Ovarektomie den BEP / BER-Status bei postpubertären Ratten nicht abschaffte. Interessanterweise konvergieren weibliche Ratten bis zur Pubertät nicht signifikant zu BEP / BER-Gruppen, wodurch eine potenziell kritische Rolle der Fortpflanzungshormone beim Auftreten von Binge-Eating (persönliche Mitteilung, Okt. 2009) entsteht.
Trotz der Einschränkungen bei den in dieser Studie durchgeführten Sekundärtests ist das Hauptergebnis einer erhöhten Motivation für schmackhafte Nahrung in BEP im Vergleich zu BER-Ratten aus mehreren Gründen wichtig. Erstens erweitert es den BEP-Phänotyp um einen Aspekt, der in binge-eating Tiermodellen unberücksichtigt bleibt, aber im klinischen Binge-eating sehr hervorstechend ist. Zweitens sollte die Wirkung von Ratten mit normalem Gewicht, denen es an Lebensmitteln fehlt, normales Gewicht für ein bevorzugtes Nahrungsmittel aushalten, und sollte nicht als auffallend abnormal und ein starker Testament der Motivation angesehen werden. Dies wird durch die Tatsache unterstrichen, dass wir in der Vergangenheit ein ähnliches Verhalten bei Ratten erlangt haben, jedoch nur, wenn das Peptid YY, ein starkes Oxygenie (37). Andere Studien, bei denen der Fußschock zur Motivation von Ratten eingesetzt wurde, waren keine Nahrungsmittel, sondern Drogenmissbrauch (38, 39). Daher ist diese Studie insofern einzigartig, als festgestellt wurde, dass unbehandelte (drogen-naive) Ratten bereitwillig aversive Fußschockwerte tolerieren, nicht um Drogen zu belohnen, sondern um Nahrung zu belohnen. Drittens unterstreichen die Ergebnisse die starke Rolle schmackhafter Lebensmittel bei der Auslösung von Essattacken. Angesichts unserer Beobachtungen bei Nagetieren kann die Fähigkeit von schmackhaften Nahrungsmitteln, die Fütterung auch angesichts der Bestrafung zu motivieren, biologischer begründet sein als von komplexen kognitiven Prozessen abhängig zu sein (z. B. Kalorienzählen oder kognitive Enthemmung). Dies hat wichtige Auswirkungen auf die Behandlungsstrategien und die Verhinderung eines Rückfalls bei Menschen mit Essstörungen, die diesen Substanzen in der heutigen hedonischen Lebensmittelumgebung wiederholt begegnen müssen.
Gen-Umwelt-Interaktionsstudien von Essstörungen beim Menschen sind selten und dringend erforderlich (40). Das BEP / BER-Tiermodell für Binge-Eating stellt eine Wechselwirkung zwischen Gen und Umwelt dar, wobei der Umweltfaktor das Vorhandensein von schmackhaften Lebensmitteln ist. Schmackhafte Nahrung hat bei BEP-Ratten eine Wirkung, die sie bei BER-Ratten nicht hat. Unsere schmackhafte, lebensmittelorientierte Umgebung wird sich wahrscheinlich nicht ändern. Durch die Identifizierung der Gene, die manche Menschen dazu veranlassen, anders auf wohlschmeckende Lebensmittel zu reagieren, sollten neuartige Therapien für Bulimie, BED und Fettleibigkeit, die durch Essen in Abwesenheit von Hunger verursacht werden, geleitet werden. Hierbei handelt es sich um Behandlungen, die darauf abzielen, eine abnormale Motivation für wohlschmeckende Lebensmittel einzudämmen, und sie können auch bei einer anderen appetitanregenden Stimulierung (z. B. Sex, Alkohol, illegale Substanzen, Glücksspiel) gegen die abnormale Motivation wirken. Das BEP / BER-Modell kann als Vehikel für diese Genentdeckungen verwendet werden.
Anerkennungen
Wir sind Drs dankbar. Paul Blanton und Kristine Lokken für ihre Anleitung und Beratung zu translationalen Aspekten dieser Studie. Wir danken auch den folgenden Studenten für die Unterstützung bei der Wartung und Datenerfassung im Labor: Michel Thomas, Jennie Yang, Mary Holsten, Taylor Johnson, Adrianne McCullars und Jillian Woodruff. Diese Forschung wurde durch das NIH-Stipendium DK066007 (MMB) unterstützt.
Bibliographie
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