Neuronale Aktivierungsmuster, die dem basolateralen Amygdala-Einfluss auf das Opioid-gesteuerte Konsumverhalten von Ratten im Vergleich zu appetitlichem Fütterungsverhalten bei Ratten (2015) zugrunde liegen - BINGE MECHANISM

Behav Neurosci. Autorenmanuskript; verfügbar in PMC 2015 Dec 1.

Veröffentlicht in endgültig bearbeiteter Form als:

PMCID: PMC4658266

NIHMSID: NIHMS724902

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Abstrakt

Die vorliegende Studie untersuchte die Rolle der Amygdala bei der Vermittlung eines einzigartigen Verhaltensmusters, das durch eine Opioidaktivierung intra-accumbens (Acb) in der Ratte ausgelöst wird. Temporäre Inaktivierung der basolateralen Amygdala (BLA) über GABAA-Agonist Muscimol-Verabreichung verhindert erhöhten Konsum nach intra-Acb-Opioid-Verabreichung des selektiven & mgr; -Opioid-Agonisten D-Ala2, NMe-Phe4, Glyol5-Enkephalin (DAMGO) Verhalten intakt, besonders nachdem der Konsum beendet ist. Eine Interpretation ist, dass die Inaktivierung der BLA selektiv die neurale Aktivität blockiert, die dem DAMGO-getriebenen Konsumverhalten (Konsum), nicht aber dem Appetit (Ansatz) zugrunde liegt. Die vorliegenden Experimente nutzen diese zeitliche Dissoziation von Konsum- und Annäherungsverhalten aus, um ihre assoziierte neurale Aktivität zu untersuchen. Nach entweder Intra-Acb-Kochsalzlösung oder DAMGO-Verabreichung mit oder ohne BLA-Muscimol-Verabreichung erhielten die Ratten 2hr Zugang zu einer begrenzten Menge an fettreicher Diät. Unmittelbar nach der Fütterungssitzung wurden Ratten geopfert und Gehirne auf neurale Aktivitätsmuster über kritische Gehirnregionen untersucht, von denen bekannt ist, dass sie sowohl das appetitive als auch das konsumatorische Ernährungsverhalten regulieren. Die Ergebnisse zeigen, dass die intra-Acb-DAMGO-Verabreichung die c-Fos-Aktivierung in Orexin-Neuronen innerhalb des perifikulären Bereichs des Hypothalamus erhöhte und dass dieser Anstieg der Aktivierung durch BLA-Muscimol-Inaktivierung blockiert wird. Die Intra-Acb-DAMGO-Verabreichung erhöhte die c-Fos-Aktivierung in dopaminergen Neuronen des ventralen Tegmentumbereichs im Vergleich zu Kochsalzkontrollen signifikant und die BLA-Inaktivierung hatte keinen Einfluss auf diesen Anstieg. Insgesamt liefern diese Daten eine zugrundeliegende Schaltung, die den selektiven Einfluss der BLA auf das treibende, aber nicht appetitive Fütterungsverhalten in einem Modell des hedonistisch gesteuerten Fressverhaltens vermittelt.

Stichwort: motiviertes Verhalten, System- und Schaltungsanalyse, Laborverhalten (appetitiv / aversiv), Tiermodell, Opioid-Fütterung, neurales Aktivierungsmuster

Das verteilte Netzwerk, das zur intraaccumbens (Acb) Opioid-vermittelten Fütterung beiträgt, wurde umfassend untersucht (; ; ; ), und die Beiträge der basolateralen Amygdala (BLA) waren besonders interessant. Temporäre Inaktivierung des BLA mit dem GABAA Der Agonist Muscimol verhindert den starken Anstieg der fettreichen Aufnahme nach Intra-Acb-Gabe des selektiven μ-Opioid-Agonisten D-Ala2, NMe-Phe4, Glyol5-Enkephalin (DAMGO), die BLA-Inaktivierung hat jedoch keinen Einfluss auf die akute Futteraufnahme 24hr Nahrungsentzug (). Dieser Einfluss der BLA auf die spezifische Vermittlung eines Modells der hedonischen Fütterung wurde weiter charakterisiert, um zu zeigen, dass die BLA-Inaktivierung den durch Intra-Acb-DAMGO verursachten erhöhten Konsum verhinderte, jedoch ein verstärktes Nahrungsaufnahmeverhalten behielt, insbesondere nachdem der Verzehr der Diät beendet war. Eine ausführlichere Charakterisierung und Interpretation dieser Daten wurde von Die BLA-Inaktivierung scheint nur die Verzehrsphase des fettreichen Futterverhaltens zu stören, nicht jedoch die Phase der Nahrungsaufnahme, die durch die Opioidaktivierung des Acb ausgelöst wird.

In der Vergangenheit wurden lohnende Verhaltensweisen in Kategorien eingeteilt Appetitlich Deutsch: bio-pro.de/de/region/stern/magazin/...3/index.html. Englisch: bio-pro.de/en/region/stern/magazin/...3/index.html Phase, die Ansatzverhalten einschließt, das mit der Suche nach belohnenden Reizen wie Nahrung und der vollendet Phase, die Verhaltensweisen wie den Verzehr von Lebensmitteln beinhaltet (; ). Diese Unterscheidung wurde seit Jahrzehnten beobachtet und ist bis heute populär, da sich Theorien zur Motivation in Bezug auf Nahrung und andere Belohnungen weiterentwickeln (; ; ; ; ). Versuche, die Physiologie zu definieren, die diesen verschiedenen Phasen des motivierten Verhaltens zugrunde liegt, umfassen Modelle, in denen Behandlungen die Expression einer Phase gestört haben, ohne die andere zu beeinflussen (; ; ; ). Die vorliegende Studie untersucht die zugrundeliegende Physiologie eines einzigartigen Modells des Fressverhaltens, bei dem die konsumatorische und appetitive Phase dissoziiert wurden.

Die vorliegenden Experimente untersuchten die neuralen Aktivitätsmuster, die den appetitiven und konsumatorischen Fütterungsverhalten zugrunde liegen, die von Intra-Acb DAMGO angetrieben werden. Zuerst der erste Befund () wurde repliziert, um die Voraussetzung für das zweite Experiment zu schaffen, einschließlich der Notwendigkeit, eine geeignete Menge an begrenzter Diät zu bestimmen, um sie in der zweiten Studie bereitzustellen. Im zweiten Experiment erhielten alle Probanden nach jeder von vier verschiedenen Medikamentenbehandlungsbedingungen Zugang zu einer begrenzten Menge an fettreicher Kost, wobei jede Behandlungsgruppe außer der nur mit DAMGO behandelten Gruppe Sättigungsgefühl erreichte (dh Mengen, die unter ad beobachtet wurden) lib-Bedingungen von Experiment 1). Unmittelbar nach der 2hr-Fütterungssitzung wurden Ratten geopfert, um die neuralen Aktivitätsmuster zu erfassen, die mit den angezeigten Verhaltensmustern assoziiert sind. Frühere Daten zeigten, dass das gesamte Konsum- und Nahrungsmitteltrichterannäherungsverhalten innerhalb der ersten 30 min der Testsitzung nach allen Behandlungen auftritt, jedoch Intra-Acb DAMGO mit oder ohne BLA-Inaktivierung ein robustes Niveau von Nahrungsannäherungsverhalten während der letzten 90 min erzeugt der 2hr-Testsitzung (). Daher neuronale Aktivität mit der Motivation verbunden Ansatz und verbrauchen sollte in Ratten dargestellt werden, die eine Intra-Acb DAMGO-Behandlung ohne BLA-Inaktivierung erhalten. Im Gegensatz dazu sollten neurale Aktivitätsmuster bei Ratten, die eine Intra-Acb-DAMGO-Behandlung mit BLA-Inaktivierung erhalten, gleiche Motivation widerspiegeln Ansatz, sondern spiegelt reduzierte Motivation wider verbrauchen.

Die neurale Aktivität wurde in Gehirnregionen untersucht, von denen bekannt ist, dass sie das appetitive und konsumatorische Verhalten von Interesse vermitteln, einschließlich des ventralen tegmentalen Bereichs (VTA), des dorsalen medialen Hypothalamus (DMH), des peripheralen Bereichs des Hypothalamus (PeF) und des lateralen Hypothalamus (LH) (; ; ). Die Intra-Acb-DAMGO-Verabreichung erhöht die c-Fos-Expression in perifortalen hypothalamischen Neuronen und diese Expression erfordert eine Orexin-Signalgebung innerhalb der VTA (). Zusammenfassend legen diese und andere Daten nahe, dass dieses Modell der Schmackhaftigkeit-induzierten Fütterung durch Acb-μ-Opioidrezeptoraktivierung PeF-Orexin-Neuronen rekrutieren und die Orexin-Signalgebung innerhalb der VTA verstärken könnte, was wiederum den DA-Efflux zu Acb und mPFC modulieren könnte, was das Fütterungsverhalten antreibt (). Die Wirkung der BLA-Aktivierung, die notwendig ist, um einen Anstieg des intra-Acb-DAMGO-Fettkonsums zu beobachten, jedoch nicht eines fettreichen Ansatzverhaltens, wird untersucht.

Methoden

Ratten

Sechsunddreißig erwachsene männliche Sprague-Dawley-Ratten (Harlan Sprague-Dawley, Inc., Indianapolis, IN), die 300-400 g wogen, wurden paarweise in Plexiglaskäfigen in einem klimatisierten Kolonieraum bei einer Temperatur von 22 ° C untergebracht. Die Ratten wurden in einem 12-hr-Hell-Dunkel-Zyklus gehalten und alle Experimente wurden während der leichten Phase (0700-1900) zwischen den Stunden 1200 und 1500 durchgeführt. Sofern nicht anders angegeben, hatten Ratten vor und während des gesamten Experiments freien Zugang zu Laborfutter und Trinkwasser. Gruppen enthielten 6-8-Ratten. Alle experimentellen Verfahren wurden in Übereinstimmung mit Protokollen durchgeführt, die vom Institutional Animal Care and Use Committee der University of Missouri genehmigt wurden.

Chirurgie

Die Ratten wurden mit einer Mischung von Ketamin und Xylazin (90 mg / kg bzw. 9 mg / kg; Sigma, St. Louis, MO) anästhesiert, und 2-Sätze von Edelstahlkanülen (23-Meßgerät, 10 mm) wurden stereotaktisch untersucht bilateral oberhalb der Grenze des Acb-Kerns und der lateralen Schale und BLA und mit dem Schädel mit Edelstahlschrauben und lichthärtbarem Harz (Dental Supply of New England, Boston) befestigt. Nach der Operation wurden Drahtstylets in den Führungskanülen platziert, um eine Okklusion zu verhindern. Koordinaten für die Zielorte sind wie folgt: Acb: AP, + 1.4; ML, ± 2.0; DV, -7.8; BLA: AP, -2.8; ML, ± 4.7; DV, -8.6 (Die DV-Koordinate steht für die Platzierung der 12.5mm-Injektionsnadel, die 2.5mm ventral der Kanüle verlängert).

Apparatur

Die Verhaltensbeurteilung der Fütterung erfolgte in einem Raum getrennt vom Kolonieraum in acht Plexiglas (30.5 × 24.1 × 21.0 × cm) Fütterungskammern (Med Associates, St. Albans, VT). Ratten hatten Zugang zu Wasser ad libitum und ungefähr 35g einer schmackhaften Diät, außer wo es angegeben ist. Die Futterkammern waren mit vier Infrarot-Bewegungsaktivierungsstrahlen ausgestattet, die 6 cm voneinander entfernt über die Länge der Kammer und 4.3 cm über dem Boden angeordnet waren. Eine automatisierte Waage für den Futtertrichter überwacht den Verzehr von Lebensmitteln. Ein zusätzlicher Infrarotstrahl, der den Eingang des Nahrungsmittelbehälters überspannte, bestimmte die Anzahl und die Dauer jedes Kopfeintritts in den Behälterbereich. Der Futtertrichter und die Wasserflasche befanden sich auf der gleichen Seite (gegenüberliegende Ecken) der einen Kammerwand, und eine entfernbare Abfallschale befand sich unterhalb des Stangenbodens. Die Messungen beinhalteten die Bewegungsaktivität (Anzahl der horizontalen Strahlunterbrechungen), die Dauer des Trichtereintritts (durchschnittliche Dauer des Strahlbruchs am Eingang des Trichters), die Trichtereinträge (Anzahl der Strahlbrüche am Eingang des Trichters) und die verbrauchte Menge ( Gramm Diät verbraucht). Testzeiten bestanden aus einer Verhaltensüberwachung in den Futterkammern durch einen Computer, auf dem eine Med-PC-Software lief (Med Associates Version IV, St. Albans, VT).

Verfahren

Medikament Mikroinjektion

D-Ala2, NMe-Phe4, Glyol5-Enkephalin (DAMGO; Research Biochemicals, Natick, MA) und Muscimol (Sigma, St. Louis, MO) wurden beide in steriler 0.9% Kochsalzlösung gelöst. Die Vehikelkontrolle war immer steril 0.9% Kochsalzlösung. Die Infusionen wurden mit einer Mikroantriebspumpe (Harvard Apparatus, South Natick, MA) geliefert, die mittels eines Polyethylenschlauches (PE-10) verbunden war, während die Ratten sanft in der Hand gehalten wurden. Dreiunddreißig-Gauge-12.5-mm-Injektoren wurden verwendet, die 2.5 mm über das Ende der Führungskanülen hinaus erstreckten. Die Injektionsgeschwindigkeit betrug 0.32 & mgr; l / min für den Acb und 0.16 & mgr; l / min für den BLA, wobei die Gesamtdauer der Infusion 93 s war, was zu 0.5-& mgr; l- bzw. 0.25-& mgr; l-Volumina führte. Eine zusätzliche Minute wurde zur Diffusion zugelassen.

Design

Experiment 1

Unter Verwendung eines Designs innerhalb des Subjekts erhielten alle Gruppen von Ratten jede von vier Arzneimittelbehandlungskombinationen an vier separaten Behandlungstagen in einer ausgeglichenen Reihenfolge. Alle Verhaltenstests für beide Experimente begannen 1 Woche nach der Operation in den Med-Associates Nahrungsaufnahme Überwachungskammern. Die Ratten erhielten für 2hr täglich über 6 aufeinanderfolgende Tage Zugang zu der Nahrung in diesen Kammern. Auf dem 5th Am Tag wurde ein 10-mm-Injektor eingesetzt und für 2 min an Ort und Stelle gelassen, ohne dass ein Volumen injiziert wurde. Auf dem 6th Tag, ein 12.5-mm-Injektor wurde eingeführt und Kochsalzlösung für 93 s verabreicht. An jedem Testtag wurde Muscimol (20 ng / 0.25 & mgr; l / Seite bilateral) oder Kochsalzlösung in das BLA infundiert, unmittelbar gefolgt von DAMGO (0.25 mg / 0.5 & mgr; l / Seite bilateral) oder Kochsalzlösung in das Acb, was zu vier möglichen Behandlungen führte Kombinationen. Die 2hr-Testsitzung begann unmittelbar nach der letzten Injektion und Ratten erhielten ad libitum Zugang zu einer fettreichen Diät. Es gab mindestens 1 Tag zwischen den Behandlungstagen.

Experiment 2

Vier Gruppen von Ratten, die ein Zwischen-Subjekt-Design verwendeten, wobei jedes zweiseitige Kanülen hatte, die auf den Acb und BLA gerichtet waren. Die Ratten erhielten für 2hr täglich über 6 aufeinanderfolgende Tage Zugang zu der Nahrung in diesen Kammern und die Injektionsverfahren waren identisch mit Experiment 1, jedoch würde jede Ratte nur 1 der 4-möglichen Arzneimittelbehandlungskombinationen erhalten. Der Verzehr einer fettreichen Diät am 6-Tag der Baseline-Behandlung wurde verwendet, um die Medikamentenbehandlung auszugleichen, um ein ähnliches Grundlinienkontroll-Aufnahmeverhalten zu gewährleisten. Auf dem 8th Tag erhielten die Tiere 1 von 4 mögliche medikamentöse Behandlungen und Zugang zu 8g schmackhafter Ernährung für 2hr.

Histologische Überprüfung der Kanülenplatzierung

Unmittelbar nach der 2hr-Fütterungssitzung wurden die Tiere aus den Futterkammern entfernt, mit Ketamin und Xylazin (90 mg / kg und 9 mg / kg) tief anästhesiert und transkardial perfundiert. Die Gehirne wurden entfernt und über Nacht bei 10 ° C in Formalin (4%) eingetaucht und dann durch Überführen in eine Saccharoselösung (20%) bei 4 ° C kryogeschützt. Gefrorene serielle Schnitte (50 & mgr; m) wurden durch die gesamte Ausdehnung der Injektionsstelle gesammelt, auf gelatinierte Objektträger aufgebracht und mit Kresylviolett gegengefärbt. Kanülenanordnungsprofile wurden dann auf Genauigkeit analysiert und Daten von Ratten mit fehlplatzierten Kanülen wurden nicht in die Analysen einbezogen.

Immunhistochemie

Die Gehirne wurden in 40 & mgr; m Dicke geschnitten und in 0.1M Phosphatpufferlösung (PB, pH 7.4) bei 4 ° C gelagert. Das frei schwimmende Immunofluoreszenz-Färbungsprotokoll war wie folgt: Die Schnitte wurden gewaschen (3 × 10 min) in PBS. Nicht-spezifische Bindungsstellen wurden unter Verwendung von Blockierungslösung [eine Mischung 10% normales Ziegenserum (Jackson Immuno Research, West Grove, PA) und 0.3% Triton X-100 (Sigma) in PBS] für 2 hr blockiert. Als nächstes wurden die Schnitte in einer Cocktailmischung inkubiert, die Kaninchen-Anti-c-Fos-Antikörper (1: 5000; Calbiochem) und Hühner-Anti-Tyrosin-Hydroxylase (VTA) oder Maus-Anti-Orexin-A (Hypothalamus) über Nacht enthielt. Die Schnitte wurden gewaschen (4 × 30 min) in PBS, das 0.05% Tween-20 (PBST) enthielt. Als nächstes wurden die Schnitte für 2-Stunden in einem Blockierungspuffer mit einem Cocktail sekundärer Antikörper inkubiert: Alexa Fluor 555 Ziegen-Anti-Kaninchen-IgG und Alexa Fluor 488 Ziegen-Anti-Hühner-IgG (Invitrogen). Alle sekundären Antikörper wurden in der empfohlenen Konzentration von 1: 500 verwendet. Die Schnitte wurden gewaschen (4 × 30min) in PBST und PB (2 × 10min). Die Schnitte wurden auf Super-Frost-Objektträgern (VWR International, USA) montiert und bei Raumtemperatur unter Lichtabschirmung trocknen gelassen. Unter Verwendung des ProLong Anti-Fading-Einbausatzes (Invitrogen) wurden die Scheiben mit einer Abdeckung versehen und bei 4 ° C gelagert. Alle Inkubationen wurden bei Raumtemperatur durchgeführt, außer denen der primären Antikörper, die bei 4 ° C inkubiert wurden. Zur Kontrolle der Variation der immunhistochemischen Reaktion wurde Gewebe aus den verschiedenen Behandlungsgruppen miteinander umgesetzt. Darüber hinaus fehlte die Färbung in Kontrollexperimenten unter Auslassung der primären Antikörper.

Verhaltensstatistische Analyse

Für das Experiment 1 wurden alle Fütterungsmaßnahmen für die gesamte 2-hr-Sitzung und über die verschiedenen Behandlungsbedingungen hinweg mit einer zweifaktoriellen ANOVA-Studie (Acb Treatment X Amygdala Treatment) analysiert, wobei die Werte für jeden Faktor entweder Vehikel oder Arzneimittel waren . Für das Experiment 2 wurden alle Fütterungsmaße unter Verwendung einer Zwei-Faktor-ANOVA (Acb Treatment X Amygdala Treatment) analysiert, wobei die Niveaus für jeden Faktor entweder Vehikel oder Arzneimittel waren.

Zählverfahren, Bildgebung und statistische Analyse

Zur quantitativen Bestimmung der Immunoreaktivitäts-Expression im Hypothalamus (einschließlich des lateralen Hypothalamus, des perifornischen Bereichs, des dorsomedialen Hypothalamus) und der VTA wurden drei anatomisch parallele Gewebeschnitte aus jeder Hemisphäre (6 insgesamt pro Region) analysiert und gemittelt. Alle Bilder wurden entweder mit einem 4 × oder 10 × Objektiv mit einem konfokalen Mikroskop unter Verwendung der Bildgebungssoftware Slidebook 4.3 (Intelligent Imaging Innovations, Denver, CO) erzeugt. Abhängig von der speziellen Region wurde die Fluoreszenz-Immunoreaktivität innerhalb einer 40 & mgr; m-Schicht für entweder nur c-Fos-, c-Fos / TH- oder c-Fos / OrexinA-markierte Kanäle, getrennt mit einer exklusiven Schwellenmenge, abgebildet. Die Bilder wurden dann auf einem Vollbildschirm unter Verwendung von frei verfügbarer java-basierter öffentlicher Software ImageJ (National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA) als ein Bildverarbeitungs- und Analyseprogramm angezeigt, das das Markieren jedes einzelnen Neurons und die positive Färbung für jeden Kanal erlaubte in einer Blind-to-Behandlung Mode gezählt. Neuronen wurden nur als c-Fos klassifiziert, nur als Peptid, oder doppelt markiert, je nach dem Vorhandensein des obigen Hintergrund-Antikörper-Reaktionsprodukts im Zellkern.

Alle Bereiche wurden unter Verwendung des Rattenhirnatlas (Paxinos & Watson, 1998) ausgewiesen und kartiert. Ventraler Tegmentbereich und Tyrosinhydroxylase; Die ausgewählten Schnitte lagen zwischen –5.2 und –5.5 mm vor Bregma. Auf jeder Ebene wurde die Region, die Tyrosinhydroxylase (TH-IR) -Zellen und c-Fos-IR enthielt, in beiden Hemisphären gezählt. Hypothalamus und Orexin-A; Die ausgewählten Schnitte lagen zwischen –2.8 und –3.3 mm vor Bregma. Die hypothalamische Region (zwischen –2.8 und –3.3 mm), die Orexin-A-positive Zellen enthielt, wurde in drei Regionen von medial nach lateral unterteilt. Alle Zellen innerhalb, ventral und dorsal des Fornix wurden in die mittlere Region eingeschlossen, die als perifornisch (PeF) markiert war. Orexin-A-markierte Zellen lateral dieser Region wurden in den lateralen Hypothalamus (LH) eingeschlossen, und diejenigen medial aus dem Fornix befanden sich in der medialen Gruppe (DMH), die sich mit dem dorsomedialen Hypothalamus überlappte. Neuronen wurden in beiden Hemisphären gezählt.

Die Ergebnisse

Alle Behandlungseffekte sind in Bezug auf die Stelle (n) der Arzneimittel- oder Vehikelverabreichung angegeben (dh intra-Acb DAMGO). Da allen Ratten auch Zugang zu einer begrenzten Menge an fettreicher Kost gewährt wurde und diese konsumiert wurden, sind alle Veränderungen des zugehörigen Fütterungsverhaltens (Exp. 1 und 2) und neuraler Aktivierungsmuster (Exp. 2) notwendigerweise die kombinierte Wirkung des jeweiligen Arzneimittels Behandlung und Diät verbraucht.

Fütterungsverhalten

Experiment 1

Einfluss der BLA-Inaktivierung auf fettreiches Fütterungsverhalten, das durch Intra-Acb-DAMGO-Verabreichung angetrieben wird.

Verbrauch

Wie in gezeigt Abb. 1a, zeigte eine ANOVA, die mit den Nahrungsverbrauchsdaten durchgeführt wurde, einen signifikanten Haupteffekt der Acb-Behandlung (F (1, 7) = 13.9, p <01), BLA-Behandlung (F (1, 7) = 8.6, p <05) und Acb × BLA-Behandlungswechselwirkung (F (1, 7) = 8.9, p <05). Post-hoc-Analyse ergab, dass die Behandlung mit intra-Acb DAMGO + intra-BLA-Kochsalzlösung zu signifikant höheren Verbrauchswerten führte (p <05) im Vergleich zu beiden Kontrollbehandlungen (Intra-Acb-Kochsalzlösung + Intra-BLA-Kochsalzlösung; Intra-Acb-Kochsalzlösung + Intra-BLA-Muscimol) und Intra-BLA-Muscimol-Behandlung blockierten diesen Anstieg (p <05).

Figure 1 

Verhaltensuntersuchung: A) Menge der verzehrten fettreichen Diät (ad libitum access), B) Gesamteinwurfdauer des Nahrungsmittelbehälters, C) Gesamtzahl der Futterbehältereingänge und Anzahl der lokomotorischen Aktivitäten (dh horizontaler Strahlbruch). 4 Behandlungen wurden in verabreicht ...
Dauer des Eintrags in den Speisenbehälter

Wie in gezeigt Abb. 1b, ergab eine ANOVA, die mit den Daten zur Dauer der Nahrungsaufnahme durchgeführt wurde, einen signifikanten Haupteffekt der Behandlung mit Acb (F (1, 7) = 36.3). p <001), BLA-Behandlung (F (1, 7) = 12.1, p <05) und Acb × BLA-Behandlungswechselwirkung (F (1, 7) = 16.5, p <005). Post-hoc-Analyse ergab, dass die Intra-Acb-DAMGO + -Intra-BLA-Muscimol-Behandlung im Vergleich zu allen anderen Behandlungen zu einer signifikant höheren Eintrittszeit für den gesamten Lebensmittelbehälter führte (p <001), wobei sich keine andere Behandlung signifikant voneinander unterscheidet.

Einträge des Lebensmittelbehälters

Wie in gezeigt Abb. 1c, ergab eine ANOVA, die mit den Daten des Futtertrichtereingangs durchgeführt wurde, einen signifikanten Haupteffekt der Acb-Behandlung (F (1, 7) = 10.6, p <05), während sich die BLA-Behandlung der Signifikanz näherte (F (1, 7) = 3.89, p = .08), und Acb × BLA-Behandlung Interaktion (F (1, 7) = 7.9, p <05). Post-hoc-Analyse ergab, dass die Intra-Acb-DAMGO + -Intra-BLA-Muscimol-Behandlung im Vergleich zu allen anderen Behandlungen zu signifikant mehr Einträgen in den Lebensmittelbehälter führte (p <05), wobei sich keine andere Behandlung signifikant voneinander unterscheidet.

Lokomotivaktivität

Wie in gezeigt Abb. 1c, ergab eine ANOVA, die mit den Daten des Futtertrichtereingangs durchgeführt wurde, einen signifikanten Haupteffekt der Acb-Behandlung (F (1, 7) = 23.5, p <005), aber kein Haupteffekt der BLA-Behandlung (F (1, 7) = 1.4, p > 05) und keine Wechselwirkung zwischen Acb und BLA-Behandlung (F (1, 7) = 056, p > 05).

Experiment 2

Einfluss der BLA-Inaktivierung auf fettreiches Fütterungsverhalten und neurale Aktivierungsmuster, die durch Intra-Acb DAMGO-Verabreichung ausgelöst werden.

Die medikamentöse Behandlung wurde durch den hohen Fettgehalt des 6 ausgeglichenth Tag der Grundlinie. Diese Aufnahmemengen waren wie folgt: SAL-SAL, 5.1g; SAL-DAM, 4.9g; MUSC-SAL, 4.9g; MUSC-DAM, 4.8g.

Verbrauch

Wie in gezeigt Abb. 2a, zeigte eine ANOVA, die mit den Nahrungsverbrauchsdaten durchgeführt wurde, einen signifikanten Haupteffekt der Acb-Behandlung (F (3, 24) = 26.60, p <001), aber keine Wirkung der BLA-Behandlung (F (3, 24) = 0.02, ns) oder eine Akb × BLA-Behandlungsinteraktion (F (3, 24) = 0.61, ns).

Figure 2 

Verhaltensuntersuchung: a) Menge der verbrauchten fettreichen Diät (gestrichelte Linie spiegelt begrenzten Zugang von 8g wider); b) Anzahl der Futterbehältereinträge, c) Gesamteinwurfdauer des Nahrungsmittelbehälters und d) Bewegungsaktivität zählt (dh horizontale Strahlenbrüche). 4-Behandlungen ...
Einträge des Lebensmittelbehälters

Wie in gezeigt Abb. 2b, zeigte eine ANOVA, die über die gesamte Anzahl von Trichtereinträgen während der gesamten Fütterungssitzung durchgeführt wurde, einen signifikanten Haupteffekt der Acb-Behandlung (F (3, 24) = 8.55, p <01), aber kein Behandlungseffekt der BLA-Behandlung (F (3, 24) = 1.68, ns) oder eine Akb × BLA-Behandlungsinteraktion (F (3, 24) = 0.39, ns).

Dauer des Eintrags in den Speisenbehälter

Wie in gezeigt Abb. 2c, ergab eine ANOVA über die Gesamtdauer aller Trichtereinträge über die gesamte Fütterungssitzung hinweg einen signifikanten Haupteffekt der Acb-Behandlung (F (3, 24) = 12.45, p = .001), aber keine Wirkung der BLA-Behandlung (F (3, 24) = .62, ns) oder eine Akb × BLA-Behandlungsinteraktion (F (3, 24) = 0.07, ns).

Lokomotivaktivität

Wie in gezeigt Abb. 2d, zeigte eine ANOVA, die über die gesamte Bewegungsaktivität während der Fütterungssitzung durchgeführt wurde, einen signifikanten Haupteffekt der Acb-Behandlung (F (3, 24) = 12.93, p = .001), aber keine Wirkung der BLA-Behandlung (F (3, 24) = .198, ns) oder Acb × BLA-Behandlung Interaktion (F (3, 24) = 0.61, ns).

Immunhistochemie

Ventraler Tegmentalbereich

Wie in gezeigt Abb. 3aEine an c-Fos-IR-Zellen im VTA durchgeführte ANOVA zeigte einen signifikanten Effekt der Acb-Behandlung (F (3, 24) = 25.67 p <001), jedoch keinen Effekt der BLA-Behandlung (F (3, 24) = 1.13, ns) oder Wechselwirkung zwischen Behandlungen (F (3, 24) = 2.80, ns). Eine ANOVA, die an einem Prozentsatz von TH-IR-Zellen durchgeführt wurde, die c-Fos-IR zeigen, zeigte einen Effekt der Acb-Behandlung (F (3, 24) = 6.33, p <05), aber keinen Effekt der BLA-Behandlung auf den Prozentsatz von TH- IR-Zellen, die c-Fos-IR (F (3, 24) = 07, ns) und keine signifikante Wechselwirkung zwischen Behandlungen zeigen (F (3, 24) = 63, ns).

Figure 3 

a) Anzahl der VTA-Zellen, die c-Fos IR exprimieren; b) Prozentsatz der VTA-TH-IR-Zellen, die c-Fos IR exprimieren. c) Anzahl der Zellen, die im perifornischen Bereich des Hypothalamus cFos-IR exprimieren (PeF) d) Prozentsatz der PeF Orexin-A-IR-Zellen, die c-Fos-IR exprimieren. 4-Behandlungen ...

Perifornischer Hypothalamus

Wie in gezeigt Abb. 3b, eine ANOVA, die an c-Fos IR im PeF durchgeführt wurde (die in Fig. 5b dargestellte Region), zeigte einen signifikanten Effekt der Acb-Behandlung (F (3, 24) = 30.78, p <001), BLA-Behandlung (F (3, 24) = 30.52, p <001) und eine Acb × BLA-Behandlungswechselwirkung (F (3, 24) = 8.75, p <01). Eine ANOVA, die mit dem Prozentsatz der OrxA-IR-Zellen durchgeführt wurde, die c-Fos-IR zeigen, zeigte einen signifikanten Effekt der Acb-Behandlung (F (3, 24) = 55.85, p <001), BLA-Behandlung (F (3, 24) = 23.52, p <001) und eine Acb × BLA-Behandlungswechselwirkung (F (3, 24) = 14.32, p <001). In den 5a und 5b zeigen Post-hoc-Analysen, dass die BLA-Inaktivierung die durch Int-Acb-DAMGO induzierte c-Fos-Expression signifikant verringert und die Anzahl der Orexin-Zellen verringert, die c-Fos exprimieren (p <05).

Dorsomedialer Hypothalamus

Wie in gezeigt Tabelle 1Eine für die Anzahl der c-Fos-IR-Zellen in der DMH durchgeführte ANOVA zeigte einen signifikanten Effekt der Intra-Acb-Behandlung (F (3, 24) = 20.19, p <001), jedoch keinen Effekt der Intra-BLA-Behandlung ( F (3, 24) = 1.63, ns) oder eine Akb × BLA-Behandlungsinteraktion (F (3, 24) = 0.05, ns). Eine ANOVA, die mit dem Prozentsatz der OrxA-IR-Zellen durchgeführt wurde, die c-Fos-IR zeigen, zeigte einen signifikanten Effekt der Acb-Behandlung (F (3, 24) = 13.39, p <001), der BLA-Behandlung (F (3, 24) = 5.85, p <05), aber keine Wechselwirkung zwischen Acb und BLA-Behandlung (F (3, 24) = 89, p = 36).

Tabelle 1 

Anzahl der Zellen, die c-Fos-IR (gesamt) im lateralen Hypothalamus und dorsomedialen Hypothalamus exprimieren, und Prozentsatz der PeF Orexin-A-IR-Zellen, die c-Fos-IR exprimieren (% Orexin-A). 4-Behandlungen wurden sofort verabreicht, einschließlich Intra-Acb DAMGO oder Kochsalzlösung (SAL) ...

Seitlicher Hypothalamus

Wie in gezeigt Tabelle 1Eine ANOVA, die für die Anzahl der c-Fos-IR-Zellen in der LH durchgeführt wurde, zeigte keine Wirkung der Acb- ((F (3,24) = 11, ns) oder BLA-Behandlung ((F (3, 24 = 6.82, p <)) 05) und keine Wechselwirkung (F (3,24) = 26, ns). Eine ANOVA, die mit dem Prozentsatz der OrxA-IR-Zellen durchgeführt wurde, die c-Fos-IR zeigen, zeigte keinen signifikanten Effekt der Acb-Behandlung (F (3, 24) ) = 64, ns), BLA-Behandlung (F (3, 24) = 08, ns) oder eine Wechselwirkung von Behandlungen (F (3, 24) = 77, ns).

Diskussion

Unter ad libitum fettreichen Zugangsbedingungen reduzierte die BLA-Inaktivierung die erhöhte Aufnahme von hohem Fettgehalt, die durch Intra-Acb DAMGO erzeugt wurde, während das übertriebene Annäherungsverhalten der Futtertrichter intakt blieb, was den vorherigen Bericht bestätigt (). Das zweite Experiment untersuchte diese gleichen Phänomene, jedoch unter eingeschränkten Zugangsbedingungen für fettreiche Diät, wobei alle Behandlungsgruppen außer der intra-Acb-DAMGO-behandelten Gruppe ein Sättigungsgefühl erreichten (dh konsumierte Mengen, die unter ad lib-Bedingungen in Exp. 1 beobachtet wurden). Intra-Acb-Kochsalzlösung-behandelte Tiere, mit oder ohne BLA-Inaktivierung, verbrauchten ähnliche Niveaus an fettreicher Diät und zeigten ähnliche Niveaus an Annäherungsverhalten, wie vorhergesagt. Die zwei Behandlungsgruppen von besonderem Interesse, diejenigen, die Intra-Acb-DAMGO mit oder ohne BLA-Inaktivierung erhielten, verbrauchten fast die gesamte fettreiche Diät, die im ersten 30min der 2hr-Testsitzung verfügbar war, und zeigten identische Muster des appetitiven Verhaltens (dh Anzahl der Einlauftrichtereinträge, Eintrittsdauer des Einfülltrichters) über die endgültige 90 min, wie vorhergesagt. Die Intra-Acb-DAMGO-Behandlung überhöhte sowohl die Anzahl als auch die Dauer des Nahrungsmitteltrichter-Annäherungsverhaltens unabhängig von der BLA-Inaktivierung im Vergleich zu beiden intraacb-behandelten Kochsalzgruppen, wie bereits berichtet (). Wie bereits im Experiment 1 und früher (, ), führt die Intra-Acb-DAMGO-Behandlung ohne BLA-Inaktivierung zu einem mindestens doppelt so hohen Verbrauch wie unter der eingeschränkten Zugangsbedingung. Daher sollten neuronale Aktivitätsmuster bei Ratten, die eine Intra-Acb-DAMGO-Behandlung ohne BLA-Inaktivierung erhalten haben, sowohl die Motivation als Ansatz und verbrauchen zusätzliches Essen über das hinaus, was verfügbar war. Im Gegensatz dazu sollten neurale Aktivitätsmuster bei Ratten, die eine Intra-Acb-DAMGO-Behandlung erhalten, bei inaktivierter BLA, eine erhöhte Motivation widerspiegeln Ansatz das Essen, aber eine reduzierte Motivation zu verbrauchen zusätzliches Futter im Vergleich zu Ratten, die mit Intra-Acb DAMGO ohne BLA-Inaktivierung behandelt wurden. Dies ist nicht nur für das Design entscheidend, sondern auch für die Interpretation der aktuellen Daten. Das Niveau der verfügbaren Nahrung wurde nicht nur gewählt, um das Konsumniveau in einem begrenzten Bereich über Gruppen hinweg zu halten, sondern um sicherzustellen, dass Ratten in jeder Behandlungsgruppe, außer der DAMGO-Gruppe, Sättigung erreichten oder erreichten (wie durch Experiment 1 und vorhergehend bestimmt) Erkenntnisse, siehe ).

Die Intra-Acb-DAMGO-Verabreichung erhöhte VTA c-Fos IR in dopaminergen Neuronen im Vergleich zur Kochsalzlösung-Kontrollbehandlung signifikant, und die Verabreichung von Intra-BLA-Muscimol hatte keinen Einfluss auf diesen Anstieg. Frühere Forschungsergebnisse legen nahe, dass ein Anstieg von c-Fos IR in den VTA- und insbesondere VTA-Dopamin (DA) -Neuronen eine zentrale Rolle bei Belohnung, Motivation und Drogenabhängigkeit spielt (; ; ). Die Gabe von Dopamin-Antagonisten in das appetitive Nahrungsaufnahmeverhalten von Acb-Blöcken hat noch keinen Einfluss auf den Hunger-induzierten Futterverbrauch () oder intra-Acb DAMGO Fettverbrauch (). Intra-Acb-Verabreichung von Dopamin-Agonisten erhöht die Progressiv-Verhältnis-Reaktion für einen Nahrungsmittel-Verstärker, hat jedoch keinen Effekt auf freie Ernährung (). Diese Daten und andere legen nahe, dass das übertriebene appetitive Nahrungsmittel-Annäherungsverhalten, das in beiden Behandlungsgruppen beobachtet wurde, denen Intra-Acb-DAMGO mit und ohne BLA-Inaktivierung verabreicht wurde, durch erhöhte Aktivität in dopaminergen VTA-Neuronen vermittelt wird.

Das Muster der neuronalen Aktivität von PeF-Orexin-A stimmt mit den Verbrauchsmustern überein, die typischerweise nach diesen gleichen Behandlungseffekten unter Ad-lib-Zugangsbedingungen beobachtet werden (, ), wobei die Behandlung mit Intra-Acb DAMGO zu einem höheren Verbrauch führt als jede andere Behandlung. Wir fanden auch, dass Intra-Acb DAMGO die DMH c-Fos-Aktivität unabhängig von der BLA-Behandlung erhöhte, aber nur Intra-DAMGO alleine erhöhte den Anteil von Orexin-Neuronen, die c-Fos exprimierten, im Vergleich zu Kontrollen. Trotz seiner Rolle im DAMGO-induzierten Fütterungsverhalten (; ), Hat DAMGO die LH c-Fos-Aktivität nicht signifikant erhöht erlaubte Tieren nicht, Sättigung zu erreichen.

Der Hypothalamus wurde lange als ein Zentrum für die autonome Regulierung der Energiehomöostase angesehen; einschließlich Fütterung Regulierung, Erregung und Belohnung (, ). Es ist bekannt, dass Neurone, die die orexigenen Peptide Orexin-A und Melanin-konzentrierendes Hormon (MCH) exprimieren, die lateralen Bereiche des Hypothalamus (), insbesondere im perifischen Bereich. Der Verzehr einer fettreichen Diät, die durch zentral verabreichtes Orexin-A () wird durch vorherige Verabreichung des Opioidantagonisten Naloxon blockiert (), was auf eine Interaktion von Opioid - und Orexin - Peptiden bei der Vermittlung von schmackhaftem Nahrungskonsum hindeutet. Die Intra-VTA-Orexin-A-Verabreichung regt auch Dopaminneuronen an (Borgland et al., 2006). Das Blockieren der Orexin-Signalgebung in der VTA reduziert die DAMGO-induzierte Fütterung einer fettreichen Diät (), aber in welchem ​​Ausmaß dies durch die Reduzierung der appetitiven Verhaltensweisen, die zu erhöhtem Konsum beitragen können, ist unbekannt. Die aktuelle Erkenntnis, dass die erhöhte dopaminerge VTA-Aktivität nach Intra-Acb DAMGO durch die BLA-Inaktivierung trotz reduzierter PeF-Orexin-Aktivität nicht beeinflusst wurde, erhöht daher die Wichtigkeit der Verhaltenscharakterisierung sowohl der appetitiven als auch der konsumatorischen Phase des Nahrungsaufnahmeverhaltens. Darüber hinaus liefern diese Daten überprüfbare Hypothesen zur Untersuchung des Einflusses der dopaminergen Modulation von PeF Orexin und VTA auf den Opioid-gesteuerten Ansatz und die konsumatorischen Phasen der Fütterung.

Die aktuelle Studie verwendete einen begrenzten Zugang zur Ernährung (dh Gramm verfügbar), um den Einfluss von unterschiedlichen Verbrauchsniveaus nach verschiedenen Arzneimittelbehandlungen zu kontrollieren. Die Studie beschränkte auch seine Untersuchung auf eine einzelne Diät; daher bleibt die Möglichkeit bestehen, dass die Opioid-gesteuerte Fütterung anderer schmackhafter Diäten ähnlich reguliert werden kann. Die Wahl einer fettreichen Diät wurde durch die früheren Charakterisierungen des assoziierten Netzwerks vorangetrieben, die sich als intrapraktische DAMGO-Fütterung mit hohem Fettgehalt (; zur Überprüfung), insbesondere die Rolle der BLA (, ). Es ist nicht bekannt, ob die vorliegenden Befunde spezifisch für eine fettreiche Ernährung sind oder ob sie auch bei einer alternativen Diät beobachtet werden. Interessanterweise zeigte eine kürzlich durchgeführte Studie, dass selbst bei sehr wohlschmeckenden Diäten ein deutlicher Unterschied in den c-fos-Aktivierungsmustern in wichtigen regulatorischen Fütterungsregionen des mesokortikolimbischen Kreislaufs besteht (). Zukünftige Studien werden benötigt, um festzustellen, ob die vorliegenden Befunde spezifisch für eine fettreiche Ernährung sind.

Zusammenfassend liefern diese Daten einen Einblick, wie die BLA auf die Opioidaktivierung des Acb reagiert, um spezifisch den Konsum anzuregen, aber nicht Verhaltensweisen, die mit einer fettreichen Diät verbunden sind, anzugehen. Die Daten legen nahe, dass das durch Intra-Acb-DAMGO hervorgerufene Konsumverhalten auf eine erhöhte Aktivität von Orexin-A-Neuronen im PeF zurückzuführen sein könnte, während ein erhöhtes Nahrungs-Annäherungsverhalten mit einer erhöhten dopaminergen VTA-Aktivität assoziiert ist, wobei nur eine BLA-Aktivierung erforderlich ist die Verbrauchsphase. Diese Daten liefern ein besseres Verständnis von zwei dissoziierbaren Fütterungsverhalten in einem gut charakterisierten Fütterungsmodell. Diese Forschung erweitert unser Wissen über die neuralen Schaltkreise, die kritisch für geschmacksbestimmte Ernährung sind, und trägt dazu bei, das maladaptive Fütterungsverhalten zu verstehen, das bei der Entwicklung von Fettleibigkeit und Nahrungssüchtigkeitsverhalten eine Rolle spielt.

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Figure 4 

Schematische Strichzeichnungen, angepasst an den Atlas von Paxinos & Watson (1998), zeigen koronale Schnitte mit analysierten Hirnregionen, die im blauen Bereich (grauer Bereich) umrandet und direkt darunter vergrößert sind. Regionen: (A) ventrales Tegmentum, VTA; (B) dorsomedial ...

Danksagung

Die Autoren möchten die Unterstützung des Stipendiums DA024829 vom Nationalen Institut für Drogenmissbrauch an MJW anerkennen.

Fußnoten

Die Autoren erklären keinen Interessenkonflikt.

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