Neurogenetische und neuroimaging Beweise für ein konzeptionelles Modell der dopaminerge Beiträge zur Adipositas (2015)

. Autorenmanuskript; verfügbar in PMC 2016 Jul 1.

Veröffentlicht in endgültig bearbeiteter Form als:

PMCID: PMC4474751

NIHMSID: NIHMS671333

Ansley Grimes Stanfill, PhD, RN,1,2 Yvette ConleyPhD,3 Ann Cashion, PhD, RN, FAAN,4 Carol Thompson, PhD, DNP, ACNP, FNP, CCRN, FCCM, FAANP, FAAN,5 Ramin HomayouniPhD,6 Patricia Cowan, PhD, RN,2 und Donna Hathaway, PhD, RN, FAAN2

Abstrakt

Da die Häufigkeit von Fettleibigkeit weiter zunimmt, suchen Kliniker und Forscher nach Erklärungen, warum manche Menschen fettleibig werden, andere dagegen nicht. Während Kalorienzufuhr und körperliche Aktivität sicherlich eine Rolle spielen, nehmen einige Personen trotz sorgfältiger Beachtung dieser Faktoren weiter zu. Zunehmende Beweise deuten darauf hin, dass die Genetik eine Rolle spielen könnte, wobei eine mögliche Erklärung die genetische Variabilität der Gene innerhalb des Neurotransmitter-Dopamin-Signalwegs sein kann. Diese Variabilität kann zu einem ungeordneten Erlebnis der lohnenden Eigenschaften von Lebensmitteln führen. Diese Literaturrecherche untersucht das vorhandene Wissen über die Beziehung zwischen Fettleibigkeit und den dopaminergen Belohnungswegen im Gehirn, wobei besonders belastbare Beweise aus den Bildern des Neuroimaging und neurogenetischen Daten stammen. Pubmed, Google Scholar und Cumulative Index to Nursing und Allied Health-Literaturrecherchen wurden mit den Suchbegriffen durchgeführt Dopamin, Fettleibigkeit, Gewichtszunahme, ErnährungssuchtHirnregionen, die für die mesokortikalen und mesolimbischen (Belohnungs-) Pfade relevant sind, sowie relevante dopaminerge Gene und Rezeptoren. Diese Bedingungen wurden über 200-Artikel zurückgegeben. Außer einigen Sentinel-Artikeln wurden Artikel zwischen 1993 und 2013 veröffentlicht. Diese Daten deuten auf ein konzeptionelles Modell für Fettleibigkeit hin, das die dopaminergen genetischen Beiträge sowie traditionellere Risikofaktoren für Fettleibigkeit hervorhebt, wie etwa demografische Merkmale (Alter, Rasse und Geschlecht), körperliche Aktivität, Ernährung und Medikamente. Ein besseres Verständnis der Variablen, die zur Gewichtszunahme und Fettleibigkeit beitragen, ist für eine wirksame klinische Behandlung unerlässlich.

Stichwort: Dopamin, Fettleibigkeit, BMI, Genetik

Da die Häufigkeit von Fettleibigkeit weiter zunimmt, suchen Kliniker und Forscher nach Erklärungen, warum manche Menschen fettleibig werden, andere dagegen nicht. Obwohl dieses Problem ausführlich untersucht wurde, bleibt ein großer Teil der Variation zu erklären. Während Kalorienzufuhr und körperliche Aktivität sicherlich eine Rolle spielen, nehmen einige Personen trotz sorgfältiger Beachtung dieser Faktoren weiter zu. Zunehmende Beweise deuten darauf hin, dass die Genetik eine Rolle spielen könnte, wobei eine mögliche Erklärung die Variabilität der Gene innerhalb des Neurotransmitter-Dopamin-Signalwegs sein könnte. In den letzten Jahren explodierte die Literatur, in der die Beziehung zwischen Dopamin und Fettleibigkeit untersucht wurde. Diese Beziehung wurde durch neurogenetische und neurografische Daten bestätigt und zeigt biologische Ähnlichkeiten zu Beziehungen, die bei bestimmten Suchttypen wie Kokain, Alkohol und Glücksspiel gesehen werden.

In dieser Literaturrecherche untersuchen wir das vorhandene Wissen über den Zusammenhang zwischen Fettleibigkeit und den dopaminergen Belohnungswegen im Gehirn, wobei besonders starke Erkenntnisse aus Neuroimaging und neurogenetischen Daten geliefert werden. Wir verwendeten PubMed, Cumulative Index für Nursing und Allied Health-Literatur, und die Google Scholar-Datenbank sucht nach Peer-Review-Berichten über Forschung an Menschen und Tieren, die in den letzten 20-Jahren in englischer Sprache veröffentlicht wurden. Dies ist der ungefähre Zeitraum, in dem das Neurogenetikum und das Neuroimaging vorliegen Felder sind zur Bedeutung gekommen. Wir haben die Suchbegriffe verwendet Dopamin, Fettleibigkeit, Gewichtszunahme, ErnährungssuchtGehirnregionen, die für die mesokortikalen und mesolimbischen (Belohnungs-) Pfade relevant sind (dh frontaler Kortex, Nucleus accumbens, ventraler tegmentaler Bereich und Striatum) und relevante dopaminerge Gene und Rezeptoren, die nachfolgend beschrieben werden. Diese Bedingungen wurden über 200-Artikel zurückgegeben. Außer einigen Sentinel-Artikeln wurden Artikel zwischen 1993 und 2013 veröffentlicht. Aus diesen Ergebnissen schlagen wir ein konzeptionelles Modell der Adipositas vor, das dopaminerge genetische Faktoren und Umweltfaktoren berücksichtigt.

Hintergrund

Das Problem der Fettleibigkeit

Laut den Centers for Disease Control zwischen 2007 und 2009 stieg die Zahl der Adipositas in Amerika um 1.1% (), wodurch eine zusätzliche Anzahl von 2.4 Millionen Amerikanern entfällt, die das Kriterium für Fettleibigkeit (Body Mass Index [BMI]) von mehr als 30 kg / m erfüllten2). Fettleibigkeit ist ein modifizierbarer Risikofaktor, der eine starke Korrelation mit verschiedenen Begleiterkrankungen, einschließlich Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes, aufweist. Darüber hinaus ist Fettleibigkeit (in Verbindung mit schlechter Ernährung und mangelnder körperlicher Aktivität) eine der Haupttodesursachen in den Vereinigten Staaten (). Sicherlich spielen kulturelle und soziale Faktoren eine Rolle bei der Entwicklung von Fettleibigkeit, aber einzelne Elemente bestimmen, wer in einer bestimmten Situation fettleibig wird oder nicht.

Im Allgemeinen wird die Gewichtszunahme, die zu Fettleibigkeit führt, auf eine Kalorienzufuhr zurückgeführt, die über die für den Stoffwechsel und die körperliche Aktivität verwendeten Mengen hinausgeht. Traditionelle Gewichtsabnahmepläne beinhalten eine Verringerung der Nahrungsaufnahme und eine Erhöhung der verbrauchten Kalorien. Diese Diätpläne sind jedoch für viele Menschen nicht erfolgreich. In manchen Fällen erleben die Menschen einen „Jo-Jo-Effekt“, bei dem sie eine Zeitlang auf dem Plan bleiben und abnehmen, es jedoch schnell wiedergewinnen, wenn sie den Plan verlassen, um den Zyklus erneut zu beginnen. Einige Forscher haben vorgeschlagen, dass diejenigen, die extreme Schwierigkeiten beim langfristigen Gewichtsmanagement haben, sich genetisch von anderen Individuen unterscheiden können. Obgleich Fettleibigkeit als polygene Störung angesehen wird, können sich einige dieser genetischen Unterschiede um den Belohnungsneurotransmitter Dopamin drehen.

Die Rolle von Dopamin

Forscher haben Dopamin seit langem für relevant gehalten, um Fettleibigkeit zu untersuchen (). Obwohl viele andere Neurotransmitter (wie z. B. Gamma-Aminobuttersäure, Glutamin, Serotonin und Noradrenalin) eine Rolle bei der Nahrungsaufnahme spielen können, deuten experimentelle Nachweise darauf hin, dass Dopamin am häufigsten direkt an der Nahrungsbelohnung beteiligt ist. Zunächst zeigte sich, dass Ratten zwanghaft einen Hebel betätigen, um die Stimulation der dopaminergen Belohnungszentren ihres Gehirns zu erhalten. Diese Erkenntnisse waren der erste Hinweis, dass die Freisetzung von Dopamin im Gehirn mit angenehmen Gefühlen verbunden ist.

Die angenehmen Gefühle, die mit der Nahrungsaufnahme verbunden sind, hängen auch mit der Freisetzung von Dopamin zusammen (). Bei Personen mit normalem Funktionieren ihres dopaminergen Systems kann bereits ein kurzer Hinweis (Geruch oder Anblick) einer bekannten Nahrung den Dopaminfreisetzungsprozess einleiten. Sobald die Reaktion auf diese Hinweise beginnt, nimmt der dopaminerge Normalmensch die ganze Erfahrung des Essens als angenehm wahr. Besonders gut schmeckende Lebensmittel wie solche mit einem höheren Zucker- und Fettgehalt stimulieren die dopaminergen Wege stärker als weniger schmackhafte Lebensmittel ().

Die Freisetzung von Dopamin führt normalerweise auch zu einem Sättigungsgefühl nach dem Verzehr von Lebensmitteln, wie durch gezeigt Beobachtung, dass, wenn die Freisetzung von Dopamin chemisch blockiert wird, die Probanden eine Zunahme des Appetits melden. Diese chemische Blockade tritt klinisch auf, wenn Patienten Antipsychotika verabreicht werden, die häufig mit Gewichtszunahme verbunden sind (). Alternativ nimmt der Appetit ab, wenn der Gehalt an synaptischem Dopamin steigt. Dieses Phänomen tritt auch klinisch auf, wenn Patienten bestimmte Medikamente zur Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörungen erhalten. Es wird angenommen, dass dies mit der Blockierung des Dopamin-aktiven Transporter-1-Gens zusammenhängt (DAT1; ). Darüber hinaus hat die Forschung diesen Zusammenhang zwischen Dopaminspiegeln und Veränderungen des Essverhaltens in Tiermodellen aufgezeigt. Bei „Diät“ -Ratten, modelliert durch zeitkritische Einschränkung der Saccharose, zeigen sich Dopamin-, Dopamin-Rezeptor- und Transportmechanismen im Vergleich zu denen mit uneingeschränktem Zugang zu Saccharose (; ; ).

In präklinischen und klinischen Modellen kann daher jede Störung des Gleichgewichts des dopaminergen Systems zu gestörten Essgewohnheiten führen. Folglich können Personen mit Veränderungen in ihrem dopaminergen System zu viel essen, um ihre Dopaminspiegel zu erhöhen, um ein angenehmes Gefühl aus der Nahrung zu gewinnen. Obwohl es nicht intuitiv erscheinen mag, haben Forscher die Hypothese aufgestellt, dass Überessen der Versuch einer Einzelperson ist, eine verringerte dopaminerge Reaktion zu kompensieren (). Langfristiger Überkonsum führt zu Gewichtszunahme und zur Entwicklung von Fettleibigkeit.

Dopaminerge Wege

Dopamin ist im gesamten Gehirn vorhanden, konzentriert sich jedoch auf vier Hauptwege: den nigrostriatalen Weg, den tuberoinfundibulären Weg, den mesolimbischen Weg und den mesokortikalen Weg (). Der nigrostriatale Weg verläuft von der Substantia nigra bis zum Striatum und ist hauptsächlich für die Bewegung verantwortlich. Wenn Teile dieses Weges dysfunktional sind, führt die Störung zur Parkinson-Krankheit. Der tuberoinfundibuläre Weg umfasst dopaminerge Projektionen im Hypothalamus und in der Hypophyse, und er ist wichtig für die Entwicklung und Regulation des Hormons Prolactin. Die Forschung hat jedoch nicht gezeigt, dass einer dieser Wege stark mit Fettleibigkeit verbunden ist. Im Gegensatz dazu umfassen die mesolimbischen und mesokortikalen Pfade, die als "Belohnungspfade" bekannt sind, dopaminerge Regionen, die mit Impulsivität, Selbstkontrolle und den mit Suchtverhalten verbundenen lustvollen Gefühlen verbunden sind, und sind stark mit Fettleibigkeit verbunden. Einen detaillierteren Überblick über die Funktionalität aller vier dopaminergen Wege und ein Diagramm der Projektionen finden Sie unter .

Dopamins Assoziation mit Fettleibigkeit wird dem mesolimbischen Weg zugeschrieben, der seinen Ursprung im ventralen Segment hat und auf den Nucleus accumbens gerichtet ist. Diese Bereiche befinden sich im Mittelhirn und liegen außerhalb unserer bewussten Kontrolle. Als Reaktion auf Hungerreize (zum Teil durch Hormone wie Ghrelin, Leptin und Insulin bedingt) steigt die Aktivität von dopaminergen Neuronen im ventralen Tegmentbereich (). Der mesokortikale Pfad verläuft vom ventralen Tegmentalbereich zu den Zentren für die Denkweise der Großhirnrinde, die Belohnung und Motivation steuern. In der Regel werden die beiden Pfade aufgrund des engen Zusammenspiels zwischen Belohnungsmechanismen und angenehmen Gefühlen als mesolimbokortikaler Pfad kombiniert und bezeichnet. Untersuchungen haben gezeigt, dass der mesolimbokortikale Weg mit vielen Arten von lohnenden Erfahrungen verbunden ist, aber er ist am stärksten mit grundlegenden Genüssen wie Sex und Essen verbunden und weniger stark mit Genüssen höherer Ordnung wie monetären, altruistischen und künstlerischen Genüssen ().

Neuroimaging-Evidenz für die Beziehung zwischen Adipositas und den dopaminergen Belohnungspfaden

Neuroimaging ist ein wichtiges Instrument zur Untersuchung von Fettleibigkeit, da es Gehirnbereiche lokalisieren kann, die am Essverhalten beteiligt sind. Funktionelle Magnetresonanz-Bildgebungsdaten sind insofern wertvoll, als sie während bestimmter Aufgaben Bereiche mit erhöhtem Blutfluss (dh aktivierte Bereiche) anzeigen. Zum Beispiel werden die Insula und das Striatum üblicherweise während der Präsentation von Nahrungsmitteln (). Die Amygdala wird während des Essens aktiviert, möglicherweise aufgrund der damit verbundenen positiven Emotionen. Darüber hinaus glauben die Forscher, dass der Rückruf von Erinnerungen und Erfahrungen mit Lebensmitteln den Hippocampus aktiviert (). Neuroimaging ermöglicht auch Vergleiche von Aktivierungsmustern zwischen adipösen und normalgewichtigen Personen während der Präsentation von Nahrungsmitteln. Aus diesen Vergleichen wissen wir, dass fettleibige Personen im mesolimbokortikalen Weg eine stärkere Aktivierung zeigen als normalgewichtige Personen ().

Eine andere Art der Bildgebung verwendet eine Variation des traditionellen PET-Scans (Positronen-Emissions-Tomographie), um die dopaminerge Aktivität und Dopamin-Rezeptoren zu identifizieren. In einer Studie, bei der diese Technologie zum Einsatz kam, zeigten Forscher zum Beispiel, dass die Freisetzung von Dopamin mit den Bewertungen der Angenehmigung beim Verzehr von Nahrungsmitteln korreliert (). Eine andere Studie fand heraus, dass, wenn den Probanden Nahrungsmittelsignale präsentiert wurden, der Anstieg der Dopaminwerte mit der Höhe der berichteten Hunger-Probanden korrelierte (). Studien dieser Art bestätigen, dass im Striatum von adipösen Patienten niedrigere Dopaminrezeptoren vorhanden sind, so dass das Ausmaß der Reduktion proportional zum Anstieg des BMI ist (; ). Diese Beobachtung kann auf eine Verringerung der lohnenswerten Aspekte der Nahrungsaufnahme hinweisen, die zu übermäßigem Essen führen kann. Die Reduktion der Dopaminrezeptoren steht auch im Zusammenhang mit der verminderten Aktivität im präfrontalen Kortex, was auf eine Verringerung der Selbstkontrolle hinsichtlich der Nahrungsaufnahme bei adipösen Personen hindeuten kann ().

Neuroimaging hat auch eine Überlappung der neuronalen Aktivität zwischen Fettleibigkeit und Substanzabhängigkeit gezeigt, was die Hypothese aufwirft, dass Ernährungssucht eine Rolle bei der Entwicklung von Fettleibigkeit spielen kann. Diese Überlappung ist nicht überraschend, da viele häufig missbrauchte Substanzen auf die dopaminergen Pfade einwirken, ähnlich wie bei wohlschmeckenden Lebensmitteln. Eine Überlappung der Aktivierungsmuster von dopaminergen Stoffwechselwegen wurde auch zwischen der Entwicklung von Fettleibigkeit und der Abhängigkeit vom Rauchen gezeigt (), Kokain, Heroin, Alkohol und Methamphetamin. Alle diese Substanzen beeinträchtigen die Funktion von Dopaminrezeptoren und reduzieren die Menge an Dopamin, die bei süchtigen Personen freigesetzt wird (; ; ). Interessanterweise verwenden übergewichtige Personen weniger häufig illegale Drogen als normalgewichtige Personen () und wenn dies der Fall ist, besteht ein geringeres Risiko für eine Substanzstörung in der Zukunft (). Diese Ergebnisse könnten darauf hindeuten, dass fettleibige Personen durch Überessen die Belohnung erreichen, die viele Drogenkonsumenten anstreben.

Genetische Evidenz für die Beziehung zwischen Adipositas und den dopaminergen Belohnungswegen

Es gibt immer mehr Beweise, um eine Beziehung zwischen Fettleibigkeit und Dopaminrezeptorgenen, Dopamintransportgenen und Genen, die am Dopaminabbau beteiligt sind, zu unterstützen. Veränderungen in einem dieser Gene können das Niveau der dopaminergen Stimulation im Gehirn verändern (Tabelle 1).

Tabelle 1  

Neurogenetische Evidenz für eine Beziehung zwischen Adipositas und Dopamin.

Dopamin-Rezeptorgene

Die Dopaminrezeptorgene, die am häufigsten an Fettleibigkeit beteiligt sind, sind der Dopaminrezeptor D2 (DRD2), Dopaminrezeptor D3 (DRD3) und Dopaminrezeptor D4 (DRD4). Alle diese Rezeptoren haben sieben Transmembrandomänen und sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. Diese drei Rezeptoren werden auch als D2-ähnliche Rezeptoren klassifiziert, was bedeutet, dass sie das intrazelluläre cyclische Adenosinmonophosphat (cAMP) hemmen, um diesen Signalweg zu unterdrücken ().

DRD2

D2-Rezeptoren sind der häufigste Typ von Dopaminrezeptor im Gehirn (). Das A1-Nebenallel für einen funktionellen Polymorphismus (rs1800497, Taq1A) von DRD2 ist mit einer Verringerung der Anzahl der D2-Rezeptoren im Gehirn (). Dieser Polymorphismus wurde mit einem generellen „Belohnungsdefizienz-Syndrom“ in Verbindung gebracht, das sich bei Missbrauch der Dopamin-Funktion als Multi-Substanz- oder Multi-Risiko-Aktivitätsmissbrauch darstellt (). Neuroimaging-Daten haben die Verringerung der Belohnungsverarbeitung für Menschen mit diesem Genotyp bestätigt (), und wie bereits erwähnt, ist das Ausmaß der Reduktion der D2-Rezeptoren proportional zum Anstieg des BMI bei adipösen Personen mit dem A1-Allel (). Das Nebenallel ist zudem mit einem erhöhten Körperfettanteil verbunden ().

Den runter rollen DRD2 Gen durch ungefähr 17-Kilobasen, beeinflusst eine andere polymorphe Stelle namens C957 T (rs6277) auch die Funktion des Dopaminrezeptors. Das T-Allel (vs. C) ist mit reduzierten Spiegeln verbunden DRD2 mRNA insgesamt und auch mit reduzierter Translation dieser mRNA in das Rezeptorprotein (). PET-Scans haben bestätigt, dass diese Reduktion zu niedrigeren D2-Rezeptoren im Striatum von Individuen mit diesem Allel führt und die vorhandenen Rezeptoren eine geringere Bindungsaffinität für Dopamin aufweisen (). Wenn dieses Allel mit dem Einfluss des Taq1A-Allels und des Alters kombiniert wird, erklärt es 40% der Varianz in der Anzahl der D2-Rezeptoren im gesamten Gehirn.

Rs63 befindet sich in einem konservierten Suppressor-Bereich (). Es ist nicht überraschend, dass, wenn dieser Bereich durch die Änderung in das Neben-T-Allel gestört wird, das Ergebnis eine erhöhte Transkription und Rezeptordichte ist. Diese Beobachtung ist besonders interessant, da sie unterstützt Ergebnisse. Um diese Studie zusammenzufassen, waren Veränderungen der RNA-Expression in fünf Genen im Zusammenhang mit der Dopaminsekretion assoziiert (p = .0004) mit Gewichtszunahme bei 6 Monaten nach Nierentransplantation. Basierend auf diesen beiden Beweismitteln ist es folgerichtig zu folgern, dass die in RNA beobachteten Expressionsänderungen durch Variationen in den regulatorischen Regionen der DNA für diese Gene verursacht werden könnten.

DRD3

Der funktionelle Ser9Gly-Polymorphismus (rs6280), der sich im DRD3-Gen am langen Arm des Chromosoms 3 befindet, wurde mit einer erhöhten Dopamin-Affinität in Verbindung gebracht. Im Speziellen bewirkt das Glycin-Allel, dass der Dopaminrezeptor eine Affinität für Dopamin aufweist, die im Vergleich zum Ser-Allel 5-fach erhöht ist (). Heterozygosität für diesen Polymorphismus ist mit höheren Bewertungen der Impulsivität verbunden (). Klinisch wurde das Glycin-Allel mit dem Rauchen in Verbindung gebracht (), Kokainmissbrauch () und Schizophrenie ().

DRD4

Das 4-Gen vom Dopaminrezeptor-Typ ist ein relativ kurzes Gen (etwa 3,400-Basenpaare), und ein Großteil der Variabilität dieses Gens kann durch ein 48-Basenpaar mit variabler Zahl (TNT) in Exon 3 eingefangen werden. Diese VNTR kann zwischen 2 und 11 Wiederholungen dieses 48-Basenpaarsegments haben. Auf Allele wird durch die Anzahl der Wiederholungssegmente Bezug genommen. Normalerweise wird das 7-Repeat-Allel als Risikoallel für viele verschiedene Erkrankungen eingesetzt, darunter Aufmerksamkeitsdefizit- / Hyperaktivitätsstörung und Schizophrenie. Bei Vorschulkindern verbrauchten Träger des 7-Repeat-Allels mehr Fett und Eiweiß als andere mit unterschiedlichen Wiederholungslängen (), was darauf hindeutet, dass die bevorzugte Art des Lebensmittels vom dopaminergen Genotyp abhängig sein könnte.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass das 7-Repeat-Allel aufgrund von Änderungen der cAMP-Aktivität weniger fest an Dopamin bindet (). Das 7-Repeat-Allel reduziert die cAMP-Spiegel stark. ein anderes Allel, das 2-Repeat-Allel, ist bei dieser Reduktion jedoch fast genauso wirksam. haben vorgeschlagen, dass die 2- und 7-Repeat-Allele aufgrund evolutionärer und biochemischer Ähnlichkeiten als Risiko-Allele zusammengefasst werden sollten. Diese Autoren fanden einen signifikanten Unterschied im Grad des Neusuchens nach Verhalten, wenn die Allele auf diese Weise gruppiert wurden und nicht im allgemeineren Vergleich von Kurz-gegen-Langen.

Dopamin-Transporter-Gen

Neurotransmitter-Transporter sind Zellmembranportale, die Neurotransmitter aus der Synapse entfernen und die Stärke und Dauer der Neurotransmission regulieren. Im Falle von Dopamin gibt es nur einen Transporter, den aktiven Dopamin-Transporter, die gelöste Trägerfamilie 6 (Neurotransmitter-Transporter), Mitglied 3 (SLC6A3). Das gleiche Gen wird auch genannt DAT1.

In der 3'-nicht übersetzten Region von SLC6A3 / DAT1gibt es eine VNTR, die die Dopamin-Clearance stark beeinflusst. haben vorgeschlagen, dass diese VNTR die Translation der mRNA in Protein verändert. Die Beweise für die Auswirkungen jeder Variante sind jedoch etwas gemischt. Es wurde gezeigt, dass das Allel mit neun Wiederholungen die Transkription von erhöht SLC6A3 / DAT1was zu mehr Transportern führt. Als Folge davon wird mehr Dopamin von den präsynaptischen Neuronen wieder aufgenommen, und es steht weniger Dopamin zur Verfügung, um an postsynaptische Neuronen zu binden (). Andere Forscher haben jedoch gezeigt, dass Personen mit dem 9-Repeat-Allel eine geringere Anzahl von Dopamin-Transportern aufweisen als diejenigen mit dem 10-Repeat-Allel ().

Dopamin-Abbau-Gene

Andere wichtige dopaminerge Gene, die mit Belohnungen assoziiert sind, umfassen Katechol-o-methyltransferase (COMT) und Monoaminoxidase-Isomere A und B (MAO-A und MAOB). Diese Gene kodieren für Enzyme, die Dopamin abbauen, und reduzieren zusammen mit der Wiederaufnahme des Neurotransmitters die Menge an Dopamin, die im synaptischen Spalt verfügbar ist. Wenn diese Abbaumechanismen geändert werden, können die verfügbaren Dopaminspiegel entweder steigen oder fallen.

COMT

Katechol-o-methyltransferase wird durch ihren Einfluss auf die Verfügbarkeit von Dopamin im Cortex mit Belohnung assoziiert. Es ist das einzige Enzym, das synaptisches Dopamin methylieren und den Abbauprozess einleiten kann. Das Allel einer gemeinsamen polymorphen Stelle (Val108 / 158Met, rs4680) im COMT-Gen bewirkt, dass dieses Enzym eine verringerte Aktivität aufweist (). Infolgedessen suchen Personen mit diesem Allel möglicherweise Erfahrungen, um die Belohnung „hoch“ zu induzieren. Dieser Polymorphismus wurde als Marker und potenzieller Wirkstoff für Sucht vorgeschlagen (). Darüber hinaus ist das Allel rs4680 met mit erhöhter Adipositas im Unterleib bei Männern assoziiert (). Jedoch, fanden einen Anstieg des Verbrauchs von fettreichen und zuckerreichen Lebensmitteln für diejenigen mit dem val-Allel.

Ungefähr 64 Kilobases von rs4680 entfernt ist auch eine g / c-Variante, rs4818 (Leu136Leu). Obwohl das aus diesem Gen hergestellte Protein keine funktionelle Veränderung aufweist, wurde das C-Allel dieses Polymorphismus mit einem erhöhten BMI in Verbindung gebracht (). Es ist wahrscheinlich, dass dieser Polymorphismus als Marker im Kopplungsungleichgewicht mit einer anderen kausalen Variante fungiert, möglicherweise mit dem zuvor erwähnten rs4818.

MAO-A

Monoaminoxidase A ist ein Enzym, das Dopamin desaminiert, wodurch die Gesamtverfügbarkeit des Neurotransmitters verändert wird. Sie und ihr Partner MAOB befinden sich in den Mitochondrien von Neuronen und bauen Dopamin ab, das bereits aus dem synaptischen Spalt entfernt wurde. Ein 30-Basenpaar-VNTR des MAO-A Die Isoform dieses Gens liegt in der Promotorregion (). In der Promotorregion eines Gens findet die anfängliche Bindung von Transkriptionsproteinen statt, so dass Polymorphismen in diesem Bereich die Verfügbarkeit von Genprodukten besonders beeinflussen. Im Falle dieses VNTR wurden Wiederholungsallele von 2 bis 5 aufgezeichnet. Die gebräuchlichsten Allele sind die 3-, 3.5- und 4-Repeat-Allele, obwohl die Häufigkeit in bestimmten Rassen und ethnischen Gruppen variiert (). Personen mit den 3.5- und 4-Repeat-Allelen zeigen eine höhere mRNA-Produktion als diejenigen mit den anderen Allelen (), und Jungen mit längeren Wiederholungszeiten bevorzugen fettreiche und zuckerhaltige Lebensmittel stärker als solche mit kürzeren Wiederholungszeiten (). Außerdem sind kürzere Allele in übergewichtigen Familien in Übertragungsstörungen ().

MAOB

Das A-Allel eines Einzelnukleotidpolymorphismus (SNP) in der MAOB-Isoform dieses Gens (B-SNP13, rs1799836) korreliert mit höheren Dopaminspiegeln im Gehirn (). Obwohl es wichtig ist zu beachten, dass MAOA und MAOB unterschiedliche Gewebeverteilungen aufweisen, haben sie eine identische Aktivität für den Dopaminabbau. Eine erhöhte Aktivität in einer Isoform könnte möglicherweise die verminderte Aktivität in der anderen Form kompensieren (). Die Aktivität beider Enzyme muss berücksichtigt werden. Fettgewebe von übergewichtigen Personen hat jedoch für beide Arten von Monoaminoxidasen niedrigere Expressionsniveaus als Gewebe von nicht-fettigen Personen (), so dass ein „Doppelschlag“ sowohl bei MAOA als auch bei MAOB möglicherweise additiv große Auswirkungen auf das Gewicht haben könnte. eine signifikant höhere Anzahl von Genotypen mit niedriger Aktivität bei adipösen Personen im Vergleich zu nicht-adipösen Personen, obwohl der MAOB-Polymorphismus mit niedriger Aktivität nicht signifikant mit dem Gewicht oder dem BMI allein assoziiert war.

Konzeptmodell

Zusammenfassend gibt es starke experimentelle Beweise für den Zusammenhang zwischen Dopamin-assoziierten Genen und Gewichtsänderungen. Diese Beweise deuten darauf hin, dass die Assoziation an mehreren Stellen in der Dopaminproduktionsbahn auftritt, und legt nahe, dass Gewichtsänderungen an jedem dieser Punkte genetisch bedingt sein könnten. Darüber hinaus passt diese Information in den größeren Wissensbereich über Gewichtszunahme, der zu Fettleibigkeit führt, nämlich, dass Faktoren wie Alter, Rasse, Geschlecht, körperliche Aktivität, Nahrungsaufnahme und Medikamente ebenfalls zu einer Gewichtszunahme beitragen können. Wir haben die genetischen Faktoren mit den demographischen Faktoren und den Verhaltens- und Umweltfaktoren kombiniert, um ein konzeptionelles Modell für die Entwicklung von Fettleibigkeit zu erstellen, wie in dargestellt Figure 1.

Figure 1  

Ein konzeptionelles Modell der Gewichtszunahme, das zu Fettleibigkeit führt. Die Speichen, die die Faktoren, die zu Fettleibigkeit führen, unterteilen, bestehen aus unterbrochenen Linien, um die Wechselwirkung zwischen ihnen anzuzeigen, ähnlich dem von Modell vorgeschlagenen . Wir ...

Auf der rechten Seite des Rades sind die Umweltfaktoren von körperlicher Aktivität, Diät und Medikation dargestellt. Eine Erhöhung der körperlichen Aktivität und eine gesunde Ernährung reduzieren sicherlich das Gewicht und das Risiko von Komorbiditäten, die bei den meisten Personen häufig mit Fettleibigkeit in Verbindung gebracht werden (eine hervorragende Bewertung finden Sie hier ). Obwohl durch dieses Modell nicht explizit dargestellt, kann der Genotyp (und die Expression dieses Genotyps) die einzigartige Reaktion eines Individuums auf Änderungen in körperlicher Aktivität und Ernährung beeinflussen. Zum Beispiel die Expression des Melanocortin 4-Rezeptors (MC4R) wurde mit einer Gewichtsänderung in Verbindung gebracht () und hat auch einen varianten Genotyp, der mit körperlicher Aktivität verbunden ist (). Während die Forschung einige vielversprechende genetische Assoziationen hinsichtlich der Reaktion von Individuen auf Änderungen in körperlicher Aktivität und Ernährung gezeigt hat, hatten die meisten kleine Effektgrößen, und das inhärente Rauschen dieser Art von Daten macht auch ihr Versprechen derzeit aus. Darüber hinaus fangen die Forscher erst an, die biochemischen Wege zu verstehen, die von einigen dieser Genassoziationen beeinflusst werden. Unabhängig davon bleiben körperliche Aktivität und Ernährung wichtige Faktoren für die Gewichtszunahme, die zu Fettleibigkeit führen.

Bestimmte Medikamente können Nebenwirkungen haben, die mit Gewichtsveränderungen zusammenhängen. Beispielsweise sind einige Medikamente zur Behandlung des Aufmerksamkeitsdefizits mit einer Hyperaktivitätsstörung mit einer Gewichtsveränderung verbunden (). Wechselwirkungen zwischen Medikamenten können auch gewichtsbedingte Nebenwirkungen verstärken. Auch wenn das Modell dies nicht veranschaulicht, spielt die Genetik eine Rolle bei der Reaktion eines Individuums auf Medikamente. Das Gebiet der Pharmakogenomik zeigt vielversprechende Möglichkeiten, um die Auswirkungen einiger dieser Zusammenhänge aufzudecken und zu reduzieren, aber momentan bleiben Medikamente ein einflussreicher Faktor bei der Entwicklung der Gewichtszunahme, die zu Fettleibigkeit führt.

Rasse, Geschlecht und Alter beeinflussen auch die Gewichtszunahme. Kulturelle Wahrnehmungen von Schönheit können rassische Unterschiede bei der Entwicklung von Fettleibigkeit beeinflussen, aber auch genetische Unterschiede zwischen den Rassen sind wichtig. Was SNPs angeht, so haben verschiedene Rassen die Allelenfrequenzen für verschiedene Gene, die mit Adipositas zusammenhängen, verzerrt. Diese Schiefe könnte dazu führen, dass einige Rennen mehr oder weniger wahrscheinlich an Gewicht zunehmen. Das Geschlecht spielt eine Rolle bei der Verteilung der Gewichtszunahme (dh einer Gewichtsverteilung zwischen Android und Gynoid), die dann das Risiko für damit verbundene Komorbiditäten beeinflussen kann. Und schließlich haben große epidemiologische Studien gezeigt, dass Menschen mit zunehmendem Alter tendenziell an Gewicht zunehmen, wobei das Gewicht im späten mittleren Alter ihren Höhepunkt erreicht (). Daher können die Faktoren Rasse, Geschlecht und Alter bei der Betrachtung von Fettleibigkeit nicht ignoriert werden.

Der Kasten auf der linken Seite des Modells veranschaulicht die dopaminergen genetischen Beiträge zur Persönlichkeit und die Belohnung der Gehirnregionen, die dann die Gewichtszunahme und die Fettleibigkeit beeinflussen, wie wir in diesem Artikel diskutiert haben. Wir haben diese besonderen Gene aufgrund von Assoziationen mit Gewichtszunahme oder Fettleibigkeit ausgewählt, die zuvor in der Literatur beschrieben wurden, wie zuvor diskutiert. Unterschiede im Genotyp dieser Gene können teilweise die individuelle Variation der Empfindlichkeit gegenüber Gewichtszunahme erklären. Jedes dargestellte Gen weist Polymorphismen auf, die die Dopaminspiegel im Gehirn beeinflussen, indem sie die gesamte Bioverfügbarkeit des Neurotransmitters beeinflussen, den Dopamintransport verändern oder Dopaminrezeptoren regulieren. Wie bereits erwähnt, bewirkt die Bindung von Dopamin an seine Rezeptorstellen ein angenehmes Gefühl, und diese Bindung ist für einige der lohnenden Erfahrungen verantwortlich, die auftreten, wenn eine Person äußerst schmackhafte Nahrung zu sich nimmt (). Darüber hinaus können Änderungen innerhalb des Transportsystems Änderungen in der Bindungsrate verursachen, je nachdem, ob das Dopamin wahrscheinlicher in das postsynaptische Neuron transportiert wird oder ob es erneut in das präsynaptische Neuron aufgenommen wird.

Das konzeptionelle Modell hat einen Wert für das Verständnis von Fettleibigkeit und vor allem für die Behandlung von Fettleibigkeit. Dopaminerge Pfade sind zu pharmazeutischen Zielen für die Entwicklung von Medikamenten gegen Fettleibigkeit geworden. Wie das Modell zeigt, sollten künftige Forschungsarbeiten zu Behandlungen der Fettleibigkeit jedoch sowohl ökologische als auch genetische Faktoren berücksichtigen, um die größten Chancen für den langfristigen Erfolg von Behandlungen zur Gewichtsabnahme zu haben.

Anerkennungen

Förderung

Der / Die Autor (en) gaben bekannt, dass sie die folgende finanzielle Unterstützung für die Recherche, Autorschaft und / oder Veröffentlichung dieses Artikels erhalten haben: Diese Arbeit wurde vom NIH / NINR-Zuschuss 1F31NR013812 (PI: Stanfill, Cosponsors: Hathaway und Conley; NIH) unterstützt / NINR-Zuschuss T32 NR009759 (PI: Conley) und vom Southern Nursing Research Society-Preis für Dissertation (PI: Stanfill).

Fußnoten

Autorenbeiträge

AGS trug zu Konzeption und Design bei, Akquisition, Analyse und Interpretation bei; verfasstes Manuskript; das Manuskript kritisch überarbeitet; gab endgültige Zustimmung; und stimmt zu, für alle Aspekte der Arbeit verantwortlich zu sein, die Integrität und Genauigkeit gewährleisten. YC trug zur Konzeption und Design zur Akquisition, Analyse und Interpretation bei; das Manuskript kritisch überarbeitet; gab endgültige Zustimmung; und stimmt zu, für alle Aspekte der Arbeit verantwortlich zu sein, die Integrität und Genauigkeit gewährleisten. AC trug zur Konzeption und zum Design bei; zur Akquisition, Analyse und Interpretation beigetragen; das Manuskript kritisch überarbeitet; gab endgültige Zustimmung; und stimmt zu, für alle Aspekte der Arbeit verantwortlich zu sein, die Integrität und Genauigkeit gewährleisten. CT trug zur Konzeption und zum Design bei; zur Akquisition, Analyse und Interpretation beigetragen; das Manuskript kritisch überarbeitet; gab endgültige Zustimmung; und stimmt zu, für alle Aspekte der Arbeit verantwortlich zu sein, die Integrität und Genauigkeit gewährleisten. RH trug zur Konzeption und Design zur Akquisition, Analyse und Interpretation bei; das Manuskript kritisch überarbeitet; gab endgültige Zustimmung; und stimmt zu, für alle Aspekte der Arbeit verantwortlich zu sein, die Integrität und Genauigkeit gewährleisten. PC trug zur Konzeption und zum Design bei; zur Akquisition, Analyse und Interpretation beigetragen; das Manuskript kritisch überarbeitet; gab endgültige Zustimmung; und stimmt zu, für alle Aspekte der Arbeit verantwortlich zu sein, die Integrität und Genauigkeit gewährleisten. DH trug zur Konzeption und zum Design bei; zur Akquisition, Analyse und Interpretation beigetragen; kritisch überarbeiteter Artikel; gab endgültige Zustimmung; und stimmt zu, für alle Aspekte der Arbeit verantwortlich zu sein, die Integrität und Genauigkeit gewährleisten.

 

Interessenkonflikt erklären

Die Autoren haben keine potenziellen Interessenkonflikte in Bezug auf die Recherche, die Urheberschaft und / oder die Veröffentlichung dieses Artikels erklärt.

 

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