Opioid-System im medialen präfrontalen Kortex vermittelt binge-like Essen (2013)

Süchtiger Biol. 2013 Jan 24. doi: 10.1111 / adb.12033.

Blasio A, Steardo L, Sabino V, Baumwolle P.

Quelle

Labor für Addictive Disorders, Abteilungen für Pharmakologie und Psychiatrie, Boston University School of Medicine, Boston, MA, USA.

Abstrakt

Binge Essstörung ist ein Suchtähnliche Störung durch übermäßige gekennzeichnet Nahrung, Verbrauch innerhalb diskreter Zeitspannen.

Ziel dieser Studie war es, die Rolle des Opioidsystems im medialen präfrontalen Kortex (mPFC) in den konsumatorischen und motivationalen Aspekten binge-like eating zu verstehen. Zu diesem Zweck trainierten wir männliche Ratten, um entweder eine zuckerhaltige, hoch schmackhafte Diät (schmackhafte Ratten) oder eine Futterration (Chow-Ratten) für 1 Stunde / Tag zu erhalten.

Wir haben dann ebewerteten die Wirkungen des Opioid-Rezeptor-Antagonisten Naltrexon, der entweder systemisch oder ortsspezifisch in den Nucleus Accumbens (NAcc) oder den mPFC gegeben wurde auf einem festen Verhältnis 1 (FR1) und einem progressiven Verhältnisplan der Verstärkung für Nahrung, .

Abschließend untersuchten wir die Expression der Gene Proopiomelanocortin (POMC), Pro-Dynorphin (PDyn) und Pro-Enkephalin (PEnk), die in beiden Gruppen für die Opioide Peptide in der NAcc und der mPFC kodieren.

Schmackhafte Ratten eskalierten schnell ihre Aufnahme um das Vierfache. Naltrexon reduzierte, wenn es systemisch und in den NAcc verabreicht wurde, FR1, das für Nahrung, und Motivation, sowohl bei Chow- als auch bei schmackhaften Ratten unter einem progressiven Verhältnis zu essen; Umgekehrt waren die Wirkungen, wenn sie in den mPFC verabreicht wurden, hochselektiv für Essanfälle von Ratten. Darüber hinaus fanden wir einen zweifachen Anstieg von POMC und eine Verringerung der PDyn-Genexpression in der mPFC von schmackhaften Ratten um ~ 50%, verglichen mit Kontrollratten; Es wurden jedoch keine Änderungen in der NAcc beobachtet.

Unsere Daten legen nahe, dass Neuroadaptationen des Opioidsystems in der mPFC nach intermittierendem Zugang zu sehr schmackhaftem auftreten Nahrung, , die für die Entwicklung von binge-like Essen verantwortlich sein können.

Einleitung

Die Binge-Eating-Störung ist durch einen übermäßigen und unkontrollierbaren Verzehr von sehr schmackhaften Lebensmitteln innerhalb kurzer Zeit gekennzeichnet (Avena, Rada und Hoebel, 2008; Corwin, 2006; Cottone et al, 2012). Personen, die Essattacken erleiden, beschreiben dies als Kontrollverlust bei einem Überkonsum von Essen, was zu einer unangenehmen Fülle und zu starken Gefühlen von Ekel und Verlegenheit führt (Stein et al, 2007). Binge-Eating-Störung tritt häufig in Komorbidität mit mehreren Krankheiten wie Adipositas, Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, sowie andere psychiatrische Erkrankungen (Javaras et al, 2008; Wilfley et al, 2011).

Es wurden erhebliche Anstrengungen unternommen, um die Faktoren zu isolieren, die zur Entwicklung von Essattacken beitragen (Cottone et al, 2008b; Hagan und Moss, 1997). Eine weithin akzeptierte Hypothese über die Ätiologie von Essattacken beruht auf dem qualitativen Wechsel der Lebensmittelverträglichkeit. In der Tat kann die Beschränkung auf schmackhafte, "sichere" Nahrungsmittel, die typischerweise durch wahrgenommene kulturelle Normen für Magerkeit oder Gesundheit angetrieben werden, das Verlangen nach appetitiveren schmackhaften Nahrungsmitteln induzieren und übermäßiges Essen fördern. Der systematische Wechsel in der Schmackhaftigkeit führt daher zu einem sich selbst fortsetzenden Teufelskreis des Konsumverhaltens von Binge / Restriktionsmustern (Laessle et al, 1989; Polivy und Herman, 1985), die die Frage aufwerfen, ob eine Essanamnese als suchtähnliche Störung (Corwin und Grigson, 2009; Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008b; Cottone, Wang, Park et al, 2012; Epstein und Shaham, 2010).

Derzeit sind keine wirksamen Pharmakotherapien für Binge Eating Disorder verfügbar, obwohl verschiedene Versuchsziele vorgeschlagen wurden (Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008b; Cottone, Wang, Park et al, 2012). Das Opioidsystem wurde als eines der Hauptziele für die Behandlung von Essstörungen angesehen, da die 1970 aufgrund früher Beobachtungen, dass Opioidantagonisten wie Naltrexon und Naloxon in der Lage waren, die Nahrungsaufnahme zu reduzieren (Holtzman, 1974). Spätere Nachweise zeigten, dass das Opioidsystem an der bidirektionalen Modulation des Fressverhaltens beteiligt war, da Morphin den Appetit bei Ratten mit und ohne Mangel an Nahrungsmitteln steigern konnte (Sanger und McCarthy, 1980). Seit diesen ersten Beobachtungen wurde eine herausragende Rolle des Opioidsystems bei der Vermittlung von Lebensmittelschmackhaftigkeit geklärt, und umfangreiche Beweise haben gezeigt, dass der Nucleus accumbens (NAcc) eine Schlüsselregion darstellt, die diese Effekte vermittelt (Le Merrer et al, 2009). Neuere Studien deuten darauf hin, dass die Opioidmodulation hedonischer Nahrungsaufnahme im NAcc Teil eines komplexeren Netzwerks ist, das mehrere Hirnstrukturen einschließlich der präfronto-kortikalen Regionen umfasst (Mena, Sadeghian und Baldo, 2011).

Obwohl eine umfangreiche Forschungslinie die primäre Rolle des Opioidsystems bei der Modulation von Schmackhaftigkeit und hedonischer Nahrungsaufnahme betont, ist die spezifische Hirnregion, in der das Opioidsystem binge-like-essen vermittelt, noch unbekannt.

Ziel dieser Studie war es daher herauszufinden, ob der systemisch verabreichte Opioid-Antagonist Naltrexon den Verzehr und die Motivation, in einem Ratten-Ess-Ess-Modell hochverträgliche Nahrung zu erhalten, unterdrücken konnte. Zu diesem Zweck verwendeten wir ein neuentwickeltes operantes Modell, bei dem Ratten eine sehr schmackhafte, zuckerhaltige Diät unter eingeschränkten Zugangsbedingungen (1 h / Tag) selbst verabreichen und die bei der Essattackenstörung beobachteten konsumatorischen und motivationalen Merkmale nachahmen (Cottone, Wang, Park et al, 2012). Wir fuhren dann fort zu bestimmen, welche Gehirnregion für die systemischen Wirkungen von Naltrexon bei der Unterdrückung des Konsums von und der Motivation, die zuckerhaltige, sehr schmackhafte Diät zu erhalten, verantwortlich ist. Zu diesem Zweck haben wir den Opioid-Antagonisten spezifisch in die NAcc-Schale und mPFC mikroinfiziert. Schließlich haben wir die Expression der Gene preOpioMelanoCortin (POMC), Pro-Dynorphin (PDyn) und Pro-Enkephalin (PEnk) untersucht, die für die Opioidpeptide in der NAcc und der mPFC nach einer Geschichte von binge-like essen kodiert.

Material und Methoden

Themen

Männliche Wistar-Ratten (n= 70), 41-47-Tage alt bei Ankunft (Charles River, Wilmington, MA) wurden in Drahtkappen-Standard-Kunststoffkäfigen in einem 12: 12 h-Rückfahrlicht-Zyklus untergebracht (Lichter bei 10: 00 h), in einem Feuchtigkeits- (60%) und temperaturkontrolliertes (22 ° C) Vivarium. Nach der Ankunft hatten Ratten Zugang zu Maisfutter (Harlan Teklad LM-485 Diät 7012 (65% (kcal) Kohlenhydrat, 13% Fett, 21% Protein, 341cal / 100 g); Harlan, Indianapolis, IN) und Wasser ad libitum jederzeit. Verfahren bei den National Institutes of Health eingehalten Leitfaden für die Pflege und Verwendung von Labortieren (NIH-Veröffentlichungsnummer 85-23, überarbeitete 1996) und die Prinzipien der Labortierpflege (http://www.nap.edu/readingroom/bookslabrats) und wurden vom Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) der Boston University genehmigt. Die experimentellen Verfahren beinhalteten keine Nahrungs- oder Wasserrestriktion / -entzug, sofern nicht anders angegeben.

Drogen

Naltrexon, (5α) -17- (Cyclopropylmethyl) -4,5-epoxy-3,14-Dihydromorphinan-6-one-Hydrochlorid, wurde von Abcam (Cambridge, MA) bezogen. Naltrexon wurde am Tag des Tests in isotonischer gefilterter Kochsalzlösung (0.9%) frisch gelöst. Naltrexon wurde unmittelbar vor der Sitzung 0 Minuten vor der Sitzung subkutan (0.03, 0.1, 0.3 und 1 mg / kg, 30 ml / kg) und vor Ort ortsspezifisch in die NAcc-Schale und mPFC (0, 5 und 25 ug / Seite, bilateral) verabreicht die Sitzung. Die Dosierungen und Vorbehandlungszeiten basierten auf der Literatur (Bodnar et al, 1995; MacDonald, Billington und Levine, 2003; Williams und Broadbridge, 2009).

Operant binge-like essen Verfahren

Die Versuchspersonen wurden darin geschult, Nahrung und Wasser in einzelnen operanten Testkammern, die in (Blasio et al, 2012; Cottone, Wang, Park et al, 2012). Für weitere Details, siehe Ergänzende Materialien und Methoden.

Ausbildung

Das operante Modell des binge-like-Essens wurde wie zuvor beschrieben durchgeführt (Cottone, Wang, Park et al, 2012). Ratten (n= 70) wurden in ihrem Heimkäfig mit der Standard-Harlan-Teklad-Diät gefüttert. Nach einer Akklimatisierungszeit wurde das Futter durch eine auf AIN-76A basierende Diät ersetzt, die im folgenden als "Chow A / I" bezeichnet wird (5TUM Diät formuliert als 4-5 g extrudierte Pellets, 65.5% (kcal) Kohlenhydrat, 10.4% Fett) , 24.1% Protein, 330 cal / 100 g; TestDiet, Richmond, IN). Ratten wurden trainiert, um operante Selbstverabreichung für Nahrung (45-mg-Präzisionsfutterpellets (Chow A / I)) und Wasser (100 & mgr; l) unter einem festen 1-Verstärkungsplan (Cottone et al, 2009). Der Dispenser lieferte ein 45-mg-Präzisionspellet, das mit der extrudierten Diät des Heimkäfigs ~ 5g identisch ist, um dies sicherzustellen Futter die Nahrungsaufnahme der Ratten wurde nur durch homöostatischeCottone, Sabino, Roberto et al, 2009; Cottone et al2008a). Tägliche Sitzungen wurden vor dem Beginn des dunklen Zyklus durchgeführt und dauerten 1 h an.

Testen

Nach stabilen Basisleistungen in den 1 h Selbstverwaltungssitzungen wurde das Testverfahren eingeleitet. Ratten, abgestimmt auf Körpergewicht, tägliche Nahrungsaufnahme, Futtereffizienz sowie Wasser und Nahrung, die bei der Selbstverabreichung ansprachen, wurden entweder einem "Futter"Kontrollgruppe, die in den operanten Boxen die gleichen 45-mg Futterpellets erhielt, die in der Trainingsphase angeboten wurden, oder ein"Schmackhaft"Gruppe, die stattdessen eine ernährungsphysiologisch vollständige, Schokolade-Geschmack, hohe Saccharose (50% kcal) AIN-76A-basierte Ernährung, vergleichbar in Makronährstoffzusammensetzung und Energiedichte auf die Chow-Diät (Schokolade-Geschmack Formel 5TUL: 66.7% [kcal ] Kohlenhydrate, 12.7% Fett, 20.6% Protein, umsetzbare Energie 344 cal / 100g; formuliert als 45 mg Präzisionsfutterpellets; TestDiet, Richmond, IN). Diese Schokolade-artige Diät wird von allen Ratten stark bevorzugt (Cottone, Sabino, Steardo et al2008a, b). Sitzungen wurden täglich durchgeführt.

Progressive Ratio Zeitplan der Verstärkung für Lebensmittel

Nach Stabilisierung der Einnahme im binge-like-eating-Verfahren, Ratten (n= 53) wurden in progressivem Verhältnis für Lebensmittelverstärker trainiert (45-mg Chow-Precision Pellets für Futter Gruppe und 45-mg Schokolade-Geschmack, hohe Saccharose-Präzision Pellet für Schmackhaft Gruppe). Der Progressive-Ratio-Plan für die Verstärkung von Lebensmitteln wurde wie zuvor beschrieben durchgeführt (Cottone, Sabino, Roberto et al, 2009; Cottone, Sabino, Steardo et al2008a; Sabino et al, 2011). Für weitere Details, siehe Ergänzende Materialien und Methoden. Am Ende jeder Sitzung wurden die Probanden in ihren Heimatkäfig zurückgebracht, wo Chow A / I immer verfügbar war ad libitum; Sitzungen wurden täglich durchgeführt.

Intrakranielle Operationen und Mikroinfusionsverfahren

Intrakranielle Operationen

Nach der Stabilisierung der Aufnahme in den operanten Sitzungen wurden den Ratten intrakranielle Kanülen implantiert. Stereotaxische Operationen wurden wie zuvor beschrieben durchgeführt (Cottone et al, 2007; Iemolo et al, 2012; Sabino et al, 2007). Für weitere Details, siehe Ergänzende Materialien und Methoden. Die für die NAcc-Schale und mPFC verwendeten Kanülenkoordinaten waren A / P +1.06 mm, M / L ± 0.75 mm, D / V –6.0 mm und A / P +3.2 mm, M / L ± 0.65 mm, D / V –3.5 mm. Die interaurale Stange wurde auf einen flachen Schädel gesetzt (dorsal / ventral: Bregma = Lambda); Die Koordinaten basierten auf dem Atlas von Paxinos & Watson (Paxinos, 1986). Ein Edelstahl-Dummy-Stilett (Plastics One, Inc., Roanoke, VA, USA) hielt die Durchgängigkeit aufrecht. Nach der Operation wurde den Ratten erlaubt, sich vom chirurgischen Eingriff für 1 Woche vor dem Beginn des experimentellen Verfahrens zu erholen.

Mikroinfusionsverfahren

Für die Mikroinfusion von Naltrexon wurde der Dummy-Mandrin aus der Führungskanüle entfernt und durch einen Injektor aus rostfreiem Stahl ersetzt, der 1.0 mm für NAcc-Schale und 1.5 mm für mPFC über die Spitze der Führungskanüle hinausragte; der Injektor wurde über einen PE 20-Schlauch mit einer Hamilton-Mikrospritze verbunden, die von einer Mikroinfusionspumpe angetrieben wurde (Kd Scientifics / Biological Instruments, Holliston, MA, USA). Mikroinfusionen lieferten ein 0.5 & mgr; l Volumen über 2 min; Die Injektoren wurden für eine weitere Minute an Ort und Stelle gelassen, um den Rückfluss zu minimieren. Die Behandlungen wurden in vollständig lateinischen quadratischen Designs durchgeführt, wobei 1-3 zwischenzeitlich behandlungsfreie Testtage durchlief, bei denen die Nahrungsaufnahme auf das Ausgangsniveau zurückkehrte. Die Ratten erhielten 3-Tage der Akklimatisierung zu täglichen Scheininjektionen vor Beginn der Arzneimittelbehandlungen. Kanülenplatzierung (Abb.. 4) wurde am Ende aller Tests durch Mikroinfusion von India Ink verifiziert (0.5 & mgr; l über 2 Minuten). Scheiben von 40 & mgr; m wurden unter Verwendung eines Kryostaten gesammelt und die Platzierungen wurden unter einem Mikroskop verifiziert. Von den für die Mikroinfusionsstudien verwendeten 68-Ratten wurde 3 aus verfahrenstechnischen Gründen ausgeschlossen, was den Verlust oder den Verschluss von Kanülen oder die Unfähigkeit zur Aufrechterhaltung einer stabilen Leistung umfasste. In 14 der verbleibenden 65-Ratten lag die Position der Kanüle außerhalb der Zielstelle.

Zeichnung von Gehirnschnitten von koronalen Ratten. Punkte repräsentieren die Injektionsstellen in (A) NAcc Shell und (B) mPFC in die Datenanalyse einbezogen.

Quantitative Echtzeit-PCR

Eine Kohorte von Futter und Schmackhaft Ratten (n= 15) wurde für die Quantifizierung der POMC-, PDyn- und PEnk-Peptid-mRNA verwendet. Die Tiere wurden 24 h nach der letzten täglichen bingeartigen Esssitzung geopfert. Punches des medialen präfrontalen Cortex umfassen sowohl die prälimbische als auch die infralimbische Region. Punches des Nucleus accumbens umfassen sowohl Schalen- als auch Kernregionen. Die Verfahren wurden wie zuvor beschrieben durchgeführt (Sabino et al, 2009). Für Details, siehe Ergänzende Materialien und Methoden.

Statistische Analyse

Die Auswirkungen von Naltrexon auf Nahrungsaufnahme, Wasseraufnahme und Bruchpunkt wurden unter Verwendung von Zweiweg-ANOVAs mit gemischtem Design, mit Diet History als Zwischensubjektfaktor und Behandlung als Faktor innerhalb des Subjekts analysiert, gefolgt von wiederholten Messungen von Einweg-ANOVAs. Die Auswirkungen der Diät-Geschichte auf mRNA-Ebenen wurden mit ungepaarten Student's analysiert t-Tests. Variablen, die den Test auf Normalität nicht bestanden haben, wurden nach Rang bewertet (Akritas, 1990). Die verwendeten statistischen Pakete waren Instat 3.0 (GraphPad, San Diego, CA) und Systat 11.0 (SPSS, Chicago, IL).

Die Ergebnisse

Auswirkungen der systemischen Verabreichung des Opioidantagonisten Naltrexon auf operantes binge-like-Essen

Die systemische Verabreichung von Naltrexon reduzierte dosisabhängig FR1, das in beiden Fällen auf die Nahrung reagierte Futter und Schmackhaft Gruppen (Abbildung 1A; Behandlung: F(3,54) = 25.00, p<0.001; Diät Anamnese X Behandlung: F(3,54) = 0.64, ns) One-Way-ANOVAs bestätigten den Effekt der medikamentösen Behandlung in beiden Futter (Behandlung: F(3,27) = 7.62, p<0.0008) und Schmackhaft Ratten (Behandlung: F(3,27) = 16.78 p<0.0001). Post-hoc-Analysen ergaben, dass, obwohl die Dosis von 0.03 mg / kg unwirksam war, sowohl die Dosis von 0.1 als auch 0.3 mg / kg die Selbstverabreichung von Nahrungsmitteln in beiden Gruppen im Vergleich zum Vehikelzustand signifikant verringerten. Darüber hinaus wurde die Wasseraufnahme durch die Behandlung beeinflusst (Tabelle 1; Behandlung: F(3,54) = 8.46, p<0.0001; Diät Anamnese X Behandlung: F(3,54) = 0.76, ns). Einweg-ANOVAs bestätigten den medikamentösen Behandlungseffekt bei beiden Futter (Behandlung: F(3,27) = 4.97, p<0.007) und Schmackhaft (Behandlung: F(3,27) = 3.76, p<0.022) Ratten. Post-hoc-Analyse ergab eine signifikante Verringerung der Wasseraufnahme nach Verabreichung der Dosen 0.1 und 0.3 mg / kg in Futter Ratten und die 0.3 mg / kg Dosis in Schmackhaft Ratten im Vergleich zum Fahrzeugzustand.

Auswirkungen der systemischen Behandlung mit Naltrexon (0, 0.03, 0.1, 0.3 mg / kg, subkutan) auf (A) Nahrungsmittel-Selbstverwaltung (n= 20) und (B) Haltepunkt auf einem progressiven Verhältnis Zeitplan der Verstärkung (n= 19) bei männlichen Wistar-Ratten. Panels repräsentieren M± SEM. ...

Auswirkungen von Naltrexon auf die Wasseraufnahme

Auswirkungen der systemischen Verabreichung des Opioidantagonisten Naltrexon auf ein progressives Verhältnis der Verstärkung der Nahrung

Naltrexon, verabreicht systemisch, dosisabhängig verringert den Haltepunkt in beiden Futter und Schmackhaft Ratten (Abbildung 1B; Behandlung: F(3,51) = 41.31, p<0.0001; Diät Anamnese X Behandlung: F(3,51) = 1.96, ns). Nach einer signifikanten Haupteffekt der Behandlung (Futter Gruppe; Behandlung: F(3,27) = 5.99, p<0.003; Schmackhaft Gruppe; Behandlung: F(3,24) = 6.87, p<0.002) ergab eine Post-hoc-Analyse, dass die Dosis von 0.3 mg / kg den Bruchpunkt in beiden Gruppen signifikant verringerte.

Auswirkungen von Naltrexon-Mikroinfusion in der NAcc-Schale auf operantes Essattacken

Naltrexon Mikroinfusion in die NACC dosisabhängig verringert reagiert für Lebensmittel in beiden Futter und Schmackhaft Gruppe (Abbildung 2A; Behandlung: F(2,32) = 10.76, p<0.0001; Diät Anamnese X Behandlung: F(2,32) = 4.36, p<0.02). Einweg-ANOVAs zeigten in beiden Fällen einen medikamentösen Behandlungseffekt Futter (Behandlung: F(2,18) = 5.72, p<0.01) und Schmackhaft Ratten (Behandlung: F(2,18) = 5.344, p<0.02). Darüber hinaus ergab die Post-hoc-Analyse eine signifikante Verringerung der Selbstverabreichung von Nahrungsmitteln nach Behandlung mit der höchsten Dosis (25 µg) in beiden Fällen Futter und Schmackhaft Gruppen. Der Wasserverbrauch wurde durch die medikamentöse Behandlung nicht beeinflusst (Tabelle 1; Behandlung: F(2,32) = 2.48, ns; Diät-Geschichte X Behandlung: F(2,32) = 0.65, ns).

Einfluss der Mikroinfusion mit Naltrexon (0, 5, 25 μg / Seite) in der NAcc-Schale auf (A) Nahrungsmittel-Selbstverwaltung (n= 18) und (B) Haltepunkt auf einem progressiven Verhältnis Zeitplan der Verstärkung (n= 17) bei männlichen Wistar-Ratten. Panel repräsentiert M± SEM. Symbole ...

Auswirkungen von Naltrexon-Mikroinfusion in die NAcc-Schale auf einen progressiven Verhältnisplan der Verstärkung für Nahrungsmittel

Wenn Naltrexon ortsspezifisch in den NAcc mikroinfundiert wurde, ergab sich eine signifikante Gesamtreduktion des Bruchpunktes sowohl in der NAcc Futter und Schmackhaft Gruppe wurde beobachtet (Abbildung 2B; Behandlung: F(2,30) = 16.72, p<0.0001; Diät Anamnese X Behandlung: F(2,30) = 5.22, p<0.01). Dieses Ergebnis wurde durch die Einweg-ANOVAs bestätigt, die für jede der beiden Gruppen einzeln durchgeführt wurden (Futter Gruppe; Behandlung: F(2,16) = 6.11, p<0.01; Schmackhaft Gruppe; Behandlung: F(2,14) = 10.62, p<0.001). Post-hoc-Analyse ergab eine signifikante Verringerung des Bruchpunkts in beiden Gruppen, wenn die Dosen von 5 und 25 µg mikroinfundiert wurden. Die Verringerung des Haltepunktes war in der Größenordnung zwischen vergleichbar Futter und Schmackhaft Ratten (50.8% und 53.2%, jeweils verglichen mit den Fahrzeugzuständen).

Auswirkungen von Naltrexon-Mikroinfusion in die mPFC auf operante binge-like Essen

Naltrexon ortsspezifisch mikroinfundiert in die mPFC differentiell beeinflusste Nahrung reagiert in Futter und Schmackhaft Ratten, wie durch die signifikante Interaktion (Abbildung 3A; Behandlung: F(2,30) = 4.77, p<0.02; Diät Anamnese X Behandlung: F(2,30) = 5.08, p<0.01). Während Naltrexon die Reaktion auf Chow-In nicht beeinflusste Futter Ratten (Behandlung: F(2,12) = 0.68, ns), es dosisabhängig reduziert binge-like essen in Schmackhaft Ratten (Behandlung: F(2,18) = 9.25, p<0.002), wobei die Post-hoc-Analyse nach der 25-µg-Dosis im Vergleich zum Fahrzeugzustand eine signifikante Reduktion zeigt. Daher beeinflusste Naltrexon, das in das mPFC mikroinfundiert wurde, selektiv das binge-like-Essen in Schmackhaft Ratten, ohne die Fütterung von Kontrollratten zu beeinträchtigen. Naltrexon hatte keinen Einfluss auf die Wasseraufnahme (Tabelle 1; Behandlung: F(2,30) = 1.89, ns; Diät-Geschichte X Behandlung: F(2,30) = 0.69, ns).

Wirkung von Mikroinfusion mit Naltrexon (0, 5, 25 μg / Seite) in mPFC (A) Lebensmittel-Selbstverwaltung (n= 17) und (B) Haltepunkt auf einem progressiven Verhältnisplan der Verstärkung (n= 17) bei männlichen Wistar-Ratten. Panel repräsentiert M± SEM. Symbole bezeichnen: ...

Auswirkungen von Naltrexon-Mikroinfusion in die mPFC auf einem progressiven Verhältnis Zeitplan der Verstärkung für Lebensmittel

Eine Zweiweg-ANOVA wurde am Haltepunkt von Futter und Schmackhaft Ratten, die eine Mikroinfusion von Naltrexon in den mPFC zeigten, zeigten einen Haupteffekt der Arzneimittelbehandlung (Abbildung 3B; Behandlung: F(2,30) = 9.057, p<0.001; Diät Anamnese X Behandlung: F (2,30) = 1.84, ns). Allerdings, obwohl die Einweg-ANOVA-Analyse einen Effekt der medikamentösen Behandlung in der Futter Gruppe (Behandlung: F(2,18) = 4.43, p<0.027) nach post-hoc-Analyse unterschieden sich weder die 5-µg- noch die 25-µg-Dosis signifikant vom Fahrzeugzustand. Wahrscheinlich war der signifikante Effekt der Behandlung, der durch die ANOVA angezeigt wurde, von einem Trend zu einem erhöhten Bruchpunkt nach der 5-µg-Dosis im Vergleich zum Fahrzeugzustand getrieben. Auf der anderen Seite in der Schmackhaft Gruppe konnte ein signifikanter Haupteffekt der medikamentösen Behandlung beobachtet werden (Behandlung: F(2,12) = 5.31, p<0.02), und die höchste in das mPFC mikroinfundierte Dosis verringerte den Bruchpunkt im Vergleich zum Fahrzeugzustand signifikant.

Quantitative Echtzeit-PCR

Quantitative Real-Time-PCR zeigte, dass 24 h nach der letzten Selbstverabreichungssitzung keine signifikanten Unterschiede in der POMC-, PDyn- und PEnk-Expression aufwies Futter und Schmackhaft Ratten wurden in der NAcc beobachtet (Abbildungen 5A, 5B und 5C). Die POMC - mRNA - Spiegel waren jedoch signifikant höher in der PFC von Schmackhaft Ratten im Vergleich zu Futter Ratten (117.9% Zunahme; Abbildung 5D). Darüber hinaus PDyn Expression Ebenen in der PFC von Schmackhaft Ratten waren signifikant niedriger im Vergleich zu Futter Ratten (49.3% Reduktion; Abbildung 5E). In den Pnk-mRNA-Konzentrationen in der PFC wurde kein Unterschied zwischen den beiden Gruppen beobachtet (Abbildung 5F).

POMC-, PDyn- und PEnk-mRNA-Expression in der NAcc (A, B und C) und im mPFC (D, E und F) von männlichen Wistar-Ratten. Die Gehirnareale wurden nach der letzten täglichen bingeartigen Esssitzung 24 h gesammelt. Daten repräsentieren M± SEM, ausgedrückt als Prozent von Futter Gruppe; ...

Diskussion

In dieser Studie zeigen wir, dass der Opioid-Antagonist Naltrexon, systemisch verabreicht, unspezifisch den Konsum und die Motivation, Nahrung zu erhalten, reduziert und die Aufnahme von Wasser in beiden Ratten selbst verabreicht eine regelmäßige Futterration und Ratten auf eine binging sehr schmackhafte Diät. Während die Wirkungen auf die Futteraufnahme und die schmackhafte Nahrungsaufnahme aufrechterhalten wurden, wenn Naltrexon in die NAcc-Schale mikroinfundiert wurde, verringerte der Opioidantagonist selektiv den Verbrauch und die Motivation, hoch schmackhaftes Futter, aber kein normales Futter zu erhalten, wenn es in den mPFC mikroinfundiert wurde. Darüber hinaus wurde die mRNA-Expression von POMC und PDyn in der mPFC, aber nicht in der NAcc von Binge-Eating-Ratten im Vergleich zu Kontrollratten fehlreguliert, was die Selektivität der beobachteten Verhaltenswirkungen nach der Mikroinfusion von Naltrexon in die mPFC bestätigte. Es wurde keine Wirkung in der Genexpression von PEnk in jedem Bereich beobachtet.

Systemisch verabreichtes Naltrexon verringerte daher dosisabhängig den Nahrungsverbrauch beider Schmackhaft und Futter Ratten. Systemische Drogenbehandlung reduzierte auch die Motivation zur Arbeit, um sowohl das Futter als auch die schmackhafte Ernährung in einem progressiven Verhältnis der Verstärkung zu erhalten, ein validiertes Verhaltensparadigma, das verwendet wurde, um die Motivationsstärke zu bestimmen, Verstärker zu erwerben (Cottone, Sabino, Roberto et al, 2009; Cottone, Sabino, Steardo et al2008a). Nach subkutaner Verabreichung von Naltrexon mit der höchsten Dosis war die Grßenordnung der maximalen Effekte bei der Reduktion der FR1-Antwort und des Bruchpunkts eines Verstärkungsverlaufs in den beiden Gruppen ähnlich (FR1: 58.2% und 54.0%; progressives Verhältnis: 40.5 % und 43.3% im Vergleich zu den Fahrzeugbedingungen in Futter und Schmackhaft Ratten). Die Auswirkungen von systemischem Naltrexon auf die Nahrungsaufnahme beinhalteten wahrscheinlich eine Unterdrückung sowohl des homöostatischen als auch des hedonischen Ernährungsverhaltens (Le Merrer, Becker, Befort et al, 2009). Interessanterweise waren die Wirkungen der subkutanen Verabreichung von Naltrexon nicht selektiv für Nahrungsmittel, da die Arzneimittelbehandlung auch die Wasseraufnahme sowohl bei Kontroll- als auch bei Binge-Eating-Ratten verringerte. Insgesamt deuten diese ersten Beobachtungen auf eine generelle suppressive Wirkung auf das ingestive Verhalten nach systemischer Verabreichung mit dem Opioidantagonisten hin (Frenk und Rogers, 1979).

In dieser Studie wollten wir herausfinden, ob Opioidrezeptoren in der NAcc-Schale die konsumatorischen und motivationalen Aspekte von Essattacken vermitteln. In der Tat wurde vorgeschlagen, dass das Opioidsystem in diesem Bereich an der Modulation der belohnenden Eigenschaften von Lebensmitteln beteiligt ist (Carlezon, Devine und Weise, 1995). Hier zeigen wir, dass Naltrexon microinfusioned in die NAcc Schale nicht nur binge-like Essen der sehr schmackhaften Diät, sondern auch die Aufnahme von normalem Futter verringert. Ein ähnliches Ergebnis wurde erhalten, als wir die Auswirkungen der Naltrexon-Mikroinfusion in der NAcc-Schale auf den Bruchpunkt eines progressiven Verhältnisplans der Verstärkung für Nahrungsmittel untersuchten. In der Tat verminderte die medikamentöse Behandlung die Motivation, Nahrung sowohl bei Essanfällen als auch bei Kontrollratten zu erhalten, wahllos. Diese Befunde legen nahe, dass Opioidrezeptoren innerhalb der NAcc-Schale eine allgemeine Modulation des Nahrungsaufnahmeverhaltens und der verstärkenden Wirksamkeit von Nahrung unabhängig von der Art oder von der Anreizsalienz der Nahrung ausüben. Zur Unterstützung dieser Hypothese haben Kelley und Kollegen gezeigt, dass die Blockade von μ-Opioid-Rezeptoren innerhalb der NAcc die Aufnahme sowohl einer Standard-Futterration als auch einer Saccharoselösung (Kelley, Bless und Swanson, 1996). Im Gegensatz zu dem, was wir nach systemischer Verabreichung von Naltrexon beobachteten, beeinflusste die NAcc-Shell-Mikroinfusion des Wirkstoffs die Wasseraufnahme nicht, was darauf hindeutet, dass Opioidrezeptoren in dieser Hirnregion spezifisch an der Modulation des Nahrungsaufnahmeverhaltens beteiligt sind dass höhere Dosen benötigt werden, um die Wasseraufnahme zu unterdrücken.

Wir untersuchten auch, ob das Opioidsystem innerhalb der mPFC bei der Vermittlung von bingeähnlichem Essen von hoch schmackhafter Nahrung wichtig ist. In unserer Studie verringerte die mPFC-Mikroinfusion des Opioidantagonisten selektiv und dosisabhängig sowohl den Verzehr als auch die Motivation, die äußerst schmackhafte Nahrung bei Essanfällen zu erhalten, ohne die Aufnahme von normalem Futter in Kontrollratten zu beeinträchtigen. Die Wasseraufnahme wurde in keiner der beiden Gruppen durch eine medikamentöse Behandlung beeinflusst, was darauf hindeutet, dass die Effekte selektiv für das Fressverhalten sind. Fronto-kortikale Bereiche des Gehirns wurden mit der Modulation des Fressverhaltens in Verbindung gebracht (Moran und Westerterp-Plantenga, 2012). Ein kürzlich veröffentlichter Bericht hat auch gezeigt, dass μ-Opioidrezeptoren in der mPFC eine wichtige Rolle bei der Überernährung spielen (Mena, Sadeghian und Baldo, 2011).

Es ist wichtig, die alternative Interpretation zu diskutieren, dass die Wirkungen von Naltrexon aus seiner schnellen Diffusion durch das Gehirn und die Peripherie im Gegensatz zu anderen quartären Derivaten von Opiatantagonisten resultieren können (Vaccarino, Blüte und Koob, 1985; Vaccarino et al, 1985) die eine geringe Diffusionsrate haben (Schroeder et al, 1991). Im Gegensatz zu dieser Interpretation gibt es Hinweise darauf, dass Naltrexon in dieser Studie in zwei unterschiedliche Hirnareale (NAcc und PFC) infiltriert wird Futter Ratten übten unterschiedliche Wirkungen aus. Darüber hinaus zeigte die Zeitverlaufsanalyse der Nahrungsaufnahme, dass Naltrexon, das in den mPFC injiziert wurde, die Nahrungsaufnahme in der Nahrung verringerte Schmackhaft Ratten nach nur 6 Minuten nach Mikroinfusion (M± SEM: 84.3 ± 7.5 vs. 75.3 ± 6.6, veh vs. 25 μg / Seite, p<0.05). Aufgrund des kurzen Zeitraums ist die alternative Interpretation, dass der beobachtete Effekt entweder aus einer ZNS-weiten oder einer peripheren Blockade von Opioidrezeptoren resultieren könnte, höchst unwahrscheinlich. Zur Unterstützung der Gültigkeit der in dieser Studie erhaltenen Daten wird in der Literatur ausführlich über die Auswirkungen von Naltrexon berichtet, das in bestimmten Bereichen des Gehirns mikroinfundiert wurde (Bodnar et al, 2005). Nichtsdestoweniger kann die Hypothese, dass der Effekt von Naltrexon auch von einer geringen Diffusion in Hirnarealen, die an Nacc-Schale oder PFC angrenzen, abhängen, nicht ausgeschlossen werden.

Eine alternative Interpretation der fehlenden Auswirkungen auf die Nahrungsaufnahme nach Naltrexon Mikroinfusion in den präfrontalen Kortex von Futter Ratten ist, dass der beobachtete Effekt aus einer gleichzeitigen Blockade von Mu- und Kappa-Opioidrezeptoren resultieren könnte. Obwohl gezeigt wurde, dass die beiden Systeme in verschiedenen Prozessen, einschließlich der Belohnung, entgegengesetzte modulatorische Wirkungen ausüben, wurde gezeigt, dass sie die homöostatische Ernährung (wie die Nahrungsaufnahme in Futter Tiere dieser Studie) in ähnlicher Weise. Es wurde gezeigt, dass sowohl die Mu- als auch die Kappa-Opioidrezeptoraktivierung die Nahrungsaufnahme erhöht, während gezeigt wurde, dass ihre Blockade anorektische Wirkungen ausübt (Cooper, Jackson und Kirkham, 1985; Gosnell, Levine und Morley, 1986) Unsere Ergebnisse deuten daher auf eine unterschiedliche Rolle bei der Modulation des Essverhaltens des Opioidsystems in NAcc und mPFC hin. während Nacc Opioid-Rezeptoren unabhängig von der Art der aufgenommenen Nahrung an einer allgemeinen Modulation der Ernährung beteiligt sind (Kelley, Bless und Swanson, 1996), scheint das mPFC-Opioid-System nur nach einer Geschichte des begrenzten Zugangs zu einer zuckerhaltigen, wohlschmeckenden Diät rekrutiert zu werden, wenn Ratten die hemmende Kontrolle über Nahrung verlieren. Diese Hypothese steht im Einklang mit der höheren kognitiven Funktion und der komplexen Kontrolle der Belohnungsbewertung durch den mPFC.

Die Hypothese einer generalisierten, nicht lebensmittelspezifischen Rolle von Nacc Opioidrezeptoren bei der Vermittlung des Nahrungsverhaltens und der selektiven Rekrutierung von mPFC wurde durch Genexpressionsanalysen von POMC, PDyn und PEnk gestützt. In der NAcc wurde kein signifikanter Unterschied in der Expression der drei Gene beobachtet, wenn die Ratten mit Essanfällen und Kontrolle verglichen wurden. Umgekehrt zeigten binge-eating-Ratten im mPFC einen mehr als zweifachen Anstieg der POMC-mRNA-Spiegel, begleitet von einer Verringerung der mRNA-Spiegel von PDyn um etwa 50% im Vergleich zu Kontroll-Chow-Ratten.

Es wurde gezeigt, dass POMC- und PDyn-Gene in diesen beiden Hirnregionen exprimiert werden (Leriche, Cote-Velez und Mendez, 2007; Taqi et al, 2011; Ziolkowska et al, 2006). (Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass in mPFC freigesetzte Opioidpeptide auch von Zellkörpern stammen können, die aus verschiedenen Hirnregionen (dh ventrale Tegmentum (Garzon und Pickel, 2004)), was die Möglichkeit aufzeigt, dass die in dieser Studie beobachteten Effekte nach Naltrexon-Mikroinfusion innerhalb der mPFC nicht mit der Variation der POMC- und Pdyn-Expression in derselben Hirnregion in Zusammenhang stehen. POMC ist der Vorläufer von Endorphinen, die bevorzugt μ- (aber auch δ) Opioidrezeptoren binden (Mansour et al, 1995), während PDyn der Vorläufer von Dynorphinen ist, die vorzugsweise κ-Opioidrezeptoren binden (Tag et al, 1998). Umfangreiche Beweise deuten auf eine entgegengesetzte Rolle von μ- und κ-Opioid-Rezeptoren bei der Modulation einer Vielzahl von Prozessen im Gehirn hin, einschließlich Analgesie, Toleranz, Gedächtnisprozesse und Belohnung (Pan, 1998; Woolley et al, 2007). Insbesondere und im Einklang mit dieser Hypothese wurde nachgewiesen, dass μ-Opioid-Rezeptoren die Belohnungseigenschaften von Lebensmitteln und einigen Missbrauchsdrogen vermitteln (Zhang und Kelley, 2000); Auf der anderen Seite wurde gezeigt, dass κ-Opioid-Rezeptoren ihre aversiven und dysphorischen Effekte vermitteln und als Teil eines "Anti-Belohnungssystems" (Koob und Le Moal, 2001). Noch wichtiger ist, dass im Zusammenhang mit dieser Studie gezeigt wurde, dass die pharmakologische Aktivierung von entweder μ- oder κ-Opioid-Rezeptoren im präfrontalen Kortex gegenläufige Effekte auslöst: Mikroinfusionen eines selektiven μ-Opioid-Rezeptor-Agonisten induzieren eine Platzpräferenz, während Mikroinfusionen auftreten eines κ-Opioid-Rezeptor-Agonisten produzieren eine Platzaversion (Bals-Kubik et al, 1993).

Ein wichtiger Diskussionspunkt ist, ob Veränderungen in der mRNA-Expression, die in dieser Studie beobachtet wurden, von Unterschieden in der kumulativen Kalorienaufnahme oder dem Körpergewicht abhängen Futter und Schmackhaft Ratten. Obwohl die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht in der Kohorte von Tieren, die für die quantitative Real-Time-PCR verwendet wurden, nicht aufgezeichnet wurden, haben wir zuvor gezeigt, dass das hier verwendete binge-like eating-Verfahren weder die kumulative Nahrungsaufnahme noch das Körpergewicht beeinflusst. In der Tat zeigen Essanfälle Ratten eine übermäßige Aufnahme während des 1h Zugang zu der sehr schmackhaften Ernährung, aber während der verbleibenden 23 Stunden des Tages durch Unterernährung der normalen Futter Ernährung (Cottone, Wang, Park et al, 2012). Dieses abweichende Aufnahmemuster führt daher nicht zu einer unterschiedlichen kumulativen Kalorienaufnahme oder Körpergewicht zwischen Essansteck- und Kontrollratten (Cottone, Wang, Park et al, 2012).

Obwohl Ähnlichkeiten zwischen dem Muster der Überernährung / Einschränkung bei Binge-Eating-Störungen und dem Intoxikations- / Entzugsmuster des Drogenmissbrauchs vorgeschlagen wurden (Epstein und Shaham, 2010), ob das in dieser Studie verwendete Tiermodell auch für die Studie nützlich sein könnte, ist die negative Symptomatik, die mit dem Entzug aus der hoch schmackhaften Nahrung verbunden ist, unbekannt. Die erhöhte Expression von POMC ("Pro-Belohnung" -System) und die verringerte Expression von Pdyn ("Anti-Belohnungssystem"), die hier beobachtet wurde, nachdem 24h aus der schmackhaften Diät genommen wurde, legen nahe, dass die Tiere wahrscheinlich keinen negativen emotionalen Zustand erfahren. Um diesen wichtigen Aspekt des Diät-Cyclings anzugehen, sind jedoch weitere Studien erforderlich, die die Emotionalität und die potenzielle Beteiligung von Stress-Systemen (z. B. Corticotropin-Releasing-Faktor) untersuchen. Daher können die differentiellen Veränderungen in der Genexpression von POMC und Pdyn, die in mPFC beobachtet werden, in der Tat als eine generelle Potenzierung der lohnenden Eigenschaften von schmackhafter Nahrung interpretiert werden, die die Konsequenz von oder Fressattacken bei diesen Subjekten sein kann.

Insgesamt stützen die Ergebnisse dieser Studie die Hypothese, dass das Opioidsystem in präfronto-kortikalen Regionen des Gehirns an der Kontrolle des Nahrungsaufnahmeverhaltens beteiligt ist und es auf den spezifischen Kontext der maladaptiven exzessiven Aufnahme von hoch schmackhafter Nahrung, die bei Binge-Essern beobachtet wird, erweitert (Mena, Sadeghian und Baldo, 2011). Fronto-kortikale Regionen des Gehirns spielen eine wichtige Rolle bei der Bewertung und Entscheidungsfindung von Belohnungen (Clark et al, 2008); Umfangreiche Literatur zeigt, dass von Sucht und Binge-Eating-Störung betroffene Personen Fehlfunktionen im mPFC aufweisen, die mit einer veränderten Belohnungsbewertung einhergehen (Boeka und Lokken, 2011). Unsere verhaltensbezogenen, pharmakologischen und molekularen Beobachtungen stützen daher die Hypothese, dass das Opioidsystem ein Schlüsselmediator der hedonischen Fütterung ist (Nathan und Bullmore, 2009) und legen nahe, dass Neuroadaptationen des Opioidsystems in der mPFC für die Hyperevaluation von sehr schmackhaften Lebensmitteln verantwortlich sein könnten, was zu einem Verlust der Kontrolle über das Essen führt.

Ergänzungsmaterial

Supp Material

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Anerkennungen

Wir danken Stephen St. Cyr, Aditi R. Narayan, Vamsee Neerukonda, Noah Kelley, Jin Won Park, Anoop Ravilla und Sishir Yeety für die technische Unterstützung sowie Tamara Zeric für die redaktionelle Unterstützung. Diese Veröffentlichung wurde durch die Bewilligungsnummern DA023680, DA030425, MH091945, MH093650A1 und AA016731 des Nationalen Instituts für Drogenmissbrauch (NIDA), des Nationalen Instituts für psychische Gesundheit (NIMH) und des Nationalen Instituts für Alkoholmissbrauch und Alkoholismus (NIAAA) ermöglicht. , von der Peter Paul Career Development Professorship (PC) und vom Undergraduate Research Opportunities Program (UROP) der Boston University. Der Inhalt liegt ausschließlich in der Verantwortung der Autoren und gibt nicht unbedingt die offiziellen Ansichten der National Institutes of Health wieder.

Fußnoten

Autorenbeitrag

AB, PC und VS waren für das Studienkonzept und -design verantwortlich. AB, PC und VS führten Verhaltens- und molekulare Experimente durch. AB und PC führten eine Datenanalyse durch. PC, VS und LS unterstützten die Interpretation der Befunde. AB und PC verfassten das Manuskript. PC, VS und LS haben eine kritische Überarbeitung des Manuskripts für wichtige intellektuelle Inhalte bereitgestellt. Alle Autoren haben den Inhalt kritisch geprüft und die endgültige Version zur Veröffentlichung freigegeben.

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