Diabetes-Behandlung. 2012 May;35(5):1105-11. doi: 10.2337 / dc11-2250. Epub 2012 Mar 19.
Dunn JP1, Kessler RM, FEURER ID, Volkow ND, Patterson BW, Ansari MS, Li R, Marks-Shulman P, Abumrad NN.
Abstrakt
ZIEL:
Dopamin (DA) -Neuronen im Mittelhirn, die an Belohnung und Motivation beteiligt sind, werden durch Hormone moduliert, die die Nahrungsaufnahme regulieren (Insulin, Leptin und Acylghrelin [AG]). Wir stellten die Hypothese auf, dass diese Hormone mit Defiziten bei der DA-Signalübertragung bei Fettleibigkeit verbunden sind.
FORSCHUNGSDESIGN UND METHODEN:
Wir untersuchten die Beziehungen zwischen den Nüchternwerten von Insulin und Leptin und AG, BMI und dem Insulinsensitivitätsindex (S (I)) mit der Verfügbarkeit des zentralen DA-Typ-2-Rezeptors (D2R). Wir haben die Verfügbarkeit von D2R mittels Positronenemissionstomographie und [(18) F] -Fallypride (Radioligand, der mit endogenem DA konkurriert) bei schlanken (n = 8) und adipösen (n = 14) Frauen gemessen. Vor dem Scannen wurden Fastenhormone gesammelt und S (I) durch einen modifizierten oralen Glucosetoleranztest bestimmt.
ERGEBNISSE:
Parametrische Bildanalysen ergaben Assoziationen zwischen jedem Stoffwechselmaß und D2R. Die umfangreichsten Befunde waren negative Assoziationen von AG mit Striatum-Clustern und inferioren temporalen Cortices. Regionale Regressionsanalysen ergaben auch umfangreiche negative Beziehungen zwischen AG und D2R in den Bereichen Caudate, Putamen, Ventral Striatum (VS), Amygdala und Temporallappen. S (I) war im VS negativ mit D2R assoziiert, Insulin dagegen nicht. Im Caudat waren BMI und Leptin positiv mit der Verfügbarkeit von D2R assoziiert. Die Richtung der Assoziationen von Leptin und AG mit der Verfügbarkeit von D2R stimmen mit ihren gegensätzlichen Auswirkungen auf die DA-Spiegel überein (abnehmend bzw. zunehmend). Nach Bereinigung um den BMI unterhielt die AG eine signifikante Beziehung im VS. Wir nehmen an, dass die erhöhte Verfügbarkeit von D2R bei adipösen Probanden einen relativ reduzierten DA-Spiegel widerspiegelt, der mit dem Radioliganden konkurriert.
FAZIT:
Unsere Ergebnisse liefern Hinweise auf eine Assoziation zwischen den neuroendokrinen Hormonen und der Signalgebung des DA-Gehirns bei adipösen Frauen.
Die Kontrolle der Nahrungsaufnahme durch das Gehirn erfordert die komplexe Integration homöostatischer und hedonischer Informationen, und ihre Störung kann zu Fettleibigkeit führen (1). Der Energiebedarf, der durch peripher synthetisierte neuroendokrine Hormone, insbesondere Insulin, Leptin und Acylghrelin (AG), übertragen wird, steuert homöostatische Signale im Hypothalamus. Beeinträchtigte Insulin- und Leptinsensitivität tragen zur Aufrechterhaltung des adipösen Zustands bei (2). Der Mesolimbic Dopamine (DA) -Pfad, der für die Motivation und Belohnung von zentraler Bedeutung ist, ist auch für die hedonische Kontrolle der Nahrungsaufnahme von entscheidender Bedeutung. Es wird vermutet, dass eine verminderte dopaminerge Neurotransmission bei Fettleibigkeit eine übermäßige Nahrungsaufnahme begünstigen kann, um die verminderte Empfindlichkeit gegenüber Belohnungen auszugleichen (1). Bildgebende Untersuchungen zeigen, dass die Freisetzung von DA im dorsalen Striatum mit der Freude an der Nahrungsaufnahme verbunden ist (3) und dass fettleibige Personen eine verminderte neuronale Aktivierung im dorsalen Striatum aufweisen, wenn sie im Vergleich zu schlanken Probanden sehr schmackhafte Nahrung zu sich nehmen (4). Bei extrem fettleibigen Personen (BMI> 40 kg / m2), DA-Typ-2-Rezeptor (D2R) -Verfügbarkeit im dorsalen und ventralen Striatum war im Vergleich zu Magerkontrollpersonen verringert und war vergleichbar mit Befunden bei Drogenabhängigen (5).
Die homöostatischen und nicht-homöostatischen Pfade, die an der Nahrungsaufnahme beteiligt sind, interagieren miteinander. Hypothalamus und dopaminerge Kerne sind neuroanatomisch miteinander verbunden (6) und DA-Neuronen im ventralen tegmentalen Bereich (VTA) (Projekt zum ventralen Striatum (Nagetieräquivalent ist der Nucleus accumbens)) und Substantia nigra (Projekt zum dorsalen Striatum) exprimieren Rezeptoren für Insulin, Leptin (2) und AG (7). Insulin und Leptin, die vor den Mahlzeiten niedrig sind und dann mit der Nahrungsaufnahme zunehmen, dienen als dominante Anorexiesignale im Hypothalamus. Sie verringern auch die Empfindlichkeit der DA-Pfade für die Belohnung von Nahrungsmitteln (2), die die Fähigkeit von Insulin widerspiegeln können (8) und Leptin (9) zur Verbesserung der Entfernung von DA aus der synaptischen Spalte durch den DA-Transporter. Diese Aktionen führen zu einer verringerten DA-Signalisierung. Im Gegensatz dazu stimuliert AG VTA-DA-Neuronen und bewirkt eine DA-Freisetzung im Nucleus accumbens (6). AG ist das primäre orexigene Signal und erhöht sich vor den Mahlzeiten (10). Es ist für die Belohnung von nicht nur fettreicher Diät wesentlich (11), aber auch Drogenmissbrauch (12). Hier stellten wir die Hypothese auf, dass die Veränderungen der Insulinsensitivität und des Insulin-, Leptin- und AG-Spiegels, die bei Adipositas auftreten, zur Funktionsstörung der DA-Bahnen des menschlichen Gehirns beitragen.
Zu diesem Zweck untersuchten wir die Beziehung zwischen neuroendokrinen Hormonen (Nüchterninsulin-, Leptin- und AG-Spiegel), peripherer Insulinsensitivität und BMI mit dopaminergen Tönen bei weiblichen Teilnehmern mit 8 Lean und 14 Adipositas. Der dopaminerge Ton wurde mittels Positronenemissionstomographie (PET) mit [18F] Fallyprid, ein hochaffiner D2R-Radioligand mit guter Empfindlichkeit zur Quantifizierung von striatalen und extrastriatalen Regionen (dh Hypothalamus) (13), das auch empfindlich auf die Konkurrenz mit endogener DA um D2R-Bindung reagiert (14); daher der Begriff Rezeptorverfügbarkeit wird verwendet, um auf die Messung des Radioligandenbindungspotentials (BPND) spiegelt diesen Wettbewerb wider.
Forschungsdesign und Methoden
Die Genehmigung des Protokolls wurde vom Institutional Review Board der Vanderbilt University eingeholt, und alle Teilnehmer gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab. Die Studie umfasste 14 Frauen (12 Rechtshänder, 2 Linkshänder) mit Adipositas (BMI> 30 kg / m2) und 8 gesunde, rechtshändige, schlanke Frauen (BMI <25 kg / m2). Die Screening-Bewertung umfasste ein Elektrokardiogramm, Labortests, ein Urin-Drogentest sowie ein umfassendes Interview und eine Untersuchung, einschließlich der Gewichtsanamnese, um diejenigen mit Anzeichen oder Symptomen für sekundäre Ursachen von Adipositas (z. B. schnelles oder kürzlich aufgetretenes Auftreten von Adipositas und Striae) auszuschließen. Beim Screening und vor den PET-Scans wurden gebärfähige Frauen einer Schwangerschaftstestung im Serum unterzogen. Zu den Ausschlusskriterien gehörten die Verwendung von Diabetikern (z. B. Metformin und Thiazolidinone); signifikante Krankheiten wie neurologische, Nieren-, Leber-, Herz- oder Lungenerkrankungen; Schwangerschaft oder Stillzeit; Vorgeschichte des vorherigen oder aktuellen Tabakmissbrauchs; Drogenmissbrauch; starker Alkoholkonsum; derzeit hohe Koffeinaufnahme (> 16 Unzen Kaffee täglich oder gleichwertig); Verwendung von zentral wirkenden Medikamenten (z. B. Antidepressiva, Antipsychotika und Magersüchtige) in den letzten 6 Monaten; Probanden, die aktiv versuchen, Gewicht zu verlieren oder zuzunehmen, oder die in den letzten 10 Monaten eine Gewichtsveränderung von ≥ 12% hatten oder die derzeit mehr als mäßige Werte trainierten (z. B.> 30 Minuten, fünfmal pro Woche zu Fuß oder gleichwertig); psychische Störungen; und signifikante depressive Symptome entweder während des Interviews oder mit Werten ≥ 20 im Beck Depression Inventory-II (BDI-II) (15).
Allgemeines Studienprotokoll
Die Teilnehmer wurden einer strukturellen Magnetresonanztomographie (MRT) unterzogen, um sich mit den PET-Bildern abzustimmen. Zwei Tage vor und am Tag der PET-Studie wurden die Teilnehmer gebeten, keinen Sport zu treiben und keinen Alkohol zu trinken und den Kaffee auf ≤ 8 oz täglich zu beschränken. Am Tag des PET-Scans aßen die Probanden Frühstück und dann eine kleine Mahlzeit kurz vor 1000 h und Wasser erst danach. Etwa 30 bis 60 Minuten vor Beginn des PET-Scans wurde eine Blutprobe für den Nüchternhormonspiegel entnommen. PET-Scans wurden um ungefähr 1830 h gestartet und 3.5 h später beendet. Nach dem Scannen erhielten die Teilnehmer vor 2300 h ein Abendessen zur Gewichtserhaltung und wurden gebeten, schlafen zu gehen.
Oraler Glukosetoleranz-Test
Ab ungefähr 0730 h (Zeitpunkt 0) nahmen die Probanden eine 75-g-Glukosebelastung auf, wobei die Blutentnahme über eine arterialisierte Handvene zu den Zeitpunkten 0, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 150, 180 erfolgt. und 240 min. Der Insulinsensitivitätsindex für die Glukoseentsorgung (SI) wurde aus Plasmaglucose und Insulin geschätzt, die während des modifizierten oralen Glucosetoleranztests (OGTT) unter Verwendung des oralen Glucose-Minimalmodells erhalten wurden (16).
Neuroimaging
MRT-Strukturaufnahmen des Gehirns wurden zu Registrierungszwecken angefertigt. T1-gewichtete Dünnschnittbilder wurden entweder auf einem 1.5T (General Electric; 1.2- bis 1.4-mm-Schnittdicke, in ebener Voxelgröße von 1 × 1 mm) oder einem 3T-MRI-Scanner (Philips Intera Achieva; 1-mm-Schnitt) aufgenommen Dicke in ebener Voxelgröße von 1 × 1 mm). PET-Scans mit dem D2/D3 Rezeptor-Radioligand [18F] fallypride wurden an einem STE-Scanner von General Electric Discovery mit dreidimensionaler Emissionserfassung und Transmissionsdämpfungskorrektur durchgeführt, der eine rekonstruierte Auflösung von 2.34 mm in der Ebene, ∼5 mm axial und 47-Ebenen über 30-cm aufweist axiales Sichtfeld. Serielle PET-Scans wurden während eines 3.5-h-Zeitraums erhalten. Die erste Scan-Sequenz (70 min) wurde mit einer Bolusinjektion während eines 15-Zeitraums gestartet, um 5.0 mCi [18F] Fallypride (spezifische Aktivität> 2,000 Ci / mmol). Die zweite und dritte Scansequenz begannen bei 85 und 150 Minuten und dauerten 50 bzw. 60 Minuten mit 15-minütigen Pausen zwischen den Scansequenzen.
Bildanalyse
PET-Bildgebungsanalysen wurden wie zuvor von unserer Gruppe beschrieben durchgeführt (17). Es wurden zwei Ansätze verfolgt, um Bereiche des Gehirns zu identifizieren, die signifikante Assoziationen mit DA D2R BP aufwiesenND und die ausgewählten Stoffwechselmaßnahmen: 1) Analyse der Region of Interest (ROI) und 2) parametrische Bildanalyse. Zahlreiche ROI im Gehirn wurden a priori ausgewählt, da sie eine hohe Dichte an DA D2R und Relevanz für Belohnungs- und / oder Essverhalten aufweisen. Für die ROI-Analysen haben wir für jedes einzelne Stoffwechselmaß univariate Analysen durchgeführt und multivariable Regressionsanalysen verwendet, um Beziehungen unabhängig vom BMI zu bestimmen. Die parametrische Bildanalyse wurde verwendet, um signifikante Assoziationen auf Voxelbasis im gesamten Gehirn mit jedem einzelnen Stoffwechselmaß zu bestimmen. Dies ermöglicht die Bestimmung von Beziehungen in Bereichen, die nicht von vornherein ausgewählt wurden.
Die seriellen PET-Scans wurden miteinander und mit den Dünnschnitt-T1-gewichteten MRT-Scans zusammen registriert und unter Verwendung eines Starrkörperalgorithmus für gegenseitige Information zusammen registriert. Die Bilder wurden auf die vordere Commissure-Posterior-Commissure-Linie ausgerichtet. Die Referenzregionmethode wurde verwendet, um den regionalen DA D2R BP zu berechnenND (18) mit dem Kleinhirn als Referenzregion. Der ROI umfasste rechter und linker Schwanz, Putamen, ventrales Striatum, Amygdala, Substantia Nigra, Schläfenlappen und mediale Thalami, die auf den MRT-Scans des Gehirns skizziert und auf die mitregistrierten PET-Scans übertragen wurden. Wir haben auch den Hypothalamus beschrieben (13). Für Regionen, die bilateral abgegrenzt wurden, ist der BPND aus rechts- und linksseitigen Regionen wurden für die Analyse gemittelt, da unsere Gruppe beide in adipösen (13) und nicht übergewichtige Probanden begrenzte Lateralitätseffekte (17).
Parametrische Bilder von DA D2R wurden für alle Probanden mit einem Algorithmus für elastische Deformation (19). Die Korrelationen von Kovariaten (BMI, Insulinsensitivität und Insulin-, Leptin- und AG-Spiegel) mit parametrischen DA-D2R-Bildern in allen Probanden wurden voxelweise (4 × 4 × 4 mm-Voxel) mit der Pearson-Produkt-Moment-Korrelation berechnet und die Signifikanz wurde mit zwei Schwänzen bewertet t Tests. Korrekturen für Mehrfachvergleiche wie von Forman et al. (20) wurden verwendet, um die Signifikanz von Clustern signifikanter Korrelationen zu bewerten. Cluster wurden mit einem Cutoff von umrissen P <0.01 für jedes Voxel und P <0.01 für jeden Cluster mit einer minimalen Clustergröße von 21. Cluster mit <21 Voxeln hatten ein abgeschnittenes Signifikanzniveau P <0.05, es sei denn, die Korrektur des kleinen Volumens wurde abgeschlossen, wobei das Signifikanzniveau von berücksichtigt wurde P <0.01 (17). Über große Cluster wurde der mittlere Korrelationskoeffizient angegeben.
Assays
Proben wurden für Plasmaglucose, Insulin, Leptin und AG gesammelt. Eine 10-ml-Probe wurde in Röhrchen gesammelt, die 10 & mgr; l / ml Ser-Protease-Inhibitor Pefabloc SC (4-Amidinophenylmethansulfonylfluorid; Roche Applied Science, Indianapolis, IN) enthielten. Plasma für AG wurde mit 1 N-Salzsäure (50 & mgr; l / ml Plasma) angesäuert. Die Plasmainsulinkonzentration wurde durch Radioimmunoassay mit einem Intra-Assay-Variationskoeffizienten von 3% (Linco Research, Inc., St. Charles, MO) bestimmt. Die Leptin- und AG-Konzentrationen wurden auch durch Radioimmunoassay (Linco Research, Inc.) bestimmt. Insulin, Leptin und AG wurden doppelt getestet. Plasmaglucose wurde dreifach über die Glucoseoxidasemethode unter Verwendung eines Beckman-Glucoseanalysators gemessen.
Statistische Methoden
Schüler und Studenten t Tests wurden verwendet, um beschreibende und metabolische Maße zwischen den mageren und beleibten Gruppen zu vergleichen. Zusammenfassende Daten werden als Mittelwert und SD sowie als Häufigkeiten dargestellt. Untersuchung der Zusammenhänge einzelner Stoffwechselmaßnahmen mit DA D2R BPNDPearson-Produktmomentkorrelationskoeffizienten wurden verwendet, um parametrische DA D2R-Bilder auf einer voxelweisen Basis und auch mit a priori ausgewählten ROIs zu berechnen. Multivariable Regression wurde verwendet, um die Beziehung zwischen D2R BP zu definierenND mit OGTT SI und Fastenhormonspiegel nach Kontrolle für BMI. Weil frühere Literatur über signifikante Beziehungen zwischen BMI und DA D2R BP berichtetND (5,21) wollten wir feststellen, ob ein signifikanter Zusammenhang zwischen neuroendokrinen Hormonen beim Fasten oder der Insulinsensitivität unabhängig vom BMI besteht. Für deskriptive Statistiken und Vergleiche zwischen Gruppen wurde die statistische Signifikanz unter Verwendung von ungerichteten Tests auf der 0.05-α-Ebene bewertet. Für die ROI-Analysen von acht Regionen legen wir einen Schwellenwert von ≤ 0.006 für die statistische Signifikanz fest, um familienbezogene Fehler zu berücksichtigen und die Wahrscheinlichkeit zu verringern, dass ein Fehler vom Typ I (falsch positiv) auftritt. Die Analysen wurden unter Verwendung der SPSS-Version 18.0 (IBM Corporation, Somers, NY) durchgeführt.
ERGEBNISSE
Demografische und metabolische Maßnahmen
Die Studie umfasste 22-Frauen (6 schwarz, 16 weiß) und 8 in der mageren Gruppe (BMI = 23 ± 2 kg / m)2) und 14 in der adipösen Gruppe (BMI = 40 ± 5 kg / m2), die im Alter vergleichbar waren (P = 0.904) und Scores auf dem BDI-II (P = 0.430) (Tabelle 1). Hormonwerte für das Fasten waren für alle Probanden verfügbar, während die Insulinsensitivität von OGTT für alle mageren und 12 der übergewichtigen Probanden verfügbar war. Ein fettleibiges Subjekt hatte einen diätkontrollierten Typ 2-Diabetes. Die adipösen Probanden waren weniger insulinsensitiv als die mageren Probanden, gemessen mit OGTT SI (P <0.001) und übereinstimmend hatten die adipösen Probanden höhere Plasmainsulinkonzentrationen (P = 0.004). Während der durchschnittliche Nüchternglukosespiegel in der adipösen Gruppe höher war, unterschieden sie sich nicht signifikant von denen in der mageren Gruppe (P = 0.064). Die adipösen Teilnehmer hatten auch höhere Leptinspiegel (P <0.001) und niedrigere AG-Konzentrationen (P = 0.001) im Vergleich zu den schlanken Teilnehmern.
Parametrische Bildgebungsanalysen
Korrelationen zwischen D2R BPND und die einzelnen metabolischen Maße (BMI, Insulinsensitivität und Nüchterninsulin-, Leptin- und AG-Spiegel) wurden unter Verwendung parametrischer Bildanalysen bestimmt (Tabelle 2). Die größten Cluster signifikanter Korrelationen mit DA D2R BPND waren mit AG Ebenen. AG unterhielt negative Beziehungen zu bilateralen Clustern (Abb.. 1A-C), die das ventrale Striatum umfasste und sich in das ventrale Caudate und Putamen erstreckte. Außerdem waren die AG-Spiegel negativ mit großen bilateralen Clustern von jeweils> 400 Voxeln in den unteren Temporallappen assoziiert, die sich bilateral in die Temporalpole und Teile der Inselrinde und in die rechte Amygdala erstrecken.
Die Korrelationen mit BMI und DA D2R BPND waren viel eingeschränkter als die mit AG beobachtet. Es bestand eine positive Assoziation mit einem kleinen Cluster, an dem das bilaterale ventrale Caudat beteiligt war (20- und 26-Voxel, links bzw. rechts) (Ergänzende Abb. 1A) und einen kleinen Bereich im linken Temporallappen (33-Voxel) entlang des Sulcus collateralis (Ergänzende Abb. 1B). Insulinsensitivität (Ergänzende Abb. 2A und B) hatte eine negative Korrelation mit einem Cluster im linken Kopf des Caudats. Die Insulinspiegel beim Fasten hatten keine Beziehung zum Striatum, waren jedoch positiv mit einem Cluster assoziiert, dessen Mittelpunkt der dorsale mediale Thalamus ist (Ergänzende Abb. 3A) und ein kleinerer Cluster in der rechten Inselrinde (Ergänzende Abb. 3B). Die Leptinspiegel korrelierten positiv mit DA D2R BPND im Hypothalamus (Ergänzende Abb. 4A und B), bilaterale Bereiche in den Collateral Sulci (Ergänzende Abb. 4C) und das linke ventrale Striatum und Caudatum (Ergänzende Abb. 4D).
ROI-Analyse für die Assoziationen zwischen metabolischen Maßen und regionalem DA D2R BPND
Verbände der regionalen DA D2R BPND bestätigte viele der Ergebnisse der parametrischen Bildgebungsanalysen, wie in Zusatztabelle 1. Die umfangreichsten Befunde lagen erneut bei AG-Werten. Die AG-Werte hatten signifikante negative Assoziationen mit D2R BPND in der Kaudate (r = -0.665, P = 0.001), Putamen (r = -0.624, P = 0.002), ventrales Striatum (r = -0.842, P <0.001), Amygdala (r = -0.569, P = 0.006) und Temporallappen (r = -0.578, P = 0.005). Regionale Analysen stützten auch positive Assoziationen mit beiden BMI (r = 0.603, P = 0.003) und Leptinspiegel (r = 0.629, P = 0.002) im Caudate. Die positive Assoziation mit dem BMI zeigt, dass Fettleibigkeit mit einem erhöhten DA D2R BP assoziiert warND im caudate (dargestellt als Punktdiagramm in Ergänzende Abb. 5). Die Insulinsensitivität hatte eine negative Beziehung zu D2R BPND im ventralen Striatum (r = -0.613, P = 0.004). Insulinspiegel hatten keine signifikante Beziehung zu regionalen D2R BPND.
Multivariable Regressionen mit regionalem DA D2R BPND
Nach Bereinigung um den BMI behielten nur die AG-Werte signifikante Assoziationen mit der regionalen Rezeptorverfügbarkeit bei (Tabelle 3), während Regressionen mit Insulinsensitivität und Insulin- und Leptinspiegeln alle nicht signifikant waren (Zusatztabelle 2). Nach Bereinigung um den BMI behielten die AG-Werte eine signifikante negative Korrelation mit DA D2R BP beiND nur im ventralen Striatum (P <0.001).
FAZIT
Unsere Ergebnisse zeigen starke Zusammenhänge zwischen der Verfügbarkeit von DA D2R und metabolischen Maßnahmen, einschließlich neuroendokriner Hormone, Insulinsensitivität und BMI, die sowohl durch parametrische Bildgebungsanalysen als auch durch ROI-Analysen bestätigt wurden (17). Die signifikanten Befunde bei der ROI-Analyse waren nicht so umfangreich wie bei der parametrischen Bildanalyse. Dies war jedoch nicht unerwartet, da wir familienbezogene Fehler in unserer Interpretation von berichtigten P-Wertschwellen für die ROI-Analysen. Während Korrelationen mit dem BMI und allen Stoffwechselparametern erhalten wurden, waren die stärksten und umfangreichsten Korrelationen mit den AG-Spiegeln.
Im ventralen Striatum war die Insulinsensitivität negativ mit der Verfügbarkeit von D2R assoziiert, während dies bei Nüchterninsulinkonzentrationen nicht der Fall war. Diese Ergebnisse stimmen mit einem früheren Bericht überein, wonach die durch Insulin hervorgerufene neuronale Aktivität im DA-reichen ventralen Striatum bei Personen mit Insulinresistenz verringert ist (22). Die negative Wirkung von Insulin auf die Belohnung ist seit einiger Zeit bekannt (2), während neuere Studien belegen, dass das Second-Messenger-Signal von Insulin die Zelloberflächenexpression des DA-Transporters moduliert (23). Umgekehrt verbessert die Verstärkung des DA-Signals die Insulinsensitivität bei adipösen Nagetieren (24). Darüber hinaus verbesserte in klinischen Studien eine schnell freisetzende Formulierung eines Bromocriptins, eines DA D2R-Agonisten, die Insulinsensitivität und die Blutzuckerkontrolle bei Typ 2-Diabetes (25). Unsere Daten belegen, dass ein Zusammenhang zwischen Insulinsensitivität und zentraler DA-Signalgebung beim Menschen relevant ist. Weitere Studien sind notwendig, um diese Beziehung zu definieren.
Sowohl die Nüchtern-Leptin- als auch die AG-Konzentration sagten die Verfügbarkeit von D2R im dorsalen Striatum voraus, jedoch in entgegengesetzter Richtung. Dies stimmt mit den entgegengesetzten Wirkungen von Leptin und AG auf die DA-Signalgebung überein. Insbesondere verringert Leptin die VTA-DA-Neuronenzündung und die DA-Freisetzung von Nucleus accumbens (26), während AG die Freisetzung von VTA-DA-Neuronen und Nucleus-Accumbens-DA erhöht (27). Als Maß für die Verfügbarkeit von DA D2R in dieser Studie wurde [18F] Fallypride BPND ist empfindlich gegenüber extrazellulären DA-Spiegeln; Ein Anstieg oder Abfall des extrazellulären DA-Spiegels führt zu einer offensichtlichen Abnahme oder Zunahme des BlutdrucksND, beziehungsweise (14). Da die Richtung der Assoziationen zwischen Leptin und AG mit D2R BPND In Übereinstimmung mit der Wirkung dieser Hormone auf die DA-Spiegel nehmen wir an, dass die Assoziationen eher von Unterschieden in den extrazellulären DA-Spiegeln als von Unterschieden in der Expression von D2R-Spiegeln getrieben werden. Dies würde die erhöhte Verfügbarkeit von D2R mit steigendem BMI erklären, wie in dieser Studie zu sehen ist. In früheren präklinischen Studien haben wir gezeigt, dass adulte fettleibige Ratten im Vergleich zu mageren Ratten eine höhere Verfügbarkeit von D2R im Striatalbereich aufwiesen, wie mit PET und [11C] Racloprid (Radioligand, das für die Konkurrenz mit endogenem DA empfindlich ist) und reduzierte D2R-Spiegel, wie durch Autoradiographie und [3H] Spiperon (konkurrenzunempfindliche Methode gegenüber endogener DA) (28). Dies wurde dahingehend interpretiert, dass adipöse Ratten eine verringerte DA-Freisetzung und damit eine verringerte Konkurrenz um [11C] Racloprid, um an D2R zu binden, was zu einer erhöhten striatalen Bindung des Radioliganden führt. Dies steht im Einklang mit unseren aktuellen Erkenntnissen. Weitere Studien am Menschen sind erforderlich, um einen verringerten DA-Spiegel bei Fettleibigkeit zu bestätigen.
Die positive Assoziation, die wir zwischen der Verfügbarkeit von BMI und D2R im Striatum beobachteten, steht im Gegensatz zu früheren Ergebnissen (5,21). Wir vermuten, dass dies mit den Bedingungen der Bildgebung zusammenhängt, insbesondere mit der Tageszeit. Unsere Teilnehmer wurden nachts nach einem 8 h-Fasten abgebildet, während andere die Bildgebung hauptsächlich morgens entweder mit einem relativ kurzen Fasten (mindestens 2 h) abschlossen (5) oder nach einer Nacht schnell (21). Die Tageszeit wird als relevant angesehen, da die DA-D2R-vermittelte Neurotransmission und die DA-Clearance täglich variieren, ebenso wie das belohnungsbezogene Verhalten (29). Neuroendokrine Regulatoren der DA-Neurotransmission, einschließlich Insulin, Leptin und AG, folgen ebenfalls zirkadianen Mustern, und ihre zirkadiane Sekretion ist bei Fettleibigkeit verändert (30). Darüber hinaus wird die Wirksamkeit von Bromocriptin mit schneller Freisetzung für die Behandlung von Typ 2-Diabetes als Voraussetzung für die Relevanz des zirkadianen Rhythmus der DA-Signalgebung angesehen, da die morgendliche Verabreichung eine „Neueinstellung“ der zentralen Rhythmen bewirkt. Wenn es am Morgen eingenommen wird, sinkt der Blutzuckerspiegel den ganzen Tag, obwohl das Medikament schnell entfernt wird. Die Entwickler dieses Wirkstoffs kommen jedoch zu dem Schluss, dass „zusätzliche Studien erforderlich sind“, um den Mechanismus beim Menschen zu verstehen (25). Letztendlich stellen wir die Hypothese auf, dass die späte Bildgebung zu unseren Ergebnissen beigetragen hat, die die relativen Unterschiede in den DA-Spiegeln zwischen adipösen und mageren Probanden widerspiegeln. Diese Befunde können spezifisch für den fastenden Zustand sein. Die Interpretation, dass unsere Daten Unterschiede in den extrazellulären DA-Spiegeln widerspiegeln, wird durch die Richtung der Assoziationen der Leptin- und AG-Spiegel mit der Verfügbarkeit von D2R gestützt. In Tiermodellen für Adipositas werden niedrige DA-Werte angegeben (28,31) und in der menschlichen Drogenabhängigkeit (32), ein weiterer Zustand beeinträchtigter hedonischer Prozesse. Unsere Interpretation von verminderten DA-Spiegeln bei Adipositas steht daher im Einklang mit den derzeitigen Hypothesen, dass Adipositas ein Zustand reduzierter DA-Signale in Belohnungs- und Motivationskreisläufen ist (1).
Nur AG-Konzentrationen hatten einen signifikanten Zusammenhang mit der Verfügbarkeit von DA D2R unabhängig vom BMI, der im ventralen Striatum auftrat. Der AG-Spiegel steigt vor den Mahlzeiten an und ist ein wichtiger Faktor bei der Nahrungsaufnahme, da er die Motivation zur Nahrungssuche erhöht (10). Frühere Aufnahmen des menschlichen Nervensystems bestätigen, dass das ventrale Striatum besonders wichtig für die Nahrungserwartung und weniger für die tatsächliche Nahrungsaufnahme ist (33). Unsere Teilnehmer wurden vor der Bildgebung auf 8 h gefastet und wussten, dass sie am Ende des Scanvorgangs essen würden. Die AG-Spiegel sind bei Adipositas verringert, und einige haben die Hypothese aufgestellt, dass eine niedrige AG-Signalisierung bei Adipositas eine geeignete Herabregulierung ist, um den Appetit zu verringern (34). Es gibt jedoch Hinweise, dass die AG nicht nur den Appetit anregt, sondern auch eine andere Rolle spielt, da dies für die Belohnung von fettreichen Lebensmitteln von entscheidender Bedeutung ist (11) und auch für Drogenmissbrauch (12). Unsere Interpretation, dass niedrigere AG-Niveaus mit niedrigeren endogenen DA-Niveaus auftreten, stimmt mit einer Rolle von AG als Belohnung überein. Wir gehen davon aus, dass die AG zumindest im nüchternen Zustand eine wichtige Rolle im dopaminergen Ton und damit in der Belohnung spielt, was zu einer veränderten Sensibilität für Nahrungsbelohnungen führen kann.
Die parametrischen Bildanalysen ergaben, dass die Assoziation von AG mit den Temporallappen spezifischer für die unteren Temporallappen und Temporalpole ist. Hierbei handelt es sich um evolutionär fortgeschrittene Regionen des Neokortex, die an verschiedenen kognitiven Funktionen beteiligt sind, einschließlich der Integration der Gedächtnissensoren, die zuvor mit Fettleibigkeit in Verbindung gebracht wurden (35) und Drogenmissbrauch (36). Der untere Temporalkortex ist an der visuellen Wahrnehmung beteiligt (37), beteiligt sich aber auch an der Sättigung (38). Die Schläfenpole sind an der Vermittlung der emotionalen Ausstrahlung verschiedener Reize beteiligt (39). In Anbetracht dieser Funktionen ist diese Region wahrscheinlich relevant, wenn es um eine Umgebung mit übermäßig vielen Nahrungsmitteln und sehr schmackhaften Lebensmitteln geht. Bereinigt um den BMI war der Zusammenhang zwischen AG-Spiegeln und D2R-Verfügbarkeit in den Temporallappen jedoch nicht mehr signifikant. Weitere Studien sind erforderlich, um diese Perspektive zu belegen.
Zu den Einschränkungen unserer Studie gehört die relativ geringe Stichprobengröße. Wir haben nur Frauen untersucht, während andere Berichte sowohl Männer als auch Frauen umfassten (5,21). Wir haben auch keine Differenzierung aufgrund des Essverhaltens vorgenommen, das für die DA-Signalübertragung als relevant gemeldet wurde (40). Wie oben diskutiert, nehmen wir an, dass unsere Ergebnisse einer erhöhten D2R-Verfügbarkeit relative Abnahmen der extrazellulären DA-Spiegel bei adipösen Frauen im Zustand des späten Fastens widerspiegeln. Studien, die synaptische DA-Spiegel messen, sind notwendig, um unsere Ergebnisse zu bestätigen, ebenso wie Studien, die sowohl Früh- als auch Spättagsmessungen der DA-Signalübertragung umfassen.
Hier berichten wir über Zusammenhänge zwischen DA D2R-vermittelten Signalen im Striatum und BMI, Insulinsensitivität und Nüchtern-Leptin- und AG-Spiegeln. Wir interpretieren die positive Korrelation mit dem BMI dahingehend, dass adipöse Frauen im nüchternen Zustand möglicherweise einen reduzierten dopaminergen Tonus haben und dieser für den späten Tag spezifisch sein kann. Die stärkste Beziehung bestand zwischen AG-Spiegeln und DA D2R-Verfügbarkeit im ventralen Striatum, was darauf hindeutet, dass AG-Spiegel im fasteten Zustand für die DA-Signalgebung besonders wichtig sind. Diese Erkenntnisse unterstützen die zunehmende Anerkennung der Rolle der AG in Bezug auf Belohnung und Motivation. Fettleibigkeit ist gegen die meisten derzeit verfügbaren Therapien resistent, obwohl Personen einen hohen Wunsch haben, ihren Zustand zu ändern. Ein besseres Verständnis der Wechselwirkungen zwischen neuroendokrinen Hormonen, die die Nahrungsaufnahme und die Hirn-DA-Neurotransmission regulieren, wird die Entwicklung verbesserter Therapieansätze für Adipositas erleichtern.
Anerkennungen
Diese Studie wurde von den National Institutes of Health Grants UL1-RR-024975 des Nationalen Zentrums für Forschungsressourcen (Vanderbilt Clinical and Translational Science Award) und DK-20593 des Nationalen Instituts für Diabetes und Verdauungs- und Nierenerkrankungen (NIDDK; Vanderbilt Diabetes) unterstützt Forschungs- und Ausbildungspreis), DK-058404 vom NIDDK (Vanderbilt Digestive Disease Research Center), P30-DK-56341 vom Washington University Nutrition and Adipositas Research Center, K12-ES-015855 vom National Institute of Environmental Health Sciences (Vanderbilt) Environmental Health Science Scholars Program) an JPD und DK-70860 vom NIDDK an NNA
Für diesen Artikel wurden keine potenziellen Interessenkonflikte gemeldet.
JPD erhielt eine Finanzierung; konzipiert, geleitet und überwacht die Studie; erfasste, analysierte und interpretierte Daten; und schrieb, kritisch überarbeitet und genehmigt das Manuskript. RMK hat Daten erfasst, analysiert und interpretiert und das Manuskript kritisch überarbeitet und genehmigt. IDF führte statistische Analysen durch und überarbeitete und genehmigte das Manuskript kritisch. NDV interpretierte Daten und überarbeitete und genehmigte das Manuskript kritisch. BWP analysierte und interpretierte Daten und überarbeitete und genehmigte das Manuskript kritisch. MSA und RL leisteten technischen Support und überarbeiteten und genehmigten das Manuskript kritisch. PM-S. erlangte Daten, leistete administrative Unterstützung und überarbeitete und genehmigte das Manuskript kritisch. NNA erhielt eine Finanzierung; konzipiert, geleitet und überwacht die Studie; analysierte und interpretierte Daten; und kritisch überarbeitet und genehmigt das Manuskript. JPD und NNA sind die Garanten dieser Arbeit und hatten als solche vollen Zugriff auf alle Daten in der Studie und übernehmen die Verantwortung für die Integrität der Daten und die Genauigkeit der Datenanalyse.
Die Autoren bedanken sich bei den Mitarbeitern des Vanderbilt Clinical Research Center und bei Marcia Buckley, RN, und Joan Kaiser, RN, Medizinische Fakultät der Vanderbilt University, Abteilung für Chirurgie, für die klinische Unterstützung dieser Studie.
Fußnoten
Klinische Studie reg. Nein. NCT00802204, clinicaltrials.gov.
Dieser Artikel enthält ergänzende Daten online unter http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc11-2250/-/DC1.
Ein Foliensatz mit einer Zusammenfassung dieses Artikels ist online verfügbar.
Bibliographie
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