Striokortex Pathway Dysfunktion in Abhängigkeit und Adipositas: Unterschiede und Ähnlichkeiten (2013) Nora Volkow

Dardo Tomasi^*,1 und Nora D. Volkow^1,2

Neuroimaging-Techniken beginnen, signifikante Überlappung in der Gehirnschaltung zu zeigen, die der Sucht und Störungen der Dyscontrol über lohnende Verhaltensweisen (wie Binge-Eating-Störung und Fettleibigkeit) zugrunde liegt. Positronen-Emissions-Tomographie (PET) hat eine gestörte striatale Dopamin (DA) -Signalisierung (verminderte D2-Rezeptoren) bei Drogenabhängigkeit und Fettleibigkeit gezeigt, die mit einem reduzierten Glukosestoffwechsel in medialen und ventralen präfrontalen Hirnregionen assoziiert ist. Die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) hat Hirnaktivierungsanomalien dokumentiert, die auch DA-modulierte striatokortikale Signalwege implizieren. In diesem Übersichtsartikel werden Ergebnisse aus neueren Bildgebungsstudien, die die Gehirnaktivierung in der Drogen- / Nahrungssucht unterscheiden, von denen in Kontrollen innerhalb von Gehirnnetzwerken, die funktionell mit dem ventralen und dorsalen Striatum verbunden sind, kartiert. Wir zeigen, dass Regionen, in denen Sucht und Adipositas abnorm sind, häufig an der Überlappung des dorsalen und des ventralen Striatums auftreten. Mediale temporale und superior frontale Regionen, die funktionell mit dorsalem Striatum verbunden sind, zeigen eine größere Vulnerabilität bei Adipositas und Essstörungen als bei Drogenabhängigkeit, was auf weit verbreitetere Anomalien bei Adipositas und Essstörungen als bei Süchten hinweist. Dies bestätigt die Beteiligung sowohl des ventralen Striatums (vorwiegend assoziiert mit Belohnung und Motivation) als auch der dorsalen Striatum-Netzwerke (assoziiert mit Gewohnheiten oder Stimulus-Response-Lernen) bei Abhängigkeit und Adipositas, identifiziert aber auch unterschiedliche Muster zwischen diesen beiden Störungen.

Dopaminerge Reaktionen auf Drogen und Nahrungsmittel

Alle Suchtmittel haben die Fähigkeit, DA im Striatum, insbesondere im Nucleus accumbens (ventrales Striatum), zu verstärken, was ihren lohnenden Effekten zugrunde liegt (Koob, 1992). DA-Neuronen im ventralen Tegmentum (VTA) und Substantia nigra (SN) im Mittelhirn projizieren über die mesolimbischen und nigrostriatalen Bahnen in das Striatum. Die belohnenden und konditionierenden Effekte von Medikamenten (und sehr wahrscheinlich auch von Nahrungsmitteln) scheinen hauptsächlich durch vorübergehende und ausgeprägte Erhöhungen des DA-Zellen-Feuerns (Weise, 2009), die zu hohen DA-Konzentrationen führen, die notwendig sind, um die D1-Rezeptoren mit niedriger Affinität zu stimulieren (Zweifel et al., 2009). Beim Menschen haben PET-Studien gezeigt, dass mehrere Medikamente DA im dorsalen und ventralen Striatum erhöhen und dass diese Erhöhungen mit den subjektiven Belohnungswirkungen der Medikamente [Stimulantien (Drevets et al., 2001;Volkow et al., 1999), Nikotin (Brody et al., 2009), Alkohol (Boileau et al., 2003) und Cannabis (Bossong et al., 2009)]. Dopaminerge Reaktionen können ebenfalls eine Rolle bei den belohnenden Wirkungen von Lebensmitteln spielen und zu übermäßigem Konsum und Fettleibigkeit beitragen (Volkow et al., 2011b). Bestimmte Nahrungsmittel, insbesondere solche, die reich an Zucker und Fett sind, sind sehr lohnend und können Überernährung fördern (Lenoir et al., 2007) weil sie wie Drogen die striatale DA-Freisetzung erhöhen (Norgrenet al., 2006). Darüber hinaus kann Nahrung DA im ventralen Striatum allein aufgrund seines Kaloriengehalts und unabhängig von Schmackhaftigkeit (de Araujo et al., 2008). Während Nahrungsmittel-Belohnung-Vereinigungen in Umgebungen vorteilhaft waren, in denen Nahrungsmittelquellen knapp und / oder unzuverlässig waren, ist dieser Mechanismus jetzt eine Schuld in unseren modernen Gesellschaften, in denen Nahrung reichlich vorhanden und ständig verfügbar ist.

Andere Neurotransmitter als Dopamin (Cannabinoide, Opioide und Serotonin) sowie Neuropeptidhormone (Insulin, Leptin, Ghrelin, Orexin, Glucagon-artiges Peptid, Agouti-verwandtes Protein, PYY) wurden mit der Belohnungswirkung von Nahrung und der Regulation von Nahrungsaufnahme (Atkinson, 2008;Cason et al., 2010;Cota et al., 2006). Darüber hinaus können striatale DA-Erhöhungen im Lebensmittelbereich allein den Unterschied zwischen normaler Nahrungsaufnahme und übermäßiger zwanghafter Nahrungsaufnahme nicht erklären, da diese auch bei gesunden Personen auftreten, die nicht zu viel essen. Was die Sucht anbetrifft, so sind Downstream-Anpassungen wahrscheinlich am Verlust der Kontrolle über die Nahrungsaufnahme beteiligt. Diese Neuroadaptationen könnten zu einer Abnahme der tonischen DA-Zell-Befeuerung, einem verstärkten phasischen DA-Zell-Abfeuern als Reaktion auf Arzneimittel- oder Nahrungsmittel-Hinweise und einer reduzierten exekutiven Funktion einschließlich Beeinträchtigungen der Selbstkontrolle führen (Gnade, 2000;Wanat et al., 2009).

Striokortikale Konnektivität

Kortikale Korrelate striataler dopaminerger Defizite sind zudem nicht unerwartet. Anatomische Studien an nicht-menschlichen Primaten und an Nagetieren dokumentierten, dass motorische, somatosensorische und dorsolaterale präfrontale Kortexe zum dorsalen Striatum projizieren (Künzle, 1975;Künzle, 1977;Selemon und Goldman-Rakic, 1985;Middleton und Strick, 2002;Kelly und Strick, 2004;Künzle und Akert, 1977), und das vordere cinguläre (ACC) und orbitofrontale (OCC) Kortex projizieren auf ventrales Striatum (Ilinsky et al., 1985;Selemon und Goldman-Rakic, 1985;Ferry et al., 2000;Haberet al., 2006;Powell und Leman, 1976;Yeterian und Van Hoesen, 1978).

Kürzlich konnten Di Martino und Kollegen diese striatokortikalen Schaltkreise mit kurzen (<7 Minuten) MRT-Scansitzungen in Ruhe bei 35 menschlichen Probanden rekapitulieren (Di Martino et al., 2008) und unterstützten eine Meta-Analyse von PET- und fMRT-Studien, die funktionelle Konnektivität zwischen dem anterioren dorsalen Striatum und der Insula identifizierten (Postuma und Dagher, 2006). Funktionelle Resting-State-Connectivity (RSFC) ist vorteilhaft bei der Untersuchung von Patienten mit funktionellen Defiziten, weil die Daten im Ruhezustand gesammelt werden, um Leistungskonflikte zu vermeiden (Task-Stimulation Paradigmen erfordern die Zusammenarbeit und Motivation der Probanden), und hat Potenzial als Biomarker für Erkrankungen des Gehirns DA-System.

Neuere Studien haben Beeinträchtigungen der funktionellen Konnektivität sowohl bei Drogenabhängigkeit als auch bei Fettleibigkeit dokumentiert. Spezifisch niedrigere funktionelle Konnektivität wurde zwischen dopaminergen Mittelhirnkernen (VTA und SN) mit Striatum und mit dem Thalamus berichtet (Gu et al., 2010;Tomasi et al., 2010) zwischen den Hemisphären (Kelly et al., 2011) und zwischen Striatum und Kortex (Hanlon et al., 2011) bei Kokainsüchtigen. Abnormale striato-kortikale Konnektivität wurde auch in sozialen Trinkern dokumentiert (Rzepecki-Smith et al., 2010), Opioidpatienten (Ma et al., 2010;Liu et al., 2009;Ma et al., 2011;Upadhyayet al., 2010) und übergewichtige Probanden (Nummenmaa et al., 2012;Kullmann et al., 2012;García-García et al., 2012). Insgesamt legen diese Studien nahe, dass eine abnormale Verbindung zwischen kortikalen und subkortikalen Regionen den pathologischen Zuständen bei Drogenabhängigkeit und Fettleibigkeit zugrunde liegen könnte. Der offene Zugang zu großen RSFC-Datenbanken, die Datensätze aus mehreren Studien integrieren, verspricht eine erhöhte statistische Aussagekraft und Sensitivität für die Charakterisierung der Konnektivität des menschlichen Gehirns (Biswal et al., 2010;Tomasi und Volkow, 2011). Hier reproduzieren wir die von Di Martino und Kollegen dokumentierten RSFC-Muster aus dorsalen und ventralen Striatalsamen (Di Martino et al., 2008) in einer großen Stichprobe von gesunden Probanden. Die Koordinaten der abnormalen Cluster, die durch frühere Bildgebungsstudien zur Nahrungs- / Drogenabhängigkeit dokumentiert wurden, wurden in diese Striatumnetzwerke projiziert, um deren Auswirkungen auf Abhängigkeit und Fettleibigkeit zu bewerten. Andere striatale Seed-Regionen (z. B. dorsale Caudate) waren nicht notwendig, da ihre funktionellen Konnektivitätsmuster weitgehend innerhalb der Vereinigung der ventralen und dorsalen RSFC-Muster enthalten waren.

Die RSFC-Muster wurden mit den drei größten Datensätzen (Beijing: N = 198; Cambridge: N = 198; Oulu: N = 103) des öffentlichen Bildspeichers "1000 Functional Connectomes Project" (http://www.nitrc.org/projects/fcon_1000/), die insgesamt 499-gesunde Probanden umfasste (188-Männchen und 311-Weibchen; Alter: 18-30-Jahre). Wir haben den Ansatz von Di Martino et al. um dorsale und ventrale striatale Netzwerke abzubilden. Die Standardbildnachbearbeitung (Neuausrichtung und räumliche Normalisierung zum MNI-Raum) wurde mit dem statistischen parametrischen Abbildungspaket (SPM5; Wellcome Trust Center for Neuroimaging, London, UK) durchgeführt. Dann, Samen-Voxel-Korrelationsanalyse mit Gram-Schmidt-Orthogonalisierung (Margulies et al., 2007;Di Martino et al., 2008) wurde verwendet, um die funktionelle Konnektivität der bilateralen dorsalen (x = ± 28 mm, y = 1 mm, z = 3 mm) und ventral (x = ± 9 mm, y = 9 mm, z = -8 mm) striatale Samenregionen (0.73ml kubische Volumen). Darüber hinaus ist die funktionelle Konnektivität eines bilateralen primären visuellen Kortex Samen (x = ± 6 mm, y = -81 mm, z = 10 mm; Calcarine Cortex, BA 17) wurde als Kontrollnetzwerk berechnet. Diese RSFC-Karten wurden räumlich geglättet (8 mm) und in ein voxelweises Einweg-Varianzanalyse-Modell (ANOVA) SPM5 aufgenommen, unabhängig für dorsale und ventrale Striatalsamen. Voxel mit einem T-Score> 3 (p-Wert <0.001, nicht korrigiert) wurden als signifikant mit den Seed-Regionen verbunden angesehen und als Teil der Netzwerke aufgenommen.

Das RSFC-Muster der dorsalen Striatalsamen (Abb 3) war bilateral und beinhaltete dorsolaterale präfrontale (BAs: 6, 8, 9, 44-46), inferiore (BA: 47) und frontale (BAs: 8-10), temporale (BAs: 20, 22, 27, 28, 34, 36-38, 41-43), inferior und superior parietal (BAs: 2, 3, 4, 5, 7, 39, 40), okzipital (BA: 19) und zingulierend (BAs: 23, 24, 32 ), okzipitale (BA 19) und limbische (BA: 30) Kortikalis, Thalamus, Putamen, Globus pallidus, Caudatus, Mittelhirn, Pons und Kleinhirn. Das RSFC-Muster der ventralen striatalen Samen war ebenfalls bilateral und umfasste ventrale orbitofrontale (BA: 11), frontale (BAs: 8-10), zeitliche (BAs: 20, 21, 27-29, 34, 36, 38), inferior parietale (BA: 39) und cinguläre (BAs: 23-26, 32) und limbische (BA: 30) Cortices, Thalamus, Putamen, Globus pallidus, Caudate, Mittelhirn, Pons und Kleinhirn. Diese ventralen und dorsalen Muster überlappten sich in inferioren (BA: 47) und frontalen (BAs: 9), temporalen (BAs: 20, 27, 28, 34, 36, 38), zingulären (BAs: 23, 24, 32) und limbische (BA: 30) Kortexe, Thalamus, Putamen, Globus pallidus, Caudate, Mittelhirn, Pons und Kleinhirn. Somit gab es signifikante Überlappungen sowie signifikante Unterschiede zwischen diesen dorsalen und ventralen Netzwerkmustern, die jene von Di Martino et al. (Di Martino et al., 2008) und stimmen mit den von anatomischen Studien berichteten Mustern überein (Haberet al., 2000). Das RSFC-Muster des primären visuellen Kortex (V1) war ebenfalls bilateral und umfasste okzipitale (BAs 17-19), temporale (BA 37), super parietale (BA 7), auditorische (BAs 22 und 42) und prämotorische (BA 6) Cortices und bilaterales posteriores superior Cerebellum (Abb 3). Daher war das V1-Konnektivitätsmuster kleiner (Volumen des V1-Netzwerks = 16% graue Substanz) und überlappte teilweise das dorsale striatale Netzwerk (6% graue Substanz in BAs 6, 7, 19 und 37), nicht jedoch das ventrale striatale Netzwerk .

 

Abb 3

RSFC-Netzwerke aus dorsalem und ventralem Striatum

Meta-Analyse

Im Folgenden untersuchen wir funktionelle Neuroimaging-Studien zu Alkohol, Kokain, Methamphetamin und Marihuana (1 Tabellen--4), 4), sowie Fettleibigkeit und Essstörungen (5 Tabellen und Und6) 6) die zwischen Januar 1, 2001 und Dezember 31, 2011; Nikotinabhängigkeit wurde nicht berücksichtigt, da es nur fünf fMRT-Studien zur Nikotinsucht gab und keine die Unterschiede in der Gehirnaktivierung zwischen Rauchern und Nichtrauchern untersuchte. Die Wörter "Aktivierung", "Konnektivität", "Dopamin", "Kokain", "Marihuana", "Cannabis", "Methamphetamin", "Alkohol", "PET" und "MRI" wurden in eine Suche nach Peer- rezensierte Publikationen in PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) um relevante Untersuchungen zur Bildgebung des Gehirns zu identifizieren. Nur Studien, die die räumlichen Koordinaten der Cluster (im stereotaktischen Referenzrahmen des Montreal Neurological Institute (MNI) oder Talairach) berichteten, zeigten signifikante Aktivierungs- / Stoffwechselunterschiede zwischen Drogenkonsumenten / adipösen Patienten und Kontrollen (P <0.05, korrigiert für mehrere Vergleiche). wurden in die Analyse einbezogen.

 

Tabelle 1

Zusammenfassung der funktionellen Magnetresonanztomographie - Studien (durchgeführt zwischen 2001 und 2011) über die Auswirkungen der Alkoholabhängigkeit auf die Gehirnfunktion, die in Figuren 4 und Und5.5. Studien werden nach Stimulationsparadigmen in vier Hauptgruppen gruppiert ...

 

Tabelle 4

Zusammenfassung der funktionellen Magnetresonanztomographie - Studien (durchgeführt zwischen 2001 und 2011) über die Auswirkungen der Marihuana - Abhängigkeit auf die Gehirnfunktion in Figuren 4 und Und5.5. Studien sind nach Stimulationsparadigmen in vier Hauptkategorien gruppiert. ...

 

Tabelle 5

Zusammenfassung der funktionellen Magnetresonanztomographie - Studien (durchgeführt zwischen 2001 und 2012) über die Auswirkungen von Fettleibigkeit auf die Gehirnfunktion in Figuren 4 und Und6.6. Studien werden nach Stimulationsparadigma in zwei Hauptkategorien gruppiert. Anzahl von ...

 

Tabelle 6

Zusammenfassung der funktionellen Magnetresonanztomographie Studien (durchgeführt zwischen 2001 und 2011) über die Auswirkungen von Ess - und Essstörungen auf die Gehirnfunktion in Figuren 4 und Und6.6. Anzahl der Patienten (S) und Kontrolle (C) Themen und Aufgaben sind ...

Eine koordinatenbasierte Meta-Analyse wurde verwendet, um den Grad der Übereinstimmung zwischen den Studien zu bewerten. Wir haben einen Aktivierungswahrscheinlichkeitsschätzungsansatz (Wager et al., 2004) um Likelihood-Funktionen für jeden gemeldeten Cluster zu erstellen. Insbesondere wurde eine 3D-Gauss-Dichte (15-mm Halbwertsbreite) an den MNI-Koordinaten jedes Clusters zentriert, die signifikante Aktivierungsunterschiede in Bezug auf Kontrollen für Drogenkonsumenten, adipöse Individuen und Essstörungspatienten berichteten, unabhängig davon, ob sie dies taten wurden erhöht oder verringert. Die SPM5-Einweg-ANOVA wurde verwendet, um die statistische Signifikanz der Wahrscheinlichkeitskarten (3-mm isotrope Auflösung) entsprechend den 44-Studien zur Drogenabhängigkeit zu analysieren (1 Tabellen--4), 4) und die 13-Studien zu Adipositas und Essstörungen (5 Tabellen und Und6) .6). Die Meta-Analyse zeigte, dass die anterioren und mittleren cingulären Cortices häufig Aktivierungsabnormitäten in bildgebenden Studien auf Drogenabhängigkeit zeigen, und dass die Putamen / Posterior-Insula, Hippocampus, superfiziellen präfrontalen Kortex (PFC), mittlere und inferior temporale Kortizes und Kleinhirn häufig Aktivierung zeigen Anomalien in Studien über Fettleibigkeit und Essstörungen (P_FWE <0.05, korrigiert für Mehrfachvergleiche im gesamten Gehirn unter Verwendung der Zufallsfeldtheorie mit familienbezogener Fehlerkorrektur; Abb 4; Tabelle 7). Diese Meta-Analyse zeigte auch, dass die Wahrscheinlichkeit von abnormalen Aktivierungsbefunden in Putamen / posteriorer Insula, Hippocampus, Parahippocampus und temporalen Kortizes für Studien zu Adipositas und Essstörungen in der Regel höher ist als für Studien zur Drogenabhängigkeit (P_FWE <0.05; Abb 4; Tabelle 7). Bei ACC (BA 24 und 32), PFC (BA 8), Putamen / posteriorer Insula, Hippocampus (BA 20), Kleinhirn, mittlerem und superior temporalem (BAs 21, 41 und 42) und supramarginalem Gyri war die Stärke der funktionellen Konnektivität Stärker für das dorsale als für das ventrale Striatum und im anterioren medialen frontalen Kortex (BAs 10 und 11) war stärker für das ventrale als für das dorsale Striatum (P_FWE <0.05; Tabelle 7).

 

Abb 4

Koordinatenbasierte Metaanalyse von Neuroimaging-Studien zu Drogenabhängigkeit, Adipositas und Essstörungen

 

Tabelle 7

Koordinierte Meta-Analyse von Neuroimaging-Studien zu Drogenabhängigkeit, Adipositas und Essstörungen zwischen 2001 und 2011 (2 Tabellen-7). MNI-Koordinaten (x, y, z) und statistische Signifikanz (T-Score) für Cluster, die signifikant zeigten ...

Alkohol

Bei Alkoholikern, Postmortem-Studien und bildgebenden Untersuchungen im Gehirn wurde eine Verringerung von D2R im Striatum, einschließlich NAc (Freund und Ballinger, 1989). fMRI-Studien an Alkoholikern haben über abnormale Reaktionen auf Cue-Reaktivität, Arbeitsgedächtnis, Hemmung und emotionale Paradigmen in kortikalen und subkortikalen Hirnregionen berichtet (Tabelle 1). Während der Cue-Reaktivität oder bei Exposition gegenüber Alkohol wurden mehr als 67% der Aktivierungscluster, die Alkoholiker von Kontrollen unterschieden, in die striatalen Netzwerke aufgenommen (Abb 5). Zum Beispiel erhöhte intravenöses Ethanol die Aktivierung im ventralen Striatum und anderen limbischen Bereichen in sozialen Trinkern, aber nicht in starken Trinkern (Gilman et al., 2012) und alkoholische Geschmackssignale aktivierte PFC, Striatum und Mittelhirn bei starken Trinkern (Filbeyet al., 2008). Alkohol saugt erhöhte fMRT-Aktivierung in dorsolateralem PFC (DLPFC) und anteriorem Thalamus, wenn Alkoholiker Alkoholkonsum ausgesetzt waren (George et al., 2001). Alkoholiker zeigten auch eine höhere fMRT-Aktivierung als Kontrollen in Putamen, ACC und medialen PFC und Abnahmen im ventralen Striatum und PFC, wenn sie Alkohol / Kontrollsignale (Grüsser et al., 2004;Vollstädt-Klein et al., 2010b). Cluster, die alkoholbedingte Aktivierungsanomalien während Cue-Reactivity-Aufgaben berichteten, wurden häufiger im "überlappenden" Netzwerk lokalisiert, das durch die Kreuzung der dorsalen und ventralen Netzwerke definiert wurde (Abb 3, Magenta; 21% des Volumens der grauen Substanz) als in Regionen, die funktionell mit V1 verbunden waren, unabhängig davon, ob sie sich mit den striatalen Netzwerken überlappten (gelb) oder nicht (grün). Diese Daten deuten darauf hin, dass die Exposition gegenüber Alkohol-assoziierten Signalen die Überschneidung der ventralen und dorsalen striatalen Netzwerke in Übereinstimmung mit PET-Befunden zeigt, die Defizite im ventralen und dorsal striatalen D2R und im DA-Signal bei Alkoholikern aufweisen (Volkow et al., 2007).

 

Abb 5

Relative Anzahl von abnormen Clustern pro Netzwerk: Drogenabhängigkeit

Die striatalen Netzwerke enthielten auch einen großen Anteil alkoholbedingter Befunde für Arbeitsspeicher- und Speichercodierungsaufgaben. Um den Einfluss von Alkoholintoxikation auf die kognitive Funktion zu beurteilen, haben Gundersen et al. evaluierte fMRT-Aktivierung während des Arbeitsspeichers, wenn Probanden Alkohol tranken, während sie alkoholfreie Getränke tranken. Sie fanden heraus, dass akuter Alkoholkonsum die Aktivierung von dorsalem ACC und Kleinhirn verringerte und dass diese Abnahmen mit kognitiver Belastung und Blutalkoholkonzentrationen variierten (Gundersen et al., 2008). Alkoholiker, die mit einer Arbeitsgedächtnisaufgabe untersucht wurden, zeigten eine schwächere Lateralisierung der fMRT-Aktivierung in parahippocampalen Regionen, was die Hypothese stützt, dass die rechte Hemisphäre anfälliger für alkoholbedingte Schäden ist als die linke (Yoon et al., 2009) und erhöhte ACC-Aktivierung im Vergleich zu Kontrollen (Vollstädt-Klein et al., 2010a). Mehr als 90% der alkoholbedingten Aktivierungsbefunde traten in den striatalen Netzwerken auf. Diese Befunde unterstützen stark die Assoziation zwischen Aktivierungsanomalien während des Arbeitsgedächtnisses und Striataldysfunktion bei Alkoholikern.

Die striatalen Netzwerke beinhalteten auch einen signifikanten Anteil alkoholbedingter Befunde in Studien zur Emotions- und Hemmungskontrolle. Während der Erwartung eines monetären Gewinns zeigten detoxifizierte Alkoholiker eine geringere Aktivierung im ventralen Striatum als die Kontrollgruppe, zeigten jedoch eine höhere striatale Aktivierung während der Alkohol-Cue-Exposition, die mit Alkoholkonsum bei Alkoholikern korreliert war, nicht jedoch mit Kontrollen (Wrase et al., 2007). Studien über Jugendliche mit einem Risiko für Alkoholismus (Kinder von Alkoholikern oder COA) berichteten über höhere Aktivierung in dorsomedialen PFC und weniger Aktivierung in ventralen Striatum und Amygdala für alkoholempfindliche Probanden als für Alkohol-resistente Kontrollen (Heitzeg et al., 2008). Studien zur Impulsivität zeigten eine größere fMRT-Aktivierung in DLPFC und ACC während des Stroop-Interferenztests (Silveri et al., 2011) und niedrigere Deaktivierung im ventralen Striatum, ventralen PFC und OFC während einer inhibitorischen Go / No-Go-Aufgabe (Heitzeg et al., 2010) für COA als für Kontrolljugendliche. Die hohe Prävalenz von Befunden innerhalb der striatalen Netzwerke während dieser Studien (> 83%) deutet stark darauf hin, dass Alkoholanfälligkeit und damit verbundene Beeinträchtigungen der Hemmkapazität und der Kontrollmechanismen mit striataler Dysfunktion verbunden sind. In der Tat haben wir eine höhere als die normale Verfügbarkeit von D2R im dorsalen und ventralen Striatum dokumentiert, die mit der normalen Funktion in präfrontalen Hirnregionen (OFC, ACC, DLPFC) und der anterioren Insula bei COA assoziiert ist, die als Erwachsene keine Alkoholiker waren (Figure 2) (Volkow et al., 2006). Wir postulierten, dass die striatalen Erhöhungen von D2R es ihnen ermöglichten, eine normale Funktion in präfrontalen Hirnregionen aufrechtzuerhalten und sie vor Alkoholismus zu schützen.

Kokain

Die striatalen Netzwerke erfassten 83% der abnormalen Aktivierungscluster bei Kokain-Patienten, was auf eine kortiko-striatale Dysfunktion der Kokainsucht hindeutet. Drogenhinweise (Wörter) zeigten eine geringere fMRT-Aktivierung in rostralen ventralen und kaudalen dorsalen ACC als neutrale Wörter bei Kokainsüchtigen (Goldstein et al., 2007b), die in diesen ACC-Regionen eine geringere Aktivierung als die Kontrollgruppe aufwiesen (Goldstein et al., 2009a) aber höhere Aktivierung im Mittelhirn (Goldstein et al., 2009b). Die Verabreichung der DA-verstärkenden Medikation Methylphenidat (20 mg oral) normalisierte die Hypo-ACC-Aktivierung bei Kokainsüchtigen (Goldstein et al., 2010). Während eines Kokain-Cue-Videos war die Gehirnaktivierung im linken DLPFC und im bilateralen okzipitalen Kortex für Kokain-Patienten stärker als für gesunde Kontrollen (Wilcox et al., 2011). Der Glukosemetabolismus in der linken Insula, OFC und NAc und rechten Parahippocampus war jedoch niedriger, wenn Kokain-Patienten ein Video mit Kokain-Stichwort sahen, als wenn sie ein neutrales Video beobachteten, und Methylphenidat (20 mg, oral) reduzierte die abnormale Reaktion auf Kokain (Volkow et al., 2010b). Wenn sie aufgefordert wurden, ihr Verlangen vor Kokainkonsus zu hemmen, waren Kokainabhängige in der Lage, den OFC- und NAc-Metabolismus zu reduzieren (im Vergleich zu dem Zustand, in dem sie ihr Verlangen nicht kontrollieren wollten), ein Effekt, der durch den Ausgangsstoffwechsel vorhergesagt wurde im rechten inferioren frontalen Kortex (BA 44) (Volkow et al., 2010a). Bei Kokain-abhängigen Frauen, aber nicht bei Männern, war die Exposition gegenüber Kokain-Signalen (Video und gemessen mit PET und FDG) mit einer signifikanten Reduktion des Metabolismus in kortikalen Hirnregionen verbunden, die sich innerhalb der Striatum-Netzwerke befinden und ebenfalls Teil der Kontrolle sind Netzwerke (Volkow et al., 2011a). Da DA Kontrollnetzwerke durch striatale kortikale Signalwege moduliert, unterstützen diese Befunde die Beteiligung von Kontrollnetzwerken in Abhängigkeit. Bei Kontakt mit dem stimulierenden Medikament selbst (intravenös verabreichtem Methylphenidat, von dem berichtet wurde, dass Kokainabhängige ähnliche Wirkungen wie intravenöses Kokain haben) zeigten Kokainabhängige eine erhöhte metabolische Aktivierung bei OFC und ventralem Cingulat, während Kontrollpersonen die metabolische Aktivität in diesen Regionen verringerten (Volkow et al., 1995).

Die striatalen Netzwerke erfassten außerdem 71% der Kokain-bedingten abnormalen Aktivierungscluster während Arbeitsgedächtnis- und visuellen Aufmerksamkeitsaufgaben und den Kontrollregionen (funktionell verbunden mit V1), die das dorsale striatale Netzwerk überlappten (Abb 3, gelb) hatten eine viel höhere Wahrscheinlichkeit von Anomalien als diejenigen, die die Striatumnetze nicht überlappten (grün). Während des verbalen n-back Arbeitsgedächtnisses zeigten Kokain-Subjekte eine geringere Aktivierung im Thalamus und Mittelhirn, dorsalen Striatum, ACC und limbischen Regionen (Amygdala und Parahippocampus) sowie eine Hyperaktivierung in PFC und parietalen Cortices (Tomasi et al., 2007a). Einige dieser Anomalien wurden bei den Kokainabhängigen mit positivem Urin für Kokain zum Zeitpunkt der Studie verstärkt, was darauf hindeutet, dass die Defizite teilweise die frühe Kokainabstinenz widerspiegeln (Tomasi et al., 2007a). Während der frühen Abstinenz zeigten behandlungsbedürftige Kokain-abhängige Individuen eine Hypoaktivierung in Striatum, ACC, inferiorem PFC, präzentralem Gyrus und Thalamus im Vergleich zu Kontrollen (Moeller et al., 2010). Andere Studien zum Arbeitsgedächtnis zeigten, dass Kokain-Signale die Hirnaktivierung im okzipitalen Kortex verstärken können (Hester und Garavan, 2009). Während visueller Aufmerksamkeitsaufgaben hatten Kokainkonsumenten eine niedrigere Thalamusaktivierung und höhere okzipitale Kortex- und PFC-Aktivierung als die Kontrollgruppe (Tomasi et al., 2007b). Die Assoziation zwischen kortiko-striataler Dysfunktion und abnormaler fMRT-Aktivierung während Gedächtnis- und Aufmerksamkeits-Aufgaben erfolgte vorwiegend am Schnittpunkt der dorsalen und ventralen Netzwerke, die eine 3-mal höhere Wahrscheinlichkeit (relative Anzahl von Cluster normiert nach Netzwerkvolumen) aufwiesen als Regionen, die nicht funktionell damit verbunden waren das Striatum (Abb 5).

Während der Entscheidungsfindung mit der Iowa Glücksspielaufgabe zeigten Kokainabhängige einen höheren regionalen zerebralen Blutfluss (rCBF; gemessen mit ¹⁵O-Wasser-PET) im rechten OFC und unteren rCBF in DLPFC und medialer PFC im Vergleich zu Kontrollen (Bollaet al., 2003). Während einer erzwungenen Wahl unter drei monetären Bedingungen zeigten Kokain-Patienten niedrigere fMRT-Antworten auf die finanzielle Belohnung in OFC, PFC und okzipitalem Kortex, Mittelhirn, Thalamus, Insula und Kleinhirn (Goldstein et al., 2007a). Geringere als normale D2R-Verfügbarkeit im dorsalen Striatum war mit verminderten thalamischen Aktivierungsantworten assoziiert, während es im ventralen Striatum mit einer erhöhten medialen PFC-Aktivierung bei Kokainabhängigen assoziiert war (Asensio et al., 2010). Ähnlich wie bei kognitiven Aufgaben zeigten die Befunde an der Schnittstelle der dorsalen und ventralen Netzwerke eine höhere Wahrscheinlichkeit als diejenigen in Regionen, die nicht funktionell mit dem Striatum verbunden waren.

64% der durch fMRT-Studien über inhibitorische Aufgaben berichteten Hirncluster wurden in die striatalen Netzwerke eingeschlossen. Während der "Go / No-Go" -Hemmung zeigten Kokainsüchtige eine geringere Aktivierung als die Kontrollen bei OFC, zusätzlicher motorischer Area und ACC, Regionen, die für die kognitive Kontrolle von entscheidender Bedeutung sein könnten (Hester und Garavan, 2004). Kurz- und langfristige abstinent Kokainkonsumenten zeigten differentielle Aktivierung in PFC, temporalen Kortex, Cingulum, Thalamus und Kleinhirn (Connolly et al., 2011). Während verschiedener inhibitorischer Aufgaben (Stroop-Interferenz) zeigten Kokainsüchtige eine niedrigere rCBF im linken ACC und rechten PFC und einen höheren rCBF im rechten ACC als Kontrollpersonen (Bollaet al., 2004). Die striatale funktionelle Konnektivität konnte die Unterschiede in der Gehirnaktivierung nicht aus Studien erklären, die Stop-Signal-Aufgaben verwendeten (Li et al., 2008). Diese Studien zeigten eine geringere Aktivierung bei ACC, parietalen und okzipitalen Kortizes bei Kokainkonsumenten. PET-Studien zur Messung von Mu-Opioidrezeptoren (mit [¹¹C] Carfentanil) zeigte eine höhere spezifische Bindung in frontalen und temporalen Kortexen für eintägige abstinente kokainabhängige Probanden als für Kontrollen, und diese Abnormitäten nahmen mit Abstinenz ab und korrelierten mit dem Kokainkonsum (Gorelick et al., 2005;Ghitza et al., 2010).

Methamphetamine

Im Vergleich zu Kontrollpersonen zeigten Metamphetamin-Schädlinge, die während der frühen Entgiftung getestet wurden, einen verminderten Glukosemetabolismus in Striatum und Thalamus, während sie eine erhöhte Aktivität im parietalen Kortex aufwiesen (Volkow et al., 2001a). Dies legt nahe, dass sowohl DA als auch nicht DA-modulierte Gehirnregionen von chronischem Metamphetaminkonsum betroffen sind (Volkow et al., 2001a). Darüber hinaus war eine verminderte striatale DA-Aktivität mit einer größeren Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls während der Behandlung assoziiert (Wang et al., 2011b), war eine langwierige Abstinenz mit einer partiellen Erholung des striatalen DAT assoziiert (Volkow et al., 2001b) und des regionalen Hirnstoffwechsels (Wang et al., 2004), und Reduktionen des striatalen D2R waren auch mit einer Reduktion des Metabolismus von OFC bei kürzlich entgifteten Methamphetamin-Missbrauchern assoziiert (Volkow et al., 2001a).

Ein großer Anteil (70%) der Methamphetamin-bezogenen fMRT-Befunde wurde von den striatalen Netzwerken (Abb 5). Im Vergleich zu Kontrollen zeigten Methamphetamin-abhängige Individuen eine höhere ACC-Aktivierung während der Go / No-Go-Response-Inhibition (Leland et al., 2008) und Aktivierung der unteren rechten PFC während der Stroop-Interferenz (Salo et al., 2009). Die meisten dieser abnormalen Aktivierungscluster (88%) traten innerhalb des dorsalen Netzwerks auf (einschließlich ihrer Überlappung mit dem ventralen Netzwerk). Während der Entscheidungsfindung wurde jedoch ein geringerer Anteil (64%) der Cluster von den striatalen Netzwerken umfasst. Paulus und seine Kollegen fanden anhand einer Zwei-Wahl-Vorhersageaufgabe, dass die fMRT-Aktivierung bei PFC niedriger war (Paulus et al., 2002), OFC, ACC und Parietalkortex für methamphetaminabhängige Probanden als für Kontrollen (Paulus et al., 2003). Darüber hinaus konnte eine Kombination von Aktivierungsantworten in diesen Regionen die Rezidivzeit am besten vorhersagen und zeigte unterschiedliche Aktivierungsmuster als eine Funktion der Fehlerrate in der linken Insula und DLPFC (Paulus et al., 2005).

Marihuana

Die Beteiligung striataler Dysfunktion bei der Marihuanasucht ist weniger klar, da in den letzten PET-Studien mit¹¹C] Racloprid (Urban et al., 2012;Stokes et al., 2012). Eine FDG-Studie zeigte, dass chronische Marihuanabehandler bei Gabe von Tetrahydrocannabinol (THC) einen Anstieg von OFC und medialer PFC und im Striatum zeigten, während Kontrollpersonen dies nicht taten, aber den zerebellären Metabolismus sowohl bei Missbrauchenden als auch bei Kontrollpersonen erhöhten, was darauf hindeutet, dass striatale Netzwerke an Marihuanasucht beteiligt sind.Volkow et al., 1996b). Es wurde gezeigt, dass taktile Marihuana-bezogene Signale im Vergleich zu neutralen Signalen die fMRT-Aktivierung in VTA, Thalamus, ACC, Insula und Amygdala erhöhen, was die Beteiligung striataler Netzwerke unterstützt, sowie in anderen präfrontalen, parietalen und okzipitalen Kortex und Kleinhirn in kürzlich abstinentem Marihuana Benutzer (Filbeyet al., 2009). Während einer visuellen Aufmerksamkeitsaufgabe hatten Marihuana-Missbraucher eine niedrigere fMRT-Aktivierung in rechtem PFC, parietalem Kortex und Kleinhirn (normalisiert mit Dauer der Abstinenz) und höhere Aktivierung in frontalen, parietalen und okzipitalen Kortizes als Kontrollen (Chang et al., 2006). Während des Arbeitsgedächtnisses zeigten Marihuana-Missbraucher eine verminderte Aktivierung in Temporallappen, ACC, Parahippocampus und Thalamus mit gesteigerter Aufgabenleistung, einem Gruppen × Leistungsinteraktionseffekt, der in den Kontrollen entgegengesetzt war (Padula et al., 2007). Während der "Go / No-Go" -Hemmung zeigten Jugendliche mit einer Marihuana-Geschichte eine höhere fMRT-Aktivierung bei DLPFC, parietalen und okzipitalen Kortizes und Isola als bei Jugendlichen ohne Marihuana-Geschichte (Tapert et al., 2007). Während der visuell-motorischen Integration mit einer visuell stimulierten Fingersequenzierungsaufgabe, die durch ein blinkendes Schachbrett ausgelöst wurde, hatten Marihuana-Benutzer eine höhere PFC-Aktivierung und eine niedrigere Aktivierung des visuellen Kortex als die Kontrollen (King et al., 2011). Neunundsechzig Prozent der abnormalen Aktivierungscluster in Studien über die Wirkungen von Marihuana auf die Gehirnfunktion befanden sich in Regionen, die funktionell mit dem Striatum verbunden waren.

Fettleibigkeit

Zwanghaftes Fressverhalten bei adipösen Ratten wurde mit einer Herunterregulation des striatalen D2R (Johnson und Kenny, 2010) und Adipositas wurde mit dem striatalen D2R beim Menschen in Verbindung gebracht (Wang et al., 2001), was nahelegt, dass gemeinsame Neuroadaptationen im DA-Striatum-Weg der Fettleibigkeit und Drogenabhängigkeit zugrunde liegen können. Baseline-PET-Studien zum Glukosestoffwechsel im Gehirn bei übergewichtigen Personen berichteten über eine Verringerung der metabolischen Aktivität bei OFC und ACC, die mit einer geringeren als der striatalen D2R-Verfügbarkeit assoziiert waren (Volkow et al., 2008b).

Hirnaktivierung in dorsalen und ventralen Striatum, Insula, Hippocampus, OFC, Amygdala, mediale PFC und ACC, hervorgerufen durch visuelle Exposition gegenüber kalorienreicher Nahrung, war bei adipösen Patienten höher als bei Kontroll-Frauen (Rothemund et al., 2007;Stoeckel et al., 2008). In ähnlicher Weise bewirkten visuelle Nahrungsmarker erhöhte fMRT-Aktivierungsreaktionen in frontalen, temporalen und limbischen Regionen für adipöse Erwachsene als für Kontrollen (Dimitropoulos et al., 2012), und Hippocampus-Aktivierung zeigte eine Korrelation mit Nüchternplasmaspiegel von Insulin und Taillenumfang bei Jugendlichen (Wallner-Liebmann et al., 2010). Die striatale Aktivierung als Reaktion auf die Schokoladenmilchshake-Aufnahme war mit einem Anstieg des Körpergewichts und mit dem Vorhandensein des A1-Allels des TaqIA-Restriktionsfragmentlängenpolymorphismus assoziiert, der mit der D2R-Genbindung im Striatum und der beeinträchtigten striatalen DA-Signalgebung assoziiert ist (Stice et al., 2008). Jugendliche mit einem hohen Adipositasrisiko zeigten eine höhere Aktivierung in Caudate und Operculum als Reaktion auf die Einnahme von Schokoladenmilchshake als solche mit einem geringen Risiko für Fettleibigkeit (Stice et al., 2011). Während der Magenaufblähung, wie sie während der Nahrungsaufnahme auftritt, hatten adipöse Patienten eine erhöhte fMRT-Aktivierung als normalgewichtige Personen im Kleinhirn und in der hinteren Insula sowie verminderte Aktivierung in Amygdala, Mittelhirn, Hypothalamus, Thalamus, Pons und anteriorer Insula (Tomasi et al., 2009b). Zweiundachtzig Prozent der Aktivierungscluster aus diesen Studien zur Cue-Reaktivität traten in Regionen auf, die funktionell mit dem Striatum verbunden waren (Abb 6). In Übereinstimmung mit diesen Aktivierungsreaktionen PET Studien D2R mit [¹⁸F) fallypride bei adipösen Probanden zeigte eine inverse Korrelation zwischen Ghrelin und D2R im dorsalen und ventralen Striatum und im inferioren temporalen Kortex, Temporalpol, Insula und Amygdala (Dunn et al., 2012).

 

Abb 6

Relative Anzahl abnormaler Cluster pro Netzwerk: Adipositas und Essstörungen

Nahrungsaufnahme und Kontrolle der Nahrungsaufnahme

Unter normalen Bedingungen wird angenommen, dass die Nahrungsaufnahme sowohl durch homöostatische (Gleichgewicht von Energie und Nährstoffen im Körper) als auch nicht-homeostatische (Freude am Essen) Faktoren bestimmt wird, und das Gehirn-DA wurde mit Essverhalten in Verbindung gebracht (Volkow et al., 2003b). Pharmakologische fMRI-Studien haben gezeigt, dass die hypothalamische Aktivierung die Nahrungsaufnahme voraussagt, wenn die Konzentration von PYY, einem Peptidhormon, das ein physiologisches, vom Darm abgeleitetes Sättigungssignal für das Gehirn liefert, niedrig ist und die Aktivierung in OFC-Striatum, VTA, SN, Kleinhirn, PFC, Insula und Cingulum können das Fressverhalten vorhersagen, wenn die PYY-Plasmakonzentration hoch ist (Batterham et al., 2007).

Ereignisbezogene Studien, die Gehirnreaktionen auf Saccharosegeschmack und geschmackloses Wasser gegenüberstellen, zeigten, dass Hunger mit fMRT-Aktivierung in Insula, Thalamus, Cerebellum, Cingulum, SN sowie kortikalen Hirnregionen assoziiert ist, während Sättigung mit Deaktivierung in Parahippocampus, Hippocampus, Amygdala und ACC (Haase et al., 2009). In dieser Studie war die differentielle Wirkung von Hunger versus Sättigung auf die Aktivierung des Gehirns auf Geschmacksreize (salzig, sauer, bitter, süß) stärker für Männer als für Frauen, insbesondere im dorsalen Striatum, Amygdala, Parahippocampus und posteriorem Cingulum (Haase et al., 2011). PET-Studien zur inhibitorischen Kontrolle unter Hungerbedingungen, die eine Stimulation der richtigen Nahrung verwendeten, zeigten, dass eine gezielte Hemmung des Verlangens nach Nahrung den Glucose-Metabolismus in Amygdala, Hippocampus, Insula, Striatum und OFC bei Männern, nicht aber bei Frauen verringert (Wang et al., 2009). Ein großer Teil (> 31%) der Aktivierungscluster trat in Regionen auf, die funktionell sowohl mit dem dorsalen als auch mit dem ventralen Striatum verbunden sind (Abb 6, magenta).

Essstörungen

Pharmakologische Studien haben gezeigt, dass eine Störung der DA-Signalgebung im Striatum die normale Ernährung von Nagetieren hemmen kann (Sotak et al., 2005;Cannonet al., 2004) und dass die DA-Signalgebung die Reaktivität auf Nahrungssignale beim Menschen moduliert (Volkow et al., 2002). PET-Studien an Anorexiepatienten (über die Kontrolle der Essgewohnheiten) zeigten eine höhere als die striatale D2R-Verfügbarkeit (Frank ua, 2005). Im Gegensatz dazu zeigte eine neuere Studie bei nicht-adipösen Patienten mit Binge-Eating-Störung, dass, während sie sich nicht in der D2R-Verfügbarkeit von Kontrollen unterschieden, sie eine verstärkte striatale DA-Freisetzung während der Nahrungsstimulation zeigten (Wang et al., 2011a). fMRI-Studien zeigten, dass Patienten mit Binge-Eating-Störung, wenn sie mit angenehmen Essgewohnheiten konfrontiert wurden, stärkere mediale OFC-Reaktionen aufwiesen, während Patienten mit Bulimia nervosa stärkere ACC- und Insula-Reaktionen aufwiesen als Kontrollpersonen (Schienle et al., 2009). Während der "Go / No-Go" -Hemmung zeigten Frauen mit Binge-Eating / Purging eine höhere Aktivierung im temporalen Kortex, PFC und ACC als Kontrollpersonen, und Anorexia-Nervosa-Patienten wiesen eine höhere Aktivierung im Hypothalamus und lateralen PFC auf (Lock et al., 2011). Da sich nur einer dieser Cluster außerhalb der striatalen Netzwerke befand, bestätigen diese Daten auch die Rolle kortiko-striataler Netzwerke bei Essstörungen.

Präfrontale Regionen

Der präfrontale Kortex und das Striatum werden über kortiko-striatale Netzwerke moduliert, die durch DA moduliert werden (Haber, 2003). Der frontale Kortex spielt eine komplexe Rolle in der Kognition, einschließlich inhibitorischer Kontrolle, Entscheidungsfindung, Emotionsregulation, Zielstrebigkeit, Motivation und Salienzzuschreibung unter anderen. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass Dysfunktionen in frontalen Regionen die Kontrolle über zwanghafte Drogeneinnahme beeinträchtigen könnten (Kalivas, 2004;Volkow und Fowler, 2000), und dass Störungen des frontalen Kortex schwerwiegende Folgen für die Drogenabhängigkeit haben können (Volkow et al., 2006).

Die frontalen Anomalien, die durch unsere Meta-Analyse aufgedeckt wurden, stimmen mit den Korrelationen zwischen striatalen D2R-Reduktionen und verminderter metabolischer Aktivität in ACC, OFC und DLPFC überein, die zuvor für Kokain- und Methamphetamin-Missbraucher und Alkoholiker berichtet wurden (Volkow et al., 1993;Volkow et al., 2001a;Volkow et al., 2007). Da ACC, laterale OFC und DLPFC an inhibitorischer Kontrolle und Entscheidungsfindung beteiligt sind (Goldstein und Volkow, 2002;Phan et al., 2002), deutet dieser Zusammenhang auf einen Verlust der Kontrolle über die Einnahme vonVolkow et al., 1996a) könnte eine unsachgemäße DA-Regulation in diesen frontalen Regionen widerspiegeln. Diese Hypothese wird durch Studien gestützt, die mit striatalen D2R-Reduktionen und Impulsivitäts-Scores bei Methamphetamin-Missbrauchern einhergehen (Lee et al., 2009) und Nagetiere (Everitt et al., 2008) und durch diejenigen, die ACC-Beeinträchtigungen mit Zwanghaftigkeit und Impulsivität (Rollen, 2000). Eine andere Möglichkeit besteht jedoch darin, dass frühe Abnormitäten in frontalen Regionen einen wiederholten Drogenkonsum und Neuroadaptationen auslösen, die striatale D2R verringern. Zum Beispiel hatten nichtalkoholische Personen mit einer Familienanamnese von Alkoholismus eine höhere als normale striatale D2R, die mit normalem Metabolismus in ACC, OFC und DLPFC assoziiert war, was nahelegt, dass die normale Aktivität in präfrontalen Regionen, die inhibitorische Kontrolle und emotionale Regulation fördern, der Mechanismus sein könnte das schützte diese Themen vor Alkoholmissbrauch (Volkow et al., 2006). Interessanterweise zeigte eine neuere Studie, die Geschwister diskordant für Stimulans sucht, signifikante Unterschiede im Volumen der medialen OFC (Folge et al., 2012), was darauf hindeutet, dass diese Unterschiede die Exposition gegenüber der Droge und nicht die genetische Vulnerabilität widerspiegeln (Volkow und Baler, 2012).

Temporale Regionen

Das Striatum ist auch mit medialen Temporallappenstrukturen (Hippocampus parahippocampal Gyrus) verbunden, die für das explizite Gedächtnis, aber auch für die Konditionierung essentiell sind (Haberet al., 2006). Hirnaktivierungsstudien zum belohnungsmotivierten Lernen haben die Beteiligung von medialen Temporallappenstrukturen bei nachfolgenden Gedächtnisverbesserungen dokumentiert (Adcock et al., 2006;Wittmann et al., 2005). Drogenreizmittel können somit Gedächtnis aktivierende Lernschaltungen im medialen Temporalcortex auslösen, und diese verstärkte Aktivierung von Gedächtnisschaltungen könnte dazu beitragen, die inhibitorische Kontrolle zu überwinden, die der präfrontale Kortex bei Nahrungs- und Drogenabhängigkeit ausübt (Volkow et al., 2003a). Unsere Meta-Analyse ergab, dass Drogenabhängigkeit, Adipositas und Essstörungen durch gemeinsame Gehirnaktivierungsanomalien im medialen temporalen Kortex (Hippocampus, parahippocampaler Gyrus und Amygdala), oberen und unteren temporalen Kortex und posteriorer Insula (P_FWE<0.05). Das Muster der Gehirnaktivierungsanomalien überlappte teilweise die dorsalen (40%), ventralen (10%) und überlappenden (48%) Netzwerke; Nur 2% der Anomalien zeigten keine Überlappung mit den striatalen Netzwerken. Unsere Metaanalyse ergab auch stärkere Anomalien der medialen Temporallappenstrukturen bei Fettleibigkeit und Essstörungen im Vergleich zur Drogenabhängigkeit (Abb 4). Dies deutet darauf hin, dass diese temporalen Regionen stärker an der Regulation des Essverhaltens beteiligt sind als bei der Regulierung der Drogenaufnahme. Insbesondere wird die Nahrungsaufnahme sowohl durch homöostatische als auch Belohnungswege reguliert, und während das homöostatische System den Belohnungsweg moduliert, moduliert es auch andere Gehirnregionen durch die verschiedenen peripheren Hormone und Neuropeptide, die Hunger und Sättigung regulieren. Tatsächlich exprimieren mediale temporale Regionen (Hippocampus, Parahippocampus) Leptinrezeptoren (Williams et al., 1999) und insulinähnliche Wachstumsfaktor-Rezeptoren (Wilczaket al., 2000) sowie mRNA für das Ghrelin-Rezeptorgen (Guan et al., 1997). Eine stärkere Beteiligung der medialen temporalen Kortizes bei Adipositas als bei der Sucht steht im Einklang mit der Beteiligung von Hormonen und Neuropeptiden, die die Nahrungsaufnahme über den homöostatischen Weg regulieren.

Belohnung und Gewohnheiten

Sowohl bei der Drogen- als auch bei der Nahrungsaufnahme treiben Belohnungsprozesse im ventralen Striatum zunächst die Motivation, das Verhalten zu wiederholen. Bei wiederholter Exposition verschieben konditionierte Reaktionen und erlernte Assoziationen die Anreizmotivation jedoch auf den konditionierten Stimulus, der die Belohnung vorhersagt. Dieser Übergang, zusammen mit der damit verbundenen erhöhten Motivation, das Verhalten zu tun, das notwendig ist, um die Belohnung (Arzneimittel oder Nahrung) zu konsumieren, erfordert die Beteiligung des dorsalen Striatums (Belin und Everitt, 2008). Darüber hinaus führt wiederholtes Aussetzen gegenüber assoziierten Paarungen zu Verhaltensweisen, die das Verhalten (einschließlich Essen oder Einnahme von Drogen oder Alkohol) weiter beeinflussen können, auch dorsale striatale Regionen. Bei der Überprüfung der signifikanten Überlappung zwischen ventraler und dorsaler Striatumkonnektivität ist es daher nicht überraschend, dass Studien die Aktivierung von ventralem und dorsalem Striatum sowohl mit Belohnung als auch mit Konditionierung zeigen. Ähnlich, während das dorsale Striatum vorwiegend mit Gewohnheiten assoziiert ist, kann ihre Bildung auch eine Progression von ventralen zu dorsalen striatalen Regionen erfordern (Everitt et al., 2008).

Vulnerable Netzwerke in Abhängigkeit und Adipositas

Ein wichtiges Ergebnis dieser Studie ist, dass funktionelle Anomalien in der Nahrungs- oder Drogenabhängigkeit in Hirnregionen auftreten, die funktionell sowohl mit dem dorsalen als auch dem ventralen Striatum verbunden sind. Diese gefährdeten Regionen sind essentiell für die kognitive Kontrolle (anteriores Cingulum und ergänzende Bewegungsfläche), Belohnung und Motivation (Striatum und mediale OFC) und Belohnungs-motiviertes Lernen (Hippocampus und parahippocampaler Gyrus). Die Überlappung striataler Konnektivitätsmuster deutet darauf hin, dass die dopaminerge Modulation sowohl im dorsalen als auch im ventralen Striatum in diesen Regionen essentiell ist und ihre höhere Vulnerabilität darauf hindeutet, dass die Nahrungs- / Drogenabhängigkeit das empfindliche striatale Modulationsgleichgewicht und die Gehirnaktivierung in diesen Regionen verändern könnte.

Einschränkungen

Unsere Meta-Analyse umfasst Studien zu akuten Wirkungen von Drogen und Nahrungsmitteln (Cues) sowie Studien zu Kognition (Gedächtnis, Aufmerksamkeit, Hemmung, Entscheidungsfindung) und Emotionen, wenn Drogen oder Nahrungsmittel nicht vorhanden sind. Da die direkten und die langfristigen Auswirkungen von Nahrungs- / Drogenabhängigkeit unterschiedlich sind, sind die Teilnehmer der früheren Studien möglicherweise am anfälligsten für Hirnveränderungen. Diese könnten die Variabilität erhöht haben und die Interpretation der Ergebnisse einschränken. Die Überexpression der Abnormalitäten des medialen Temporallappens bei Adipositas und Essstörungen im Vergleich zu denen bei Drogenabhängigkeit kann die Schwere der Störungen widerspiegeln, da es nicht einfach ist, Intensität, Dauer oder Alter des Beginns der Störung gleichzusetzen.

Zusammenfassend zeigt diese Analyse von neueren Bildgebungsuntersuchungen zu verschiedenen Arten von Drogenabhängigkeit und -störungen, die durch verhaltensbedingte Dyscontrol über ein lohnendes Verhalten (Essen) gekennzeichnet sind, dass eine übermäßige Darstellung von abnormaler Aktivierung (sowohl bei Stimuli als auch bei kognitiven Aufgaben) häufig vorkommt in Bereichen, in denen sich die ventralen und dorsalen Striatumbahnen überlappen. Dies bestätigt beim Menschen, dass sowohl das ventrale Striatum (das vorwiegend mit der Belohnungsverarbeitung verbunden ist) als auch das dorsale Striatum (das vorwiegend mit Suchtgewohnheiten und -ritualen assoziiert ist) bei Suchterkrankungen gestört sind (Weise, 2009) und dass diese Abnormitäten die Verarbeitung von Belohnungen (Drogen und Nahrung), belohnungsassoziierten Reizen (Hinweisen) und kognitiven Prozessen beeinflussen, die für die Selbstkontrolle notwendig sind (Exekutivfunktion). Die medialen temporalen kortikalen Regionen, die Teil des dorsalen Striatums sind, zeigten jedoch eine größere Anfälligkeit für Adipositas und Essstörungen als für Drogenabhängigkeit (Abb 4), was darauf hindeutet, dass es zwischen diesen Störungen auch ein deutliches Muster von Anomalien gibt.

Diese Arbeit wurde mit Unterstützung der Nationalen Institute für Alkoholmissbrauch und Alkoholismus (2RO1AA09481) durchgeführt.

Interessenserklärung

Die Autoren berichten keine Interessenerklärungen.

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