Das Opioid-System und die Nahrungsaufnahme: Homöostatische und Hedonische Mechanismen (2012)

Abstrakt

Opioide sind wichtig für Belohnungsprozesse, die zu Suchtverhalten führen, beispielsweise zur Selbstverabreichung von Opioiden und anderen Drogenmissbrauch, einschließlich Nikotin und Alkohol. Opioide sind auch in ein weit verteiltes neuronales Netzwerk involviert, das das Essverhalten reguliert und sowohl homöostatische als auch hedonische Mechanismen beeinflusst. In diesem Sinne sind Opioide besonders an der Modulation von stark schmackhaften Lebensmitteln beteiligt, und Opioid-Antagonisten schwächen sowohl die Drogensucht als auch den Appetit auf wohlschmeckende Lebensmittel ab. Das Verlangen nach wohlschmeckendem Essen könnte daher als eine Form von opiatabhängiger Sucht angesehen werden. Es gibt drei Hauptfamilien von Opioidrezeptoren (µ, ĸ und δ), von denen µ-Rezeptoren am stärksten an der Belohnung beteiligt sind. Die Verabreichung von selektiven µ-Agonisten in die NAcc von Nagetieren induziert selbst bei gesättigten Tieren die Nahrungsaufnahme, während die Verabreichung von µ-Antagonisten die Nahrungsaufnahme reduziert. Pharmakologische Studien legen auch eine Rolle für ĸ- und δ-Opioidrezeptoren nahe. Vorläufige Daten von transgenen Knockout-Modellen legen nahe, dass Mäuse, denen einige dieser Rezeptoren fehlen, resistent gegen fettreiche Diät-induzierte Fettleibigkeit sind.

Einleitung

Opioide werden seit Jahrhunderten als Analgetika verwendet, und die Verwendung von Opium als Beruhigungsmittel hat mindestens eine 5,000-Geschichte. In den 1970s wurde entdeckt, dass Tiere endogene Opioide synthetisierten [1]. Endogene Opioidpeptide schließen Endorphine, Enkephaline, Dynorphine und Endomorphine ein und wirken durch drei verschiedene Rezeptoren, den µ-, δ- und ĸ-Opioidrezeptor (MOR, DOR und KOR), die Mitglieder einer Superfamilie von G-Protein-gekoppelten sind Rezeptoren. β-Endorphin wird in Zellen im bogenförmigen Kern des Hypothalamus und im Hirnstamm exprimiert. Es wirkt über MOR und beeinflusst den Appetit sowie das Sexualverhalten. Enkephalin ist im gesamten Gehirn verbreitet und wirkt durch MOR und DOR. Dynorphin wirkt über KOR und wird im Rückenmark und in vielen Bereichen des Gehirns einschließlich des Hypothalamus gefunden [1].

Essen ist kein einfaches, stereotypes Verhalten. Es erfordert eine Reihe von Aufgaben des zentralen und peripheren Nervensystems, um die Einleitung einer Mahlzeitepisode, die Beschaffung von Nahrungsmitteln, den Verzehr der beschafften Lebensmittel und die Beendigung der Mahlzeit zu koordinieren [2]. Die meisten dieser Aufgaben sind Verhaltensweisen, die nach dem Absetzen gelernt werden. Dementsprechend gibt es jetzt allgemein die Erkenntnis, dass das ZNS als Ganzes und nicht ein ausschließliches Zentrum, dh der Hypothalamus, an der Kontrolle des Essverhaltens beteiligt ist. Unter den zahlreichen biologischen Wirkungen wurde erkannt, dass das Opioidsystem eine wichtige Rolle bei neuronalen Belohnungsprozessen spielt, die zu Suchtverhalten führen, wie der direkten Verabreichung von Opioidagonisten und anderen Missbrauchsdrogen wie Nikotin und Alkohol. Viele der neuronalen Strukturen, die an Suchtverhalten beteiligt sind, sind auch an der Belohnung von Nahrungsmitteln beteiligt. Opioidrezeptor-Antagonisten schwächen sowohl die Drogensucht als auch den Appetit auf wohlschmeckende Nahrung ab. In den letzten Jahren gesammelte Daten haben gezeigt, dass Opioid-Antagonisten wie Naloxon oder Naltrexon die Aufnahme schmackhafter Lebensmittel verringern, während Opioid-Rezeptor-Agonisten wie Morphin oder synthetische Enkephalin-Analoga den Lebensmittelkonsum erhöhen. Die akute Verabreichung von Morphin und anderen allgemeinen Opioid-Agonisten erhöht die Nahrungsaufnahme und die Gewichtszunahme auf Naloxon-reversible Weise. Im Gegensatz dazu senkt die Behandlung mit chronischem Morphin die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht. Insbesondere die chronische Morphium-Verabreichung führte zu einem fehlregulierten Fütterungsmuster, während die Injektion einiger dieser Agonisten in den Nucleus Accumbens zu einer stärkeren Fütterung einer fettreichen Diät im Vergleich zu einer fettarmen oder kohlenhydratreichen Ernährung führte. Die Expression von MOR und des Liganden-Präproenkephalins war im Nucleus accumbens, im präfrontalen Kortex und im Hypothalamus von Mäusen von Müttern erhöht, die die fettreiche Ernährung konsumierten. Zusammengenommen deuten diese Daten auf eine starke Wechselbeziehung zwischen Opiatbahnen, Homöostase des Körpergewichts und Nährstoffzufuhr hin, insbesondere denjenigen, die sich lohnen [3]. Diese Wechselbeziehung hat zu dem Konzept geführt, dass eine Dysfunktion des opioidergischen Gehirns eine Rolle in der Pathophysiologie von Fettleibigkeit und anderen mit einem veränderten Körpergewicht assoziierten Krankheitszuständen spielen kann.

Diese Überprüfung konzentriert sich auf die pharmakologische und endogene Rolle von Opioidrezeptoren für den Energiehaushalt und den Mechanismus, der ihre Wirkung vermittelt (Abb. 1). Darüber hinaus werden wir aktuelle klinische Studien zusammenfassen, die vielversprechende Ergebnisse bei adipösen Patienten gezeigt haben. Wenn Sie die genaue Rolle und Mechanismen der Opioidrezeptoren verstehen, können neue potenzielle Ziele identifiziert werden, die auf bestimmte hedonische Pfade sowohl bei Nagetieren als auch beim Menschen abzielen.

Opioidrezeptoren und Fütterungsverhalten: Homöostatische und hedonische Wirkungen

Die Opioidrezeptoren sind im gesamten Zentralnervensystem weit verbreitet und befinden sich in verschiedenen Gehirnregionen, die mit der Regulierung der Energiehomöostase zusammenhängen. Die Rolle von Opioidrezeptoren für die Energiebilanz wurde vor mehreren Jahrzehnten gezeigt (in1,4]). Der erste Bericht, der zeigt, dass die Blockade von Opioidrezeptoren die Nahrungsaufnahme verringert, verwendete Naloxon, einen allgemeinen Opioidrezeptorantagonisten [5]. Zahlreiche Studien haben seitdem gezeigt, dass sowohl die systemische als auch die intracerebroventrikuläre Verabreichung allgemeiner Opioidrezeptorantagonisten die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht in Nagetiermodellen, einschließlich genetisch fettleibiger Zucker- und durch Ernährung induzierter fettleibiger Ratten, reduziert.6,7,8,9,10]. Dementsprechend erhöhen Agonisten der Opioidrezeptoren die Nahrungsaufnahme [11]. zusätzlich MOR Gene, insbesondere Genotypen von rs1799971 in Exon 1 und rs514980 und rs7773995 in Intron 1, waren positiv mit BMI und Fettleibigkeit assoziiert [12].

Obwohl der genaue molekulare Mechanismus, durch den Opioide die Nahrungsaufnahme verringern, nicht genau verstanden wird, interagieren die zentralen Opioid- und Melanocortin-Systeme sicherlich miteinander. Melanocortine sind eine Familie von Proteinen, die den Appetit reduzieren, und ihr Vorläufer, genannt Pro-Opiomelanocortin (POMC), kodiert sowohl für das alpha-Melanozyten-stimulierende Hormon, das die Nahrungsaufnahme senkt, als auch für Beta-Endorphin, das ua die Stimmung und die Nahrungsaufnahme beeinflusst. Interessanterweise exprimieren POMC-Neuronen postsynaptische MORs, die auf selektive Agonisten ansprechen, die POMC-Neuronen hyperpolarisieren und das Auslösen von Aktionspotenzial hemmen. Zusätzlich hemmt die Aktivierung der drei Opioidrezeptor-Subtypen, die in GABAergen Terminals vorliegen, die präsynaptischen POMC-Neuronen. Diese post- und presynaptischen Wirkungen von Opioid-Agonisten sowie die Tatsache, dass POMC-Neuronen ein endogenes Opioid synthetisieren und freisetzen, veranschaulichen die wichtige Wechselbeziehung zwischen beiden Systemen und führten zur Bewertung der Art dieser Wechselwirkung [13]. Um die Nahrungsaufnahme zu verringern, wirken die Melanocortine hauptsächlich durch zwei Rezeptoren, den Melanocortinrezeptor 3 und 4 (MC3R und MC4R). Die Stimulierung der Nahrungsaufnahme durch Agouti-verwandte Peptide (AgRP), einen endogenen Antagonisten von MC3R und MC4R, wird durch die Behandlung mit Naloxon reduziert [14,15]. Die für diese Interaktion verantwortlichen Opioidrezeptoren scheinen MOR und KOR zu sein, da die Blockade beider Rezeptoren zusammen die AgRP-induzierte Nahrungsaufnahme unterdrückte [16]. Die Blockade jedes Opioidrezeptors modifizierte jedoch die origenigene Wirkung von AgRP nicht [16]. Die enge Wechselwirkung zwischen dem Opioid- und dem Melanocortin-System wurde durch die Beobachtung der orexigenischen Wirkung von Beta-Endorphin (MOR-Ligand), der von einem Agonisten für MC3R und MC4R abgestumpft wurde, bestätigt.17]. Dementsprechend unterdrückte die Behandlung mit einem selektiven MOR-Antagonisten die origenetische Wirkung eines MC3R / MC4R-Antagonisten [17].

Ein weiterer zentraler Mediator für das Ernährungsverhalten und die Energiebilanz ist das Neuropeptid Y (NPY). NPY und AgRP befinden sich im hypothalamischen Bogenkern, und beide Neuropeptide sind starke origenigene Faktoren. Es gibt mehrere Berichte, die zeigen, dass die origenetische Wirkung von NPY vom Opioidsystem abhängt. Beispielsweise verringert die zentrale und periphere Verabreichung von Naloxon das durch NPY induzierte Futterverhalten [18,19,20,21]. Die wichtigsten Opioidrezeptoren, die die Wirkung von NPY vermitteln, sind MOR und KOR, was durch die Tatsache gezeigt wird, dass norBIN (KOR-Antagonist) und β-FNA (MOR-Antagonist) bei der Abstumpfung der durch NPY induzierten Fütterung wirksam waren, wohingegen Naltrindol (DOR-Antagonist) dies tat NPY-Effekte nicht verändern [18].

Orexin A ist ein weiteres orexigenes Neuropeptid, das im lateralen Hypothalamus lokalisiert ist. Verschiedene Berichte haben gezeigt, dass das durch Oexin induzierte Nahrungsverhalten durch Opioide moduliert wird. Die hypothalamische Injektion von Orexin erhöhte die Enkephalin-Genexpression im ventralen tegmentalen Bereich, im paraventrikulären Kern und im zentralen Kern des Amygdale, was auf eine Beteiligung an seiner orexigenen Wirkung hinweist [22]. Dementsprechend stumpfte Naltrexon die orexigene Wirkung von Orexin A ab [23]. Interessanterweise blockierte Naltrexon auch die Wirkungen von Orexin A, wenn es direkt im Nucleus Accumbens verabreicht wurde, was darauf hinweist, dass Orexin in Bereichen wirken muss, die mit den lohnenden Eigenschaften von Nahrungsmitteln zusammenhängen, um das Ernährungsverhalten zu stimulieren [23]. Im Gegensatz dazu vermitteln Opioide nicht die orexigenen Wirkungen von Melanin-konzentrierendem Hormon, einem anderen Neuropeptid im lateralen Hypothalamus [24]. Ein weiterer wichtiger Befund war, dass die Stimulierung einer hohen Fettaufnahme, die durch die Verabreichung von DAMGO, einem MOR-Agonisten, im Nucleus Accumbens induziert wird, ein intaktes Orexinsignal im ventralen Tegmentalbereich erfordert [25], was darauf hindeutet, dass die Interaktion zwischen dem Opioidsystem und Orexin homöostatische und hedonische Pfade moduliert.

Neben der Regulierung der Nahrungsaufnahme durch homöostatische Signale spielen Opioide eine wichtige Rolle bei den hedonischen Aspekten der Ernährungs- und Belohnungsmechanismen, indem sie sowohl die Schmackhaftigkeit aromatisierter Lösungen als auch die Ernährung beeinflussen [26,27,28]. Der Erwerb der hedonischen Fütterung beinhaltet die Aktivierung des mesolimbischen Dopamin-Pfads, der dopaminergen Projektion vom ventralen Tegmentbereich zum Nucleus accumbens, der wahrscheinlich der wichtigste Vermittler der Belohnungsschaltung von Nahrungsmitteln ist. Endogene Opioide regulieren den mesolimbischen Dopamin-Pfad sowohl auf der Ebene des ventralen Tegmentbereichs als auch auf den Nucleus accumbens [29]. Daher wurden die meisten der Studien durchgeführt, indem Opioidrezeptor-Agonisten / -Antagonisten in diese beiden Regionen des mesolimbischen Dopamin-Signalwegs injiziert wurden. Einige Berichte weisen darauf hin, dass die Auswirkungen von Opioiden auf die lohnenden Eigenschaften von Lebensmitteln stärker sind als ihre Auswirkungen auf die Regulation von homöostatischen Signalen. In dieser Hinsicht unterdrückt Naloxon die Einnahme einer Saccharoselösung effizienter als die Einnahme von Wasser [30] und blockiert die Präferenz für eine Saccharinlösung [31]. Eine ähnliche Abnahme der Präferenz für Saccharose wurde auch nach Behandlung mit Naltrexon beobachtet [32]. Im Gegensatz dazu erhöht die Verabreichung von DAMGO, einem MOR-Agonisten, im Nukleus accumbens die Saccharinzufuhr [33], und die Injektion von DAMGO im ventralen Tegmentbereich bewirkt auch eine Fütterungsreaktion bei vollständig gesättigten Tieren [34]. Opioide modulieren auch die Präferenz für bestimmte Diäten im Vergleich zur Chow-Diät, wie die Tatsache zeigt, dass die Behandlung von Nagern mit Naltrexon die Einnahme von Saccharose-Diät deutlich reduziert [35]. In anderen Laboratorien ist es jedoch nicht gelungen, die Wechselwirkung zwischen Opioiden und Lebensmittelpräferenzen zu zeigen [36,37] oder den Erwerb einer mit Saccharose verbundenen Platzpräferenz [38]. Darüber hinaus modifizierte der Opioidrezeptor-Antagonist Naltrexon die Ghrelin-induzierte Ernährung im mesolimbischen Belohnungsweg nicht.39]. Ghrelin, ein aus dem Magen stammendes Peptidhormon, das die Nahrungsaufnahme erhöht, wirkt über den Ghrelinrezeptor und wird im Hypothalamus, aber auch in verschiedenen Bereichen des mesolimbischen Dopaminsystems stark exprimiert. So stimuliert Ghrelin das Nahrungsverhalten, wenn es in den ventralen Tegmentbereich oder in den Nucleus accumbens injiziert wird.39,40]. Durch die Vorbehandlung mit Naltrexon im ventralen Tegmentbereich oder dem Nucleus accumbens wurde die origenigene Wirkung von Ghrelin jedoch nicht stumpf [39]. TDaher legen diese Ergebnisse nahe, dass das Opioidsystem für die Wirkung von Ghrelin auf die lohnenden Eigenschaften von Nahrungsmitteln nicht wesentlich ist, obwohl zukünftige Studien zur Bewertung der Auswirkungen auf bestimmte hedonische "Hotspots" im Gehirn erforderlich sind, bevor festere Schlussfolgerungen gezogen werden können.

Ein wichtiges Thema, das angegangen werden muss, ist die Tatsache, dass die meisten Opioid-Antagonisten Berichten zufolge die kurzfristige Nahrungsaufnahme verringern, aber nur wenige scheinen die langfristige Aufnahme zu reduzieren. Arbeiten, die sich auf einige synthetische Opioidantagonisten, die 3,4-Dimethyl-4-Phenylpiperidine, konzentrierten, haben jedoch eine langfristige Wirksamkeit gezeigt. Insbesondere verringerte LY255582, das in vivo als MOR- und KOR-Antagonist wirkt, die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht über einen 7-Tag-Zeitraum, wenn es einmal täglich intraventrikulär injiziert wurde [41]. Diese Verbindung verringerte auch die Nahrungsaufnahme und die Körpergewichtszunahme, wenn sie adipösen Zucker-Ratten während einer 30-Behandlungseinheit subkutan verabreicht wurde [8]. In einem anderen Bericht wurde auch festgestellt, dass Ratten, die mit fettreicher Diät gefüttert wurden und eine chronische orale Behandlung mit LY255582 für 14-Tage erhielten, das Körperfett durch Erniedrigung der Nahrungsaufnahme und Stimulierung der Lipidverwendung reduzierten9]. Darüber hinaus inhibierte LY255582 nach einer 4-Tagesbehandlung auch den Genuss einer sehr schmackhaften Diät und blockierte die Aktivierung von mesolimbischen Dopamin-Neuronen im Nucleus accumbens, die durch eine hochschmeckende Diät induziert wurde.10]. Somit scheint LY255582 ein wirksames und lang wirkendes Anorektikum zu sein.

Opioide und Essstörungen

Vor kurzem gesammelte Daten haben gezeigt, dass sich die Expression verschiedener Neuropeptid- und Neurotransmitterwege in neuropsychiatrischen Zuständen verändert, die mit Verhaltensauffälligkeiten wie Anorexia nervosa (AN) und Bulimia nervosa (BN) zusammenhängen. Die Mehrheit der Patienten mit AN und BN wies Autoantikörper gegen alpha-Melanozyten-stimulierendes Hormon (α-MSH) auf, ein Melanocortinpeptid, das die Nahrungsaufnahme senkt und unter der Kontrolle von endogenen Opioidpeptiden steht, die sowohl durch prä- als auch durch hemmen postsynaptische Rezeptoren [42]. Dementsprechend stützen die in experimentellen Modellen erhaltenen Daten die Hypothese, dass Opioide nicht nur an sich (insbesondere für wohlschmeckende Nahrungsmittel) origen sind oder in der Lage sind, putative "intrinsische" hedonische Eigenschaften von Nahrungsmitteln zu modulieren, auch an dem erlernten assoziativen Appetit beteiligt sind Prozesse, die der Akzeptanz und Auswahl von Lebensmitteln zugrunde liegen [43].

Es wurde vorgeschlagen, dass AN als pathologische Folge eines primitiven Opioid-vermittelten Mechanismus entsteht, um einen unvorhergesehenen kurzfristigen Nahrungsmittelmangel zu bewältigen, einschließlich der Vermittlung der kurzfristigen Anpassungen des Energiebilanzens oder der Linderung einer negativen Stimmung, die mit Nahrungsentzug einhergeht. Dieser Vorschlag kann mit der potenziellen Rolle von Opioiden beim stressinduzierten Essen verknüpft werden, aber die Komplexität und Inkonsistenz der Literatur über pharmakologische Störungen des Opioidsystems bei Anorexie erschwert die vollständige Bewertung dieses Modells. Darüber hinaus wurde beim Menschen über eine Verringerung der MOR-Bindung im Insula-Cortex bei Patienten mit Bulimie berichtet, die umgekehrt mit dem Fastenverhalten korrelierte. Ob dies auf eine zustandsbedingte Herunterregulierung der Rezeptoren nach dem Fasten zurückzuführen ist oder einen Verlangenzustand widerspiegelt, ist noch unklar. Unklar ist auch der Einfluss von Opioid-Antagonisten bei der Behandlung von Bulimic-Patienten, bei denen Tests zu abweichenden Ergebnissen geführt haben.

Während die Argumente für die Rolle von Opioiden bei AN unklar sind, ist das Argument für eine Rolle beim Essattacken, definiert als ein maladaptives Fütterungsverhalten, das darin besteht, in einem begrenzten Zeitraum hoch schmackhafte, kalorienreiche Nahrungsmittel zu sich zu nehmen, die reich an Süßigkeiten, Fetten oder beidem sind der Zeit ist fesselnder. Dies ist besonders relevant, da 6.6% der Normalbevölkerung mit Essstörungen zu kämpfen hat. Darüber hinaus ist Essstörungen ein zentraler Bestandteil von Fettleibigkeit. In der Tat ist Fettleibigkeit bei 65% der Patienten mit Binge-Eating-Störungen zu beobachten, die im Laufe der Zeit eine zunehmende Progression und anhaltendes Binge-Eating haben. Die Parallelen zwischen Essstörungen und Drogenmissbrauch wurden von Waller und Kollegen hervorgehoben [44], der betonte, dass Aspekte des Binge-Eating die DSMIII-Diagnosekriterien für Substanzmissbrauch erfüllen könnten, und er diskutierte die Möglichkeit, dass Opioid-Dysfunktion süchtig machendem Binge-Eating zugrunde liegen kann. Daten, die in Tiermodellen erhalten wurden, haben gezeigt, dass der MOR- und KOR-Antagonist Nalmefen nicht nur das Binge-Verhalten abschwächt, sondern auch die Nahrungsaufnahme der weniger bevorzugten Diät erhöht. Diese Effekte werden wahrscheinlich durch die Hemmung von MORs im ventralen Tegmentbereich vermittelt, was zur Enthemmung von GABAergen Interneuronen und anschließend zu einer verminderten Dopaminfreisetzung im Nucleus Accumbens führt.

Studien mit bulimischen Patienten, die mit Opioidrezeptor-Antagonisten behandelt wurden, zeigten eine Verringerung der Größe und Häufigkeit des Auftretens von Ningrexon nach Naltrexon und eine Verbesserung der Binge-bezogenen Indizes der meisten Patienten. Dies umfasste sowohl die Anzahl der Gelenke und die Säuberungen als auch das Verhältnis von Gelassenheit zu normalem Essen [45]. Diese Antagonisten erwiesen sich auch als wirksam bei der Verringerung der Dauer der Schock bei bulimischen Patienten und adipösen Esslingen, obwohl auch einige unstimmige Ergebnisse berichtet wurden. Obwohl die Gründe für diese Diskrepanzen weiterhin unklar sind, sollte angemerkt werden, dass eine kürzlich durchgeführte Studie eine erhöhte Häufigkeit des G-Allels mit 'Funktionsgewinn' des A118G-Einzelnukleotidpolymorphismus der MOR bei adipösen Patienten mit Essattacken dokumentiert. Diese Patienten berichteten auch über eine höhere Punktzahl bei einer Selbstreportmessung des hedonischen Essens [46]. Zukünftige Studien mit einer robusten Phänotyp- und Genotyp-Charakterisierung sind erforderlich, um die Patienten, die von einer Behandlung mit Medikamenten gegen das Opioidsystem profitieren, besser zu definieren und aufzudecken

Opioide und Nahrungsaufnahme bei Menschen

Pharmakologische Studien zur Rolle von Opioiden, die das Ernährungsverhalten beim Menschen regulieren, beschränkten sich hauptsächlich auf allgemeine Opioidrezeptorantagonisten wie Naloxon (intravenös), Naltrexon und Nalmefen (oral) (Übersicht in [4,47]). Alle diese Studien wurden bei einer geringen Anzahl von Patienten mit normalem Gewicht durchgeführt, die meisten fanden jedoch eine Abnahme der kurzfristigen Nahrungsaufnahme, während keine signifikanten Auswirkungen auf den Hunger beobachtet wurden [4]. Der Rückgang der Nahrungsaufnahme war mit einem Bereich von 11-29% sehr konstant, was auf eine klare Rolle für Opioidrezeptoren im menschlichen Ernährungsverhalten hindeutet. Ein wichtiges Anliegen wurde jedoch dadurch aufgeworfen, dass einige48,49,] aber nicht alles [50,] haben gezeigt, dass Naltrexon Übelkeit verursacht hat. Ungefähr 19% der Probanden berichteten von Übelkeit nach Verabreichung von Naltrexon im Vergleich zu 9%, die ein Placebo erhielten [49,51]. Obwohl diese Studien keine Korrelation zwischen der Verringerung der Nahrungsaufnahme und der Übelkeit fanden, sind weitere Studien erforderlich, um klar aufzuklären, ob diese Nebenwirkung zur Naltrexon-induzierten Suppression bei der Nahrungsaufnahme beitragen kann. Die Wirkungen von Naloxon und Naltrexon auf das Ernährungsverhalten wurden auch bei adipösen Patienten untersucht. Beide Opioidrezeptor-Antagonisten konnten die Nahrungsaufnahme unterdrücken, und einige dieser übergewichtigen Probanden berichteten ebenfalls von einer Abnahme des Hungers. Übelkeit wurde jedoch auch bei mehreren Patienten nach Verabreichung des Arzneimittels beobachtet [4,52].

Obwohl die Auswirkungen von Naltrexon auf die kurzfristige Nahrungsaufnahme klar sind, führt es selbst bei hohen Dosen (dh 300 mg / Tag) nicht zu einem dauerhaften Gewichtsverlust [53,54,55]. Eine Kombinationstherapie mit Naltrexon und Bupropion (einem Antidepressivum, das selektiv an den Dopamin-Transporter bindet) scheint jedoch sehr effizient zu sein und befindet sich derzeit in einer Phase-III-Studie. Kombiniertes Naltrexon / Bupropion führt zu einer synergistischen Erhöhung der POMC-Neuronenzündung, zu einer synergistischen Verringerung der Nahrungsaufnahme bei Nagetieren und zu einem stärkeren Gewichtsverlust bei übergewichtigen Menschen [56]. Mehrere unabhängige klinische Studien haben diese Kombination in den letzten Jahren getestet. In einem dieser Berichte wurden 419-Patienten mit unkomplizierter Adipositas bis zu 400-Wochen mit Placebo oder drei Dosen Naltrexon mit sofortiger Freisetzung in Kombination mit 48 mg / Tag Burelion mit verzögerter Freisetzung behandelt. In dieser Phase-II-Studie bei übergewichtigen Patienten führte die Kombinationstherapie zu einem signifikant stärkeren Gewichtsverlust als Placebo, Naltrexon-Monotherapie oder Bupropion-Monotherapie [56]. Eine andere kürzlich durchgeführte klinische Studie führte eine 56-Woche-randomisierte, placebokontrollierte Studie durch, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Naltrexon plus Bupropion als Zusatz zu intensiver Verhaltensänderung (BMOD) untersucht wurde. Teilnehmer mit 793-Fettsucht wurden entweder mit Placebo plus BMOD oder mit Naltrexon mit verzögerter Freisetzung (32 mg / Tag) in Kombination mit Bupropion mit verzögerter Freisetzung (360 mg / Tag) plus BMOD behandelt. Nach 56-Wochen zeigte die kombinierte Behandlung mit Naltrexon / Bupropion eine höhere Abnahme des Körpergewichts und eine Verbesserung der Marker für das Risiko einer kardiometabolischen Erkrankung [57]. Die Behandlung mit diesen Medikamenten war jedoch mit mehr Berichten über Übelkeit als mit Placebo verbunden. Bislang war der klinische Bericht mit der größten Populationsgröße die Studie Contrave Obesity Research I (COR-I), in der die Wirkung der Behandlung mit Naltrexon / Bupropion auf das Körpergewicht bei 1,742-Patienten mit Übergewicht und Adipositas bewertet wurde [58]. Diese Patienten wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie verteilt, die an 34-Standorten in den USA durchgeführt wurde. Die Teilnehmer wurden in einem 1: 1: 1-Verhältnis zufällig zugeordnet, um Naltrexon mit verzögerter Freisetzung (32 mg / Tag) plus Bupropion mit verzögerter Freisetzung (360 mg / Tag), Naltrexon mit verzögerter Freisetzung (16 mg / Tag) plus verzögerte Freisetzung zu erhalten Bupropion (360 mg / Tag) oder zweimal täglich ein entsprechendes Placebo, oral für 56-Wochen verabreicht. Ähnlich wie in den vorangegangenen Studien zeigten Patienten, die mit der Kombination Naltrexon / Bupropion behandelt wurden, eine höhere Abnahme des Körpergewichts [58]. Im Vergleich zu 28% der mit Placebo behandelten Personen berichtete wiederum ein signifikanter Prozentsatz der behandelten Personen (um 5%) Übelkeit. Kopfschmerzen, Verstopfung, Schwindel, Erbrechen und trockener Mund waren in der Naltrexon plus Bupropion-Gruppe häufiger als in der Placebo-Gruppe [58]. Zusammengenommen zeigen diese Daten die Notwendigkeit einer weiteren Entwicklung und Bewertung des Opioidsystems als Medikamentenziel zur Überwindung von Bedenken hinsichtlich des Studiendesigns, einschließlich: Verwendung nicht-selektiver Opioidantagonisten, Versagen einer Placebo-kontrollierten Gruppe, Verwendung einer relativ geringen Anzahl von Probanden und / oder Nichtaufnahme stratifizierter Patienten wie binge adipöse Patienten.

Genetisch manipulierte Modelle für die metabolische Studie des Opioidsystems

Pharmakologische Ergebnisse wurden mit gentechnisch manipulierten Mäusen verstärkt. Insbesondere wurden die metabolischen Veränderungen bei Mäusen, denen MOR und KOR fehlen, mit verschiedenen Diäten untersucht. Der erste Bericht, in dem die Auswirkungen von MOR-Mangel auf die Energiebilanz untersucht wurden, stammt aus 2005 und stellte fest, dass MOR für die Regulierung der Energiebilanz nicht wesentlich war, wenn die Mäuse mit Standarddiät gefüttert wurden [59]. Aufgrund der höheren Expression von CPT-1 im Skelettmuskel waren MOR-defiziente Mäuse jedoch resistent gegen ernährungsbedingte Fettleibigkeit, was auf eine stimulierte Fettsäure-Oxidation im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen schließen lässt [59]. Neben dieser günstigen Wirkung auf das Körpergewicht verbesserte das Fehlen von MOR auch die Glukosetoleranz nach einer fettreichen Diät [59]. Alle diese Effekte waren unabhängig von der Nahrungsaufnahme, da MOR-defiziente Mäuse keine Veränderungen im Fütterungsverhalten zeigen. In ähnlicher Weise hat eine unabhängige Gruppe gezeigt, dass MOR-defiziente Mäuse, die einer kalorienarmen Diät ausgesetzt wurden, im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen weniger Gewicht und Fettmasse erzielten [60]. Darüber hinaus verbesserte das Fehlen von MOR die Glukosetoleranz, wenn die Mäuse mit dieser Diät gefüttert wurden. In Übereinstimmung mit der vorherigen Studie waren alle diese Maßnahmen unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Diese Arbeit zeigte jedoch, dass MOR-defiziente Mäuse mit Standarddiät mehr Körpergewicht und Adipositas erhielten, während sie mehr Chow essen [60]. Schließlich wurde in einem anderen Bericht die Auswirkung von MOR-Mangel auf die motivationalen Eigenschaften der Nahrungsaufnahme und die hedonische Verarbeitung des Fütterungsverhaltens untersucht [61]. Diese Autoren fanden heraus, dass MOR-defiziente Mäuse unter einem bestimmten Verstärkungsschema eine verringerte Motivation zeigten, sowohl normale Diät als auch Saccharosepellets zu essen [61]. Mäuse ohne MOR zeigten jedoch unveränderte kognitive Fähigkeiten, was darauf hindeutet, dass der endogene MOR-Signalweg die Motivation zur Nahrungsaufnahme vermittelt, jedoch für die hedonischen Eigenschaften von Nahrungsmitteln nicht wesentlich ist [61].

Andererseits wurde kürzlich gezeigt, dass die genetische Ablation von KOR in Mäusen den Energie-, Glukose- und Lipidstoffwechsel als Reaktion auf eine fettreiche Ernährung verändert. KOR-defiziente Mäuse waren auch nach längerer Exposition bei einer fettreichen Diät resistent gegen Gewichtszunahme. Dies wurde durch die Aufrechterhaltung des Energieverbrauchs und der Bewegungsaktivität der Bewegungsapparate getrieben [62]. Darüber hinaus hatten Mäuse, denen KOR fehlt und die mit einer fettreichen Diät gefüttert wurden, aufgrund einer Verringerung der Triglyceridbildung und einer Zunahme der Fettsäure-β-Oxidation in der Leber die Leberfettlagerung reduziert.62]. Insgesamt kann geschlossen werden, dass sowohl bei KOR-defizienten Mäusen als auch bei kombinatorisch mutierten Mäusen, denen alle drei Opioidrezeptoren MOR, DOR und KOR fehlen, bei einer fettarmen Standardfutterdiät keine groben Veränderungen des Körpergewichts vorliegen. Bei einem längeren Verzehr von fettreichen Diäten können Opioidrezeptor-Antagonisten jedoch dazu beitragen, den durch diätbedingte Fettleibigkeit verursachten Stoffwechselschaden zu reduzieren.

Neben den Auswirkungen des KOR-Mangels wurden auch die durch den Mangel an Dynorphin, einem endogenen Liganden der KOR, verursachten metabolischen Veränderungen in Betracht gezogen. Im Gegensatz zu KOR-defizienten Mäusen zeigten Mäuse mit genetischer Ablation von Dynorphin keine Veränderung des Körpergewichts, wenn sie mit einer fettreichen Diät gefüttert wurden [63]. Bei Dynorphin-defizienten Mäusen, die mit einer fettreichen Diät gefüttert wurden, sanken jedoch die Serumspiegel an freien Fettsäuren, was auf einen verminderten Fettsäureausstoß in den Kreislauf oder eine erhöhte Fettsäureoxidation hinweist [63]. Obwohl die Gewebe, in denen Änderungen in der Fettsäureoxidation geändert werden können, nicht untersucht wurden, kann allgemein angenommen werden, dass der endogene Dynorphin-KOR-Weg eine wichtige Rolle bei der Modulation des Fettsäuremetabolismus spielt. Die relevantesten Befunde bei Mäusen mit einer Störung des Dynorphins wurden während des Fastens beobachtet. Tatsächlich verringert der Mangel an Dynorphin die Fettmasse und das Körpergewicht während einer 24-Stundenschnelle [63]. Diese Effekte wurden nicht durch Veränderungen des Energieverbrauchs oder der Bewegungsaktivität verursacht, sondern durch die erhöhte Aktivität des sympathischen Nervensystems. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass bei Männern, jedoch nicht bei Frauen, die keinen Dynorphin-Mangel haben, ein verringertes Atmungsaustauschverhältnis vorliegt, was auf einen Zustand hinweist, in dem die Lipidmobilisierung begünstigt ist.63]. Es ist wichtig anzumerken, dass in der Literatur keine Studien zur Reaktion von KOR-defizienten Mäusen auf das Fasten verfügbar sind, wobei zu berücksichtigen ist, dass KOR-Antagonisten die durch Fasten hervorgerufene Hyperphagie bei Ratten reduzieren.64] und dass KOR-mutierte Mäuse auch Veränderungen im Fettsäuremetabolismus zeigen, scheint es plausibel, zu vermuten, dass Mäuse, denen die KOR fehlt, auf ähnliche Weise ansprechen wie Dynorphin-defiziente Mäuse.

Abschließende Bemerkungen

Die Bedeutung des endogenen Opioidsystems, das das Ernährungsverhalten moduliert, und andere Parameter, die für die Regulierung des Energiebilanzes von entscheidender Bedeutung sind, wurde durch zahlreiche vorklinische und klinische Berichte (in Abb. 1) zusammengefasst. 1). Es gibt jedoch noch einige wichtige Wissenslücken in Bezug auf verschiedene Probleme mit Opioiden. Zum Beispiel scheint es klar zu sein, dass das völlige Fehlen von MOR und KOR wichtige Änderungen im Energiebilanz verursacht, insbesondere wenn Mäuse mit fettreicher Ernährung gefüttert werden. Die potenzielle Rolle des DOR-Mangels wurde jedoch nicht untersucht, und nach pharmakologischen Daten könnten möglicherweise einige wichtige Stoffwechselveränderungen nach der DOR-Störung gefunden werden. Es sollte auch betont werden, dass trotz der großen Datenmengen, die in den letzten Jahren über die Einbeziehung von Opioidrezeptoren als Schlüsselakteure bei der Belohnung von Nahrungsmitteln / Alkohol gewonnen wurden, große Bedenken bestehen, inwieweit die Ergebnisse von Studien mit Opiat ausfallen Antagonisten können als Beweis für eine direkte Rolle von Opioiden interpretiert werden oder ob diese eine Folge der mit der Verabreichung dieser Arzneimittel verbundenen Nebenwirkungen sind. Obwohl das ausgewogene Beweismaterial darauf hindeutet, dass Verhaltenseffekte von Opioid-Antagonisten unabhängig von Nebenwirkungen nachgewiesen wurden, sollten im Vergleich zu pharmakologischen Standardtieren weitere Studien mit spezifischer genetischer Ablation der verschiedenen Opioidrezeptoren an spezifischen neuronalen Clustern (Kernen) an Versuchstieren durchgeführt werden Ansätze, um sicherzustellen, dass die generierten Daten korrekt interpretiert werden können. Von besonderer Bedeutung ist die Lokalisierung von Opioidrezeptoren in verschiedenen Bereichen des mesolimbischen Dopaminsystems, wie im ventralen Tegmentbereich und im Nucleus accumbens. Es wird von großem Interesse sein, Mäuse, denen MOR, KOR oder DOR fehlen, in diesen spezifischen Gehirnbereichen zu erzeugen und zu charakterisieren, um die molekularen Grundlagen genauer zu verstehen, die die Wirkungen des endogenen Opioidsystems auf die hedonischen Eigenschaften von Nahrungsmitteln modulieren. Auch das Thema Gender sollte berücksichtigt werden, da bekannt ist, dass KOR-Agonisten bei Männern eine stärkere Unterdrückung der Nahrungsaufnahme hervorrufen als bei Frauen. In ähnlicher Weise wurde bei Menschen gefunden, dass gemischte KOR / MOR-Liganden bei Frauen eine stärkere Analgesie erzeugen als bei Männern. Im Gegensatz dazu wurde bei Tieren gefunden, dass selektive KOR-Agonisten bei Männern größere antinociceptive Wirkungen als bei Frauen zeigen. Insgesamt zeigen die Studien, dass es signifikante geschlechts- und artenbedingte Unterschiede bei den durch Opioidrezeptoren vermittelten biologischen Effekten gibt [65].

Schließlich belegen klinische Daten die bei Labortieren erzielten Ergebnisse, was darauf hinweist, dass die Blockade von Opioidrezeptoren die Nahrungsaufnahme sowohl bei mageren als auch bei adipösen Patienten verringert. Noch wichtiger ist, dass jüngste Ergebnisse gezeigt haben, dass die Kombination von Naltrexon und Bupropion die Fähigkeit hat, bei adipösen Patienten einen Gewichtsverlust zu induzieren. Dieser Ansatz, der sich bereits in einer Phase-III-Studie befindet, hat neue Hoffnungen für die Behandlung von Fettleibigkeit geweckt. Tatsächlich bezieht sich das vorhersehbare Hauptproblem auf die Nebenwirkungen, die bei einem Prozentsatz der Patienten festgestellt wurden, bei denen Übelkeit zusammen mit anderen selteneren Beschwerden gemeldet wurde. Dies unterstreicht die Notwendigkeit der Entwicklung neuer Verbindungen, z. B. inverser Agonisten, die eine therapeutische Wirksamkeit bei niedrigeren Rezeptorbelegungen erzielen können, was zu einem besseren Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil führen sollte. Obwohl zusätzliche Studien erforderlich sind, um die Bedeutung dieser Nebenwirkungen während der Entwicklung der Therapie zu klären, kann es wichtig sein, zu analysieren, ob diese Behandlung nur bei bestimmten adipösen Patienten empfohlen werden sollte, nicht jedoch bei anderen Patienten mit einer bestimmten klinischen Vorgeschichte.

Danksagung

Diese Arbeit wurde durch Stipendien des Ministerio de Educacion y Ciencia (CD: BFU2008; RN: RYC-2008-02219 und SAF2009-07049; ML: RyC-2007-00211) und Xunta de Galicia (CD: PGIDIT06PXXXA) unterstützt / 208063), Fondo Investigaciones Sanitarias (ML: PI2010) und das Siebte Rahmenprogramm der Europäischen Gemeinschaft (FP14 / 061700-7) im Rahmen der Finanzhilfevereinbarungen Nr. 2007 (CD: 'Neurofast'). CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición ist eine Initiative von ISCIII, Madrid, Spanien.

Offenlegungserklärung

Die Autoren erklären keinen Interessenkonflikt.

Bibliographie