Brain Res.. Autorenmanuskript; verfügbar in PMC 2011 Sep 2.
Gehirn Res. 2010 Sep2; 1350: 43-64.
Veröffentlicht online 2010 Apr 11. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.04.003
PMCID: PMC2913163
NIHMSID: NIHMS197191
Abstrakt
Was wir essen, wann und wie viel, alles wird durch Belohnungsmechanismen des Gehirns beeinflusst, die für Lebensmittel "Gefallen" und "Wollen" erzeugen. Als eine Folge davon könnte eine Dysfunktion in Belohnungskreisen zum jüngsten Anstieg von Fettleibigkeit und Essstörungen beitragen. Hier bewerten wir Gehirnmechanismen, von denen bekannt ist, dass sie "Lust" und "Wollen" für Lebensmittel erzeugen, und bewerten ihre Interaktion mit regulatorischen Mechanismen von Hunger und Sättigung, die für klinische Probleme relevant sind. "Liking" -Mechanismen umfassen hedonische Schaltkreise, die kubische Millimeter-Hotspots in limbischen Strukturen des Vorderhirns wie Nucleus accumbens und ventrales Pallidum (wo Opioid- / Endocannabinoid / Orexin-Signale das sensorische Vergnügen verstärken können) verbinden. "Willing" -Mechanismen umfassen größere Opioidnetzwerke in Nucleus Accumbens, Striatum und Amygdala, die sich über die hedonischen Hotspots hinaus erstrecken, sowie mesolimbische Dopaminsysteme und kortikolimbische Glutamatsignale, die mit diesen Systemen interagieren. Wir konzentrieren uns auf die Art und Weise, in der diese Belohnungsschaltungen im Gehirn an Fettleibigkeit oder Essstörungen beteiligt sind.
Einleitung
Schmackhafte Speisen und ihre Hinweise können motivierende Kraft tragen. Der Anblick eines Kekses oder der Geruch eines Lieblingsessens kann einen plötzlichen Drang zum Essen hervorrufen, und ein paar Häppchen eines leckeren Bissens können den Drang nach mehr Essen anregen ("appétit vient en mangeant", wie der französische Satz sagt) . In einer nahrungsreichen Welt tragen Stichwort-induzierte Triebe zu der Wahrscheinlichkeit bei, dass eine Person gerade jetzt isst oder zu einer Mahlzeit überhitzt, selbst wenn man beabsichtigt, sich zu enthalten oder nur mäßig zu essen. Durch die Beeinflussung der Wahlmöglichkeiten, ob, wann, was und wie viel zu essen sind, führen von der Aufforderung ausgelöste Triebe nach und nach zum langfristigen Kalorienverbrauch und zu Übergewicht (Berthoud und Morrison, 2008; Davis und Carter, 2009; Holland und Petrovich, 2005; Kessler, 2009).
Es ist nicht nur das Essen oder das Stichwort selbst, das diese motivierende Kraft ausübt: es ist die Reaktion des Gehirns des Wahrnehmenden auf diese Reize. Bei manchen Menschen reagieren die Gehirnsysteme möglicherweise besonders, um eine zwingende Motivation zu übermäßigen Nahrungsmitteln zu erzeugen. Für jeden können evozierte Triebe in bestimmten Momenten des Tages, wenn sie hungrig oder gestresst sind, besonders stark werden. Die Variation der Motivationskraft von Mensch zu Mensch und von Moment zu Moment ergibt sich zum Teil aus der Dynamik der Belohnungsschaltkreise des Gehirns, die "Lust" und "Lust" für die Nahrungsbelohnung erzeugen. Diese Belohnungskreise sind das Thema dieser Arbeit.
Woher kommt Genuss oder Versuchung? Unser grundlegender Ausgangspunkt ist, dass die Versuchung und das Vergnügen von süßen, fettigen oder salzigen Lebensmitteln aktiv im Gehirn entstehen, nicht nur passiv aus den physikalischen Eigenschaften der Lebensmittel selbst. "Wollen" - und "Liken" -Reaktionen werden aktiv von neuronalen Systemen erzeugt, die das Verlangen oder Vergnügen auf die Empfindung malen - als eine Art Glanz, der auf den Anblick, den Geruch oder den Geschmack gemalt wird (Tabelle 1). Ein verlockender Schokoladenkuchen ist nicht unbedingt angenehm, aber unsere Gehirne sind voreingenommen, um aktiv die schokoladige Cremigkeit und Süße zu "liken". Die Süße und die Cremigkeit sind Schlüssel, die die generierenden Gehirnkreisläufe, die Freude und Verlangen auf das Essen im Moment der Begegnung anwenden (Berridge und Kringelbach, 2008; James, 1884; Kringelbach und Berridge, 2010). Aber es ist die Öffnung der Gehirnschlösser, die am wichtigsten ist, nicht nur die Schlüssel selbst, und so konzentrieren wir uns hier auf das Verständnis der hedonischen und motivationalen Sperren des Gehirns.
Eine aktive Gehirngeneration wird offensichtlich, wenn man berücksichtigt, dass hedonische Verzerrungen nicht fest sind, sondern plastisch sind. Sogar ein einmaliger "lieblicher" süßer Geschmack kann unter manchen Umständen unangenehm werden, während er wie immer süß bleibt. Zum Beispiel kann ein bestimmter neuartiger süßer Geschmack zuerst als nett wahrgenommen werden, dann aber eklig werden, nachdem dieser Geschmack assoziativ mit viszeraler Krankheit gepaart wurde, um eine gelernte Geschmacksabneigung zu erzeugen (Garcia et al., 1985; Reilly und Schachtman, 2009; Rozin, 2000). Umgekehrt kann ein unangenehm intensiver salziger Geschmack von unangenehm zu angenehm wechseln, in Momenten von Salzappetit, in dem dem Körper Natrium fehlt (Krause und Sakai, 2007; Tindell et al., 2006). Und ähnlich, obwohl unsere Gehirne geneigt sind, bittere Geschmäcker als besonders unangenehm wahrzunehmen, erlaubt die hedonische Plastizität vielen Menschen, den Geschmack von Preiselbeeren, Kaffee, Bier oder anderen bitteren Speisen zu finden, nachdem kulturelle Erfahrung ihre Verbitterung zu einem Schlüssel für hedonische gemacht hat Gehirnsysteme. Transient, aber universell macht der Hunger alle Nahrungsmittel "beliebter", während Sättigungszustände zu verschiedenen Zeiten am selben Tag die Lust lindern, eine dynamische hedonische Verschiebung, die "Alliesthesie" genannt wird (Cabanac, 1971).
Rollen von Belohnungssystemen des Gehirns in steigenden Raten von Fettleibigkeit?
Die Häufigkeit von Adipositas ist in den letzten drei Jahrzehnten in den USA deutlich angestiegen, so dass heute fast 1 bei 4-Amerikanern als adipös angesehen werden kann (Prävention, 2009). Der Anstieg des Körpergewichts kann hauptsächlich auf die Tatsache zurückzuführen sein, dass die Menschen einfach mehr Kalorien essen, als weil sie weniger trainieren (Swinburn et al., 2009). Warum könnten die Leute jetzt mehr essen? Natürlich gibt es mehrere Gründe (Brownell et al., 2009; Geier et al., 2006; Kessler, 2009). Einige Experten haben vorgeschlagen, dass moderne Versuchungen zu essen und weiter zu essen sind stärker als in der Vergangenheit, weil zeitgenössische Lebensmittel im Durchschnitt höhere Ebenen von Zucker, Fett und Salz enthalten. Moderne Leckereien sind auch jederzeit in einem nahegelegenen Kühlschrank, Automaten, Fast-Food-Restaurant usw. leicht zu bekommen. Kulturelle Traditionen, die einst das Naschen beschränkten, werden verringert, so dass die Menschen mehr außerhalb der Mahlzeiten essen. Selbst innerhalb von Mahlzeiten ist die Portionsgröße oft größer als optimal. Alle diese Trends können in die normalen Voreingenommenheiten von Belohnungssystemen im Gehirn auf eine Art und Weise eingreifen, die uns dem Wunsch erliegen lässt, mehr zu essen.
Gehirn 'mögen' und 'wollen' Systeme, die auf diese Faktoren reagieren, sind im Wesentlichen reine "Go" -Systeme. Sie werden durch schmackhafte Leckereien und verwandte Hinweise aktiviert. Während "Go-Systeme" durch Sättigungseinflüsse vermindert werden können, erzeugen sie niemals ein starkes "Stop" -Signal, um die Aufnahme anzuhalten, sie verringern lediglich die Intensität des "Gehens". Es ist schwer, einige "Go-Systeme" komplett auszuschalten. Zum Beispiel fand eine Studie in unserem Labor einmal heraus, dass sogar die Übersättigung, die durch Tröpfeln von Milch oder Saccharoselösung in den Mund von Ratten induziert wurde, bis sie fast 10% ihres Körpergewichts in einer halben Stunde verbrauchten, reduziert, aber nicht aufgehoben wurde ihre hedonische "liking" Reaktionen auf die Süße unmittelbar danach, und nie tatsächlich "Mögen" in eine negative "Disliking" gape (Berridge, 1991). In ähnlicher Weise unterdrückte die starke Sättigung der Schokolade bei Menschen, die über zwei ganze Bars essen wollten, die Bewertungen auf fast Null, drückte aber die Bewertungen nicht in eine negative, unangenehme Domäne, selbst wenn die Bewertung weiter nachließ (Lemmens et al., 2009; Small et al., 2001). Es gibt Gegenbeispiele für tatsächliche negative Bewertungen für Süße nach Sättigung, aber angesichts der Faktoren, die die Bewertungsskalen komplizieren (Bartoshuk et al., 2006), kann es immer noch sicher sein zu schließen, dass Essensfreude schwer vollständig zu beseitigen ist. Sie können dies selbst erleben, wenn Sie feststellen, dass Desserts auch nach einer großen Mahlzeit noch ansprechend bleiben. Und wenn es Hunger gibt, werden schmackhafte Speisen natürlich noch attraktiver.
Diese Versuchungen stehen allen gegenüber. Und je schmackhafter die verfügbaren Nahrungsmittel und je zahlreicher ihre Hinweise in unserer Umwelt sind, desto mehr erzeugen die hedonischen â € žWikingereienâ € œ und die â € žWarnsystemeâ € œ im Gehirn ein â € ºGoâ € ¹ Pathologie zu übertreiben. Was erklärt, warum manche Menschen zu viel konsumieren, andere nicht? Lediglich geringfügige individuelle Unterschiede in der Reaktivität des Belohnungssystems könnten bei der Herstellung von Fettleibigkeit in einigen Fällen eine Rolle spielen, wie nachstehend erörtert wird. Natürlich sind in Fällen von extremeren Essgewohnheiten weitere Erklärungen erforderlich.
Mögliche Rollen von Belohnungssystemen im Gehirn bei Fettleibigkeit und Essstörungen
Verschiedene Fälle von Fettleibigkeit haben unterschiedliche Ursachen, und wissenschaftliche Erklärungen können wahrscheinlich nicht "eine Größe für alle" sein. Um die Klassifizierung von Individuen und Arten von Überernährung zu unterstützen, gibt es mehrere Möglichkeiten, wie sich Belohnungssysteme im Gehirn auf Fettleibigkeit und damit verbundene Essstörungen beziehen können.
Belohnungsdysfunktion als Ursache
Erstens ist es möglich, dass einige Aspekte der Belohnungsfunktion des Gehirns falsch laufen, um Überernährung oder eine bestimmte Essstörung zu verursachen. Nahrungsmittel könnten durch Belohnungsdysfunktion zu viel oder zu wenig hedonisch "liked" werden. Zum Beispiel könnte eine pathologische Überaktivierung der Opioid- oder Endocannabinoid-hedonischen Hotspots im Nucleus accumbens und im ventralen Pallidum, die unten beschrieben sind, bei einigen Individuen verstärkte "liking" -Reaktionen zum Geschmackserlebnis hervorrufen. Übermäßige Aktivierung von "Wikingersubstraten" würde die hedonische Wirkung von Nahrungsmitteln verstärken, wodurch ein Individuum sowohl "wie" als auch "menschliches" Essen mehr als andere Menschen macht und so zu Essattacken und Fettleibigkeit beiträgt (Berridge, 2009; Davis et al., 2009). Umgekehrt könnte eine unterdrückende Form von Hotspot-Dysfunktion möglicherweise das "Liking" bei Anorexia-Typ Essstörungen (Kaye et al., 2009).
Selbst ohne Vergnügen Dysfunktion, eine andere Möglichkeit für verzerrte Belohnung ist, dass "Wollen" zu essen allein steigen könnte, wenn Anreiz salience löst sich von hedonischen "liking" (Finlaysonet al., 2007; Mela, 2006). Eine Dissoziation von â € žWantingâ € œ von â € žLikingâ € œ bei bestimmten Erkrankungen ist vorstellbar, weil das Gehirn über trennbare Mechanismen â € "wie unten beschrieben â €"  »Wecken« und  »Liking« erzeugt. Hinweise auf wohlschmeckende Nahrung könnten immer noch zu übermäßigem Konsum und Konsum führen, auch wenn sie nicht mehr direkt hedonistisch gesteuert werden, vielleicht durch Hyperreaktivität in mesokortikolimbischen Dopamin-Glutamat-Mechanismen der Anreiz-Salienz (oder verwandter CRF oder Opioid-Schaltkreise, die diese Mechanismen potenzieren) . In solchen Fällen könnte der Anblick, der Geruch oder die lebhafte Vorstellung von Essen einen zwanghaften Drang zum Essen auslösen, obwohl die Person am Ende die tatsächliche Erfahrung nicht mehr als gewöhnlich angenehm finden würde. All diese Möglichkeiten wurden zu einem bestimmten Zeitpunkt vorgeschlagen. Jeder von ihnen verdient eine Überlegung, da unterschiedliche Antworten auf verschiedene Störungen oder verschiedene Arten von Fettleibigkeit zutreffen können.
Passiv verzerrte Belohnungsfunktion als Folge
Eine zweite Kategorie von Möglichkeiten besteht darin, dass Belohnungssysteme im Gehirn nicht die erste Ursache von Essstörungen sein können, aber dennoch abnormal als passive, sekundäre Reaktion auf übermäßiges Essen, abnormale Aufnahme oder zusätzliches Körpergewicht wirken. In solchen Fällen könnten die Gehirne von â € žLikingâ € œ und â € žWantingâ € œ durchaus versuchen, normal zu funktionieren, aber in Neuroimaging-Studien abnormal erscheinen und so zu einem potenziellen Ablenkungsmanöver für Forscher werden. Dennoch könnten selbst passiv verzerrte Belohnungsfunktionen noch Gelegenheitsfenster für Behandlungen bieten, die darauf abzielen, das Essverhalten teilweise dadurch zu korrigieren, dass die Belohnungsfunktion in den normalen Bereich zurückversetzt wird.
Normale Belastbarkeit im Gehirn Belohnung
Drittens ist es möglich, dass in vielen Fällen das Belohnungssystem des Gehirns bei Adipositas oder einer Essstörung weiterhin normal funktioniert und sich auch nicht sekundär verändert. In solchen Fällen würden die Ursachen der Essstörung dann völlig außerhalb der Belohnungsfunktionen des Gehirns liegen. In der Tat könnten die Belohnungsfunktionen des Gehirns sogar als Hilfsmittel dienen, um eventuell einige Essverhaltensmuster auch ohne Behandlung spontan zu normalisieren.
Spielt die Theorie eine Rolle? Implikationen für klinische Ergebnisse und Therapie
Die Antwort darauf, welche dieser alternativen Möglichkeiten am besten ist, kann von Fall zu Fall variieren. Verschiedene Arten von Essstörungen können unterschiedliche Antworten erfordern. Vielleicht werden sogar verschiedene Individuen mit der "gleichen" Störung unterschiedliche Antworten brauchen, zumindest wenn es unterschiedliche Subtypen innerhalb der Haupttypen von Essstörungen sowie innerhalb von Fettleibigkeit gibt (Davis et al., 2009).
Welche Antwort oben auf eine bestimmte Essstörung oder Art der Fettleibigkeit zutrifft, hat Auswirkungen auf die Behandlungsstrategie, die am besten ist. Zum Beispiel, sollte man versuchen, das normale Essen wiederherzustellen, indem man die Gehirnbelohnungsdysfunktion durch Medikamente umkehrt? Das wäre angemessen, wenn eine Belohnungsdysfunktion die zugrunde liegende Ursache ist. Oder sollte man Drogen stattdessen nur als Ausgleichsmedikamente benutzen, nicht als Heilmittel? Dann könnte eine Medikation darauf abzielen, Aspekte der Belohnungsfunktion des Gehirns zu verstärken und so das Essen zu korrigieren, auch wenn die ursprüngliche Ursache nicht angesprochen wird. Das könnte ein wenig ähnlich der Verwendung von Aspirin sein, um Schmerzen zu behandeln, obwohl die ursprüngliche Ursache des Schmerzes kein Mangel an endogenem Aspirin war. Auch nur die Behandlung des Symptoms kann immer noch hilfreich sein.
Oder sollte sich die Behandlung ausschließlich auf Mechanismen konzentrieren, die nichts mit der Belohnung von Nahrungsmitteln zu tun haben? Dies könnte die beste Wahl sein, wenn die Belohnungssysteme des Gehirns in allen Fällen von Essstörungen einfach normal bleiben und somit für das Ausdrücken pathologischen Essverhaltens im Wesentlichen irrelevant sind.
Die Gegenüberstellung dieser Alternativen zeigt, dass es therapeutische Implikationen gibt, die sich aus einem besseren Verständnis von Belohnungssystemen im Gehirn und ihren Beziehungen zu Essgewohnheiten ergeben. Nur wenn man weiß, wie die Lebensmittelbelohnung im Gehirn normal verarbeitet wird, können wir die Pathologie in der Gehirnbelohnungsfunktion erkennen. Und nur wenn man Belohnungspathologie erkennen kann, wenn sie auftritt, wird man in der Lage sein, die beste Behandlung zu entwerfen oder zu wählen.
Zugrunde liegende Belohnungssysteme des Gehirns für das Essen â € žLikingâ € œ und â € žWohnenâ € œ
Diese Überlegungen geben Anlass, zu versuchen, die Gehirnmechanismen zu verstehen, die "liking" und "wanting" für Nahrungsmittel erzeugen und wie sie durch Hunger und Sättigung moduliert werden. Dieser nächste Abschnitt wendet sich neueren Erkenntnissen zu den grundlegenden Gehirnsystemen von Genuss und Verlangen nach Nahrung zu.
â € ºWantingâ € ¹ als getrennt von â € ºlikingâ € ¹
Es ist möglich, dass Brain-Systeme des "Wollens" manchmal zu einem Anstieg des Konsums motivieren, selbst wenn das hedonische "Wixen" nicht ansteigt. Mit "Wecken" bezeichnen wir die Anreiz-Salienz, eine grundlegende Art von Motivationsmotivation (Figure 1). "Winging" beeinflusst am relevantesten die Nahrungsaufnahme, ist aber auch viel mehr. Incentive salience kann als ein mesolimbisch erzeugter Marker für Wahrnehmungen und Repräsentationen im Gehirn von bestimmten Reizen verstanden werden, insbesondere solche, die Pawlowsche Assoziationen mit Belohnung haben. Die Zuschreibung von Anreizpräsenz zu einer Belohnungsreizrepräsentation macht diesen Stimulus attraktiv, Aufmerksamkeit erregend, begehrt und "gesucht". Der Stimulus wird effektiv zu einem Motivationsmagneten, der appetitives Verhalten zu sich selbst zieht (auch wenn es nur ein Pawlowscher ist) Cue für die Belohnung), und macht die Belohnung selbst mehr "gesucht".
Wenn es dem Geruch zugeschrieben wird, der vom Kochen ausgeht, kann die Aufmerksamkeit eines Menschen die Aufmerksamkeit auf sich ziehen und plötzliche Gedanken an das Essen auslösen - und vielleicht sogar lebhaft vorstellen, dass das Essen dies tun kann, wenn kein physischer Geruch vorliegt. Wenn Ratten einen Hinweis auf eine Zuckerbelohnung zuschreiben, kann die Anreizwirkung dazu führen, dass der Objekthinweis für den Wahrnehmenden eher nahrungsmittelartig erscheint, und sogar dazu führen, dass das Tier rasend versucht, den Hinweis zu essen, der nur ein ungenießbarer Metallgegenstand ist (insbesondere wenn es sich um einen Ratten handelt) Das Gehirn befindet sich in einem Zustand limbischer Aktivierung, um die "fehlende" Zuschreibung zu vergrößern.Flagel et al., 2008; Jenkins und Moore, 1973; Mahler und Berridge, 2009; Tomie, 1996).
Incentive Salience oder "Wanting" unterscheidet sich deutlich von kognitiven Formen der Begierde, die mit dem gewöhnlichen Wort gemeint sind, die deklarative Ziele oder explizite Erwartungen zukünftiger Ergebnisse beinhalten und die größtenteils durch kortikale Schaltkreise vermittelt werden. Anreiz-Salienz hängt viel stärker von Reizen und physischen Belohnungsreizen ab (oder zumindest von Bildern von Reizen und Reizen), doch es besteht keine Notwendigkeit für klare kognitive Erwartungen an zukünftige "erwünschte" Ergebnisse, die durch kortikal gewichtete Hirn-Schaltkreise vermittelt werden .
Die Anreiz-Salienz-Fähigkeit eines Hinweises hängt von dem Zustand des Gehirns ab, der auf ihn trifft, sowie von früheren Assoziationen mit einer Nahrungsmittelbelohnung (Figure 1). "WANTING" wird durch eine synergistische Interaktion zwischen dem aktuellen neurobiologischen Zustand (einschließlich des Appetitzustandes) und dem Vorhandensein von Nahrungsmitteln oder deren Reizen erzeugt. Weder ein Futtersignal an sich noch eine mesolimbische Aktivierung an sich ist sehr wirksam. Aber zusammen in den richtigen Kombinationen sind sie motivierend in einer Synergie, die größer ist als die Summe der Teile (Zhang et al. 2009).
Diese synergistische Beziehung bedeutet, dass das "Wecken" plötzlich aufsteigt, wenn ein Futtersignal in einem mesolimbisch vorbereiteten Zustand angetroffen wird (oder wenn Cues dann lebhaft vorstellbar sind). Stichwort Anwesenheit ist wichtig, weil ein Stichwort eine hohe Assoziation mit Essen Belohnung trägt. Physiologischer Hunger oder mesolimbische Reaktivität ist wichtig, weil sich die motivierende Kraft einer Cue-Begegnung mit Hunger oder Sättigung ändert (oder aufgrund von Unterschieden in ihren Gehirnen von Person zu Person variieren kann) (Zhang et al. 2009).
Produzieren von "Wecken" ohne "Wixen"
Die dramatischsten Demonstrationen von Anreiz-Salienz als eigenständige Entität kommen aus Fällen, in denen das "Wecken" allein durch Nerven verstärkt wurde, ohne hedonisches "Wackeln" für dieselbe Belohnung zu erzeugen. Unsere erste Entdeckung des verbesserten "Wollens" ohne "Liking" kam vor zwei Jahrzehnten aus einer Studie über das Essen, hervorgerufen durch elektrische Stimulation des lateralen Hypothalamus bei Ratten, durchgeführt in Zusammenarbeit mit Elliot Valenstein (Berridge und Valenstein, 1991). Die Aktivierung einer Elektrode im lateralen Hypothalamus bewirkt, dass stimulierte Ratten gierig essen (Valenstein et al., 1970), und solche Elektroden aktivieren Hirnströme, die typischerweise mesolimbische Dopaminfreisetzung umfassen (Hernandezet al., 2008). Dieselbe Elektrodenstimulation wird typischerweise von den Tieren als Belohnung gesucht, und es wurde angenommen, dass die Elektrodenaktivierung das Essen induziert, indem der hedonische Einfluss der Nahrung erhöht wird. Hatten die stimulierten Ratten wirklich "mehr essen" wollen, weil sie das Essen mehr "liked"? Vielleicht überraschenderweise stellte sich die Antwort am Anfang als "nein" heraus: Die Aktivierung der hypothalamischen Elektrode konnte die "Wiking" -Reaktionen auf Saccharose (wie Lippenlecken, die im Detail unten beschrieben werden) vollständig nicht verbessern, obwohl die Stimulation die Ratten essen doppelt so viel Nahrung wie normalBerridge und Valenstein, 1991)(Figuren 2 & 3.) Anstatt das »Wackeln« zu steigern, schmeckt die Elektrode nur noch zu »Disliking« -Reaktionen (wie Klaffen) bis zu Saccharose, als ob die Saccharose überhaupt etwas unangenehm würde. Diese und darauffolgende Dissoziation von â € žWünschenâ € œ und â € žlikingâ € œ weist auf die Notwendigkeit hin, für jedes einzelne neurale Substrate zu identifizieren. Wir werden als nächstes Hirnsysteme des Essens "Wecken" gegen "Wixen" beschreiben und dann überlegen, wie diese Systeme sich auf andere regulatorische Systeme beziehen.
Mesolimbisches Dopamin im "Wecken" ohne "Wixen"
Das mesolimbische Dopaminsystem ist wahrscheinlich das bekannteste neurale Substrat, das in der Lage ist, das "Wecken" ohne "Liking" zu verbessern. Die Aktivierung von Dopamin wird durch angenehme Nahrung, andere hedonische Belohnungen und Belohnungssignale hervorgerufen (Ahn und Phillips, 1999; Di Chiara, 2002; Hajnal und Norgren, 2005; Montague et al., 2004; Norgrenet al., 2006; Roitman et al., 2004; Roitman et al., 2008; Schultz, 2006; Small et al., 2003; Weise, 1985). Dopamin wurde aus solchen Gründen oft als Neurotransmitter bezeichnet, aber wir glauben, dass Dopamin seinem traditionellen hedonischen Namen nicht gerecht wird.
In zwei Jahrzehnten Tierstudien, die die kausale Rolle von Dopamin manipulierten, fanden wir durchweg heraus, dass die Dopamin-Fluktuation sich nicht änderte, um den hedonischen Effekt von Essensbelohnungen doch noch zu verändern, selbst wenn man "wollte" ™ für Essen ist zutiefst verändert. Zum Beispiel produziert zu viel Dopamin im Gehirn von mutierten Mäusen, deren Genmutation bewirkt, dass zusätzliches Dopamin in Synapsen verbleibt (Knock-Down des Dopamin-Transporters), ein erhöhtes "Wecken" für Süßigkeiten, aber keine Erhöhung des Glücks ™ Ausdrücke zu Süße (Peciña et al., 2003)(Figure 2 & 3). Ähnliche Erhöhungen von "Wundern" ohne "Wildern" wurden auch bei gewöhnlichen Ratten durch Amphetamin-induzierte Erhöhung der Dopaminfreisetzung und durch Langzeit-Medikamentensensibilisierung von mesolimbischen Systemen (Peciña et al., 2003; Tindell et al., 2005; Wyvell und Berridge, 2000).
Umgekehrt können mutierte Mäuse, die überhaupt kein Dopamin in ihren Gehirnen haben, immer noch den hedonischen Einfluss von Saccharose oder Nahrungsbelohnungen in dem Sinne registrieren, dass sie noch Präferenzen und etwas Lernen für eine schmackhafte süße Belohnung zeigen können (Cannon und Palmiter, 2003; Robinson et al., 2005). In ähnlicher Weise haben Geschmacksreaktivitätsstudien bei Ratten gezeigt, dass eine Dopamin-Suppression durch Verabreichung von Pimozid (Dopamin-Antagonist) oder sogar durch massive Zerstörung von 99% mesolimbischen und neostriatalen Dopamin-Neuronen (durch 6-OHDA-Läsionen) keine geschmacksliebenden Gesichtsausdrücke unterdrückt durch den Geschmack von Saccharose (Berridge und Robinson, 1998; Peciña et al., 1997). Stattdessen bleibt die hedonische Wirkung der Süße auch in einem nahezu dopaminfreien Vorderhirn robust.
Mehrere bildgebende Untersuchungen von Menschen haben in ähnlicher Weise herausgefunden, dass die Dopaminspiegel besser mit den subjektiven Bewertungen der Belohnung für eine Belohnung korrelieren können als mit der Lust, die gleiche Belohnung zu mögen (Leytonet al., 2002; Volkow et al., 2002). In verwandten Studien am Menschen können Medikamente, die Dopaminrezeptoren blockieren, die subjektiven Befriedigungsraten, die Menschen einer Belohnung geben (Brauer und De Wit, 1997; Brauer et al., 1997; Leyton, 2010; Wachtel et al., 2002).
Dennoch gibt es heute noch einige Echos der Dopamin = hedonia Hypothese in der Neuroimaging-Literatur und in verwandten Studien zu Dopamin-D2-Rezeptorbindungsspiegeln (Geiger et al., 2009; Wang et al., 2001). Zum Beispiel haben einige PET-Neuroimaging-Studien vorgeschlagen, dass übergewichtige Menschen möglicherweise niedrigere Dopamin-D2-Rezeptorbindung in ihrem Striatum haben (Wang et al., 2001; Wang et al., 2004b). Wenn Dopamin Vergnügen bereitet, könnten reduzierte Dopaminrezeptoren durch die dopamin = hedonia-Hypothese die Freude am Essen reduzieren. Das verminderte Vergnügen wurde vorgeschlagen, diese Personen dazu zu bringen, mehr zu essen, um eine normale Menge an Vergnügen zu erreichen. Dies wurde als Belohnungsdefizit-Hypothese für übermäßiges Essen bezeichnet (Geiger et al., 2009).
Es ist wichtig, zuerst zu bemerken, dass es eine logische Schwierigkeit mit einer Anhedonia-getriebenen Hypothese für das Überessen geben könnte. Es scheint die Annahme zu erfordern, dass Menschen mehr von Essen essen, wenn sie es nicht mögen, als wenn sie es tun. Wenn das wahr wäre, könnten Menschen, die auf einer Diät mit nicht schmackhaftem Haferbrei sitzen, mehr essen als etwa Menschen, deren Speiseeis, Kuchen und Kartoffelchips enthalten sind. Natürlich tendieren Menschen und Ratten dazu, weniger von ungenießbarer Nahrung zu essen und mehr zu suchen und zu essen, wenn verfügbare Nahrungsmittel schmackhafter sind (Cooper und Higgs, 1994; Dickinson und Balleine, 2002; Grigson, 2002; Kelleyet al., 2005b; Levine und Billington, 2004). Wenn Dopaminmangel dazu führt, dass alle Lebensmittel weniger gut schmecken, wird von den Menschen erwartet, dass sie insgesamt weniger essen als mehr, zumindest wenn Schmackhaftigkeit direkt den Konsum fördert, wie es oft der Fall zu sein scheint. Die empirischen Fakten über Essen und Schmackhaftigkeit scheinen in eine entgegengesetzte Richtung zu weisen, was von Dopamin Anhedonia Formulierungen der Fettleibigkeit vermutet wird. Dieses logische Puzzle markiert die erklärenden Widersprüche, die eine Hypothese der Belohnungsdefizite plagen können.
Daher sind Alternativen unterhaltsam. Eine Alternative, die eine umgekehrte Interpretation der reduzierten Dopamin-D2-Bindung bei übergewichtigen Menschen beinhaltet, ist, dass die Verringerung der Rezeptorverfügbarkeit eher eine Folge von Überernährung und Fettleibigkeit ist als ihre Ursache (Davis et al., 2004). Neurone in mesokortikolimbischen Schaltkreisen können mit homöostatischen Anpassungen reagieren, um normale Parameter wiederzugewinnen, wenn sie durch verlängerte exzessive Aktivierungen gedrängt werden. Zum Beispiel führt eine länger andauernde Exposition mit Suchtmitteln dazu, dass die Dopaminrezeptoren in der Anzahl reduziert werden, selbst wenn das Niveau von Anfang an normal war - dies ist ein Mechanismus zur Herunterregulierung von Arzneimitteltoleranz und -entzug (Koob und Le Moal, 2006; Steeleet al., 2009). Es ist vorstellbar, dass, wenn einige übergewichtige Personen eine ähnliche anhaltende Überaktivierung von Dopaminsystemen hätten, eine eventuelle Herunterregulierung von Dopaminrezeptoren resultieren könnte.
Wenn dies passierte, könnte die Dopaminunterdrückung verschwinden, sobald das übermäßige Körpergewicht oder der übermäßige Belohnungskonsum gestoppt wurde. Ein neuer Beweis, der für diese alternative Möglichkeit relevant ist, ist in einer kürzlich durchgeführten PET-Neuroimaging-Studie aufgetaucht, die ergab, dass eine Roux-en-Y-Magenbypassoperation, die nach 25-Wochen bei übergewichtigen Frauen mit 6 lbs zu einem Gewichtsverlust von etwa 200 lbs führte, a gleichzeitige postoperative Anstieg in ihrer striatalen Dopamin D2-Rezeptor-Bindung, etwa proportional zu der Menge an Gewichtsverlust (Steeleet al., 2009). Ein Anstieg der Dopaminrezeptorspiegel nach der Gewichtsabnahme ist eher kompatibel mit der Idee, dass der Zustand der Adipositas den früheren niedrigeren Spiegel an Dopaminrezeptoren verursacht hat, anstatt dass ein angeborener Mangel an Dopamindefizit oder -lohn die Adipositas verursacht. Zusammenfassend ist festzuhalten, dass zwar noch mehr bekannt sein muss, bevor eine schlüssige Lösung für dieses Problem gefunden werden kann, es jedoch Anlass zu Vorsicht gibt, da ein reduziertes Dopamin eine Anhydratbildung verursacht, die zu einer Überernährung führt.
Paradoxe anorektische Effekte von Dopamin (und hyperphagische Effekte der Dopaminblockade)?
Es bleiben jedoch unbequeme Fakten für unsere Hypothese, dass Dopamin Nahrung vermittelt, die "fehlt", und diese Tatsachen sollten ebenfalls anerkannt werden. Eine unbequeme Tatsache ist, dass atypische Antipsychotika, die D2-Rezeptoren blockieren, die Kalorienzufuhr erhöhen und eine Gewichtszunahme induzieren können (Cope et al., 2005; Stefanidis et al., 2009). Eine Erklärung dafür könnte jedoch größtenteils von einer Blockade durch dieselben Antipsychotika von Serotonin 1A- und 2C-Rezeptoren und dem Histamin-H1-Rezeptor herrühren, die besser mit einer Gewichtszunahme korrelieren können als die D2-Belegung (Matsui-Sakata et al., 2005).
Vielleicht ist die wichtigste unbequeme Tatsache, dass Dopamin Berichten zufolge eine anomale und entgegengesetzte Rolle hat unterdrücken Appetit, wie in der Aktion von bekannten Diätdrogen. Zumindest systemisches Amphetamin und chemisch verwandte Stimulanzien, die Dopamin und Noradrenalin fördern, unterdrücken zuverlässig Appetit und Aufnahme. Jedoch können zumindest einige anorektische Wirkungen von Amphetamin tatsächlich der Norepinephrinfreisetzung zugeschrieben werden, die insbesondere eine appetithemmende Rolle im medialen Hypothalamus hat, möglicherweise durch Stimulierung von alpha-1-Adrenorezeptoren (im Gegensatz zu hyperphagen Wirkungen von alpha-2-Rezeptoren) (Adan et al., 2008; Wellmanet al., 1993). Es ist auch wichtig anzumerken, dass Dopamin selbst verschiedene Wirkungen auf die Aufnahme in verschiedenen Gehirnstrukturen und auch auf unterschiedliche Intensitäten sogar in einer einzigen Struktur (Cannonet al., 2004; Kuo, 2003). Zum Beispiel hat Dopamin anorektische Wirkungen im Nucleus hypothalamicus arcuatus, teilweise möglicherweise durch Reduktion von Neuropeptid Y (Kuo, 2003), und hohe Dopaminspiegel können auch im Nucleus accumbens und Neostriatum anorektische Effekte haben, obwohl niedrigere Dopaminspiegel dort die Aufnahme und das "Verlangen" nach Nahrung erleichtern können (Cannonet al., 2004; Evans und Vaccarino, 1986; Inoueet al., 1997; Pal und Thombre, 1993; Wise et al., 1989). Schließlich ist es auch wichtig anzumerken, dass Dopamins Verbesserungen der Anreiz-Salienz oft auf konditionierte Belohnungsreize gerichtet sind - indem sie zulassen, dass die Cue's Belohnung für Belohnung, die zu Verfolgung führt, auslösen, anstatt die Mahlzeitgröße und Nahrungsaufnahme direkt zu verlängern (Pecina et al., 2006; Smith et al., 2007; Wolterinket al., 1993; Wyvell und Berridge, 2000; Wyvell und Berridge, 2001). Dopaminerge Cue-getriggertes "Wollen" kann dazu führen, dass ein Individuum der Versuchung zum Essen erliegt, und sobald das Essen begonnen hat, können andere (zB Opioid-) Gehirnmechanismen die Mahlzeit von dort aus vergrößern. Im Allgemeinen ist die Rolle von Dopamin bei der Aufnahme nicht ausschließlich nach oben oder unten, sondern kann in verschiedenen Gehirnsystemen und unter verschiedenen psychologischen Bedingungen variieren.
Brain-Systeme für das "Fühlen" von Speisen
Im Mittelpunkt der Belohnung steht die hedonische Wirkung oder die Freude am "Mögen". Viele Hirnareale sind aktiviert durch Essensfreuden. Orte, die durch angenehme Nahrung aktiviert werden, umfassen Regionen des Neokortex, wie den orbitofrontalen Kortex, den anterioren cingulären Kortex und den vorderen Insularkortex (de Araujo et al., 2003; Kringelbach, 2004; Kringelbach, 2005; Kringelbach, 2010; O'Doherty et al., 2001; Petrowitsch und Gallagher, 2007; Rollen, 2006; Rolls et al., 2003; Klein und Veldhuizen, 2010; Small et al., 2001; Small et al., 2003). Pleasure-aktivierte Stellen umfassen auch subkortikale Vorderhirnstrukturen wie ventrales Pallidum, Nucleus accumbens und Amygdala und sogar untere Hirnstammsysteme wie mesolimbische Dopaminprojektionen und den Parabrachialkern der Pons (Aldridge und Berridge, 2010; Berns et al., 2001; Kardinal et al., 2002; Craig, 2002; Everitt und Robbins, 2005; Kringelbach, 2004; Kringelbach et al., 2004; Kringelbach, 2010; Levine et al., 2003; Lundy, 2008; O'Doherty et al., 2002; Pelchat et al., 2004; Rollen, 2005; Schultz, 2006; Klein und Veldhuizen, 2010; Small et al., 2001; Volkow et al., 2002; Wang et al., 2004a).
Im Kortex kodiert vor allem die orbitofrontale Region des präfrontalen Lappens Geschmack und Geruchssinn. Die klarsten fMRT-Demonstrationen der hedonischen Codierung könnten aus der Arbeit von Kringelbach und Kollegen stammen (de Araujo et al., 2003; Kringelbach, 2004; Kringelbach, 2005; Kringelbach, 2010). Innerhalb des orbitofrontalen Kortex scheint der primäre Ort für die hedonische Kodierung in einer mittleren anterioren Position zu liegen, wo die fMRT-Aktivierung die Angenehmheit von den sensorischen Eigenschaften von Nahrungsreizen unterscheidet und vor allem Änderungen in der Angenehmheit eines bestimmten Nahrungsreizes, verursacht durch Allästhesie oder sensorische Sättigung (Kringelbach et al., 2003; O'Doherty et al., 2001). Zum Beispiel, wenn Menschen gesättigt wurden, indem sie einen Liter Schokoladenmilch tranken, sank das Vergnügen dieses Getränks selektiv, und dieser Tropfen wurde durch verringerte Aktivierung im mittleren vorderen orbitofrontalen Kortex verfolgt, während das Vergnügen und die neurale Aktivierung zu Tomatensaft, der hatte nicht konsumiert, blieb relativ unverändert (Kringelbach et al., 2003).
Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass nicht alle Gehirnaktivierungen Code Essensfreude unbedingt Ursache oder das Vergnügen erzeugen (Kringelbach und Berridge, 2010). In der Regel gibt es mehr Codes für das Vergnügen im Gehirn als Ursachen dafür. Andere Aktivierungen des Gehirns sind wahrscheinlich sekundär und können wiederum zu Motivation, Lernen, Kognition oder anderen Funktionen führen, die auf das Vergnügen zurückzuführen sind. Insbesondere ist noch nicht klar, ob orbitofrontale oder andere kortikale Aktivierungen eine starke Rolle dabei spielen, die von ihnen kodierten Nahrungsfreuden tatsächlich zu verursachen, oder stattdessen einige andere Funktionen (Berridge und Kringelbach, 2008; Kringelbach und Berridge, 2010; Smith et al., 2010).
Gehirn Verursachung des Vergnügens kann nur identifiziert werden, indem man die Aktivierung eines spezifischen Gehirnsubstrats manipuliert und eine Folgeänderung des Vergnügens findet, das dieser Änderung in der Aktivierung entspricht. Wir haben uns in unserem Labor der hedonischen Verursachung genähert, indem wir nach Gehirnmanipulationen gesucht haben, die eine Steigerung der psychologischen und verhaltensmäßigen Reaktionen auf angenehme Nahrungsmittel bewirken. Eine nützliche "Liking" -Reaktion, die in unseren Studien verwendet wird, um das Essensvergnügen und seine Verursachung zu messen, sind die affektiven orofazialen Ausdrücke, die durch die hedonische Wirkung süßer Geschmäcker hervorgerufen werden. Diese Gesichtslikörreaktionen wurden ursprünglich von Jacob Steiner bei menschlichen Säuglingen beschrieben und von Harvey Grill und Ralph Norgren in Zusammenarbeit mit Carl Pfaffmann (Grill und Norgren, 1978b; Pfaffmann et al., 1977; Steiner, 1973; Steiner et al., 2001). Zum Beispiel lösen süße Geschmäcke positive Gesichtsausdrücke (rhythmische und seitliche Zungenvorwölbungen, die die Lippen lecken usw.) bei menschlichen Säuglingen und Ratten aus, wohingegen bittere Geschmäcker stattdessen "abneigende" Gesichtsausdrücke hervorrufen (Klaffen, etc.) (Figure 4 & 5). Die Veränderungen dieser affektiven Gesichtsreaktionen, die die hedonische Natur bestätigen, verfolgen spezifisch Änderungen der Sinnesfreude, die durch Hunger / Sättigungsalliesthesie, erlernte Vorlieben oder Aversionen und Gehirnverschiebungen (Berridge und Schulkin, 1989; Berridge, 1991; Cabanac und Lafrance, 1990; Cromwell und Berridge, 1993; Grill und Norgren, 1978a; Kerfoot et al., 2007; Parker, 1995; Peciña et al., 2006). Facial 'liking' Reaktionen sind homolog zwischen Menschen und anderen Säugetieren (Berridge und Schulkin, 1989; Berridge, 1990; Berridge, 2000; Steiner et al., 2001) was impliziert, dass das, was man in Tierversuchen über die Mechanismen der Lustverursachung im Gehirn erfährt, nützlich ist, um die Genußgeneration auch beim Menschen zu verstehen (Berridge und Kringelbach, 2008; Kringelbach und Berridge, 2010; Smith et al., 2010).
Was kürzlich aus Studien über "liking" -Reaktionen und -Mechanismen hervorging, ist ein vernetztes Gehirnnetzwerk von hedonischen Hotspots in limbischen Vorderhirnstrukturen, die Zunahmen von "Likern" und "Wünschen" für Nahrungsbelohnungen verursachen (Figuren 4 und Und5) .5). Die Hotspots bilden ein verteiltes Netzwerk von Gehirninseln wie ein Archipel, das das limbische Vorderhirn und Hirnstamm verbindet (Berridge, 2003; Kelley et al., 2005a; Levine und Billington, 2004; Lundy, 2008; Peciña und Berridge, 2005; Smith und Berridge, 2005; Smith et al., 2010). Hedonische Hotspots wurden bisher im Nucleus accumbens und im ventralen Pallidum identifiziert und deuteten auf tiefe Hirnstammregionen wie den Parabrachialkern in den Pons hin; möglicherweise noch unbestätigte könnten in der Amygdala oder in kortikalen Regionen wie dem orbitofrontalen Kortex existieren (Berridge und Kringelbach, 2008; Smith et al., 2010). Wir glauben, dass diese verteilten "Liking" -Sites alle miteinander interagieren, so dass sie als ein einziger integrierter "Liking" -Schaltkreis funktionieren können, der durch eine weitgehend hierarchische Kontrolle über die wichtigsten Ebenen des Gehirns funktioniert (Smith und Berridge, 2007; Smith et al., 2010).
Vorhaut-Hotspots, die im Nucleus Accumbens oder im ventralen Pallidum identifiziert werden, bilden, wie bisher bekannt, die Spitze der neuronalen hedonischen Hierarchie und erzeugen aktiv affektive Reaktionen in Verbindung mit Netzwerken, die bis zum Hirnstamm reichen. In unserem Labor haben wir festgestellt, dass eine Opioid- oder Endocannabinoid-Mikroinjektion in einem hedonischen Hotspot des Vorderhirns selektiv die Anzahl von "liking" orofazialen Reaktionen verdoppelt, die durch einen süßen Geschmack ausgelöst werden (während negative "Disliking" -Reaktionen unverändert unterdrückt werden). Um die "Lust" -Mechanismen zu identifizieren, die anfänglich durch eine Mikroinjektion des Medikaments aktiviert wurden, haben wir ein Fos-Plume-Werkzeug entwickelt, um zu messen, wie weit sich ein mikroinjiziertes Medikament ausbreitet, um Neuronen im Gehirn zu aktivieren. Eine Medikamentenmikroinjektion moduliert die Aktivität nahegelegener Neuronen. Die Markierung dieser Neuronen für das unmittelbare frühe Genprotein, Fos, markiert die neuronale Aktivierung und begrenzt den plumeförmigen reaktiven Bereich um die Injektionsstelle (Figure 5). Diesem Bereich kann die Verantwortung für jegliche hedonische Verbesserung zugewiesen werden, die durch die Mikroinjektion des Arzneimittels verursacht wird. Hotspot-Grenzen entstehen durch Vergleiche von Plume-Maps für Mikroinjektionsstellen, die erfolgreich "Likern" gegenüber in der Nähe befindlichen, die fehlgeschlagen sind. Diese Technik hilft dabei, den verantwortlichen Hirnstellen Verursachung von Vergnügen zuzuordnen.
Nucleus Accumbens Hotspot
Der erste entdeckte Hotspot wurde innerhalb des Nucleus accumbens gefunden, wo er Opioid- und Endocannabinoid-Signale verwendet, um den "Geschmack" des Geschmacks zu verstärken (Figure 4 & 5). Der Hotspot liegt in der medialen Schalenunterteilung des Nucleus accumbens, und zwar in einem Kubikmillimeter Gewebevolumen im rostrodorsalen Quadranten der medialen Schale. Im hedonischen Hotspot wird das "Vorlieben" für die Süße durch Mikroinjektion von Arzneimitteln verstärkt, die endogene Opioid- oder Endocannabinoid-neurochemische Signale imitieren. Dies passt zu der Annahme einer Reihe von Forschern, die die Hypothese aufgestellt haben, dass die Aktivierung von Opioid- oder Cannabinoidrezeptoren den Appetit stimuliert, indem sie zum Beispiel das "Gefallen" für die wahrgenommene Schmackhaftigkeit von Lebensmitteln (Baldo und Kelley, 2007; Barbano und Cador, 2007; Bodnar et al., 2005; Cooper, 2004; Dallman, 2003; Higgs et al., 2003; Jarrett et al., 2005; Kelleyet al., 2002; Kirkham und Williams, 2001; Kirkham, 2005; Le Magnen et al., 1980; Levine und Billington, 2004; Panksepp, 1986; Sharkey und Pittman, 2005; Zhang und Kelley, 2000). Unsere Ergebnisse unterstützen diese hedonischen Hypothesen und haben im Hinblick auf spezifische Hirnsubstrate dazu beigetragen, die Gehirnregionen zu bestimmen, die für die Verbesserung der Befriedigung bestimmter Hotspots verantwortlich sind. Studien, die von Susana Peciña in unserem Labor durchgeführt wurden, fanden zuerst die kubische Millimeter-Hotspot-Stelle in der medialen Hülle unter Verwendung von Mikroinjektionen eines Opioid-Agonisten-Medikaments (DAMGO; [D-Ala2, N-MePhe4, Gly-ol] -Enkephalin). DAMGO aktiviert selektiv den mu-Typ des Opioidrezeptors und im Hotspot scheint dies ausreichend zu sein, um den durch das Gehirn erzeugten Lustglanz auf das süße Gefühl zu erhöhen (Pecina, 2008; Peciña und Berridge, 2005; Peciña et al., 2006; Smith et al., 2010). Mehr als das Doppelte der üblichen Anzahl von positiven "Liking" -Reaktionen wurde von Ratten mit DAMGO-Mikroinjektionen in ihren Hotspots zum Saccharose-Geschmack emittiert. "Unerwünschte" Reaktionen auf Chinin wurden nie verstärkt, sondern durch Mu-Opioid-Aktivierung in und um den Hotspot unterdrückt. Auf diese Weise wird die Lust auf die Süße gesteigert und gleichzeitig die Bitterkeit durch die neurochemische Stimulation des hedonischen Hotspots reduziert.
Endocannabinoide, Gehirnchemikalien ähnlich der psychoaktiven Tetrahydrocannabinol-Komponente von Marihuana, haben ihren eigenen hedonischen Hotspot in der Nucleus accumbens Schale, die sich anatomisch mit dem Opioid-Hotspot überschneidet. Eine Studie von Stephen Mahler und Kyle Smith in unserem Labor fand heraus, dass Anandamid, ein Endocannabinoid, das wahrscheinlich im Gehirn durch Stimulation des Cannabinoidrezeptors CB1 wirkt, ähnlich wie ein Opioiddrogen im Nucleus accumbens hotspot wirken könnte, um die Wirkung von Saccharosegeschmack (Mahler et al., 2007; Smith et al., 2010). Anandamid-Mikroinjektionen im Hotspot verdoppelten die Anzahl der positiven "favorisierenden" Gesichtsreaktionen stark, so dass der Saccharosegeschmack von Ratten ebenso wie die Opioidstimulation ausgelöst wurde, während wiederum aversive Reaktionen auf den bitteren Geschmack nicht verstärkt wurden. Eine faszinierende Möglichkeit, die diese "liking" -Erweiterungen durch den Shell-Hotspot weiter verbinden könnte, ist, dass Opioid- und Endocannabinoid-Signale interagieren oder kooperieren könnten. Es wurde vorgeschlagen, dass Anandamid teilweise als ein reverser Neurotransmitter wirkt, der von einem intrinsischen stacheligen Neuron in der Schale freigesetzt werden könnte, um zu nahe gelegenen präsynaptischen Axonenden zurückzufließen und CB1-Rezeptoren zu stimulieren und möglicherweise die präsynaptische Opioidfreisetzung zu modulieren (Cota et al., 2006; Kirkham, 2008; Piomelli, 2003). In ähnlicher Weise könnten Opioid-Signale, die das post-synaptische stachelige Neuron in der Schale treffen, Endocannabinoid-Freisetzung rekrutieren. Zukünftige Studien könnten möglicherweise untersuchen, ob Endocannabinoid- und Opioidsignale durch solche kooperativen positiven Rückkopplungsmechanismen interagieren.
Größeres Opioidmeer des "Wollens" im Nucleus Accumbens
Neben der Verstärkung des "Likes" stimulieren Mikroinjektionen von DAMGO oder Anandamid im selben accumbens hotspot auch gleichzeitig und direkt das "Wollen", was sich in einer starken Zunahme der Nahrungsaufnahme zeigt. Aber andere nahe gelegene Teile des Nucleus accumbens erzeugen nur "Wollen", wenn sie von Opioiden aktiviert werden, ohne das "Mögen" (Figure 5). Das heißt, während die Opioid-Neurotransmission im Kubikmillimeter-Hotspot eine besondere hedonische Fähigkeit zur Vergrößerung des "Likes" hat (im Vergleich zu etwa Dopamin-Neurotransmission), ist Opioid-Stimulation außerhalb des Hotspots nicht hedonisch und induziert nur "Wollen" ohne "Mögen" "(manchmal sogar" Mögen "reduzieren). Der opioide hedonische Hotspot zum Beispiel umfasst lediglich 10% des gesamten Nucleus accumbens und sogar nur 30% seiner medialen Schale. DAMGO Mikroinjektionen über die gesamte 100% der medialen Schale erhöht jedoch stark "Wollen", mehr als die Menge der Nahrungsaufnahme verdoppeln. DAMGO verbessert das "Wollen" auch an einem "kalten" Punkt, wo die gleichen Mikroinjektionen das "Liking" unter dem normalen (Peciña und Berridge, 2005). Die hedonische Spezialisierung ist neuroanatomisch auf Hotspots sowie neurochemisch auf Opioid- und Endocannabinoid-Signale beschränkt (Peciña und Berridge, 2005). Weit verbreitete Mechanismen für das "Wollen" stehen im Einklang mit früheren Befunden, dass Opioide die Nahrungsaufnahme im gesamten Nucleus accumbens und sogar in äußeren Strukturen stimulieren, die die Amygdala und das Neostriatum einschließen (Cooper und Higgs, 1994; Kelley, 2004; Kelley et al., 2005a; Levine und Billington, 2004; Yeomans und Grau, 2002). Viele dieser Opioid-Websites sind möglicherweise nicht hedonisch.
Trägt neostriatum an der "Wunsch" - oder "Lust" -Erzeugung teil?
Das ventrale Striatum (Nucleus accumbens) ist berühmt für seine Motivation, aber seit kurzem ist das dorsale Striatum (Neostriatum) auch an der Nahrungsmotivation und -belohnung beteiligt (neben der bekannten dorsalen striatalen Rolle in der Bewegung) (Balleineet al., 2007; Palmiter, 2007; Schultz und Dickinson, 2000; Volkow et al., 2002; Weise, 2009). Zum Beispiel kodieren Dopaminneuronen, die in Affen zu Neostriatum projizieren, Belohnungsqueues und Belohnungsvorhersagefehler (unvorhergesehene Saftbelohnungen) ähnlich zu Dopaminneuronen, die zum Nucleus Accumbens projizieren (Schultz und Dickinson, 2000). Die Freisetzung von humanem Dopamin im dorsalen Striatum begleitet das Verlangen, das durch die Beobachtung von Nahrungsmitteln oder Drogen hervorgerufen wird (in einigen Studien stärker korreliert als im ventralen Striatum) (Volkow et al., 2002; Volkow et al., 2008; Wang et al., 2004a). Neostriatales Dopamin wird benötigt, um ein normales Essverhalten zu erzeugen, da die Nahrungsaufnahme durch Ersetzen von Dopamin im Neostriatum zu aphagischen Dopamin-defizienten Knockout-Mäusen wiederhergestellt wird (Palmiter, 2007; Szczypka et al., 2001).
In ähnlicher Weise kann die Opioid-Stimulation des Neostriatums die Nahrungsaufnahme zumindest im ventrolateralen Bereich stimulieren (Zhang und Kelley, 2000). In Erweiterung dieses Ergebnisses haben wir kürzlich festgestellt, dass auch andere Regionen des Neostriatums die durch Opioide stimulierte Nahrungsaufnahme vermitteln können, einschließlich der dorsalsten Teile des Neostriatums. Insbesondere legen unsere Beobachtungen nahe, dass die Mu-Opioid-Stimulation des dorsomedialen Quadranten von Neostriatum die Aufnahme von schmackhafter Nahrung erhöht (DiFeliceantonio und Berridge, persönliche Beobachtungen). In einer kürzlich durchgeführten Pilotstudie beobachteten wir, dass Ratten nach Erhalt von DAMGO-Mikroinjektionen in dorsomediales Striatum mehr als doppelt so viel Schokoladengenuss (M & M-Bonbons) aßen wie nach Mikroinjektionen von Kontrollvehikeln. Daher stützen unsere Ergebnisse die Idee, dass selbst die dorsalsten Teile des Neostriatums an der Generierung von Anreizmotivation zum Verzehr von Nahrungsmitteln beteiligt sein könnten (Balleineet al., 2007; Palmiter, 2007; Schultz und Dickinson, 2000; Volkow et al., 2002; Weise, 2009).
Ventral pallidum: der wichtigste Erzeuger von "Lust" und "Wollen"?
Das ventrale Pallidum ist relativ neu in der Literatur zu limbischen Strukturen, aber es ist ein Hauptziel der oben besprochenen Nucleus accumbens-Systeme, und wir glauben, dass es besonders wichtig für Anreizmotivation und Genuß ist (Heimer und Van Hoesen, 2006; Kelley et al., 2005a; Morgane und Mokler, 2006; Sarter und Parikh, 2005; Smith et al., 2009; Swanson, 2005; Zahm, 2006). Das ventrale Pallidum enthält in seiner hinteren Hälfte einen eigenen hemikalen Kubikmillimeter-Hotspot, der besonders wichtig ist, um normale "Belohnungs" -Lebensniveaus zu erhalten und das "Liken" auf erhöhte Niveaus zu verbessern (Figure 4). Diese Ansicht basiert zu einem großen Teil auf Studien in unserem Labor von Howard Cromwell, Kyle Smith und Chao-Yi Ho (Peciña et al., 2006; Smith und Berridge, 2005; Smith und Berridge, 2007; Smith et al., 2009; Smith et al., 2010) und gemeinsame Studien mit Amy Tindell und J. Wayne Aldridge (Tindell et al., 2004; Tindell et al., 2006), und steht im Einklang mit Berichten anderer Forscher (Beaver et al., 2006; Berridge und Fentress, 1986; Childresset al., 2008; Kalivas und Volkow, 2005; Miller et al., 2006; Napier und Mitrovic, 1999; Pessiglioneet al., 2007; Shimura et al., 2006; Zubieta et al., 2003).
Die Bedeutung des ventralen Pallidums spiegelt sich in der überraschenden Tatsache wider, dass es die einzige bislang bekannte Hirnregion ist, in der der neuronale Tod alle "liking" Reaktionen abschafft und sie durch "disliking" ersetzt, sogar für die Süße (zumindest für einen Zeitraum von bis zu mehreren) Wochen) (Cromwell und Berridge, 1993). Diese Behauptung mag Leser überraschen, die sich daran erinnern, dass der laterale Hypothalamus der Ort war, wo Läsionen aversive Klaffen von Nahrung verursachen (Teitelbaum und Epstein, 1962; Winn, 1995), so ist eine Erklärung in Ordnung. Es ist zwar seit langem bekannt, dass große Läsionen des lateralen Hypothalamus Muntermacherreaktionen sowie freiwilliges Ess- und Trinkverhalten stören (Teitelbaum und Epstein, 1962; Winn, 1995) schädigten die lustbeeinträchtigenden Läsionen dieser Studien der 1960 und 1970 typischerweise nicht nur den lateralen Hypothalamus, sondern auch das ventrale Pallidum (Schallert und Whishaw, 1978; Stellar et al., 1979; Teitelbaum und Epstein, 1962).
Eine genauere Läsionsstudie in unserem Labor von Howard Cromwell stellte fest, dass die Aversion nur Läsionen folgte, die Schäden am ventralen Pallidum (anterior und lateral zum lateralen Hypothalamus) verursachten, solche, die nur den lateralen Hypothalamus beschädigten, führten nicht zu Abneigung (Cromwell und Berridge, 1993). Nachfolgende Studien von Chao-Yi Ho in unserem Labor haben kürzlich bestätigt, dass der neuronale Tod im hinteren ventralen Pallidum Saccharose "ablehnt" und "liking" Reaktionen auf Süße für Tage bis Wochen nach den Läsionen verhindert (Ho und Berridge, 2009). Eine ähnliche Aversion wird durch eine vorübergehende Hemmung von Neuronen in etwa demselben Hotspot (durch Mikroinjektion des GABA-Agonisten Muscimol) hervorgerufen (Ho und Berridge, 2009; Shimura et al., 2006). Daher scheint das ventrale Pallidum besonders in der Schaltung des Vorderhirns für eine normale Süße zu "liken".
Der hedonische Hotspot des ventralen Pallidums kann auch eine erhöhte "Vorliebe" für Nahrung erzeugen, wenn sie neurochemisch stimuliert wird (Ho und Berridge, 2009; Smith und Berridge, 2005; Smith und Berridge, 2007). Studien von Kyle Smith in unserem Labor zeigten zunächst, dass im hedonischen Hotspot des ventralen Pallidums, etwa einem Kubikmillimeter Volumen im hinteren Teil der Struktur, Mikroinjektionen des Opioid-Agonisten DAMGO den Saccharose-Geschmack mehr als doppelt so viel "Lust" hervorrufen Reaktionen als normal (Smith und Berridge, 2005) Die Opioidaktivierung im hinteren ventralen Pallidum führte auch dazu, dass Ratten mehr als doppelt so viel Nahrung zu sich nahmen. Im Gegensatz dazu, wenn die gleichen Opioid-Mikroinjektionen nach ventral außerhalb des Hotspots in Richtung der Vorderseite des ventralen Pallidums bewegt wurden, unterdrückten sie tatsächlich sowohl das hedonische "Mögen" als auch das "Wollen", übereinstimmend mit der Möglichkeit einer ekelerzeugenden Zone im vorderen Bereich die Hälfte des ventralen Pallidums (Calder et al., 2007; Smith und Berridge, 2005). Diese Effekte illustrieren den Hotspot und scheinen mit den Befunden mehrerer anderer Laboratorien über die Bedeutung von ventralen Pallidumaktivierungen bei Nahrungsmitteln, Drogen und anderen Belohnungen (Beaver et al., 2006; Calder et al., 2007; Johnson et al., 1993; Johnson et al., 1996; McFarland et al., 2004; Shimura et al., 2006; Zubieta et al., 2003).
Ein orexin hedonischer Hotspot im ventralen Pallidum?
Gibt es im ventralen pallidum hotspot weitere hedonische Neurotransmitter, die "liking" Reaktionen verstärken können? Ein vielversprechender Kandidat ist Orexin, von dem angenommen wird, dass es mit Hunger und Belohnung in der lateralen Hypothalamusregion assoziiert ist (Aston-Jones et al., 2009; Harris et al., 2005). Orexin-Neuronen projizieren vom Hypothalamus zum ventralen Pallidum, insbesondere in dessen posteriorem Bereich, der den opioiden hedonischen Hotspot enthält (Baldo et al., 2003). Ventrale Pallidum-Neuronen erhalten somit direkt Orexin-Inputs und exprimieren dementsprechend Rezeptoren für Orexin (Nixon und Smale, 2007).
Ergebnisse aus neueren Studien in unserem Labor zeigen, dass Orexin im ventralen Pallidum das "Vorlieben" für süße Belohnungen verbessern kann (Ho und Berridge, 2009). Chao-Yi Ho hat herausgefunden, dass Mikroinjektionen von Orexin-A an der gleichen posterioren Stelle wie der hedonische Opioid-Hotspot des ventralen Pallidums die Anzahl der "liking" Reaktionen auf den Saccharose-Geschmack verstärken. Die Orexin-Mikroinjektionen im ventralen Pallidum vermögen negative "Abneigung" -Reaktionen auf Chinin nicht zu verstärken, was darauf hindeutet, dass nur positive Aspekte des sensorischen Vergnügens verstärkt waren und nicht alle geschmacksauslösenden Reaktionen (Ho und Berridge, 2009). Während weitere Studien benötigt werden, deuten diese frühen Ergebnisse auf einen Mechanismus hin, durch den Hungerzustände möglicherweise schmackhafte Nahrungsmittel noch besser schmecken lassen, vielleicht über eine Orexin-Hypothalamus-zu-ventral-Pallidum-Verbindung.
Der letzte Beweis dafür, dass das ventrale Pallidum den hedonischen Effekt von "geliebten" Empfindungen vermittelt, ist, dass die Feuerwerte von Neuronen im hinteren hedonischen Hotspot für süße, salzige und andere Belohnungen "mögen" (Aldridge et al., 1993; Aldridge und Berridge, 2010; Beaver et al., 2006; Calder et al., 2007; Tindell et al., 2004; Tindell et al., 2005; Tindell et al., 2006). Neuronen im Hotspot von ventral pallidum feuern schneller, wenn Ratten ein Zuckerpellet essen, oder sie treffen sogar auf einen Hinweis auf die Belohnung, gemessen durch permanent implantierte Aufzeichnungselektroden (Tindell et al., 2004; Tindell et al., 2005). Das Abfeuern von Sucrose-getriggerten Neuronen scheint spezifisch hedonisches "Liking" für den Geschmack zu kodieren (Aldridge und Berridge, 2010). Zum Beispiel feuern ventrale pallidale Neuronen, wenn eine Saccharoselösung in den Mund infundiert wird, aber die gleichen Neuronen feuern nicht zu einer NaCl-Lösung, die dreimal salziger als Meerwasser und ziemlich unangenehm zu trinken ist. Die ventralen pallidum hotspot Neuronen fangen jedoch plötzlich an, den Geschmack des dreifachen Meerwassers zu feuern, wenn in den Ratten ein physiologischer Zustand von Salzappetit induziert wird (Tindell et al., 2006; Tindell et al., 2009) durch Verabreichung von Furosemid und Deoxycorticosteron als Arzneimittel zur Nachahmung der hormonellen Natriumdepletionssignale von Angiotensin und Aldosteron (Krause und Sakai, 2007), und um das wahrgenommene 'Gefallen' für den intensiv salzigen Geschmack (Berridge und Schulkin, 1989; Tindell et al., 2006). Neuronen im ventralen Pallidum-Code schmecken also auf eine Weise, die auf die physiologischen Bedürfnisse des Augenblicks anspricht. Die Beobachtung, dass sich diese hedonischen Neuronen im selben hedonischen Hotspot befinden, wo die Opioidaktivierung eine gesteigerte "Lust" -Reaktion auf den süßen Geschmack verursacht, legt nahe, dass ihre Feuerrate tatsächlich Teil des kausalen Mechanismus sein könnte, der den Lustglanz auf das Geschmacksempfinden malt (Aldridge und Berridge, 2010).
Ein Fall, in dem das ventrale Pallidum das "Wollen" ohne "Mögen" verstärken kann, wird nach der Enthemmung der GABA-Neuronen im ventralen Pallidum gesehen (Smith und Berridge, 2005). Kyle Smith mikroinjizierte den GABA-Antagonisten Bicucullin, der Neuronen aus der tonischen GABAergen Suppression freisetzte, was vermutlich dazu führte, dass sie ähnlich wie eine stimulierende Elektrode elektrisch depolarisiert wurden. Das psychologische Ergebnis der ventralen Pallidaldepolarisation war nahezu identisch mit dem der Stimulation der lateralen hypothalamischen Elektrode. Die Nahrungsaufnahme wurde verdoppelt, aber es gab überhaupt keine Steigerung der "Lust" -Reaktionen auf den Saccharose-Geschmack (im Gegensatz zur Opioid-Stimulation durch DAMGO-Mikroinjektionen an der Stelle, die "Wollen" und "Mögen" zusammen erhöhten) (Smith und Berridge, 2005).
Kooperative Natur von Nucleus Accumbens und ventralen Pallidum Hotspots
Sowohl der Nucleus accumbens als auch das ventrale Pallidum enthalten nicht nur hedonische Hotspots, in denen die Opioid-Stimulation das "Liking" verbessert, sondern die beiden Hotspots arbeiten zusammen, um ein koordiniertes Netzwerk zur Verbesserung des "Likes" (Smith und Berridge, 2007). Bei der Arbeit in unserem Labor fand Kyle Smith, dass Mikroinjektionen von Opioid-Agonisten in beiden Hotspots den entfernten Fos-Ausdruck im anderen Hotspot aktivierten, was darauf hindeutet, dass jeder Hotspot den anderen rekrutiert, um die hedonische "Lust" zu verbessern. Darüber hinaus könnte die Opioidblockade durch Naloxon in beiden Hotspots die von der DAMGO-Mikroinjektion erzeugte gesteigerte "Lust" in die andere aufheben, was darauf hindeutet, dass eine einhellige Teilnahme erforderlich ist. Solche Beobachtungen deuten darauf hin, dass die beiden Hotspots wechselseitig in einem einzigen "Liking" -Schaltkreis interagieren und der gesamte Schaltkreis benötigt wird, um die hedonische Wirkung zu verstärken. Accumbens-Aktivierung allein kann jedoch unabhängig von der ventralen pallidalen Beteiligung (und unabhängig davon, ob "Mögen" gleichzeitig verstärkt wird) zu erhöhtem "Verlangen" und Nahrungsaufnahme führen (Smith und Berridge, 2007).
Verknüpfung von Belohnungs- und Regulationssystemen des Gehirns
In den letzten Jahren wurden große Fortschritte beim Verständnis der neuralen Interaktionen zwischen mesokortikolimbischen Belohnungssystemen und hypothalamischen Regulationssystemen für kalorischen Hunger und Sättigung (Baldo und Kelley, 2007; Baldo et al., 2004; Berthoud und Morrison, 2008; Carr, 2007; Finlaysonet al., 2007; Fulton et al., 2006; Harris et al., 2005; Harris und Aston-Jones, 2006; Kelleyet al., 2005b; Mela, 2006; Myers, 2008; Palmiter, 2007; Robertsonet al., 2008; Scammell und Saper, 2005; Zheng und Berthoud, 2007; Zheng et al., 2007).
Also, wie können Hungerzustände in der Allieshesie die Lust am Essen erhöhen (Cabanac, 1979; Cabanac, 2010), oder verbessern "wollen", um Lebensmittel attraktiver zu machen? Und wie können sich individuelle Unterschiede damit überschneiden, um Essstörungen oder Fettleibigkeit bei manchen Menschen zu erzeugen? Für solche Wechselwirkungen gibt es eine Reihe vielversprechender Mechanismen. Wir werden hier kurz über einige wenige spekulieren.
Essen als stärkerer Motivationsmagnet beim Hunger
Eine Möglichkeit besteht darin, "Verlangen" nach Nahrung direkt während des Hungers zu erhöhen und vielleicht diese Anziehung bei übergewichtigen Personen zu verstärken. Bei Menschen wurde in einigen Studien durch Augenbewegungen, die schneller oder für längere Zeit oder häufiger auf den Anblick von Nahrungsmitteln gerichtet sind, oder durch damit verbundene Maßnahmen der visuellen Aufmerksamkeit eine höhere Anreizstimmung für Nahrungsmittelhinweise gemessen. Zum Beispiel wurde berichtet, dass übergewichtige Personen ihre visuelle Aufmerksamkeit mehr auf den Anblick von Lebensmitteln richten als nicht-fettleibige Menschen, insbesondere wenn sie hungrig sind (Nijs et al., 2009). Ein weiterer Bericht legt nahe, dass Hunger sowohl bei normalgewichtigen als auch bei adipösen Menschen den Anreizeffekt erhöht, was sich in einer längeren Blickdauer widerspiegelt. Adipöse Personen haben jedoch höhere Messgrössen für Anreizsammlungen, selbst wenn sie kürzlich gegessen haben (Castellanoset al., 2009). Eine höhere Anreizsammlung von Lebensmittelbildern könnte auch mit der klassischen Vorstellung aus der Sozialpsychologie in Zusammenhang stehen, dass Adipositas eine stärkere Externalität oder eine Überreaktion auf Anreizreize beinhaltet (Nisbett und Kanouse, 1969; Schachter, 1968).
Opioidallesthesie beim Hunger?
Gleichermaßen wird hedonisches "Vorlieben" für das Essen während des Hungers erhöht. Die endogene Opioidaktivierung in hedonischen Hotspots ist ein Hauptkandidat, um das Essen während des Hungers besser schmecken zu lassen. Wenn der Hungergeschmack eine höhere endogene Opioidfreisetzung zur Stimulation der Opioidrezeptoren auslöst, schmeckt Essen besser als gesättigt. Jeder, der eine übertriebene Form dieses hedonischen Mechanismus hatte, fand, dass Essen besonders gut schmeckte. Für den Nucleus Accumbens Hotspot denken wir, dass das natürliche Mu-Opioid-Signal am ehesten von der natürlichen Enkephalin-Freisetzung stammt. Endogenes B-Endorphin ist ein effektiverer Ligand für Mu-Opioidrezeptoren als Enkephalin, und es wurde vorgeschlagen, dass B-Endorphinneuronen vom Hypothalamus auf andere limbische Strukturen projizieren (Bloom et al., 1978; Zangen und Shalev, 2003), aber Endorphine sind möglicherweise nicht ausreichend in der medialen Hülle vorhanden, um diese Aufgabe zu erfüllen (SJ Watson, persönliche Mitteilung, 2009). Daher sind Enkephaline eher als B-Endorphin wahrscheinlich das am meisten verfügbare Mu-Opioid-Signal in der Nucleus Accumbens-Hülle. Enkephalin entsteht aus einer großen Population von intrinsischen Neuronen innerhalb der Hülle (die Population, die Enkephalin-mRNA zusammen mit D2-Rezeptoren und GABA-mRNA exprimiert) sowie von Projektionsneuronen, die vom ventralen Pallidum und verwandten Strukturen ankommen, die ebenfalls GABA- und Enkephalin-Signale liefern.
Ein faszinierender hypothalamisch-thalamisch-accumbens Gehirnkreislauf, um Enkephalin-Signale in der Nucleus accumbens Schale während kalorischer Hungerzustände zu verstärken, wurde von Ann Kelley und ihren Kollegen vorgeschlagen (Kelley et al., 2005a). Kelleyet al. schlugen vor, dass Orexin-Neuronen im lateralen Hypothalamus Glutamat-Neuronen im thalamischen paraventrikulären Kern aktivieren. Im Gegenzug projizieren thalamische paraventrikuläre Neuronen in die Nucleus accumbens-Schale, wo sie Glutamatsignale verwenden, um große Acetylcholin-haltige Interneurone anzuregen. Kelley und Kollegen schlugen vor, dass schließlich die Acetylcholin-Neuronen in der medialen Hülle spezifisch nahe gelegene Enkephalin-Neuronen aktivieren. Die Enkephalin-freisetzenden Neuronen sollten plausibel diejenigen innerhalb des kubikmillimetrischen hedonischen Hotspots der medialen Hülle einschließen (interessanterweise erstrecken sich die Felder von großen Acetylcholin-Neuronen über einen Durchmesser von etwa 1 mm). So könnte der Hunger möglicherweise das endogene Opioidsignal im Nucleus accumbens hotspot potenzieren, um "Mögen" und "Wollen" für schmackhaftes Essen zu verstärken.
Endocannabinoide Mechanismen der Alliesthesie?
Ein weiterer potenzieller Mechanismus, um Nahrungsmittel während des Hungers besser schmecken zu können, ist die Rekrutierung von Endocannabinoiden innerhalb desselben hedonischen Hotspots der medialen Hülle. Es gibt Hinweise darauf, dass Endocannabinoide in ähnlicher Weise durch Hunger rekrutiert werden können. Zum Beispiel berichteten Kirkham und Kollegen, dass eine in Ratten schnelle 24-hr die Spiegel von Endocannabinoiden, Anandamid und 2-Arachidonoyl, Glycerin in den limbischen Strukturen des Vorderhirns einschließlich Nucleus Accumbens (Kirkhamet al., 2002). Ein Endocannabinoid-Anstieg während des Hungers könnte daher die hedonische "Vorliebe" für Nahrung erhöhen (Kirkham, 2008; Kirkham, 2005). Dies könnte das "Mögen" potenzieren, insbesondere wenn die potenzierten Endocannabinoid-Signale den gleichen Hotspot in der medialen Hülle des Nucleus accumbens erreichen, wo Anandamid-Mikroinjektionen dafür bekannt sind, die "Lust" auf Süße zu erhöhen (Mahler et al., 2007). Es ist auch bemerkenswert, dass Endocannabinoide auch mesolimbisches Dopamin über den ventralen Tegmentalbereich und andere Stellen erleichtern, was den Anreiz Salienz von "schmackhaften" Lebensmitteln unabhängig von hedonischem "Liking" (Cota et al., 2006; Kirkham, 2005).
Orexin Mechanismen der Alliesthesie?
Eine weitere Reihe von Möglichkeiten beinhaltet wiederum Orexin, die jedoch direkter wirken als durch eine intermediäre Thalamusschleife, um Hotspot-Neuronen zu aktivieren (Kelley et al., 2005a). Die wichtigsten Orexin-produzierenden Neuronen befinden sich im lateralen Hypothalamus, wo sie als Belohnung für Nahrung, Drogen, Sex usw. vorgeschlagen wurden.Aston-Jones et al., 2009; Harris et al., 2005; Harris und Aston-Jones, 2006; Muschamp et al., 2007) [Zusätzliche Orexin- oder Hypocretin-Neuronen werden auch in anderen hypothalamischen Kernen gefunden, die stattdessen Erregung und Wachsamkeit vermitteln (Berridge et al., 2009; Espana et al., 2001)].
Belohnungs-bezogene Orexin-Neuronen im lateralen Hypothalamus werden durch arculate Neuropeptid-Y (NPY) -Signale während des Hungers aktiviert (Berthoud und Morrison, 2008; Gao und Horvath, 2007). Einige Orexin-Neuronen projizieren zum ventralen Pallidum und zum Nucleus accumbens (Baldo et al., 2003; Borglandet al., 2009; Korotkova et al., 2003; Peyronet al., 1998; Zheng et al., 2007). Wie oben beschrieben, haben wir kürzlich herausgefunden, dass Orexin-Mikroinjektionen im ventralen Pallidum-Hotspot die "Lust" -Reaktionen auf Süße (Ho und Berridge, 2009). Spekulativ könnte die Orexin-Aktivierung während des Hungers den hedonischen Effekt direkt stimulieren, indem sie Neuronen in hedonischen Hotspots wie dem hinteren ventralen Pallidum stimuliert. So könnte Orexin effektiv den gleichen hedonischen Hotspot aktivieren wie Mu-Opioid-Signale im ventralen Pallidum (und möglicherweise im Nucleus Accumbens). Darüber hinaus könnte Orexin sowohl durch diese Vorderhirn-Hotspots als auch durch Projektionen zu mesolimbischen Dopamin-Neuronen im ventralen Tegmentum das "Wollen" stimulieren.
Leptin Mechanismen der Alliesthesie?
In der umgekehrten Richtung unterdrücken Sättigungszustände das "Mögen" und "Wollen" von Nahrungsmitteln, selbst wenn es schwierig ist, die Nahrungsmittelbelohnung vollständig abzuschalten (Berridge, 1991; Cabanac, 1979; Cabanac und Lafrance, 1990; Kringelbach et al., 2003; O'Doherty et al., 2001; Small et al., 2001). Ein möglicher Mechanismus, um negative Sättigung während der Sättigung zu erzeugen, ist Leptin, das von Fettzellen im Körper abgesondert wird. Leptin wirkt auf Neuronen im Nucleus arcuatus, in anderen hypothalamischen Kernen und im Hirnstamm, einschließlich im ventralen Tegmentum, wo es mesolimbische Dopamin-Schaltkreise und das "Verlangen" von Nahrung modulieren kann (Choi et al., 2010; Figlewicz und Benoit, 2009; Friedman und Halaas, 1998; Fulton et al., 2006; Grill, 2010; Hommel et al., 2006; Leininger et al., 2009; Robertsonet al., 2008). Leptin könnte auch zur Alliesthesie-induzierten "liking" -Unterdrückung beitragen, indem es hypothalamisch-bogenförmige POMC / CART-Neuronen stimuliert, MCR4-Rezeptoren in paraventrikulären Neuronen zu aktivieren, oder indem er arcuate NPY-AGrP-Neuronen unterdrückt, um Orexin-Neuronen im lateralen Hypothalamus zu unterdrücken und damit die Opioid- oder Orexin-Stimulation hedonischer Hotspots im ventralen Pallidum oder Nucleus accumbens.
Beim Menschen haben Farooqi und O Rahilly und Kollegen von faszinierenden Befunden berichtet, die eine Fehlfunktion der Leptin-Fähigkeit zur Unterdrückung von "Wünschen" oder "Wünschen" in einer bestimmten Form genetischer Fettleibigkeit bedeuten: Menschen, die mit einem monogen-basierten Mangel an Leptin geboren wurden verlangen Nahrung und werden bald fettleibig (Farooqi et al., 2007; Farooqi und O'Rahilly, 2009). In Abwesenheit von Leptin haben diese Individuen die Bewertungen für Nahrungsmittel, die direkt mit der Aktivierung von Nucleus accumbens korrelieren, über Essensreize, die durch fMRI gemessen wurden, übertrieben. Anders als bei den meisten Menschen wird die accumbens-Aktivierung nicht dadurch unterdrückt, dass man kürzlich eine vollständige Mahlzeit zu sich genommen hat, was auf eine abnormale Persistenz der limbischen "Lust" und "Wunsch" -Aktivierung hindeutet, selbst während der Sättigung. Farooqi und Kollegen berichten auch, dass die Verabreichung von exogener Leptin-Medikation an diese Personen die Fähigkeit zur Unterdrückung der limbischen Aktivierung durch Nahrung zurückgewinnt, so dass die Bewertung nur dann mit der Aktivierung des Nucleus Accumbens korreliert, wenn sie hungrig ist und nicht mehr, wenn sie nach einer Mahlzeit relativ gesättigt ist . Solche Befunde scheinen mit der Vorstellung übereinzustimmen, dass Leptin (in Wechselwirkung mit anderen Hunger / Sättigungssignalen) die Fähigkeit von Sättigungssignalen der Nahrung blockiert, das "Vorlieben" und das "Wollen" von Nahrungsmitteln zu unterdrücken (Farooqi et al., 2007).
Bei Ratten kann die Verabreichung von Leptin im ventralen Tegmentum eine Unterdrückung der Befeuerungsraten für mesolimbische Dopaminneuronen bewirken, was mit einer Verringerung des "Wollens" einhergeht und die Aufnahme von schmackhaften Nahrungsmitteln (Hommel et al., 2006). Leptin und Insulin wurden ebenfalls im ventralen Tegmentalbereich nachgewiesen, um die Stimulation des Essverhaltens und der Nahrungsaufnahme zu verhindern, die ansonsten durch Mu-Opioid-Stimulation der gleichen durch die DAMGO-Mikroinjektion erzeugten Struktur verursacht wird (Figlewicz et al., 2007; Figlewicz und Benoit, 2009). Die sättigungsähnlichen Wirkungen von Insulin im ventralen Tegmentum scheinen die Hochregulation des Dopamintransporters (DAT) in Dopaminneuronen und die damit verbundene Reduktion der synaptischen extrazellulären Dopaminspiegel im Nucleus accumbens (Choi et al., 2010; Figlewicz et al., 2007; Figlewicz und Benoit, 2009). Es ist jedoch anzumerken, dass für die Idee, dass Leptin das "Wollen" und "Vorlieben" von Speisen unterdrückt, noch einige losen Ziele existieren. Paradoxerweise wurde z. B. bei Leptin-defizienten Mäusen (ob / ob) ein fast gegensätzlicher Effekt beobachtet, da Leptin anscheinend kongenital niedrige Mengen an Accumbens-Dopamin zu stimulieren schien (Fulton et al., 2006; Myers et al., 2009). Dieses Teil des Puzzles bleibt noch zu erklären.
Stress als Förderer von Essen und Trinken
Stress fördert das Essen von schmackhaften Lebensmitteln in etwa 30% der Bevölkerung (Dallman et al., 2003; Dallman, 2010). Mehrere psychologische und neurobiologische Mechanismen könnten stressinduzierte Hyperphagie erklären. Traditionelle Erklärungen für stressinduzierte Überernährung haben sich im Allgemeinen auf die aversiven Aspekte von Stress und die hedonische beruhigende Wirkung von schmackhaftem Essen konzentriert. Das heißt, Erhöhungen beim Essen während Stress werden traditionell als Versuch einer Stressreduktion durch hedonische Selbstmedikation angesehen (Dallman et al., 2003; Dallman, 2010; Koob, 2004).
In ähnlicher Weise wurde postuliert, dass die Freisetzung von Corticotropin freisetzendem Faktor (CRF), ein Gehirnmechanismus des Stresses, einen aversiven Zustand erzeugt, der indirekt die Aufnahme erhöht, indem er das Essen von sehr schmackhafter Nahrung (Komfortnahrung) fördert, um den aversiven Zustand zu reduzieren ( hedonische Selbstmedikation) (Dallman et al., 2003; Dallman et al., 2006; Koob und Kreek, 2007). Durch die Unterstützung des hedonischen Medikationskonzepts kann der Konsum süßer, wohlschmeckender Nahrungsmittel die HPA-Ansprechempfindlichkeit und die CRF-Basalwerte im Hypothalamus nach Stress reduzieren, während Stressoren die Freisetzung von CRF erhöhen (Dallman et al., 2003; Dallman, 2010; Koob, 2004). Die Blockade von CRF-Rezeptoren kann die Aufnahme von weniger schmackhafter Nahrung erhöhen, während die Aufnahme von Saccharose unterdrückt wird (Cottone et al., 2009).
Die CRF-Freisetzung wird jedoch auch direkt im zentralen Kern der Amygdala erhöht, indem man schmackhaftes Essen (Merali et al., 2003) und experimentell induzierte Erhöhungen von CRF im Hypothalamus oder in der verlängerten Amygdala tendieren dazu, das ingestive Verhalten und die Nahrungsaufnahme zu unterdrücken, nicht zu verstärken (Ciccocioppo et al., 2003; Koob, 2004). Das erscheint anomal für die Idee, dass aversive Zustände für CRF notwendig sind, oder dass CRF zuverlässig die Aufnahme in Gehirnstrukturen stimuliert, die seine aversiven Effekte vermitteln.
Eine Erklärung dafür könnte sein, dass CRF und Stress in anderen Gehirnstrukturen den Anreiz "essen" direkt potenzieren können, ohne notwendigerweise aversive Zustände zu verursachen oder hedonische Selbstmedikation zu benötigen, um das Essen anzutreiben. Zum Beispiel fand Susana Peciña in unserem Labor heraus, dass die CRF-Mikroinjektion in der Nucleus accumbens-Schale das cue-getriggerte "Wollen" von Saccharose direkt förderte, unter Bedingungen, die einen aversiven Motivationsmechanismus oder eine hedonische Selbstmedikation ausschlossen. Stattdessen erhöhten CRF-Mikroinjektionen in der medialen Schale des Nucleus accumbens direkt die Zuordnung von Anreiz-Salienz zu Zucker-gepaarten Signalen.
CRF verbesserte phasische Ausbrüche von Anstrengungen, um zuckerhaltige Leckerbissen zu erhalten, die durch Begegnungen mit Zuckerwürfeln ausgelöst wurden, in einem Pawlowian-Instrumental Transfer-Test, der alternative Erklärungen außer Anreizsalien ausschließen sollte (Pecina, Schulkin & Berridge, 2006). Die CRF-Mikroinjektion war so wirksam wie die Amphetamin-Mikroinjektion im Nucleus accumbens (die die Dopaminfreisetzung induziert hätte) bei der Verstärkung der Spitzen von durch Cues ausgelöstem "Wollen". Genau wie Dopamin multiplizierte das CRF im Nucleus accumbens die motivationale Potenz von Sugar Cues, um einen phasischen Höhepunkt des Verlangens nach Belohnung auszulösen, anstatt als konstanter Antrieb oder ständig aversiver Zustand zu agieren. Das heißt, CRF-induzierte Erhöhungen des "Wollens" kamen und gingen mit dem Auftreten und Verschwinden des physischen Hinweises, obwohl CRF während der gesamten Periode im Gehirn verblieb. Diese Synergie des "Wollens", die die Kombination aus Cue plus CRF benötigt, ist mit dem Anreizmodell von Figure 1, und schlägt vor, dass CRF nicht eine konstante aversive Antrieb, um Saccharose zu erhalten, sondern multipliziert die Attraktivität der Lebensmittel Cues produziert.
Diese Anreizwirkung von CRF im Nukleus accumbens könnte eine neue Erklärung dafür liefern, warum Stress die Auslösungsauslöser von Essanfällen verstärken kann. Die Erklärung ist, dass CRF im Nucleus accumbens das Sehen, den Geruch, den Klang oder die Vorstellung von Essen mehr "erwünscht" macht und mehr dazu in der Lage ist, ein intensives "Wollen" auszulösen, das damit verbundene Essen zu essen. Möglicherweise könnten CRF in der zentralen Amygdala und der erweiterten Amygdala ähnliche Anreizfunktionen haben (Stewart, 2008). Die wichtigste klinische Implikation dieser Befunde ist, dass stressausgelöste CRF das durch den Cue ausgelöste "Wollen" verstärken könnte, selbst wenn der Stresszustand nicht als aversiv wahrgenommen wird. Selbst ein glücklicher Stress, wie der Gewinn einer Lotterie oder der Erhalt einer Beförderung, könnte diesen Anreiz-CRF-Mechanismus auslösen. Dies kann auch damit zusammenhängen, warum die Verabreichung von Glukokortikoiden die freiwillige Aufnahme von schmackhaften Lebensmitteln erhöhen kann (Bhatnagar et al., 2000), obwohl Ratten arbeiten, um intravenöse Glukokortikoid-Infusionen zu erhalten (Piazza et al., 1993). Obwohl Stress- und Motivationsmotivation traditionell als psychologische Gegensätze angesehen werden können, überschneiden sich die Mechanismen des Gehirns, die sie vermitteln, in überraschender Weise (Faureet al., 2008; Merali et al., 2003; Pecina et al., 2006; Reynolds und Berridge, 2008). Hedonische Selbstmedikation von aversiven Zuständen ist nicht immer notwendig für Stress, um Menschen zu überfressen. Kurz gesagt, Stress muss nicht immer nötig sein distress, um Überkonsum zu fördern.
Nahrungssüchte?
Während immer noch kontrovers diskutiert wird, wird die Idee der Nahrungssucht zunehmend als gültig angesehen, zumindest für einige Fälle von zwanghaftem Überessen (Avena et al., 2008; Dagher, 2009; Dallman, 2010; Davis et al., 2004; Davis und Carter, 2009; Ifland et al., 2009; Kessler, 2009; Lowe und Butryn, 2007; Pelchat, 2009; Rogers und Smit, 2000). Was Sucht bedeutet, kann etwas variieren, je nachdem wer es definiert. Einige Definitionen konzentrieren sich auf die künstlich intensive sensorische Stimulierung von Süß-, Salz- oder Fettstoffen und die technologisch verbesserte Natur moderner verarbeiteter Nahrungsmittel, wobei sie zu Super-Anreizreizen werden, die eine drogenähnliche motivierende Potenz besitzen (Cocores und Gold, 2009; Corwin und Grigson, 2009; Ifland et al., 2009; Kessler, 2009; Pelchat, 2009; Volkow et al., 2008). Moderne Nahrungsmittel und ihre Hinweise können in der Tat in Mechanismen des "Mögens" und "Wollens" des Gehirns auf hohem Niveau eingreifen, insbesondere bei einigen Individuen (Davis und Carter, 2009; Finlaysonet al., 2007; Mela, 2006; Zheng und Berthoud, 2007).
Andere Ansichten würden das Label für Lebensmittelabhängigkeit auf relativ wenige Menschen beschränken, insbesondere auf Fälle von extremem Überessen, die eng an Zwang grenzen (Davis et al., 2008; Davis und Carter, 2009; Davis et al., 2009; Gearhardt et al., 2009). Zum Beispiel schlagen Davis und Carter vor, dass nur bestimmte Individuen qualifizieren, die beide fettleibig sind und eine intensive Binge-Eating-Störung mit suchterzeugenden Merkmalen wie Kontrollverlust und Rückfall haben. Solche Personen neigen besonders dazu, sich selbst als "zwanghafte Überesser" oder "Nahrungssüchtige" (Davis und Carter, 2009; Davis et al., 2009). Davis und Kollegen haben kürzlich vorgeschlagen, dass solche Individuen das G + -Allel für das Rezeptorgen tragen, das einen "Funktionsgewinn" für Mu-Opioidsignale kodiert und gleichzeitig auch das assoziierte A2-Allel trägt mit Taq1A-Marker, der die Bindung an den Dopamin-D2-Rezeptor erhöhen kann (Davis et al., 2009). Davis und Kollegen vermuten, dass diese genetische Kombination die Opioid-Signale und Dopamin-Signale des Gehirns gleichermaßen erhöhen und so sowohl das "Gefallen" als auch das "Wollen" für Nahrungsmittel in einem Doppelschlag steigern kann, der Essattacken und Fettleibigkeit fördert. In ähnlicher Weise haben Campbell und Eisenberg vorgeschlagen, dass Menschen mit Genen, die eine erhöhte Dopamin-Funktion fördern, in ähnlicher Weise stärkere cue-ausgelöste Triebe in Gegenwart von Nahrungsmitteln erfahren und eher zu sich entwickelnder Fettsucht neigen (Campbell und Eisenberg, 2007).
Solche Vorschläge scheinen durchaus kompatibel zu dem zu sein, was wir über die Mechanismen von Anreizen und hedonischer Wirkung im Gehirn wissen. Im Extremfall und wenn man sich auf Anreizpräferenzen konzentriert, könnten solche Vorschläge sogar Lebensmitteläquivalente von Anreizsensibilisierung produzieren, eine Gehirn-basierte Suchttheorie, die erklärt, warum Drogenabhängige manchmal Drogen nehmen wollen, auch wenn sie nicht besonders "wollen". wie sie (Robinson und Berridge, 1993; Robinson und Berridge, 2003; Robinson und Berridge, 2008). Zwanghafte Niveaus des "Wollens" zum Essen können ähnlich durch eine Hyperreaktivität vom Sensibilisierungstyp in mesolimbischen Gehirnschaltkreisen mit Anreizsalienz erzeugt werden. Diese Idee ist kompatibel mit Vorschlägen, dass sensibilisierungsähnliche Veränderungen mesolimbischer Systeme im Gehirn durch Diäten und Bing-Zyklen (Avena und Hoebel, 2003a; Avena und Hoebel, 2003b; Bell et al., 1997; Bello et al., 2003; Carr, 2002; Colantuoni et al., 2001; de Vaca und Carr, 1998; Gosnell, 2005). Sicherlich könnten die oben beschriebenen genetisch kodierten Fälle von Veränderungen bei der Opioid-, Dopamin- oder Leptinsignalisierung des Gehirns die Belohnungsschaltkreise im Gehirn, die für Nahrungsmittel funktionieren, in ähnlicher Weise verändert haben, als wären sie medikamentensensibilisiert. Solch eine Person könnte heftigen Ausbrüchen ausgesetzt werden, die durch ein "Verlangen" nach Speisen ausgelöst werden, die zu hoch sind, die andere Menschen einfach nie im normalen Leben erfahren, und die nicht in der Lage sind zu erfahren, wenn sie nicht ernsthaft hungrig sind. Diese Art von Zwang zu essen könnte es verdienen, eine Nahrungssucht genannt zu werden.
Im Allgemeinen wird die Kontroverse darüber, ob Überernährung allgemeiner als Sucht bezeichnet werden sollte, wahrscheinlich noch einige Zeit anhalten. Ob "Wollen" nach Essen gehen kann, kann eine ziemlich hohe Intensität erreichen, von der angenommen wird, dass sie die Drogenabhängigkeit charakterisiert, und in der offene empirische Fragen gestellt werden. Dennoch sind nicht einmal alle gewohnheitsmäßigen Drogenkonsumenten "Süchtige" im Sinne einer Anreizsensibilisierung, und Über-Eßer werden auch auf psychologischen Wegen variieren. Es mag hilfreich sein, daran zu denken, dass "Wollen" und "Mögen" in abgestufter Form entlang von Kontinua variieren, und nicht kategorisch als "abhängig oder nicht". Es wird viele Grautöne geben.
Zusammenfassung
Die Rollen von "Mögen" und "Wollen" bei Fettleibigkeit werden gerade erst verstanden. Wir enden damit, zu dem Rahmen der logischen Möglichkeiten zurückzukehren, die zu Beginn skizziert wurden.
Erstens ist es möglich, dass eine dysfunktionale Erhöhung von "magischen" oder "fehlenden" Mechanismen zumindest einige Fälle von Überfressen verursacht. Im Prinzip könnte das hedonische "Liking" bei einigen Individuen verändert sein, wie vielleicht in einigen Fällen von Binge-Eating-Störungen, wie oben erwähnt. Alternativ könnte das cue-getriggerte "want" bei einigen Menschen durch eine getrennte Veränderung ansteigen, ähnlich dem Suchtproblem der Anreizsensibilisierung. Das "Vorlieben" und "Wollen" von Nahrung kann sich sogar in normalen Situationen etwas trennen, beispielsweise wenn "Wollen" für die gleiche Nahrung schneller oder weiter abfällt als "mögen", während die Sättigung fortschreitet. Essstörungen können diese Trennung übertreiben und zu Fällen führen, in denen das "Wollen" zu hoch (oder zu niedrig) im Vergleich zum "Liken" ist, das normaler bleibt. Erhöhungen des Anreiz-Salienzs von Nahrungsmitteln oder der zugrundeliegenden Dopamin-bezogenen Parameter der Gehirnfunktion, die oben diskutiert wurden, scheinen mit dieser Möglichkeit übereinzustimmen.
Zweitens könnten sich "Wollen" - oder "Mögen" -Mechanismen bei Fettleibigkeit oder Essstörungen ändern, aber als ein Marker oder eine Konsequenz ihres Zustandes und nicht als Ursache. Zum Beispiel scheint es vorstellbar, dass zumindest einige Änderungen in der Dopamin-D2-Rezeptorbindung bei übergewichtigen Personen eher eine Konsequenz als die Ursache ihrer Überernährung sein können. Schließlich mögen "mögen" und "wollen" in anderen Fällen normal funktionieren, so dass sowohl die Quelle des Problems als auch seine Lösung an anderer Stelle gesucht werden muss.
Der wachsende Trend zu erhöhtem Körpergewicht resultiert aus der reichlichen Verfügbarkeit von Nahrungsmitteln, die mit einem Belohnungssystem des Gehirns interagieren, das sich in einer relativen Knappheit entwickelt hat. In evolutionären Umgebungen könnten Gehirnsysteme mit Anspornmotivation und Appetit, die meist mit wenig "Halt" gehen, adaptiv bleiben, doch jetzt können einige Merkmale dieser Gehirnsysteme gegen die Interessen der Menschen wirken. Ein besseres Verständnis von "Wunsch" - und "Liking" -Mechanismen, die auf einzelne Arten von Essstörungen und Fettleibigkeit zugeschnitten sind, könnte zu besseren therapeutischen Strategien führen und vielleicht Menschen helfen, die effektiver ihre eigenen "Stopp" -Signale erzeugen möchten.
Anerkennungen
Dieses Papier ist der Erinnerung an Ann E. Kelley (ein Führer in der Neurowissenschaft der Nahrungsmittelbelohnung) und Steven J. Cooper (ein Führer in der Psychopharmakologie der Nahrungsmittelbelohnung) gewidmet. Die Karrieren dieser herausragenden Wissenschaftler bildeten die Grundlage für viele der hier behandelten Themen, und ihre jüngsten Todesfälle waren traurige Verluste auf dem Feld. Wir danken Ryan Selleck für das Nachzeichnen Figuren 1, , 2,2 und Und3.3. Die hier beschriebenen Ergebnisse stammen aus Arbeiten, die von DA015188- und MH63649-Stipendien des NIH unterstützt werden.
Fußnoten
Haftungsausschluss des Herausgebers: Dies ist eine PDF-Datei eines unbearbeiteten Manuskripts, das zur Veröffentlichung angenommen wurde. Als Service für unsere Kunden stellen wir diese frühe Version des Manuskripts zur Verfügung. Das Manuskript wird vor der Veröffentlichung in seiner endgültigen zitierfähigen Form einer Vervielfältigung, einem Satz und einer Überprüfung unterzogen. Bitte beachten Sie, dass während des Produktionsprozesses Fehler entdeckt werden können, die sich auf den Inhalt auswirken können, und alle rechtlichen Disclaimer, die für das Journal gelten.
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