- Enrico Patrono,
- Matteo Di Segni,
- Loris Patella,
- Diego Andolina,
- Alessandro Valzania,
- Emanuele Claudio Latagliata,
- Armando Felsani,
- Assunta Pompili,
- Antonella Gasbarri,
- Stefano Puglisi-Allegra,
- Rossella Ventur
Veröffentlicht: März 17, 2015
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191
Abstrakt
Hintergrund
Essstörungen scheinen durch eine komplexe Wechselwirkung zwischen Umwelt- und genetischen Faktoren verursacht zu werden, und zwanghaftes Essen als Reaktion auf widrige Umstände ist charakteristisch für viele Essstörungen.
Materialen und Methoden
Wir verglichen zwanghaftes Essen in Form einer konditionierten Unterdrückung der Suche nach schmackhafter Nahrung in ungünstigen Situationen bei gestressten C57BL/6J- und DBA/2J-Mäusen, zwei gut charakterisierten Inzuchtstämmen, um den Einfluss des Zusammenspiels von Genen und Umwelt auf dieses Verhalten zu bestimmen Phänotyp. Darüber hinaus haben wir die Hypothese getestet, dass eine geringe Verfügbarkeit des akkumbalen D2-Rezeptors (R) ein genetischer Risikofaktor für nahrungszwangähnliches Verhalten ist und dass Umweltbedingungen, die zwanghaftes Essen auslösen, die D2R-Expression im Striatum verändern. Zu diesem Zweck haben wir die D1R- und D2R-Expression im Striatum sowie die D1R-, D2R- und α1R-Spiegel im medialen präfrontalen Kortex mittels Western Blot gemessen.
Die Ergebnisse
Die Einwirkung von Umweltbedingungen führt je nach genetischem Hintergrund zu zwanghaftem Essverhalten. Dieses Verhaltensmuster ist mit einer verminderten Verfügbarkeit von akkumuliertem D2R verbunden. Darüber hinaus reguliert die Exposition gegenüber bestimmten Umweltbedingungen D2R im Striatum bzw. im medialen präfrontalen Kortex zwanghafter Tiere hoch und α1R herunter. Diese Ergebnisse bestätigen die Funktion des Zusammenspiels von Genen und Umwelt bei der Manifestation von zwanghaftem Essverhalten und stützen die Hypothese, dass eine geringe akkumulierte D2R-Verfügbarkeit ein „konstitutiver“ genetischer Risikofaktor für zwanghaftes Essverhalten ist. Schließlich sind die D2R-Hochregulierung und die α1R-Herunterregulierung im Striatum bzw. im medialen präfrontalen Kortex potenzielle neuroadaptive Reaktionen, die mit dem Übergang von motiviertem zu zwanghaftem Essen einhergehen.
Zitat: Patrono E, Di Segni M, Patella L, Andolina D, Valzania A, Latagliata EC, et al. (2015) Wenn die Suche nach Schokolade zum Zwang wird: Gen-Umwelt-Interaktion. PLoS ONE 10(3): e0120191. doi:10.1371/journal.pone.0120191
Akademischer Redakteur: Henrik Oster, Universität Lübeck, DEUTSCHLAND
Empfangen: August 7, 2014; Akzeptiert: Februar 4, 2015; Veröffentlicht am: 17. März 2015
Copyright: © 2015 Patrono et al. Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der veröffentlicht wird Creative Commons Attribution License, die uneingeschränkte Nutzung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium erlaubt, vorausgesetzt, dass der ursprüngliche Autor und die Quelle gutgeschrieben werden
Datenverfügbarkeit: Alle relevanten Daten sind in dem Papier und den Hintergrundinformationen enthalten.
Finanzierung: Die Arbeit wurde unterstützt vom Ministero dell'Istruzione dell'Università e della Ricerca: Ateneo 2013 (C26A13L3PZ); FIRB 2010 (RBFR10RZ0N_001), Italien.
Konkurrierende Interessen: Die Autoren haben erklärt, dass keine konkurrierenden Interessen bestehen.
Einleitung
Essstörungen werden durch Umwelt- und genetische Faktoren und deren komplexe Wechselwirkungen verursacht [1, 2]. Allerdings gibt es nur wenige Gen-Umwelt-Studien zu menschlichen Essstörungen [2] und Tierstudien, die Umwelt- und genetische Faktoren bei zwanghafter Nahrungssuche und -aufnahme untersucht haben [3-6].
Stresserfahrungen interagieren mit genetischen Faktoren und erhöhen das Risiko für Suchtverhalten, was zu Veränderungen der kortikostriatalen Dopamin- (DA) und Noradrenalin- (NE) Signale führt, die die Motivationszuschreibung vermitteln [7-9]. Immer mehr Beweise deuten darauf hin, dass Dopaminrezeptoren an motiviertem Verhalten beteiligt sind [10-14] und D2Rs in der Neigung zu zwanghaftem Verhalten wie Sucht [15-17].
Inzuchtstämme von Mäusen liefern wertvolle Modelle für die Untersuchung der Wechselwirkung zwischen genetischen und Umweltfaktoren [18]. C57Bl6 ⁄ J (C57)- und DBA2⁄ J (DBA)-Mäuse gehören zu den psychobiologisch am häufigsten untersuchten Inzuchtstämmen, da sie sich durch deutliche Unterschiede in einer Reihe von Verhaltensreaktionen auszeichnen. Die funktionellen und anatomischen Eigenschaften ihrer Gehirn-Neurotransmittersysteme sowie die Verhaltensauswirkungen auf verstärkende und aversive Reize wurden bei diesen Stämmen ausführlich untersucht und lieferten so wichtige Informationen darüber, wie die Reaktion verschiedener neuronaler Systeme auf dieselben Umweltreize zusammenhängt genetischen Hintergrund, was zu unterschiedlichen (oder auch gegensätzlichen) Verhaltensergebnissen führt [19-23]. Insbesondere C57- und DBA-Mäuse werden häufig in der Drogenmissbrauchsforschung eingesetzt, da sie unterschiedlich empfindlich auf die anregenden Eigenschaften und unterschiedlichen Reaktionen auf Suchtmittel wie Alkohol, psychomotorische Stimulanzien und Opiate reagieren [7, 20, 21, 24-31]. Darüber hinaus im Hinblick auf psychopathologische Endophänotypen [32-34] scheinen Unterschiede zwischen C57- und DBA-Mäusen in D2R-assoziierten Phänotypen von Gen-Umwelt-Interaktionen abzuhängen [35-37].
DBA-Mäuse reagieren im Vergleich zu C57-Mäusen schlecht auf belohnende Reize, ein Zustand, der durch chronische Stresserfahrungen hervorgehoben wird und die Reaktionsfähigkeit auf Medikamente bei DBA/2-Mäusen erhöht [24]. Daher gehen wir davon aus, dass chronischer Stress (Kalorienrestriktion) beim DBA-Stamm einen ähnlichen Motivationstrieb in Richtung schmackhafter Nahrung auslöst. Wir untersuchten zwanghaftes Essen im Hinblick auf die konditionierte Unterdrückung der Suche nach schmackhafter Nahrung unter widrigen Bedingungen [38], in C57- und DBA-Mäusen. Nahrungseinschränkungen bei Nagetieren gelten allgemein als Stresszustand, der unter anderem zu einer veränderten Sensibilisierung der Belohnungssysteme des Gehirns führt und die Attributions-Motivations-Salience-Prozesse beeinträchtigt [8, 24, 39-42]. Darüber hinaus wurde berichtet, dass eine stärkere Sensibilisierung des Belohnungssystems zu einer übermäßigen Aufnahme von äußerst schmackhaften Nahrungsmitteln führen kann [38, 43, 44] und die wiederholte Stimulierung von Belohnungswegen durch sehr schmackhafte Lebensmittel können zu neurobiologischen Anpassungen führen, die das Aufnahmeverhalten zwanghafter machen [45]. Von den Umweltfaktoren, die einige Essstörungen beeinflussen, ist die Verfügbarkeit verführerischer Lebensmittel der offensichtlichste [45] und es wurde gezeigt, dass unterschiedliche Lebensmittel unterschiedliche Grade zwanghaften Verhaltens hervorrufen [45, 46]. Von allen schmackhaften Lebensmitteln hat Schokolade bei Tieren nachweislich lohnende Eigenschaften [9, 47-49], und es ist das Lebensmittel, das am häufigsten mit Berichten über Heißhungerattacken bei Menschen in Verbindung gebracht wird. Daher wurde vermutet, dass es beim Menschen zu einem Verlangen und einer Sucht nach Schokolade kommt [50].
Weil Kalorienrestriktion eine stressige Erfahrung ist [24] wurden die Tiere einem moderaten Futterrestriktionsplan unterworfen [38] und weil der Vorkontakt mit schmackhaften Nahrungsmitteln ein wesentlicher Faktor bei Essstörungen ist [51] wurden sie auch vorab der Schokolade ausgesetzt. Übermäßiges Essen hat mehrere neuronale Substrate mit zwanghaftem Drogenkonsum gemeinsam [52, 53]. Basierend auf der Funktion von DA-Rezeptoren im drogen- und nahrungsmittelbezogenen Verhalten [17, 51, 54, 55] haben wir die D1R- und D2R-Subtypspiegel im caudatus putamen (CP), im Nucleus accumbens (NAc) und im medialen präfrontalen Kortex (mpFC) sowie in den Alpha-1-adrenergen Rezeptoren (α1Rs) im mpFC gemessen, da präfrontales NE für zwanghaftes Essen erforderlich ist -suchend [38] und α1Rs vermitteln Motivation und arzneimittelverstärkende Wirkungen [56-58].
Wir fanden heraus, dass die Exposition gegenüber Umweltbedingungen je nach genetischem Hintergrund ein zwanghaftes Essverhalten auslöst. Dieses Verhaltensmuster war mit einer verminderten Verfügbarkeit von akkumbalen D2Rs verbunden. Darüber hinaus führte eine solche Exposition zu einer Hochregulierung der D2Rs und einer Herunterregulierung der α1Rs im Striatum bzw. im medialen präfrontalen Kortex zwanghafter Tiere.
Diese Ergebnisse bestätigen die Funktion des Zusammenspiels von Genen und Umwelt bei der Ausprägung von Esszwang und stützen die Hypothese, dass eine geringe akkumulierte D2R-Verfügbarkeit ein „konstitutiver“ genetischer Risikofaktor für zwanghaftes Verhalten ist. Daher schlagen wir vor, dass die D2R-Hochregulierung und die α1R-Herunterregulierung im Striatum bzw. im medialen präfrontalen Kortex potenzielle neuroadaptive Reaktionen sind, die mit dem Übergang von motiviertem zu zwanghaftem Essen einhergehen.
Materialen und Methoden
Tiere
Männliche C57BL/6JIco- und DBA/2J-Mäuse (Charles River, Como, Italien), zum Zeitpunkt der Experimente 8–9 Wochen alt, wurden in Gruppen gehalten und in einem 12-Stunden-/12-Stunden-Hell/Dunkel-Zyklus gehalten (hell). zwischen 7 und 7 Uhr), wie beschrieben [9, 38]. Alle Experimente wurden gemäß dem italienischen Gesetz (Decreto Legislativo Nr. 116, 1992) und der Richtlinie des Rates der Europäischen Gemeinschaften vom 24. November 1986 (86/609/EWG) zur Regelung der Verwendung von Tieren zu Forschungszwecken durchgeführt. Alle Experimente dieser Studie wurden von der Ethikkommission des italienischen Gesundheitsministeriums genehmigt und daher unter der Lizenz-/Genehmigungs-ID-Nr. 10/2011-B gemäß den italienischen Vorschriften über die Verwendung von Tieren zu Forschungszwecken (Gesetzgebung DL 116/92) durchgeführt ) und NIH-Richtlinien zur Tierpflege. Es wurden angemessene Maßnahmen ergriffen, um die Schmerzen und Beschwerden der Tiere zu minimieren. Kontrollgruppen wurden nur der „kurzen Vorexposition“ mit Schokolade (2 Tage) unterzogen; Gestresste Gruppen wurden einer „Vorexposition“ mit Schokolade, einer „Kalorienrestriktion“ und einer „kurzen Vorexposition“ mit Schokolade unterzogen, bevor das konditionierte Unterdrückungsverfahren begann (Einzelheiten zur Methodik siehe oben).
Alle Experimente wurden während der Lichtphase durchgeführt.
Konditioniertes Unterdrückungsverfahren
Die Vorrichtung für den konditionierten Suppressionstest wurde bereits beschrieben [38]. In jede Kammer wurde ein Plexiglasbecher (3.8 cm Durchmesser) gestellt und gegen Bewegung fixiert: Ein Becher enthielt 1 g Milchschokolade (Kraft) (Chocolate-Chamber, CC), der andere Becher war leer (Empty Safe-Chamber). , ESC).
Kurz gesagt war das Verfahren wie folgt: Von Tag 1 bis Tag 4 (Trainingsphase) wurden Mäuse (Kontrollgruppe, gestresste Gruppe für jeden Stamm) einzeln in die Gasse gesetzt und die Schiebetüren wurden geöffnet, damit sie beide Kammern ungehindert betreten konnten und erkunden Sie den gesamten Apparat 30 Minuten lang. Am 5. Tag wurden die Tiere leichten Schockpaarungen ausgesetzt. Die Erfassung der konditionierten Stimulus (CS) (Licht)-Schock-Assoziation wurde in einem anderen Gerät durchgeführt, das aus einer 15×15×20 cm großen Plexiglaskammer mit einem schwarz-weiß gestreiften Muster an zwei Wänden bestand (zur Unterscheidung von der (konditioniertes Unterdrückungsgerät) und einen Gitterboden aus rostfreiem Stahl, durch den die Stöße abgegeben wurden. Das Licht wurde von einer Halogenlampe (2 W, Lexman) unter dem Gitterboden erzeugt, die alle 10 Sekunden für 5 Sekunden eingeschaltet wurde; In jedem Zeitraum wurde, nachdem das Licht 20 Sekunden lang eingeschaltet war, ein 100-sekündiger 19-mA-Scrolled-Foot-Schock abgegeben. Diese Sitzung der Lichtschock-Assoziation dauerte 1 Minuten, gefolgt von einer 0.15-minütigen Ruhephase, nach der eine weitere identische 10-minütige Lichtschock-Assoziationssitzung durchgeführt wurde; Insgesamt erhielten die Mäuse in einer 10-minütigen Sitzung 10 leichte Schockpaarungen. An den Tagen 10–30 wurden die Mäuse ungestört in ihrem Heimkäfig gelassen. Am 6. Tag wurde die konditionierte Unterdrückung des Schokoladenkonsums in einer Testsitzung (Tag des konditionierten Unterdrückungstests) gemessen, in der die Mäuse Zugang zu Schokolade in einer der beiden Kammern hatten, in denen während der Trainingsphase Schokolade platziert worden war. In der Kammer, die Schokolade (CC) enthielt, wurde der CS (leicht) gemäß dem Paradigma für die Leichtfuß-Schock-Assoziation präsentiert (mit Ausnahme der 8-minütigen Ruhezeit, die eliminiert wurde). Das Licht wurde von einer Halogenlampe unter dem Gitterboden erzeugt, die alle 9 Sekunden für 1 Sekunden eingeschaltet wurde. Diese Sitzung dauerte 2 Minuten; Insgesamt erhielten die Mäuse in einer 10-minütigen Sitzung 20 100-sekündige Perioden.
Die Testsitzung begann mit dem ersten 20-sekündigen Lichtblitz. Die in jeder der beiden Kammern verbrachte Zeit wurde während der gesamten Sitzung aufgezeichnet. Alle Experimente wurden in schallgedämpften Versuchsräumen durchgeführt, die indirekt von einer Standardlampe (2 W) beleuchtet wurden. Für alle Verhaltenstests wurden Daten mit „EthoVision“ (Noldus, Niederlande), einem vollautomatischen Video-Tracking-System, gesammelt und analysiert. Das erfasste digitale Signal wurde dann von der Software verarbeitet, um die in den Kammern verbrachte „Zeit“ (in Sekunden) zu extrahieren, die als Rohdaten für Präferenz-/Aversionswerte in jedem Sektor des Geräts für jedes Subjekt verwendet wurde.
Im Experiment zur konditionierten Unterdrückung wurden zwei Gruppen von Mäusen für jeden Stamm verwendet: Kontrolle (Kontrolle n = 6) und gestresste Mäuse (gestresst n = 8).
Versuchsdurchführung
Der experimentelle Ablauf ist in dargestellt Abb.. 1.
Herunterladen:
Abb. 1. Zeitleiste des experimentellen Verfahrens. (Sehen Methoden für Details.)
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g001
Vorerfahrung mit Schokolade
Tiere in den gestressten Gruppen (gestresstes C57 und gestresstes DBA) wurden 7 bis 18 Tage lang Schokolade ausgesetzt (vom Tag -24 bis zum Tag -18). Abb.. 1) Tage vor Beginn des konditionierten Unterdrückungsverfahrens. Mäuse wurden täglich 4 Stunden lang „zufällig“ isoliert; Es wurden Milchschokolade und Standardlebensmittel geliefert ad libitum. Zwei Tage nach Ende dieses Zeitplans (Tag -15, Abb.. 1), wurden Mäuse in der gestressten Gruppe einer Kalorienrestriktion (Nahrungsmittelrestriktion, FR) unterzogen.
Kalorienbeschränkung
Den Mäusen wurde ein Fütterungsplan zugewiesen: Sie erhielten entweder Futter ad libitum (Kontrollgruppen) oder einer ernährungsbeschränkten Diät unterzogen wurden (FR, gestresste Gruppen). Im Zustand der Kalorienrestriktion wurde einmal täglich (07.00:15 Uhr) Nahrung in einer Menge verabreicht, die so angepasst war, dass ein Verlust von XNUMX % des ursprünglichen Körpergewichts herbeigeführt wurde. Im ad libitum In diesem Zustand wurde einmal täglich (07.00 Uhr) Futter in einer Menge verabreicht, die so angepasst war, dass sie den täglichen Verzehr überstieg [38].
Die Tiere wurden einem moderaten FR-Plan unterzogen [29] für 10 Tage (von Tag -15 bis Tag -6, Abb.. 1), bis 6 Tage vor Beginn des konditionierten Unterdrückungsverfahrens (Tag 1, Abb.. 1). Sechs Tage vor Beginn der Trainingsphase wurden die Tiere zurückgebracht ad libitum Fütterung, um jegliche Auswirkungen eines Ernährungsmangels am Testtag der konditionierten Unterdrückung auszuschließen.
Kurze Vorerfahrung mit Schokolade
Um unspezifische Neuheitsreaktionen auf Schokolade in den Gruppen zu verhindern, die nicht der oben beschriebenen „Vor-Expositions“-Bedingung ausgesetzt waren (Kontrollgruppen), wurden sowohl die Kontrollgruppe als auch die gestresste Gruppe nach dem gleichen Zeitplan zwei Tage lang Schokolade ausgesetzt bevor der konditionierte Unterdrückungsvorgang begann („kurze Vorbelichtung“).
Schokoladenkonsum und Tiergewicht
Die Schokoladenaufnahme während der verschiedenen Phasen des konditionierten Unterdrückungsverfahrens (Vorexposition, Training, Test) wurde gemessen und das Gewicht der Tiere aufgezeichnet. Die Mäuse wurden gewogen: am ersten Tag des Experiments (vor Beginn des experimentellen Verfahrens), an den Tagen der Trainingsphase und am Tag des konditionierten Suppressionstests.
Expression dopaminerger und noradrenerger Rezeptoren in Kontrollmäusen und gestressten DBA-Mäusen
Expression der α1R-, D1R- und D2R-Rezeptoren in 3 Gehirnregionen [mpFC (α1R, D1R, D2R); NAc (D1R, D2R); und CP (D1R, D2R)] wurden durch Western Blot bei Kontrolltieren (Kontroll-DBA n = 6) und gestressten Tieren (Stressed DBA n = 8) gemessen, den gleichen Gruppen, die im Experiment zur konditionierten Unterdrückung verwendet wurden.
Dopaminerge und noradrenerge Rezeptorexpression in naiven C57- und DBA-Mäusen
Die Baseline-Expression der D1R- und D2R-Rezeptoren im mpFC, NAc und CP sowie die Baseline-α1R im mpFC wurden bei naiven Tieren beider Stämme [naives C57 (n = 6) und naives DBA (n = 6)] durch Western gemessen Fleck. Dieses Experiment wurde an Tieren durchgeführt, die weder Umweltbedingungen (Vorexposition gegenüber Schokolade, FR) noch dem konditionierten Unterdrückungsverfahren (naive Gruppen) ausgesetzt waren, um die Hypothese zu testen, dass eine geringe Verfügbarkeit striataler D2-Rezeptoren ein genetischer Risikofaktor für Nahrungszwang ist -ähnliches Verhalten.
Western-Blotting
Die Mäuse wurden durch Enthauptung getötet und die Gehirne wurden eine Stunde nach dem konditionierten Unterdrückungstest entfernt, mit Ausnahme der naiven Gruppen. Das präfrontale, akkumbale und striatale Gewebe wurde präpariert und in flüssigem Stickstoff aufbewahrt. Stanzungen von mpFC, NAc und CP wurden aus gefrorenen Hirnschnitten gewonnen, wie berichtet [59] (S1) und bis zum Tag des Tests in flüssigem Stickstoff gelagert. Jede Gewebeprobe wurde bei 4 °C in Lysepuffer (20 mM Tris (pH 7.4), 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1 % Triton X-100) mit Proteaseinhibitor-Cocktail (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) homogenisiert , USA).
Der Gewebeextrakt wurde 12,000 Minuten lang bei 4 °C und 30 g zentrifugiert. Der Überstand wurde auf die gleiche Weise behandelt wie der Gewebeextrakt. Schließlich wurde der Überstand entfernt und bei 80 °C gelagert.
Der Proteingehalt wurde mittels Bradford-Assay (BioRad Laboratories, Hercules, CA, USA) gemessen.
mpFC, NAc und CP wurden unter Verwendung von 60 μg, 30 μg bzw. 30 μg jeder Proteinprobe nach Zugabe von Probenpuffer (0.5 M Tris, 30 % Glycerin, 10 % SDS, 0.6 M Dithiothreitol, 0.012 μg) analysiert % Bromphenolblau) und 5 Minuten Kochen bei 95°C. Die Proteine wurden durch Elektrophorese auf 10 % Acrylamid/Bisacrylamid-Gelen aufgetrennt und elektrophoretisch auf Nitrozellulosemembranen übertragen, die dann 1 Stunde lang bei 22 °C–25 °C in Tris-gepufferter Kochsalzlösung (in mM: 137 NaCl und 20 Tris-HCl) blockiert wurden , pH 7.5), enthält 0.1 % Tween 20 (TBS-T) und 5 % fettarme Milch.
Die Membranen wurden mit primären Antikörpern [Kaninchen-Anti-Dopamin-D1 (Immunological Sciences) und Kaninchen-Anti-Dopamin-D2-Rezeptor (Immunological Sciences), verdünnt 1:800 in TBS-T mit 5 % fettarmem, oder Kaninchen-Anti-Alpha1-Antikörper inkubiert. adrenerger Rezeptor (Abcam), 1:400 verdünnt mit 1 % fettarmer Milch über Nacht bei 4 °C. Nach ausgiebigem Waschen in TBS-T wurden die Membranen 1 Stunde lang bei Raumtemperatur (22 °C–25 °C) mit HRP-gebundenen Sekundärantikörpern [Anti-Kaninchen-IgG, 1:8000 verdünnt (immunologische Wissenschaften) in TBS-T] inkubiert. T mit 5 % fettarmer Milch] und entwickelt mit ECL-R (Amersham). Die Signale wurden digital gescannt und mithilfe einer densitometrischen Bildsoftware (imagej 64) quantifiziert und auf Tubulin normalisiert.
Statistiken
Experiment zur konditionierten Unterdrückung.
Für den konditionierten Unterdrückungstest wurden statistische Analysen für die Zeit (Sek.) durchgeführt, die während der Trainingsphase (insgesamt) in der Mitte (CT), in der Kammer mit Schokolade (CC) und in der leeren sicheren Kammer (ES-C) verbracht wurde Mittelwert von 4 Trainingstagen) und am Tag des konditionierten Unterdrückungstests. Die Daten wurden mithilfe einer ANOVA mit wiederholten Messungen analysiert, mit 2 gruppenübergreifenden Faktoren (Belastung, 2 Stufen: C57, DBA; Behandlung, 2 Stufen: Kontrolle, Gestresst) und 1 gruppeninternen Faktor (Kammer, 3 Stufen: CT, CC). , ESC). Die mittlere Zeit, die in den CC- und ES-C-Kammern verbracht wurde, wurde mithilfe einer ANOVA mit wiederholten Messungen innerhalb jeder Gruppe verglichen. Vergleiche zwischen Gruppen wurden gegebenenfalls mittels einer einfaktoriellen ANOVA analysiert.
Schokoladenkonsum und Gewicht.
Die Schokoladenaufnahme während des Trainings (Gesamtmittelwert von 4 Tagen) und am Tag des konditionierten Unterdrückungstests wurde durch eine Zwei-Wege-ANOVA analysiert (Belastung, 2 Ebenen: C57, DBA; Behandlung, 2 Ebenen: Kontrolle, Gestresst). Die Schokoladenaufnahme während der Phase vor der Exposition wurde durch eine einfaktorielle ANOVA (Stamm: Stressed C57, Stressed DBA) analysiert. Das Gewicht der Tiere wurde außerdem am ersten Tag des Experiments (vor dem Versuchsdurchgang), während der Trainingsphase und am Tag des konditionierten Suppressionstests aufgezeichnet. Die Daten wurden mittels Zwei-Wege-ANOVA analysiert (Stamm, 2 Stufen: C57, DBA; Behandlung, 2 Stufen: Kontrolle, Gestresst).
Expression dopaminerger und noradrenerger Rezeptoren in Kontrollmäusen und gestressten DBA-Mäusen.
Die D1R- und D2R-Expression in mpFC, NAc und CP sowie die D1R-, D2R- und α1R-Spiegel in gestresstem DBA im Vergleich zu Kontroll-DBA wurden durch einfaktorielle ANOVA (Behandlung, 2 Ebenen: Kontroll-DBA, gestresster DBA) analysiert.
Expression dopaminerger und noradrenerger Rezeptoren in naiven C57- und DBA-Mäusen.
Die D1R- und D2R-Expression in mpFC, NAc und CP sowie die D1R-, D2R- und α1R-Spiegel in naiven C57- und DBA-Tieren (naives C57, naives DBA) wurden durch einfaktorielle ANOVA (Stamm, 2 Stufen: C57, DBA) analysiert. .
Die Ergebnisse
Experiment zur konditionierten Unterdrückung: Futtersuchverhalten bei gestressten DBA-Mäusen
Um das Zusammenspiel zwischen genetischem Hintergrund und Umwelteinflüssen bei der Ausprägung von zwanghaftem Essverhalten zu beurteilen, wurde die Zeit, die in CC und ES-C für die verschiedenen Phasen (Training und Test) des konditionierten Unterdrückungsverfahrens aufgewendet wurde, von Stress- und Kontrollgruppen gezeigt Beider Stämme wurde bewertet (Kontroll-C57, Kontroll-DBA, gestresster C57, gestresster DBA).
Bei der Analyse der Trainingsphase beobachteten wir eine signifikante Wechselwirkung zwischen Belastung x Behandlung x Kammer (F(1,72) = 6.52; p< 0.001). Ein Vergleich der in jeder Gruppe im CC und ES-C verbrachten Zeit ergab, dass nur die Kontrollgruppen C57 und Stressed DBA während der Trainingsphase das CC gegenüber dem ES-C bevorzugten (Kontrolle C57: F(1,10) = 6.32; p< 0.05; Gestresster DBA: F(1,14) = 15.60; p< 0.05) (Abb.. 2), verbringen mehr Zeit im CC als ES-C.
Abb. 2. Konditioniertes Unterdrückungstraining bei C57- und DBA-Mäusen.
Verbrachte Zeit (Sek. ± SE) in der Kammer mit Schokolade (CC) und in der leeren sicheren Kammer (ES-C) während der Trainingsphase durch Kontroll-C57/DBA-Gruppen (n = 6 für jede Gruppe) (A) und gestresste C57/ DBA-Mäuse (n = 8 für jede Gruppe) (B). * p< 0.05 im Vergleich zu ES-C.
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g002
Bezüglich der Testergebnisse beobachteten wir eine signifikante Wechselwirkung zwischen Belastung, Behandlung und Kammer (F(1,72) = 6.0; p< 0.001). Die beiden Stämme zeigten unterschiedliche Zeitmuster im CC und ES-C. Beide Kontrollgruppen (C57, DBA) verbrachten mehr Zeit in ES-C als in der Kammer mit Schokolade (CC), in der der konditionierte Reiz (CS) vorhanden war (C57: F (1,10) = 6.04; S < 0.05; DBA: F (1,10) = 12.32; p < 0.01), was auf eine konditionierte Unterdrückung des Schokoladenkonsums während der Präsentation des CS hinweist. Im Gegensatz dazu zeigten gestresste C57-Mäuse keine signifikante Tendenz oder Abneigung gegenüber einer der beiden Kammern (F (1,14) = .381; ns), während gestresste DBA-Tiere im Vergleich zu ES-C mehr Zeit im CC verbrachten (F ( 1,14) = 7.38; p< 0.05) (Abb.. 3), was auf ein nahrungssuchendes Verhalten trotz möglicher schädlicher Folgen hinweist.
Abb. 3. Konditionierter Suppressionstest bei C57- und DBA-Mäusen.
Verbrachte Zeit (Sek. ± SE) in der Kammer mit Schokolade (CC) und in der leeren sicheren Kammer (ES-C) während des konditionierten Unterdrückungstests durch Kontroll-C57/DBA-Gruppen (n = 6 für jede Gruppe) (A) und gestresstes C57 /DBA-Mäuse (n = 8 für jede Gruppe) (B). * p< 0.05; ** p< 0.01 im Vergleich zu CC.
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g003
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Exposition gegenüber unseren Umweltbedingungen die Schokoladensuche unempfindlich gegenüber Bestrafungssignalen machte und adaptives Nahrungssuchverhalten nur bei DBA-Mäusen in zwanghaftes Suchen umwandelte (Abb.. 3).
Schokoladenkonsum und Gewicht
Um die Schokoladenaufnahme der Kontroll- und Stressgruppen beider Stämme (Kontroll-C57, Kontroll-DBA, Stressed C57, Stressed DBA) zu bewerten, wurde der Schokoladenkonsum während der verschiedenen Phasen (Vorexposition, Training, Test) des Konditionierten bewertet Unterdrückungsverfahren.
Bezüglich der Schokoladenaufnahme in der Phase vor der Exposition gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen gestressten C57- und gestressten DBA-Mäusen (F(1,14) = 0.83; ns) (Abb.. 4).
Abb. 4. Schokoladenkonsum in der C57/DBA-Kontrollgruppe und der gestressten Gruppe.
Schokoladenaufnahme bei C57/DBA-Kontrolltieren (n = 6 für jede Gruppe) und gestressten Tieren (n = 8 für jede Gruppe), aufgezeichnet während der Vorexposition (A), dem Training (B) und dem Test (C). Die Daten werden als Mittelwert in Gramm ausgedrückt (Gesamtmittelwert der Tage ± SE für A und B). * p < 0.05; *** p< 0.001 im Vergleich zur Kontrollgruppe des gleichen Stammes. ### p < 0.001 im Vergleich zur gleichen Gruppe des anderen Stammes.
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g004
Hinsichtlich der Schokoladenaufnahme während der Trainingsphase gab es eine signifikante Wechselwirkung zwischen Belastung und Behandlung F(1,24) = 20.10; p< 0.001). In den individuellen Vergleichen zwischen den Gruppen stellten wir einen signifikanten Unterschied zwischen Kontroll-DBA und gestresstem DBA ((F(1,12) = 46.17; p< 0.001), Kontroll-C57 und gestresstem C57 ((F(1,12) = 24.25) fest ; p< 0.001) und gestresste C57-Mäuse im Vergleich zu gestressten DBA-Mäusen ((F(1,14) = 27.52; p< 0.001) (Abb.. 4). Gestresste DBA-Tiere zeigten im Vergleich zu allen anderen Gruppen eine deutlich höhere Schokoladenaufnahme.
Die Analyse der Schokoladenaufnahme am Testtag ergab eine signifikante Wechselwirkung zwischen Stamm und Behandlung (F(1,24) = 21.48; p<0.005). Einzelne Vergleiche zwischen den Gruppen zeigten einen signifikanten Unterschied zwischen Kontroll- und gestresstem DBA ((F(1,12) = 38.49; p< 0.001), Kontroll- und gestresstem C57 ((F(1,12) = 7.90; p< 0.05) und Gestresste C57- und gestresste DBA-Mäuse ((F(1,14) = 33.32; p< 0.001) (Abb.. 4). Gestresste DBA-Tiere verzeichneten im Vergleich zu allen anderen Gruppen eine deutlich höhere Schokoladenaufnahme, was auf einen zwanghaften Schokoladenkonsum hindeutet, was mit dem Suchverhalten im konditionierten Unterdrückungstest übereinstimmt.
Was schließlich die Gewichtsergebnisse angeht, zeigte die statistische Analyse, dass sich das Gewicht der Tiere zwischen den Gruppen am ersten Tag des Experiments (bevor das experimentelle Verfahren begann (F(1,24) = 2.22; ns) in der Trainingsphase ( F(1,24) = 2.97; ns) und am Tag des konditionierten Unterdrückungstests (F(1,24) = 0.58; ns) (Abb.. 5).
Abb. 5. Tiergewicht.
Das Gewicht der Kontroll- (n = 6 für jede Gruppe) und der gestressten (n = 8 für jede Gruppe) C57/DBA-Gruppe wurde vor Beginn der Manipulation (A), am ersten Trainingstag (B) und am Testtag (C) gemessen. Die Daten werden als Gramm ± SE ausgedrückt.
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g005
Insgesamt zeigen unsere Daten eine starke Wechselwirkung zwischen genetischen Faktoren und Umweltbedingungen bei der Ausprägung von Esszwang, was mit früheren Studien übereinstimmt, die über eine entscheidende Funktion dieser Faktoren bei bestimmten Essstörungen berichteten [3-5, 38].
Dopaminerge und noradrenerge Rezeptorexpression in mpFC, NAc und CP von gestressten DBA-Mäusen im Vergleich zu Kontroll-DBA-Mäusen
Um die Expression dopaminerger und noradrenerger Rezeptoren bei Tieren zu beurteilen, die zwanghaftes Essverhalten zeigen (Stressed DBA), wurde die Expression von α1R, D1R und D2R im mpFC sowie D1R und D2R im NAc und CP im Vergleich zu Stressed vs. Kontrollieren Sie DBA-Mäuse (Abb.. 6).
Abb. 6. Expression von DA- und NE-Rezeptoren im DBA-Stamm.
Expression von D1R und D2R in CP und NAc (A) und D1R, D2R und α1 in mpFC (B) von gestresster DBA (n = 8) und Kontrollgruppe (n = 6). * p< 0.05; ** p< 0.01 im Vergleich zur Kontrollgruppe. Die Daten werden als relatives Verhältnis ± SE angezeigt.
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g006
D2Rs waren im NAc (F(1,12) = 5.58; p<0.05) und im CP (F(1,12) = 10.74; p<0.01) von gestressten DBA-Mäusen im Vergleich zu Kontroll-DBA-Mäusen hochreguliert (Abb.. 6), was auf eine selektive Wirkung auf striatale D2-Rezeptoren bei Tieren hinweist, die zwanghaftes Essverhalten zeigen. Für D1-Rezeptoren war kein signifikanter Effekt erkennbar. Die α1Rs-Expression war in der mpFC der gestressten DBA-Gruppe im Vergleich zu Kontroll-DBA-Mäusen geringer (F(1,12) = 7.27; p< 0.05) (Abb.. 6). Es wurde kein signifikanter Effekt auf die Expression der präfrontalen D1R- oder D2R-Rezeptoren beobachtet.
Dopaminerge und noradrenerge Rezeptorexpression in mpFC, NAc und CP von naiven DBA-Mäusen im Vergleich zu naiven C57-Mäusen
Um die Basisrezeptorverfügbarkeit von α1R, D1R und D2R zu bewerten, wurde die Expression von α1R, D1R und D2R im mpFC sowie von D1R und D2R im NAc und CP in zwei verschiedenen Gruppen naiver Tiere beider Stämme bewertet ( naives C57 und naives DBA) (Abb.. 7).
Abb. 7. Expression von DA- und NE-Rezeptoren in naiven C57- und DBA-Tieren.
Expression von D1R und D2R in CP und NAc (A) und D1R, D2R und α1 in mpFC (B) von naiven C57/DBA-Gruppen (n = 6 für jede Gruppe). ** p<0.01 im Vergleich zur naiven Gruppe des anderen Stamms. Die Daten werden als relatives Verhältnis ± SE angezeigt.
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g007
Wir beobachteten eine signifikant selektiv geringere D2R-Verfügbarkeit im NAc von naiven DBA-Mäusen im Vergleich zu naiven C57-Mäusen (F(1,10) = 11.80; p<0.01). In den anderen Bereichen des Gehirns wurde kein weiterer signifikanter Unterschied bei D1R, D2R oder α1R beobachtet (Abb.. 7). Diese Ergebnisse stimmen mit früheren Daten überein [4, 54, 60, 61] stützen die Hypothese, dass eine geringe D2R-Verfügbarkeit ein „konstitutiver“ genetischer Risikofaktor ist, der der Anfälligkeit für maladaptive Ernährung zugrunde liegt.
Diskussion
Wir beurteilten zwanghaftes Essen im Hinblick auf die konditionierte Unterdrückung der Suche/Aufnahme schmackhafter Nahrung unter widrigen Bedingungen [38] in C57- und DBA-Mäusen. Die Einwirkung von Umweltbedingungen führte je nach genetischem Hintergrund zu zwanghaftem Essverhalten. Darüber hinaus schien dieses Verhaltensmuster mit der geringen Verfügbarkeit akumbaler D2-Rezeptoren zusammenzuhängen. Wir beobachteten auch eine D2R-Hochregulierung und eine α1R-Herunterregulierung im Striatum bzw. im mpFC – eine potenziell neuroadaptive Reaktion, die mit der Verschiebung von motiviertem zu zwanghaftem Essverhalten einhergeht.
Unsere Experimente deuten darauf hin, dass die Wechselwirkung zwischen dem Zugang zu Schokolade vor der Exposition und der Kalorienrestriktion dazu führt, dass der Schokoladenkonsum gegenüber Bestrafungssignalen immun wird und sich adaptives Nahrungssuchverhalten in zwanghaftes Essverhalten verwandelt. Bemerkenswerterweise hängt dieses Verhalten stark vom Genotyp ab. Die Ergebnisse des Tests zur konditionierten Unterdrückung deuten darauf hin, dass nur gestresste DBA-Tiere trotz möglicher schädlicher Folgen ein Futtersuchverhalten zeigten.
Dieser Effekt kann nicht auf einen Unterschied in der Schockempfindlichkeit zwischen C57- und DBA-Mäusen zurückgeführt werden, wie das unterstützende Experiment zeigt (siehe). S1-Methoden und S2) und wie von anderen Gruppen berichtet [62]. Darüber hinaus entwickelte sich bei gestressten DBA-Tieren parallel zum Nahrungsaufnahmeverhalten ein Futtersuchverhalten, wie die hohe Schokoladenaufnahme dieser Gruppe zeigt. Obwohl der Verzehr großer Mengen schmackhafter Lebensmittel auf eine erhöhte Motivation zum Essen hindeuten kann, spiegelt der Verzehr trotz schädlicher Folgen, wie z.5].
Während also DBA-Mäuse ein „ideales Modell“ für die Resistenz gegen Drogen darstellen [24] und ernährungsbedingten Störungen unter normalen Bedingungen (aktuelle Ergebnisse), reagieren sie am empfindlichsten auf Arzneimittel- [24] und lebensmittelbedingte Auswirkungen, wenn sie bestimmten Umweltbelastungen ausgesetzt sind. Darüber hinaus deuten vorläufige Experimente darauf hin, dass die Exposition gegenüber nur einer dieser Variablen (Vorexposition gegenüber Schokolade oder Kalorienrestriktion separat) diesen Phänotyp nicht induziert (S1-Methoden und S3). Erst die süchtig machende Wirkung der Umweltbedingungen (Vorexposition gegenüber Schokolade und Kalorienrestriktion) macht das Essverhalten refraktär gegenüber Strafsignalen (zwangartiges Essverhalten). Dieses Ergebnis steht im Einklang mit Beweisen, die zeigen, dass die Verfügbarkeit von schmackhaften [46, 51], Stressbelastung [1, 63-65] und ein synergistischer Zusammenhang zwischen Stress und Kalorienrestriktion sind die wichtigsten Faktoren, die Essstörungen bei Menschen und Tiermodellen begünstigen [65-67].
Der bei gestressten DBA-Mäusen gezeigte Wechsel von motiviertem zu zwanghaftem Essverhalten scheint mit einer veränderten Expression dopaminerger und noradrenerger Rezeptoren im pFC-NAc-CP-Kreislauf zusammenzuhängen. Tatsächlich zeigten gestresste DBA-Mäuse, die zwanghaftes Essverhalten zeigten (was durch das Fehlen einer konditionierten Unterdrückung gezeigt wird), im Vergleich zu Kontroll-DBA eine Hochregulierung von D2R im NAc und CP und eine Herunterregulierung von α-1AR im mpFC. Um auszuschließen, dass die beobachteten Effekte durch unterschiedliche Mengen an Schokoladenkonsum in der von Control und Stressed DBA gezeigten Testsitzung hervorgerufen werden könnten, wurde ein zusätzliches Experiment durchgeführt. Die Versuchsbedingungen und das Verfahren waren wie für Kontroll- und Stress-DBA beschrieben, die Rezeptorexpression wurde jedoch an den Gehirnen durchgeführt, die Mäusen ohne Schokoladenkonsum (am Testtag) entnommen wurden. Ergebnisse dieses Experiments (S1-Methoden und S4), schließen eindeutig aus, dass die von Stressed DBA gezeigte Hochregulierung von D2R im NAc und CP sowie die Herunterregulierung von α-1AR im mpFC durch den Schokoladenkonsum induziert werden können.
Die bei NAc und CP von gestressten DBA-Mäusen beobachteten Ergebnisse erlauben es uns nicht, die Auswirkungen auf die DA-Übertragung zu bestimmen – d alternative mRNA-Spleißvarianten, D2R-lang (D2L) und D2R-kurz (D2S) – in den beiden Bereichen, da der relative Anteil der Isoformen im Striatum die neuronalen und Verhaltensergebnisse der D2R- und D2/2R-Koaktivierung beeinflusst [68-70]. Wir gehen davon aus, dass die Zunahme postsynaptischer Rezeptoren und die daraus resultierende Zunahme der Dopaminübertragung die Motivation aufrechterhalten und das Nahrungssuchverhalten beleben [11]. Es sind jedoch weitere Detailstudien erforderlich, um zu untersuchen, welche Art von D2Rs in unserem experimentellen Verfahren betroffen sind.
Eine erhöhte striatale D2R-Expression bei gestressten DBA-Mäusen scheint im Gegensatz zu der Hypothese zu stehen, dass die Herunterregulierung von striatalem D2R eine neuroadaptive Reaktion auf den übermäßigen Verzehr schmackhafter Nahrung ist. Es wurde jedoch berichtet, dass die Herunterregulierung des striatalen D2R eine neuroadaptive Reaktion auf den übermäßigen Verzehr schmackhafter Nahrungsmittel und die Einnahme von Medikamenten bei Menschen und Tieren ist [4, 44, 60, 71-75], sondern auch ein genetischer Risikofaktor, der der Anfälligkeit für maladaptive Ernährung zugrunde liegt [4, 54, 60, 61, 75]. Die stärkere striatale D2R-Expression, die wir in dieser Studie beobachteten, könnte das Ergebnis einer neuroadaptiven Reaktion auf unsere Umweltbedingungen (Präexposition, Kalorieneinschränkung) sein, die einem bestimmten Symptom (zwanghaftes Essen) zugrunde liegt, das auch bei anderen, komplexeren Essstörungen auftritt. In der Debatte zu diesem Thema wurden häufig Fettleibigkeit und Essattacken thematisiert, bei denen sich komplexe Verhaltensmuster (wie Gewichtszunahme, intermittierende Essattacken, erweiterter Zugang zu einer fettreichen Ernährung) und kein zwanghaftes Essverhalten entwickeln an sich, wie in dieser Studie bewertet.
Zunehmende Hinweise deuten darauf hin, dass striatales D1R und D2R in der Kosten-Nutzen-Berechnung berücksichtigt werden, die die Bereitschaft bestimmt, Anstrengungen zu unternehmen, um eine bevorzugte Belohnung zu erhalten, und sich so auf motiviertes Verhalten auswirkt [10-14]. Darüber hinaus scheinen optimale zielgerichtete Verhaltensweisen und Motivation mit höheren D2R-Werten im Striatum zu korrelieren [12, 76-79]. Unsere Studie zeigt, dass eine übermäßige striatale D2R-Expression auch mit einem pathologischen Verhaltensphänotyp verbunden ist, was zu der Hypothese führt, dass die optimale D2R-Expression ein neuronales Korrelat idealer zielgerichteter Verhaltensweisen und Motivation ist.
Ein weiteres signifikantes Ergebnis war die geringere Verfügbarkeit von D2R im NAc von naiven DBA-Mäusen im Vergleich zu naiven C57-Mäusen. Wie bereits erwähnt, wurde vermutet, dass eine verminderte D2R-Expression ein genetischer Risikofaktor für die Anfälligkeit für maladaptive Essgewohnheiten ist [4, 54, 60, 61, 75]. Darüber hinaus wurde vorgeschlagen, dass eine verringerte Verfügbarkeit dopaminerger D2/D3-Rezeptoren im ventralen Striatum eine erhöhte Neigung zur Eskalation der Medikamenteneinnahme mit sich bringt und mit einer hohen Impulsivität korreliert [16, 79, 80]. Darüber hinaus wurde berichtet, dass DBA/2-Mäuse ein hohes Maß an Impulsivität aufweisen [81, 82]. Daher spekulieren wir, dass die bei naiven DBA-Mäusen beobachtete niedrige akkumbale D2R-Verfügbarkeit für die unterschiedliche Neigung zur Entwicklung von zwanghaftem Essen unter bestimmten Umweltbedingungen verantwortlich ist, wie z. B. Kalorieneinschränkung und Verfügbarkeit schmackhafter Nahrung – Faktoren, die die Entwicklung und Ausprägung von Essstörungen beeinflussen [4, 46, 64, 83, 84].
Wir beobachteten eine verminderte präfrontale α1R-Expression bei gestressten DBA-Mäusen im Vergleich zu Kontrollmäusen. Obwohl vermutet wurde, dass eine präfrontale NE-Übertragung für ernährungsbezogenes motiviertes Verhalten erforderlich ist [9] und obwohl NE-Neuronen (insbesondere durch α1Rs) die verstärkende Wirkung von Drogen vermitteln [57, 58, 85] hat keine Studie die Beteiligung präfrontaler noradrenerger Rezeptoren an zwanghaftem Essverhalten untersucht. Unsere Ergebnisse erweitern frühere Erkenntnisse zur Funktion der präfrontalen NE-Übertragung bei ernährungsbezogenem motiviertem Verhalten und legen nahe, dass bestimmte Rezeptoren abweichende Motivation im Zusammenhang mit zwanghaftem Essen steuern. Eine Herunterregulierung von α1R im mpFC könnte auf einen adaptiven Prozess hinweisen, der dem Wechsel von motiviertem zu zwanghaftem Verhalten zugrunde liegt und durch eine nachlassende Rolle des Kortex und eine dominante Funktion des Striatums angetrieben wird. Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um diese Hypothese zu untersuchen.
Der Hypothalamus ist einer der wichtigsten Gehirnbereiche, der die Nahrungsaufnahme reguliert [86-88]. Es wurde jedoch vermutet, dass neben den Schaltkreisen, die Hunger und Sättigung regulieren, auch andere Schaltkreise im Gehirn an der Nahrungsaufnahme beteiligt sind [60, 89]. Darüber hinaus sind mehrere Neurotransmitter und Hormone, darunter DA, NE, Acetylcholin, Glutamat, Cannabinoide, Opiode und Serotonin, sowie Neuroptide, die an der homöostatischen Regulierung der Nahrungsaufnahme beteiligt sind, wie Orexin, Leptin und Ghrelin, an der belohnenden Wirkung von Nahrungsmitteln beteiligt [60, 90-92]. Somit scheint die Regulierung der Nahrungsaufnahme durch den Hypothalamus mit verschiedenen neuronalen Schaltkreisen zusammenzuhängen, die die belohnenden und motivierenden Aspekte der Nahrungsaufnahme verarbeiten [60], wie zum Beispiel das präfrontal-akkumbale System. Es ist zu beachten, dass C57- und DBA-Mäuse zahlreiche Verhaltensunterschiede aufweisen und die funktionellen und anatomischen Eigenschaften ihrer Neurotransmittersysteme im Gehirn bei diesen Inzuchtstämmen ausführlich untersucht wurden [19, 23], was auf eine andere, belastungsabhängige Regulierung von Motivations-, Belohnungs-, Lern- und Kontrollkreisläufen schließen lässt.
Der am besten etablierte Mechanismus bei der Verarbeitung der belohnenden und motivierenden Aspekte von Nahrungsmitteln (und Drogen) ist der dopaminerge Belohnungsschaltkreis des Gehirns [45, 51, 60]. Es wird angenommen, dass die wiederholte Stimulation der DA-Belohnungswege neurobiologische Anpassungen in verschiedenen neuronalen Schaltkreisen auslöst, wodurch das Suchverhalten „zwanghaft“ wird und zu einem Kontrollverlust über die Nahrungs- (oder Drogenaufnahme) führt [51, 60].
Es wurde vermutet, dass die starke Belohnungswirkung schmackhafter Nahrungsmittel unter unterschiedlichen Zugangsbedingungen Verhaltensänderungen durch neurochemische Veränderungen in Gehirnbereichen bewirken kann, die mit Motivation, Lernen, Kognition und Entscheidungsfindung verbunden sind und die durch Drogenmissbrauch hervorgerufenen Veränderungen widerspiegeln [83, 93-99]. Insbesondere die Veränderungen der Belohnungs-, Motivations-, Gedächtnis- und Kontrollschaltungen nach wiederholter Exposition gegenüber wohlschmeckenden Lebensmitteln ähneln den nach wiederholter Medikamentenexposition beobachteten Veränderungen [60, 95]. Bei Personen, die anfällig für diese Veränderungen sind, kann der Konsum großer Mengen schmackhafter Lebensmittel (oder Drogen) das Gleichgewicht zwischen Motivations-, Belohnungs-, Lern- und Kontrollkreisläufen stören, wodurch der Verstärkungswert der schmackhaften Nahrung (oder des Arzneimittels) erhöht und der Schwächungsgrad des Gutes beeinträchtigt wird Steuerkreise51, 60].
Basierend auf dieser Beobachtung und den Ergebnissen der vorliegenden Studie kann vermutet werden, dass der bei DBA-Mäusen beobachtete Übergang von motiviertem Verhalten zu zwanghaftem Essverhalten mit einem Zusammenspiel zwischen genetischer Anfälligkeit (geringe Verfügbarkeit von akkumbalen D2-Rezeptoren, die in dieser Studie beobachtet wurde) und ... zusammenhängen könnte Unterschiede bei anderen Neurotransmittern und Hormonen, die an ernährungsbezogenen Gehirnschaltkreisen beteiligt sind) und die Exposition gegenüber Umweltbedingungen, die eine D2R-Hochregulierung und eine α1R-Herunterregulierung im Striatum bzw. mpFC induzieren und zu einer „unausgeglichenen“ Interaktion zwischen Schaltkreisen führen können, die das Verhalten motivieren Schaltkreise, die präpotente Reaktionen kontrollieren und hemmen [60, 95].
Schlussfolgerungen
Es gibt nur wenige Studien zur Gen-Umwelt-Interaktion bei menschlichen Essstörungen [2]. Das hier vorgeschlagene Tiermodell könnte verwendet werden, um zu verstehen, wie Umweltfaktoren mit genetischer Haftung und neurobiologischen Faktoren interagieren, um die Ausprägung von zwanghaftem Essverhalten zu fördern, und auch neue Einblicke in die Drogenabhängigkeit liefern.
zusätzliche Informationen
S1_Abb.tif
1 / 5
Repräsentative Position des Schlagens im medialen präfrontalen Cortex (mpFC) (A), Nucleus Acumbens (NAc) und Caudate-Putamen (CP) (B).
S1 Stanzposition.
Repräsentative Position des Schlagens im medialen präfrontalen Cortex (mpFC) (A), Nucleus Acumbens (NAc) und Caudate-Putamen (CP) (B).
doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s001
(TIFF)
S2 Schockempfindlichkeitsschwelle bei C57- und DBA-Mäusen.
Schockempfindlichkeit bei C57- und DBA-Tieren (Methoden S1). Mittlere (μA ± SE) Schockschwelle, die bei C57- und DBA-Tieren beobachtet wurde.
doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s002
(TIFF)
S3 Konditionierter Suppressionstest bei DBA-Mäusen.
Verbrachte Zeit (Sek. ± SE) in der Kammer mit Schokolade (CC) und der leersicheren Kammer (ES-C) während des konditionierten Unterdrückungstests durch DBA-vorbelichtete und DBA-Gruppen mit Lebensmittelbeschränkungen.
doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s003
(TIFF)
S4 Expression von DA- und NE-Rezeptoren in DBA-Mäusen.
Expression von D2-Rezeptoren im CP und NAc sowie von α1 im mpFC von gestressten und Kontroll-DBA-Mäusen (n = 6 für jede Gruppe). * p< 0.05 im Vergleich zur Kontrollgruppe. Die Daten werden als relatives Verhältnis ± SE angezeigt.
doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s004
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S1-Methoden. Unterstützende Materialien und Methoden.
doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s005
(DOC)
Anerkennungen
Wir danken Dr. Sergio Papalia für seine kompetente Unterstützung.
Autorenbeiträge
Konzipiert und gestaltet die Experimente: RV EP MDS. Die Experimente wurden durchgeführt: EP MDS DA ECL AF LP AV. Analysierte die Daten: RV AP AG SPA. Beigesteuerte Reagenzien/Materialien/Analysetools: AF EP MDS. Verfasser des Artikels: RV SPA EP MDS.
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