Wenn die Suche nach Schokolade zum Zwang wird: Gene-Environment Interplay (2015)

  • Enrico Patrono,
  • Matteo Di Segni,
  • Loris Patella,
  • Diego Andolina,
  • Alessandro Valzania,
  • Emanuele Claudio Latagliata,
  • Armando Felsani,
  • Assunta Pompili,
  • Antonella Gasbarri,
  • Stefano Puglisi-Allegra,
  • Rossella Ventur

Veröffentlicht: März 17, 2015

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191

Abstrakt

Hintergrund

Essstörungen scheinen durch eine komplexe Wechselwirkung zwischen Umwelt- und genetischen Faktoren verursacht zu werden, und zwanghaftes Essen als Reaktion auf widrige Umstände ist charakteristisch für viele Essstörungen.

Materialen und Methoden

Wir verglichen zwanghaftes Essen in Form einer konditionierten Unterdrückung der Suche nach schmackhafter Nahrung in ungünstigen Situationen bei gestressten C57BL/6J- und DBA/2J-Mäusen, zwei gut charakterisierten Inzuchtstämmen, um den Einfluss des Zusammenspiels von Genen und Umwelt auf dieses Verhalten zu bestimmen Phänotyp. Darüber hinaus haben wir die Hypothese getestet, dass eine geringe Verfügbarkeit des akkumbalen D2-Rezeptors (R) ein genetischer Risikofaktor für nahrungszwangähnliches Verhalten ist und dass Umweltbedingungen, die zwanghaftes Essen auslösen, die D2R-Expression im Striatum verändern. Zu diesem Zweck haben wir die D1R- und D2R-Expression im Striatum sowie die D1R-, D2R- und α1R-Spiegel im medialen präfrontalen Kortex mittels Western Blot gemessen.

Die Ergebnisse

Die Einwirkung von Umweltbedingungen führt je nach genetischem Hintergrund zu zwanghaftem Essverhalten. Dieses Verhaltensmuster ist mit einer verminderten Verfügbarkeit von akkumuliertem D2R verbunden. Darüber hinaus reguliert die Exposition gegenüber bestimmten Umweltbedingungen D2R im Striatum bzw. im medialen präfrontalen Kortex zwanghafter Tiere hoch und α1R herunter. Diese Ergebnisse bestätigen die Funktion des Zusammenspiels von Genen und Umwelt bei der Manifestation von zwanghaftem Essverhalten und stützen die Hypothese, dass eine geringe akkumulierte D2R-Verfügbarkeit ein „konstitutiver“ genetischer Risikofaktor für zwanghaftes Essverhalten ist. Schließlich sind die D2R-Hochregulierung und die α1R-Herunterregulierung im Striatum bzw. im medialen präfrontalen Kortex potenzielle neuroadaptive Reaktionen, die mit dem Übergang von motiviertem zu zwanghaftem Essen einhergehen.

Zitat: Patrono E, Di Segni M, Patella L, Andolina D, Valzania A, Latagliata EC, et al. (2015) Wenn die Suche nach Schokolade zum Zwang wird: Gen-Umwelt-Interaktion. PLoS ONE 10(3): e0120191. doi:10.1371/journal.pone.0120191

Akademischer Redakteur: Henrik Oster, Universität Lübeck, DEUTSCHLAND

Empfangen: August 7, 2014; Akzeptiert: Februar 4, 2015; Veröffentlicht am: 17. März 2015

Copyright: © 2015 Patrono et al. Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der veröffentlicht wird Creative Commons Attribution License, die uneingeschränkte Nutzung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium erlaubt, vorausgesetzt, dass der ursprüngliche Autor und die Quelle gutgeschrieben werden

Datenverfügbarkeit: Alle relevanten Daten sind in dem Papier und den Hintergrundinformationen enthalten.

Finanzierung: Die Arbeit wurde unterstützt vom Ministero dell'Istruzione dell'Università e della Ricerca: Ateneo 2013 (C26A13L3PZ); FIRB 2010 (RBFR10RZ0N_001), Italien.

Konkurrierende Interessen: Die Autoren haben erklärt, dass keine konkurrierenden Interessen bestehen.

Einleitung

Essstörungen werden durch Umwelt- und genetische Faktoren und deren komplexe Wechselwirkungen verursacht [1, 2]. Allerdings gibt es nur wenige Gen-Umwelt-Studien zu menschlichen Essstörungen [2] und Tierstudien, die Umwelt- und genetische Faktoren bei zwanghafter Nahrungssuche und -aufnahme untersucht haben [3-6].

Stresserfahrungen interagieren mit genetischen Faktoren und erhöhen das Risiko für Suchtverhalten, was zu Veränderungen der kortikostriatalen Dopamin- (DA) und Noradrenalin- (NE) Signale führt, die die Motivationszuschreibung vermitteln [7-9]. Immer mehr Beweise deuten darauf hin, dass Dopaminrezeptoren an motiviertem Verhalten beteiligt sind [10-14] und D2Rs in der Neigung zu zwanghaftem Verhalten wie Sucht [15-17].

Inzuchtstämme von Mäusen liefern wertvolle Modelle für die Untersuchung der Wechselwirkung zwischen genetischen und Umweltfaktoren [18]. C57Bl6 ⁄ J (C57)- und DBA2⁄ J (DBA)-Mäuse gehören zu den psychobiologisch am häufigsten untersuchten Inzuchtstämmen, da sie sich durch deutliche Unterschiede in einer Reihe von Verhaltensreaktionen auszeichnen. Die funktionellen und anatomischen Eigenschaften ihrer Gehirn-Neurotransmittersysteme sowie die Verhaltensauswirkungen auf verstärkende und aversive Reize wurden bei diesen Stämmen ausführlich untersucht und lieferten so wichtige Informationen darüber, wie die Reaktion verschiedener neuronaler Systeme auf dieselben Umweltreize zusammenhängt genetischen Hintergrund, was zu unterschiedlichen (oder auch gegensätzlichen) Verhaltensergebnissen führt [19-23]. Insbesondere C57- und DBA-Mäuse werden häufig in der Drogenmissbrauchsforschung eingesetzt, da sie unterschiedlich empfindlich auf die anregenden Eigenschaften und unterschiedlichen Reaktionen auf Suchtmittel wie Alkohol, psychomotorische Stimulanzien und Opiate reagieren [7, 20, 21, 24-31]. Darüber hinaus im Hinblick auf psychopathologische Endophänotypen [32-34] scheinen Unterschiede zwischen C57- und DBA-Mäusen in D2R-assoziierten Phänotypen von Gen-Umwelt-Interaktionen abzuhängen [35-37].

DBA-Mäuse reagieren im Vergleich zu C57-Mäusen schlecht auf belohnende Reize, ein Zustand, der durch chronische Stresserfahrungen hervorgehoben wird und die Reaktionsfähigkeit auf Medikamente bei DBA/2-Mäusen erhöht [24]. Daher gehen wir davon aus, dass chronischer Stress (Kalorienrestriktion) beim DBA-Stamm einen ähnlichen Motivationstrieb in Richtung schmackhafter Nahrung auslöst. Wir untersuchten zwanghaftes Essen im Hinblick auf die konditionierte Unterdrückung der Suche nach schmackhafter Nahrung unter widrigen Bedingungen [38], in C57- und DBA-Mäusen. Nahrungseinschränkungen bei Nagetieren gelten allgemein als Stresszustand, der unter anderem zu einer veränderten Sensibilisierung der Belohnungssysteme des Gehirns führt und die Attributions-Motivations-Salience-Prozesse beeinträchtigt [8, 24, 39-42]. Darüber hinaus wurde berichtet, dass eine stärkere Sensibilisierung des Belohnungssystems zu einer übermäßigen Aufnahme von äußerst schmackhaften Nahrungsmitteln führen kann [38, 43, 44] und die wiederholte Stimulierung von Belohnungswegen durch sehr schmackhafte Lebensmittel können zu neurobiologischen Anpassungen führen, die das Aufnahmeverhalten zwanghafter machen [45]. Von den Umweltfaktoren, die einige Essstörungen beeinflussen, ist die Verfügbarkeit verführerischer Lebensmittel der offensichtlichste [45] und es wurde gezeigt, dass unterschiedliche Lebensmittel unterschiedliche Grade zwanghaften Verhaltens hervorrufen [45, 46]. Von allen schmackhaften Lebensmitteln hat Schokolade bei Tieren nachweislich lohnende Eigenschaften [9, 47-49], und es ist das Lebensmittel, das am häufigsten mit Berichten über Heißhungerattacken bei Menschen in Verbindung gebracht wird. Daher wurde vermutet, dass es beim Menschen zu einem Verlangen und einer Sucht nach Schokolade kommt [50].

Weil Kalorienrestriktion eine stressige Erfahrung ist [24] wurden die Tiere einem moderaten Futterrestriktionsplan unterworfen [38] und weil der Vorkontakt mit schmackhaften Nahrungsmitteln ein wesentlicher Faktor bei Essstörungen ist [51] wurden sie auch vorab der Schokolade ausgesetzt. Übermäßiges Essen hat mehrere neuronale Substrate mit zwanghaftem Drogenkonsum gemeinsam [52, 53]. Basierend auf der Funktion von DA-Rezeptoren im drogen- und nahrungsmittelbezogenen Verhalten [17, 51, 54, 55] haben wir die D1R- und D2R-Subtypspiegel im caudatus putamen (CP), im Nucleus accumbens (NAc) und im medialen präfrontalen Kortex (mpFC) sowie in den Alpha-1-adrenergen Rezeptoren (α1Rs) im mpFC gemessen, da präfrontales NE für zwanghaftes Essen erforderlich ist -suchend [38] und α1Rs vermitteln Motivation und arzneimittelverstärkende Wirkungen [56-58].

Wir fanden heraus, dass die Exposition gegenüber Umweltbedingungen je nach genetischem Hintergrund ein zwanghaftes Essverhalten auslöst. Dieses Verhaltensmuster war mit einer verminderten Verfügbarkeit von akkumbalen D2Rs verbunden. Darüber hinaus führte eine solche Exposition zu einer Hochregulierung der D2Rs und einer Herunterregulierung der α1Rs im Striatum bzw. im medialen präfrontalen Kortex zwanghafter Tiere.

Diese Ergebnisse bestätigen die Funktion des Zusammenspiels von Genen und Umwelt bei der Ausprägung von Esszwang und stützen die Hypothese, dass eine geringe akkumulierte D2R-Verfügbarkeit ein „konstitutiver“ genetischer Risikofaktor für zwanghaftes Verhalten ist. Daher schlagen wir vor, dass die D2R-Hochregulierung und die α1R-Herunterregulierung im Striatum bzw. im medialen präfrontalen Kortex potenzielle neuroadaptive Reaktionen sind, die mit dem Übergang von motiviertem zu zwanghaftem Essen einhergehen.

Materialen und Methoden

Tiere

Männliche C57BL/6JIco- und DBA/2J-Mäuse (Charles River, Como, Italien), zum Zeitpunkt der Experimente 8–9 Wochen alt, wurden in Gruppen gehalten und in einem 12-Stunden-/12-Stunden-Hell/Dunkel-Zyklus gehalten (hell). zwischen 7 und 7 Uhr), wie beschrieben [9, 38]. Alle Experimente wurden gemäß dem italienischen Gesetz (Decreto Legislativo Nr. 116, 1992) und der Richtlinie des Rates der Europäischen Gemeinschaften vom 24. November 1986 (86/609/EWG) zur Regelung der Verwendung von Tieren zu Forschungszwecken durchgeführt. Alle Experimente dieser Studie wurden von der Ethikkommission des italienischen Gesundheitsministeriums genehmigt und daher unter der Lizenz-/Genehmigungs-ID-Nr. 10/2011-B gemäß den italienischen Vorschriften über die Verwendung von Tieren zu Forschungszwecken (Gesetzgebung DL 116/92) durchgeführt ) und NIH-Richtlinien zur Tierpflege. Es wurden angemessene Maßnahmen ergriffen, um die Schmerzen und Beschwerden der Tiere zu minimieren. Kontrollgruppen wurden nur der „kurzen Vorexposition“ mit Schokolade (2 Tage) unterzogen; Gestresste Gruppen wurden einer „Vorexposition“ mit Schokolade, einer „Kalorienrestriktion“ und einer „kurzen Vorexposition“ mit Schokolade unterzogen, bevor das konditionierte Unterdrückungsverfahren begann (Einzelheiten zur Methodik siehe oben).

Alle Experimente wurden während der Lichtphase durchgeführt.

Konditioniertes Unterdrückungsverfahren

Die Vorrichtung für den konditionierten Suppressionstest wurde bereits beschrieben [38]. In jede Kammer wurde ein Plexiglasbecher (3.8 cm Durchmesser) gestellt und gegen Bewegung fixiert: Ein Becher enthielt 1 g Milchschokolade (Kraft) (Chocolate-Chamber, CC), der andere Becher war leer (Empty Safe-Chamber). , ESC).

Kurz gesagt war das Verfahren wie folgt: Von Tag 1 bis Tag 4 (Trainingsphase) wurden Mäuse (Kontrollgruppe, gestresste Gruppe für jeden Stamm) einzeln in die Gasse gesetzt und die Schiebetüren wurden geöffnet, damit sie beide Kammern ungehindert betreten konnten und erkunden Sie den gesamten Apparat 30 Minuten lang. Am 5. Tag wurden die Tiere leichten Schockpaarungen ausgesetzt. Die Erfassung der konditionierten Stimulus (CS) (Licht)-Schock-Assoziation wurde in einem anderen Gerät durchgeführt, das aus einer 15×15×20 cm großen Plexiglaskammer mit einem schwarz-weiß gestreiften Muster an zwei Wänden bestand (zur Unterscheidung von der (konditioniertes Unterdrückungsgerät) und einen Gitterboden aus rostfreiem Stahl, durch den die Stöße abgegeben wurden. Das Licht wurde von einer Halogenlampe (2 W, Lexman) unter dem Gitterboden erzeugt, die alle 10 Sekunden für 5 Sekunden eingeschaltet wurde; In jedem Zeitraum wurde, nachdem das Licht 20 Sekunden lang eingeschaltet war, ein 100-sekündiger 19-mA-Scrolled-Foot-Schock abgegeben. Diese Sitzung der Lichtschock-Assoziation dauerte 1 Minuten, gefolgt von einer 0.15-minütigen Ruhephase, nach der eine weitere identische 10-minütige Lichtschock-Assoziationssitzung durchgeführt wurde; Insgesamt erhielten die Mäuse in einer 10-minütigen Sitzung 10 leichte Schockpaarungen. An den Tagen 10–30 wurden die Mäuse ungestört in ihrem Heimkäfig gelassen. Am 6. Tag wurde die konditionierte Unterdrückung des Schokoladenkonsums in einer Testsitzung (Tag des konditionierten Unterdrückungstests) gemessen, in der die Mäuse Zugang zu Schokolade in einer der beiden Kammern hatten, in denen während der Trainingsphase Schokolade platziert worden war. In der Kammer, die Schokolade (CC) enthielt, wurde der CS (leicht) gemäß dem Paradigma für die Leichtfuß-Schock-Assoziation präsentiert (mit Ausnahme der 8-minütigen Ruhezeit, die eliminiert wurde). Das Licht wurde von einer Halogenlampe unter dem Gitterboden erzeugt, die alle 9 Sekunden für 1 Sekunden eingeschaltet wurde. Diese Sitzung dauerte 2 Minuten; Insgesamt erhielten die Mäuse in einer 10-minütigen Sitzung 20 100-sekündige Perioden.

Die Testsitzung begann mit dem ersten 20-sekündigen Lichtblitz. Die in jeder der beiden Kammern verbrachte Zeit wurde während der gesamten Sitzung aufgezeichnet. Alle Experimente wurden in schallgedämpften Versuchsräumen durchgeführt, die indirekt von einer Standardlampe (2 W) beleuchtet wurden. Für alle Verhaltenstests wurden Daten mit „EthoVision“ (Noldus, Niederlande), einem vollautomatischen Video-Tracking-System, gesammelt und analysiert. Das erfasste digitale Signal wurde dann von der Software verarbeitet, um die in den Kammern verbrachte „Zeit“ (in Sekunden) zu extrahieren, die als Rohdaten für Präferenz-/Aversionswerte in jedem Sektor des Geräts für jedes Subjekt verwendet wurde.

Im Experiment zur konditionierten Unterdrückung wurden zwei Gruppen von Mäusen für jeden Stamm verwendet: Kontrolle (Kontrolle n = 6) und gestresste Mäuse (gestresst n = 8).

Versuchsdurchführung

Der experimentelle Ablauf ist in dargestellt Abb.. 1.

Daumennagel

Herunterladen:

Powerpoint-Folie

größeres Bild (45KB)

Originalbild (196KB)

Abb. 1. Zeitleiste des experimentellen Verfahrens. (Sehen Methoden für Details.)

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g001

Vorerfahrung mit Schokolade

Tiere in den gestressten Gruppen (gestresstes C57 und gestresstes DBA) wurden 7 bis 18 Tage lang Schokolade ausgesetzt (vom Tag -24 bis zum Tag -18). Abb.. 1) Tage vor Beginn des konditionierten Unterdrückungsverfahrens. Mäuse wurden täglich 4 Stunden lang „zufällig“ isoliert; Es wurden Milchschokolade und Standardlebensmittel geliefert ad libitum. Zwei Tage nach Ende dieses Zeitplans (Tag -15, Abb.. 1), wurden Mäuse in der gestressten Gruppe einer Kalorienrestriktion (Nahrungsmittelrestriktion, FR) unterzogen.

Kalorienbeschränkung

Den Mäusen wurde ein Fütterungsplan zugewiesen: Sie erhielten entweder Futter ad libitum (Kontrollgruppen) oder einer ernährungsbeschränkten Diät unterzogen wurden (FR, gestresste Gruppen). Im Zustand der Kalorienrestriktion wurde einmal täglich (07.00:15 Uhr) Nahrung in einer Menge verabreicht, die so angepasst war, dass ein Verlust von XNUMX % des ursprünglichen Körpergewichts herbeigeführt wurde. Im ad libitum In diesem Zustand wurde einmal täglich (07.00 Uhr) Futter in einer Menge verabreicht, die so angepasst war, dass sie den täglichen Verzehr überstieg [38].

Die Tiere wurden einem moderaten FR-Plan unterzogen [29] für 10 Tage (von Tag -15 bis Tag -6, Abb.. 1), bis 6 Tage vor Beginn des konditionierten Unterdrückungsverfahrens (Tag 1, Abb.. 1). Sechs Tage vor Beginn der Trainingsphase wurden die Tiere zurückgebracht ad libitum Fütterung, um jegliche Auswirkungen eines Ernährungsmangels am Testtag der konditionierten Unterdrückung auszuschließen.

Kurze Vorerfahrung mit Schokolade

Um unspezifische Neuheitsreaktionen auf Schokolade in den Gruppen zu verhindern, die nicht der oben beschriebenen „Vor-Expositions“-Bedingung ausgesetzt waren (Kontrollgruppen), wurden sowohl die Kontrollgruppe als auch die gestresste Gruppe nach dem gleichen Zeitplan zwei Tage lang Schokolade ausgesetzt bevor der konditionierte Unterdrückungsvorgang begann („kurze Vorbelichtung“).

Schokoladenkonsum und Tiergewicht

Die Schokoladenaufnahme während der verschiedenen Phasen des konditionierten Unterdrückungsverfahrens (Vorexposition, Training, Test) wurde gemessen und das Gewicht der Tiere aufgezeichnet. Die Mäuse wurden gewogen: am ersten Tag des Experiments (vor Beginn des experimentellen Verfahrens), an den Tagen der Trainingsphase und am Tag des konditionierten Suppressionstests.

Expression dopaminerger und noradrenerger Rezeptoren in Kontrollmäusen und gestressten DBA-Mäusen

Expression der α1R-, D1R- und D2R-Rezeptoren in 3 Gehirnregionen [mpFC (α1R, D1R, D2R); NAc (D1R, D2R); und CP (D1R, D2R)] wurden durch Western Blot bei Kontrolltieren (Kontroll-DBA n = 6) und gestressten Tieren (Stressed DBA n = 8) gemessen, den gleichen Gruppen, die im Experiment zur konditionierten Unterdrückung verwendet wurden.

Dopaminerge und noradrenerge Rezeptorexpression in naiven C57- und DBA-Mäusen

Die Baseline-Expression der D1R- und D2R-Rezeptoren im mpFC, NAc und CP sowie die Baseline-α1R im mpFC wurden bei naiven Tieren beider Stämme [naives C57 (n = 6) und naives DBA (n = 6)] durch Western gemessen Fleck. Dieses Experiment wurde an Tieren durchgeführt, die weder Umweltbedingungen (Vorexposition gegenüber Schokolade, FR) noch dem konditionierten Unterdrückungsverfahren (naive Gruppen) ausgesetzt waren, um die Hypothese zu testen, dass eine geringe Verfügbarkeit striataler D2-Rezeptoren ein genetischer Risikofaktor für Nahrungszwang ist -ähnliches Verhalten.

Western-Blotting

Die Mäuse wurden durch Enthauptung getötet und die Gehirne wurden eine Stunde nach dem konditionierten Unterdrückungstest entfernt, mit Ausnahme der naiven Gruppen. Das präfrontale, akkumbale und striatale Gewebe wurde präpariert und in flüssigem Stickstoff aufbewahrt. Stanzungen von mpFC, NAc und CP wurden aus gefrorenen Hirnschnitten gewonnen, wie berichtet [59] (S1) und bis zum Tag des Tests in flüssigem Stickstoff gelagert. Jede Gewebeprobe wurde bei 4 °C in Lysepuffer (20 mM Tris (pH 7.4), 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1 % Triton X-100) mit Proteaseinhibitor-Cocktail (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) homogenisiert , USA).

Der Gewebeextrakt wurde 12,000 Minuten lang bei 4 °C und 30 g zentrifugiert. Der Überstand wurde auf die gleiche Weise behandelt wie der Gewebeextrakt. Schließlich wurde der Überstand entfernt und bei 80 °C gelagert.

Der Proteingehalt wurde mittels Bradford-Assay (BioRad Laboratories, Hercules, CA, USA) gemessen.

mpFC, NAc und CP wurden unter Verwendung von 60 μg, 30 μg bzw. 30 μg jeder Proteinprobe nach Zugabe von Probenpuffer (0.5 M Tris, 30 % Glycerin, 10 % SDS, 0.6 M Dithiothreitol, 0.012 μg) analysiert % Bromphenolblau) und 5 Minuten Kochen bei 95°C. Die Proteine ​​wurden durch Elektrophorese auf 10 % Acrylamid/Bisacrylamid-Gelen aufgetrennt und elektrophoretisch auf Nitrozellulosemembranen übertragen, die dann 1 Stunde lang bei 22 °C–25 °C in Tris-gepufferter Kochsalzlösung (in mM: 137 NaCl und 20 Tris-HCl) blockiert wurden , pH 7.5), enthält 0.1 % Tween 20 (TBS-T) und 5 % fettarme Milch.

Die Membranen wurden mit primären Antikörpern [Kaninchen-Anti-Dopamin-D1 (Immunological Sciences) und Kaninchen-Anti-Dopamin-D2-Rezeptor (Immunological Sciences), verdünnt 1:800 in TBS-T mit 5 % fettarmem, oder Kaninchen-Anti-Alpha1-Antikörper inkubiert. adrenerger Rezeptor (Abcam), 1:400 verdünnt mit 1 % fettarmer Milch über Nacht bei 4 °C. Nach ausgiebigem Waschen in TBS-T wurden die Membranen 1 Stunde lang bei Raumtemperatur (22 °C–25 °C) mit HRP-gebundenen Sekundärantikörpern [Anti-Kaninchen-IgG, 1:8000 verdünnt (immunologische Wissenschaften) in TBS-T] inkubiert. T mit 5 % fettarmer Milch] und entwickelt mit ECL-R (Amersham). Die Signale wurden digital gescannt und mithilfe einer densitometrischen Bildsoftware (imagej 64) quantifiziert und auf Tubulin normalisiert.

Statistiken

Experiment zur konditionierten Unterdrückung.

Für den konditionierten Unterdrückungstest wurden statistische Analysen für die Zeit (Sek.) durchgeführt, die während der Trainingsphase (insgesamt) in der Mitte (CT), in der Kammer mit Schokolade (CC) und in der leeren sicheren Kammer (ES-C) verbracht wurde Mittelwert von 4 Trainingstagen) und am Tag des konditionierten Unterdrückungstests. Die Daten wurden mithilfe einer ANOVA mit wiederholten Messungen analysiert, mit 2 gruppenübergreifenden Faktoren (Belastung, 2 Stufen: C57, DBA; Behandlung, 2 Stufen: Kontrolle, Gestresst) und 1 gruppeninternen Faktor (Kammer, 3 Stufen: CT, CC). , ESC). Die mittlere Zeit, die in den CC- und ES-C-Kammern verbracht wurde, wurde mithilfe einer ANOVA mit wiederholten Messungen innerhalb jeder Gruppe verglichen. Vergleiche zwischen Gruppen wurden gegebenenfalls mittels einer einfaktoriellen ANOVA analysiert.

Schokoladenkonsum und Gewicht.

Die Schokoladenaufnahme während des Trainings (Gesamtmittelwert von 4 Tagen) und am Tag des konditionierten Unterdrückungstests wurde durch eine Zwei-Wege-ANOVA analysiert (Belastung, 2 Ebenen: C57, DBA; Behandlung, 2 Ebenen: Kontrolle, Gestresst). Die Schokoladenaufnahme während der Phase vor der Exposition wurde durch eine einfaktorielle ANOVA (Stamm: Stressed C57, Stressed DBA) analysiert. Das Gewicht der Tiere wurde außerdem am ersten Tag des Experiments (vor dem Versuchsdurchgang), während der Trainingsphase und am Tag des konditionierten Suppressionstests aufgezeichnet. Die Daten wurden mittels Zwei-Wege-ANOVA analysiert (Stamm, 2 Stufen: C57, DBA; Behandlung, 2 Stufen: Kontrolle, Gestresst).

Expression dopaminerger und noradrenerger Rezeptoren in Kontrollmäusen und gestressten DBA-Mäusen.

Die D1R- und D2R-Expression in mpFC, NAc und CP sowie die D1R-, D2R- und α1R-Spiegel in gestresstem DBA im Vergleich zu Kontroll-DBA wurden durch einfaktorielle ANOVA (Behandlung, 2 Ebenen: Kontroll-DBA, gestresster DBA) analysiert.

Expression dopaminerger und noradrenerger Rezeptoren in naiven C57- und DBA-Mäusen.

Die D1R- und D2R-Expression in mpFC, NAc und CP sowie die D1R-, D2R- und α1R-Spiegel in naiven C57- und DBA-Tieren (naives C57, naives DBA) wurden durch einfaktorielle ANOVA (Stamm, 2 Stufen: C57, DBA) analysiert. .

Die Ergebnisse

Experiment zur konditionierten Unterdrückung: Futtersuchverhalten bei gestressten DBA-Mäusen

Um das Zusammenspiel zwischen genetischem Hintergrund und Umwelteinflüssen bei der Ausprägung von zwanghaftem Essverhalten zu beurteilen, wurde die Zeit, die in CC und ES-C für die verschiedenen Phasen (Training und Test) des konditionierten Unterdrückungsverfahrens aufgewendet wurde, von Stress- und Kontrollgruppen gezeigt Beider Stämme wurde bewertet (Kontroll-C57, Kontroll-DBA, gestresster C57, gestresster DBA).

Bei der Analyse der Trainingsphase beobachteten wir eine signifikante Wechselwirkung zwischen Belastung x Behandlung x Kammer (F(1,72) = 6.52; p< 0.001). Ein Vergleich der in jeder Gruppe im CC und ES-C verbrachten Zeit ergab, dass nur die Kontrollgruppen C57 und Stressed DBA während der Trainingsphase das CC gegenüber dem ES-C bevorzugten (Kontrolle C57: F(1,10) = 6.32; p< 0.05; Gestresster DBA: F(1,14) = 15.60; p< 0.05) (Abb.. 2), verbringen mehr Zeit im CC als ES-C.

Abb. 2. Konditioniertes Unterdrückungstraining bei C57- und DBA-Mäusen.

Verbrachte Zeit (Sek. ± SE) in der Kammer mit Schokolade (CC) und in der leeren sicheren Kammer (ES-C) während der Trainingsphase durch Kontroll-C57/DBA-Gruppen (n = 6 für jede Gruppe) (A) und gestresste C57/ DBA-Mäuse (n = 8 für jede Gruppe) (B). * p< 0.05 im Vergleich zu ES-C.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g002

Bezüglich der Testergebnisse beobachteten wir eine signifikante Wechselwirkung zwischen Belastung, Behandlung und Kammer (F(1,72) = 6.0; p< 0.001). Die beiden Stämme zeigten unterschiedliche Zeitmuster im CC und ES-C. Beide Kontrollgruppen (C57, DBA) verbrachten mehr Zeit in ES-C als in der Kammer mit Schokolade (CC), in der der konditionierte Reiz (CS) vorhanden war (C57: F (1,10) = 6.04; S < 0.05; DBA: F (1,10) = 12.32; p < 0.01), was auf eine konditionierte Unterdrückung des Schokoladenkonsums während der Präsentation des CS hinweist. Im Gegensatz dazu zeigten gestresste C57-Mäuse keine signifikante Tendenz oder Abneigung gegenüber einer der beiden Kammern (F (1,14) = .381; ns), während gestresste DBA-Tiere im Vergleich zu ES-C mehr Zeit im CC verbrachten (F ( 1,14) = 7.38; p< 0.05) (Abb.. 3), was auf ein nahrungssuchendes Verhalten trotz möglicher schädlicher Folgen hinweist.

 

Abb. 3. Konditionierter Suppressionstest bei C57- und DBA-Mäusen.

Verbrachte Zeit (Sek. ± SE) in der Kammer mit Schokolade (CC) und in der leeren sicheren Kammer (ES-C) während des konditionierten Unterdrückungstests durch Kontroll-C57/DBA-Gruppen (n = 6 für jede Gruppe) (A) und gestresstes C57 /DBA-Mäuse (n = 8 für jede Gruppe) (B). * p< 0.05; ** p< 0.01 im Vergleich zu CC.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g003

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Exposition gegenüber unseren Umweltbedingungen die Schokoladensuche unempfindlich gegenüber Bestrafungssignalen machte und adaptives Nahrungssuchverhalten nur bei DBA-Mäusen in zwanghaftes Suchen umwandelte (Abb.. 3).

Schokoladenkonsum und Gewicht

Um die Schokoladenaufnahme der Kontroll- und Stressgruppen beider Stämme (Kontroll-C57, Kontroll-DBA, Stressed C57, Stressed DBA) zu bewerten, wurde der Schokoladenkonsum während der verschiedenen Phasen (Vorexposition, Training, Test) des Konditionierten bewertet Unterdrückungsverfahren.

Bezüglich der Schokoladenaufnahme in der Phase vor der Exposition gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen gestressten C57- und gestressten DBA-Mäusen (F(1,14) = 0.83; ns) (Abb.. 4).

 

Abb. 4. Schokoladenkonsum in der C57/DBA-Kontrollgruppe und der gestressten Gruppe.

Schokoladenaufnahme bei C57/DBA-Kontrolltieren (n = 6 für jede Gruppe) und gestressten Tieren (n = 8 für jede Gruppe), aufgezeichnet während der Vorexposition (A), dem Training (B) und dem Test (C). Die Daten werden als Mittelwert in Gramm ausgedrückt (Gesamtmittelwert der Tage ± SE für A und B). * p < 0.05; *** p< 0.001 im Vergleich zur Kontrollgruppe des gleichen Stammes. ### p < 0.001 im Vergleich zur gleichen Gruppe des anderen Stammes.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g004

Hinsichtlich der Schokoladenaufnahme während der Trainingsphase gab es eine signifikante Wechselwirkung zwischen Belastung und Behandlung F(1,24) = 20.10; p< 0.001). In den individuellen Vergleichen zwischen den Gruppen stellten wir einen signifikanten Unterschied zwischen Kontroll-DBA und gestresstem DBA ((F(1,12) = 46.17; p< 0.001), Kontroll-C57 und gestresstem C57 ((F(1,12) = 24.25) fest ; p< 0.001) und gestresste C57-Mäuse im Vergleich zu gestressten DBA-Mäusen ((F(1,14) = 27.52; p< 0.001) (Abb.. 4). Gestresste DBA-Tiere zeigten im Vergleich zu allen anderen Gruppen eine deutlich höhere Schokoladenaufnahme.

Die Analyse der Schokoladenaufnahme am Testtag ergab eine signifikante Wechselwirkung zwischen Stamm und Behandlung (F(1,24) = 21.48; p<0.005). Einzelne Vergleiche zwischen den Gruppen zeigten einen signifikanten Unterschied zwischen Kontroll- und gestresstem DBA ((F(1,12) = 38.49; p< 0.001), Kontroll- und gestresstem C57 ((F(1,12) = 7.90; p< 0.05) und Gestresste C57- und gestresste DBA-Mäuse ((F(1,14) = 33.32; p< 0.001) (Abb.. 4). Gestresste DBA-Tiere verzeichneten im Vergleich zu allen anderen Gruppen eine deutlich höhere Schokoladenaufnahme, was auf einen zwanghaften Schokoladenkonsum hindeutet, was mit dem Suchverhalten im konditionierten Unterdrückungstest übereinstimmt.

Was schließlich die Gewichtsergebnisse angeht, zeigte die statistische Analyse, dass sich das Gewicht der Tiere zwischen den Gruppen am ersten Tag des Experiments (bevor das experimentelle Verfahren begann (F(1,24) = 2.22; ns) in der Trainingsphase ( F(1,24) = 2.97; ns) und am Tag des konditionierten Unterdrückungstests (F(1,24) = 0.58; ns) (Abb.. 5).

Abb. 5. Tiergewicht.

Das Gewicht der Kontroll- (n = 6 für jede Gruppe) und der gestressten (n = 8 für jede Gruppe) C57/DBA-Gruppe wurde vor Beginn der Manipulation (A), am ersten Trainingstag (B) und am Testtag (C) gemessen. Die Daten werden als Gramm ± SE ausgedrückt.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g005

Insgesamt zeigen unsere Daten eine starke Wechselwirkung zwischen genetischen Faktoren und Umweltbedingungen bei der Ausprägung von Esszwang, was mit früheren Studien übereinstimmt, die über eine entscheidende Funktion dieser Faktoren bei bestimmten Essstörungen berichteten [3-5, 38].

Dopaminerge und noradrenerge Rezeptorexpression in mpFC, NAc und CP von gestressten DBA-Mäusen im Vergleich zu Kontroll-DBA-Mäusen

Um die Expression dopaminerger und noradrenerger Rezeptoren bei Tieren zu beurteilen, die zwanghaftes Essverhalten zeigen (Stressed DBA), wurde die Expression von α1R, D1R und D2R im mpFC sowie D1R und D2R im NAc und CP im Vergleich zu Stressed vs. Kontrollieren Sie DBA-Mäuse (Abb.. 6).

 

Abb. 6. Expression von DA- und NE-Rezeptoren im DBA-Stamm.

Expression von D1R und D2R in CP und NAc (A) und D1R, D2R und α1 in mpFC (B) von gestresster DBA (n = 8) und Kontrollgruppe (n = 6). * p< 0.05; ** p< 0.01 im Vergleich zur Kontrollgruppe. Die Daten werden als relatives Verhältnis ± SE angezeigt.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g006

D2Rs waren im NAc (F(1,12) = 5.58; p<0.05) und im CP (F(1,12) = 10.74; p<0.01) von gestressten DBA-Mäusen im Vergleich zu Kontroll-DBA-Mäusen hochreguliert (Abb.. 6), was auf eine selektive Wirkung auf striatale D2-Rezeptoren bei Tieren hinweist, die zwanghaftes Essverhalten zeigen. Für D1-Rezeptoren war kein signifikanter Effekt erkennbar. Die α1Rs-Expression war in der mpFC der gestressten DBA-Gruppe im Vergleich zu Kontroll-DBA-Mäusen geringer (F(1,12) = 7.27; p< 0.05) (Abb.. 6). Es wurde kein signifikanter Effekt auf die Expression der präfrontalen D1R- oder D2R-Rezeptoren beobachtet.

Dopaminerge und noradrenerge Rezeptorexpression in mpFC, NAc und CP von naiven DBA-Mäusen im Vergleich zu naiven C57-Mäusen

Um die Basisrezeptorverfügbarkeit von α1R, D1R und D2R zu bewerten, wurde die Expression von α1R, D1R und D2R im mpFC sowie von D1R und D2R im NAc und CP in zwei verschiedenen Gruppen naiver Tiere beider Stämme bewertet ( naives C57 und naives DBA) (Abb.. 7).

 

Abb. 7. Expression von DA- und NE-Rezeptoren in naiven C57- und DBA-Tieren.

Expression von D1R und D2R in CP und NAc (A) und D1R, D2R und α1 in mpFC (B) von naiven C57/DBA-Gruppen (n = 6 für jede Gruppe). ** p<0.01 im Vergleich zur naiven Gruppe des anderen Stamms. Die Daten werden als relatives Verhältnis ± SE angezeigt.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g007

Wir beobachteten eine signifikant selektiv geringere D2R-Verfügbarkeit im NAc von naiven DBA-Mäusen im Vergleich zu naiven C57-Mäusen (F(1,10) = 11.80; p<0.01). In den anderen Bereichen des Gehirns wurde kein weiterer signifikanter Unterschied bei D1R, D2R oder α1R beobachtet (Abb.. 7). Diese Ergebnisse stimmen mit früheren Daten überein [4, 54, 60, 61] stützen die Hypothese, dass eine geringe D2R-Verfügbarkeit ein „konstitutiver“ genetischer Risikofaktor ist, der der Anfälligkeit für maladaptive Ernährung zugrunde liegt.

Diskussion

Wir beurteilten zwanghaftes Essen im Hinblick auf die konditionierte Unterdrückung der Suche/Aufnahme schmackhafter Nahrung unter widrigen Bedingungen [38] in C57- und DBA-Mäusen. Die Einwirkung von Umweltbedingungen führte je nach genetischem Hintergrund zu zwanghaftem Essverhalten. Darüber hinaus schien dieses Verhaltensmuster mit der geringen Verfügbarkeit akumbaler D2-Rezeptoren zusammenzuhängen. Wir beobachteten auch eine D2R-Hochregulierung und eine α1R-Herunterregulierung im Striatum bzw. im mpFC – eine potenziell neuroadaptive Reaktion, die mit der Verschiebung von motiviertem zu zwanghaftem Essverhalten einhergeht.

Unsere Experimente deuten darauf hin, dass die Wechselwirkung zwischen dem Zugang zu Schokolade vor der Exposition und der Kalorienrestriktion dazu führt, dass der Schokoladenkonsum gegenüber Bestrafungssignalen immun wird und sich adaptives Nahrungssuchverhalten in zwanghaftes Essverhalten verwandelt. Bemerkenswerterweise hängt dieses Verhalten stark vom Genotyp ab. Die Ergebnisse des Tests zur konditionierten Unterdrückung deuten darauf hin, dass nur gestresste DBA-Tiere trotz möglicher schädlicher Folgen ein Futtersuchverhalten zeigten.

Dieser Effekt kann nicht auf einen Unterschied in der Schockempfindlichkeit zwischen C57- und DBA-Mäusen zurückgeführt werden, wie das unterstützende Experiment zeigt (siehe). S1-Methoden und S2) und wie von anderen Gruppen berichtet [62]. Darüber hinaus entwickelte sich bei gestressten DBA-Tieren parallel zum Nahrungsaufnahmeverhalten ein Futtersuchverhalten, wie die hohe Schokoladenaufnahme dieser Gruppe zeigt. Obwohl der Verzehr großer Mengen schmackhafter Lebensmittel auf eine erhöhte Motivation zum Essen hindeuten kann, spiegelt der Verzehr trotz schädlicher Folgen, wie z.5].

Während also DBA-Mäuse ein „ideales Modell“ für die Resistenz gegen Drogen darstellen [24] und ernährungsbedingten Störungen unter normalen Bedingungen (aktuelle Ergebnisse), reagieren sie am empfindlichsten auf Arzneimittel- [24] und lebensmittelbedingte Auswirkungen, wenn sie bestimmten Umweltbelastungen ausgesetzt sind. Darüber hinaus deuten vorläufige Experimente darauf hin, dass die Exposition gegenüber nur einer dieser Variablen (Vorexposition gegenüber Schokolade oder Kalorienrestriktion separat) diesen Phänotyp nicht induziert (S1-Methoden und S3). Erst die süchtig machende Wirkung der Umweltbedingungen (Vorexposition gegenüber Schokolade und Kalorienrestriktion) macht das Essverhalten refraktär gegenüber Strafsignalen (zwangartiges Essverhalten). Dieses Ergebnis steht im Einklang mit Beweisen, die zeigen, dass die Verfügbarkeit von schmackhaften [46, 51], Stressbelastung [1, 63-65] und ein synergistischer Zusammenhang zwischen Stress und Kalorienrestriktion sind die wichtigsten Faktoren, die Essstörungen bei Menschen und Tiermodellen begünstigen [65-67].

Der bei gestressten DBA-Mäusen gezeigte Wechsel von motiviertem zu zwanghaftem Essverhalten scheint mit einer veränderten Expression dopaminerger und noradrenerger Rezeptoren im pFC-NAc-CP-Kreislauf zusammenzuhängen. Tatsächlich zeigten gestresste DBA-Mäuse, die zwanghaftes Essverhalten zeigten (was durch das Fehlen einer konditionierten Unterdrückung gezeigt wird), im Vergleich zu Kontroll-DBA eine Hochregulierung von D2R im NAc und CP und eine Herunterregulierung von α-1AR im mpFC. Um auszuschließen, dass die beobachteten Effekte durch unterschiedliche Mengen an Schokoladenkonsum in der von Control und Stressed DBA gezeigten Testsitzung hervorgerufen werden könnten, wurde ein zusätzliches Experiment durchgeführt. Die Versuchsbedingungen und das Verfahren waren wie für Kontroll- und Stress-DBA beschrieben, die Rezeptorexpression wurde jedoch an den Gehirnen durchgeführt, die Mäusen ohne Schokoladenkonsum (am Testtag) entnommen wurden. Ergebnisse dieses Experiments (S1-Methoden und S4), schließen eindeutig aus, dass die von Stressed DBA gezeigte Hochregulierung von D2R im NAc und CP sowie die Herunterregulierung von α-1AR im mpFC durch den Schokoladenkonsum induziert werden können.

Die bei NAc und CP von gestressten DBA-Mäusen beobachteten Ergebnisse erlauben es uns nicht, die Auswirkungen auf die DA-Übertragung zu bestimmen – d alternative mRNA-Spleißvarianten, D2R-lang (D2L) und D2R-kurz (D2S) – in den beiden Bereichen, da der relative Anteil der Isoformen im Striatum die neuronalen und Verhaltensergebnisse der D2R- und D2/2R-Koaktivierung beeinflusst [68-70]. Wir gehen davon aus, dass die Zunahme postsynaptischer Rezeptoren und die daraus resultierende Zunahme der Dopaminübertragung die Motivation aufrechterhalten und das Nahrungssuchverhalten beleben [11]. Es sind jedoch weitere Detailstudien erforderlich, um zu untersuchen, welche Art von D2Rs in unserem experimentellen Verfahren betroffen sind.

Eine erhöhte striatale D2R-Expression bei gestressten DBA-Mäusen scheint im Gegensatz zu der Hypothese zu stehen, dass die Herunterregulierung von striatalem D2R eine neuroadaptive Reaktion auf den übermäßigen Verzehr schmackhafter Nahrung ist. Es wurde jedoch berichtet, dass die Herunterregulierung des striatalen D2R eine neuroadaptive Reaktion auf den übermäßigen Verzehr schmackhafter Nahrungsmittel und die Einnahme von Medikamenten bei Menschen und Tieren ist [4, 44, 60, 71-75], sondern auch ein genetischer Risikofaktor, der der Anfälligkeit für maladaptive Ernährung zugrunde liegt [4, 54, 60, 61, 75]. Die stärkere striatale D2R-Expression, die wir in dieser Studie beobachteten, könnte das Ergebnis einer neuroadaptiven Reaktion auf unsere Umweltbedingungen (Präexposition, Kalorieneinschränkung) sein, die einem bestimmten Symptom (zwanghaftes Essen) zugrunde liegt, das auch bei anderen, komplexeren Essstörungen auftritt. In der Debatte zu diesem Thema wurden häufig Fettleibigkeit und Essattacken thematisiert, bei denen sich komplexe Verhaltensmuster (wie Gewichtszunahme, intermittierende Essattacken, erweiterter Zugang zu einer fettreichen Ernährung) und kein zwanghaftes Essverhalten entwickeln an sich, wie in dieser Studie bewertet.

Zunehmende Hinweise deuten darauf hin, dass striatales D1R und D2R in der Kosten-Nutzen-Berechnung berücksichtigt werden, die die Bereitschaft bestimmt, Anstrengungen zu unternehmen, um eine bevorzugte Belohnung zu erhalten, und sich so auf motiviertes Verhalten auswirkt [10-14]. Darüber hinaus scheinen optimale zielgerichtete Verhaltensweisen und Motivation mit höheren D2R-Werten im Striatum zu korrelieren [12, 76-79]. Unsere Studie zeigt, dass eine übermäßige striatale D2R-Expression auch mit einem pathologischen Verhaltensphänotyp verbunden ist, was zu der Hypothese führt, dass die optimale D2R-Expression ein neuronales Korrelat idealer zielgerichteter Verhaltensweisen und Motivation ist.

Ein weiteres signifikantes Ergebnis war die geringere Verfügbarkeit von D2R im NAc von naiven DBA-Mäusen im Vergleich zu naiven C57-Mäusen. Wie bereits erwähnt, wurde vermutet, dass eine verminderte D2R-Expression ein genetischer Risikofaktor für die Anfälligkeit für maladaptive Essgewohnheiten ist [4, 54, 60, 61, 75]. Darüber hinaus wurde vorgeschlagen, dass eine verringerte Verfügbarkeit dopaminerger D2/D3-Rezeptoren im ventralen Striatum eine erhöhte Neigung zur Eskalation der Medikamenteneinnahme mit sich bringt und mit einer hohen Impulsivität korreliert [16, 79, 80]. Darüber hinaus wurde berichtet, dass DBA/2-Mäuse ein hohes Maß an Impulsivität aufweisen [81, 82]. Daher spekulieren wir, dass die bei naiven DBA-Mäusen beobachtete niedrige akkumbale D2R-Verfügbarkeit für die unterschiedliche Neigung zur Entwicklung von zwanghaftem Essen unter bestimmten Umweltbedingungen verantwortlich ist, wie z. B. Kalorieneinschränkung und Verfügbarkeit schmackhafter Nahrung – Faktoren, die die Entwicklung und Ausprägung von Essstörungen beeinflussen [4, 46, 64, 83, 84].

Wir beobachteten eine verminderte präfrontale α1R-Expression bei gestressten DBA-Mäusen im Vergleich zu Kontrollmäusen. Obwohl vermutet wurde, dass eine präfrontale NE-Übertragung für ernährungsbezogenes motiviertes Verhalten erforderlich ist [9] und obwohl NE-Neuronen (insbesondere durch α1Rs) die verstärkende Wirkung von Drogen vermitteln [57, 58, 85] hat keine Studie die Beteiligung präfrontaler noradrenerger Rezeptoren an zwanghaftem Essverhalten untersucht. Unsere Ergebnisse erweitern frühere Erkenntnisse zur Funktion der präfrontalen NE-Übertragung bei ernährungsbezogenem motiviertem Verhalten und legen nahe, dass bestimmte Rezeptoren abweichende Motivation im Zusammenhang mit zwanghaftem Essen steuern. Eine Herunterregulierung von α1R im mpFC könnte auf einen adaptiven Prozess hinweisen, der dem Wechsel von motiviertem zu zwanghaftem Verhalten zugrunde liegt und durch eine nachlassende Rolle des Kortex und eine dominante Funktion des Striatums angetrieben wird. Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um diese Hypothese zu untersuchen.

Der Hypothalamus ist einer der wichtigsten Gehirnbereiche, der die Nahrungsaufnahme reguliert [86-88]. Es wurde jedoch vermutet, dass neben den Schaltkreisen, die Hunger und Sättigung regulieren, auch andere Schaltkreise im Gehirn an der Nahrungsaufnahme beteiligt sind [60, 89]. Darüber hinaus sind mehrere Neurotransmitter und Hormone, darunter DA, NE, Acetylcholin, Glutamat, Cannabinoide, Opiode und Serotonin, sowie Neuroptide, die an der homöostatischen Regulierung der Nahrungsaufnahme beteiligt sind, wie Orexin, Leptin und Ghrelin, an der belohnenden Wirkung von Nahrungsmitteln beteiligt [60, 90-92]. Somit scheint die Regulierung der Nahrungsaufnahme durch den Hypothalamus mit verschiedenen neuronalen Schaltkreisen zusammenzuhängen, die die belohnenden und motivierenden Aspekte der Nahrungsaufnahme verarbeiten [60], wie zum Beispiel das präfrontal-akkumbale System. Es ist zu beachten, dass C57- und DBA-Mäuse zahlreiche Verhaltensunterschiede aufweisen und die funktionellen und anatomischen Eigenschaften ihrer Neurotransmittersysteme im Gehirn bei diesen Inzuchtstämmen ausführlich untersucht wurden [19, 23], was auf eine andere, belastungsabhängige Regulierung von Motivations-, Belohnungs-, Lern- und Kontrollkreisläufen schließen lässt.

Der am besten etablierte Mechanismus bei der Verarbeitung der belohnenden und motivierenden Aspekte von Nahrungsmitteln (und Drogen) ist der dopaminerge Belohnungsschaltkreis des Gehirns [45, 51, 60]. Es wird angenommen, dass die wiederholte Stimulation der DA-Belohnungswege neurobiologische Anpassungen in verschiedenen neuronalen Schaltkreisen auslöst, wodurch das Suchverhalten „zwanghaft“ wird und zu einem Kontrollverlust über die Nahrungs- (oder Drogenaufnahme) führt [51, 60].

Es wurde vermutet, dass die starke Belohnungswirkung schmackhafter Nahrungsmittel unter unterschiedlichen Zugangsbedingungen Verhaltensänderungen durch neurochemische Veränderungen in Gehirnbereichen bewirken kann, die mit Motivation, Lernen, Kognition und Entscheidungsfindung verbunden sind und die durch Drogenmissbrauch hervorgerufenen Veränderungen widerspiegeln [83, 93-99]. Insbesondere die Veränderungen der Belohnungs-, Motivations-, Gedächtnis- und Kontrollschaltungen nach wiederholter Exposition gegenüber wohlschmeckenden Lebensmitteln ähneln den nach wiederholter Medikamentenexposition beobachteten Veränderungen [60, 95]. Bei Personen, die anfällig für diese Veränderungen sind, kann der Konsum großer Mengen schmackhafter Lebensmittel (oder Drogen) das Gleichgewicht zwischen Motivations-, Belohnungs-, Lern- und Kontrollkreisläufen stören, wodurch der Verstärkungswert der schmackhaften Nahrung (oder des Arzneimittels) erhöht und der Schwächungsgrad des Gutes beeinträchtigt wird Steuerkreise51, 60].

Basierend auf dieser Beobachtung und den Ergebnissen der vorliegenden Studie kann vermutet werden, dass der bei DBA-Mäusen beobachtete Übergang von motiviertem Verhalten zu zwanghaftem Essverhalten mit einem Zusammenspiel zwischen genetischer Anfälligkeit (geringe Verfügbarkeit von akkumbalen D2-Rezeptoren, die in dieser Studie beobachtet wurde) und ... zusammenhängen könnte Unterschiede bei anderen Neurotransmittern und Hormonen, die an ernährungsbezogenen Gehirnschaltkreisen beteiligt sind) und die Exposition gegenüber Umweltbedingungen, die eine D2R-Hochregulierung und eine α1R-Herunterregulierung im Striatum bzw. mpFC induzieren und zu einer „unausgeglichenen“ Interaktion zwischen Schaltkreisen führen können, die das Verhalten motivieren Schaltkreise, die präpotente Reaktionen kontrollieren und hemmen [60, 95].

Schlussfolgerungen

Es gibt nur wenige Studien zur Gen-Umwelt-Interaktion bei menschlichen Essstörungen [2]. Das hier vorgeschlagene Tiermodell könnte verwendet werden, um zu verstehen, wie Umweltfaktoren mit genetischer Haftung und neurobiologischen Faktoren interagieren, um die Ausprägung von zwanghaftem Essverhalten zu fördern, und auch neue Einblicke in die Drogenabhängigkeit liefern.

zusätzliche Informationen

S1_Abb.tif

https://s3-eu-west-1.amazonaws.com/ppreviews-plos-725668748/1951833/preview.jpg

 

FeigeTeilen

 

1 / 5

Repräsentative Position des Schlagens im medialen präfrontalen Cortex (mpFC) (A), Nucleus Acumbens (NAc) und Caudate-Putamen (CP) (B).

S1 Stanzposition.

Repräsentative Position des Schlagens im medialen präfrontalen Cortex (mpFC) (A), Nucleus Acumbens (NAc) und Caudate-Putamen (CP) (B).

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s001

(TIFF)

S2 Schockempfindlichkeitsschwelle bei C57- und DBA-Mäusen.

Schockempfindlichkeit bei C57- und DBA-Tieren (Methoden S1). Mittlere (μA ± SE) Schockschwelle, die bei C57- und DBA-Tieren beobachtet wurde.

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s002

(TIFF)

S3 Konditionierter Suppressionstest bei DBA-Mäusen.

Verbrachte Zeit (Sek. ± SE) in der Kammer mit Schokolade (CC) und der leersicheren Kammer (ES-C) während des konditionierten Unterdrückungstests durch DBA-vorbelichtete und DBA-Gruppen mit Lebensmittelbeschränkungen.

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s003

(TIFF)

S4 Expression von DA- und NE-Rezeptoren in DBA-Mäusen.

Expression von D2-Rezeptoren im CP und NAc sowie von α1 im mpFC von gestressten und Kontroll-DBA-Mäusen (n = 6 für jede Gruppe). * p< 0.05 im Vergleich zur Kontrollgruppe. Die Daten werden als relatives Verhältnis ± SE angezeigt.

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s004

(TIFF)

S1-Methoden. Unterstützende Materialien und Methoden.

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s005

(DOC)

Anerkennungen

Wir danken Dr. Sergio Papalia für seine kompetente Unterstützung.

Autorenbeiträge

Konzipiert und gestaltet die Experimente: RV EP MDS. Die Experimente wurden durchgeführt: EP MDS DA ECL AF LP AV. Analysierte die Daten: RV AP AG SPA. Beigesteuerte Reagenzien/Materialien/Analysetools: AF EP MDS. Verfasser des Artikels: RV SPA EP MDS.

Bibliographie

  1. 1. Campbell IC, Mill J, Uher R, Schmidt U (2010) Essstörungen, Gen-Umwelt-Interaktionen und Epigenetik. Neuroscience Biobehav Rev 35: 784–793. doi: 10.1016/j.neubiorev.2010.09.012
  2. 2. Bulik CM (2005) Erforschung des Gen-Umwelt-Zusammenhangs bei Essstörungen. J Psychiatry Neurosci 30: 335–339. pmid:16151538
  3. Artikel ansehen
  4. PubMed / NCBI
  5. Google Scholar
  6. Artikel ansehen
  7. PubMed / NCBI
  8. Google Scholar
  9. Artikel ansehen
  10. PubMed / NCBI
  11. Google Scholar
  12. Artikel ansehen
  13. PubMed / NCBI
  14. Google Scholar
  15. Artikel ansehen
  16. PubMed / NCBI
  17. Google Scholar
  18. Artikel ansehen
  19. PubMed / NCBI
  20. Google Scholar
  21. Artikel ansehen
  22. PubMed / NCBI
  23. Google Scholar
  24. Artikel ansehen
  25. PubMed / NCBI
  26. Google Scholar
  27. Artikel ansehen
  28. PubMed / NCBI
  29. Google Scholar
  30. Artikel ansehen
  31. PubMed / NCBI
  32. Google Scholar
  33. Artikel ansehen
  34. PubMed / NCBI
  35. Google Scholar
  36. Artikel ansehen
  37. PubMed / NCBI
  38. Google Scholar
  39. Artikel ansehen
  40. PubMed / NCBI
  41. Google Scholar
  42. Artikel ansehen
  43. PubMed / NCBI
  44. Google Scholar
  45. Artikel ansehen
  46. PubMed / NCBI
  47. Google Scholar
  48. Artikel ansehen
  49. PubMed / NCBI
  50. Google Scholar
  51. Artikel ansehen
  52. PubMed / NCBI
  53. Google Scholar
  54. Artikel ansehen
  55. PubMed / NCBI
  56. Google Scholar
  57. Artikel ansehen
  58. PubMed / NCBI
  59. Google Scholar
  60. Artikel ansehen
  61. PubMed / NCBI
  62. Google Scholar
  63. Artikel ansehen
  64. PubMed / NCBI
  65. Google Scholar
  66. 3. Heyne A, Kiesselbach C, Sahùn I (2009) Ein Tiermodell für zwanghaftes Nahrungsaufnahmeverhalten. Fügen Sie Biol 14: 373–383 hinzu. doi: 10.1111/j.1369-1600.2009.00175.x
  67. Artikel ansehen
  68. PubMed / NCBI
  69. Google Scholar
  70. Artikel ansehen
  71. PubMed / NCBI
  72. Google Scholar
  73. Artikel ansehen
  74. PubMed / NCBI
  75. Google Scholar
  76. Artikel ansehen
  77. PubMed / NCBI
  78. Google Scholar
  79. Artikel ansehen
  80. PubMed / NCBI
  81. Google Scholar
  82. Artikel ansehen
  83. PubMed / NCBI
  84. Google Scholar
  85. Artikel ansehen
  86. PubMed / NCBI
  87. Google Scholar
  88. Artikel ansehen
  89. PubMed / NCBI
  90. Google Scholar
  91. Artikel ansehen
  92. PubMed / NCBI
  93. Google Scholar
  94. Artikel ansehen
  95. PubMed / NCBI
  96. Google Scholar
  97. Artikel ansehen
  98. PubMed / NCBI
  99. Google Scholar
  100. Artikel ansehen
  101. PubMed / NCBI
  102. Google Scholar
  103. Artikel ansehen
  104. PubMed / NCBI
  105. Google Scholar
  106. Artikel ansehen
  107. PubMed / NCBI
  108. Google Scholar
  109. Artikel ansehen
  110. PubMed / NCBI
  111. Google Scholar
  112. Artikel ansehen
  113. PubMed / NCBI
  114. Google Scholar
  115. Artikel ansehen
  116. PubMed / NCBI
  117. Google Scholar
  118. Artikel ansehen
  119. PubMed / NCBI
  120. Google Scholar
  121. Artikel ansehen
  122. PubMed / NCBI
  123. Google Scholar
  124. Artikel ansehen
  125. PubMed / NCBI
  126. Google Scholar
  127. Artikel ansehen
  128. PubMed / NCBI
  129. Google Scholar
  130. Artikel ansehen
  131. PubMed / NCBI
  132. Google Scholar
  133. Artikel ansehen
  134. PubMed / NCBI
  135. Google Scholar
  136. Artikel ansehen
  137. PubMed / NCBI
  138. Google Scholar
  139. Artikel ansehen
  140. PubMed / NCBI
  141. Google Scholar
  142. Artikel ansehen
  143. PubMed / NCBI
  144. Google Scholar
  145. Artikel ansehen
  146. PubMed / NCBI
  147. Google Scholar
  148. Artikel ansehen
  149. PubMed / NCBI
  150. Google Scholar
  151. Artikel ansehen
  152. PubMed / NCBI
  153. Google Scholar
  154. Artikel ansehen
  155. PubMed / NCBI
  156. Google Scholar
  157. Artikel ansehen
  158. PubMed / NCBI
  159. Google Scholar
  160. Artikel ansehen
  161. PubMed / NCBI
  162. Google Scholar
  163. Artikel ansehen
  164. PubMed / NCBI
  165. Google Scholar
  166. Artikel ansehen
  167. PubMed / NCBI
  168. Google Scholar
  169. Artikel ansehen
  170. PubMed / NCBI
  171. Google Scholar
  172. Artikel ansehen
  173. PubMed / NCBI
  174. Google Scholar
  175. Artikel ansehen
  176. PubMed / NCBI
  177. Google Scholar
  178. Artikel ansehen
  179. PubMed / NCBI
  180. Google Scholar
  181. Artikel ansehen
  182. PubMed / NCBI
  183. Google Scholar
  184. Artikel ansehen
  185. PubMed / NCBI
  186. Google Scholar
  187. Artikel ansehen
  188. PubMed / NCBI
  189. Google Scholar
  190. Artikel ansehen
  191. PubMed / NCBI
  192. Google Scholar
  193. Artikel ansehen
  194. PubMed / NCBI
  195. Google Scholar
  196. Artikel ansehen
  197. PubMed / NCBI
  198. Google Scholar
  199. Artikel ansehen
  200. PubMed / NCBI
  201. Google Scholar
  202. Artikel ansehen
  203. PubMed / NCBI
  204. Google Scholar
  205. Artikel ansehen
  206. PubMed / NCBI
  207. Google Scholar
  208. Artikel ansehen
  209. PubMed / NCBI
  210. Google Scholar
  211. Artikel ansehen
  212. PubMed / NCBI
  213. Google Scholar
  214. Artikel ansehen
  215. PubMed / NCBI
  216. Google Scholar
  217. Artikel ansehen
  218. PubMed / NCBI
  219. Google Scholar
  220. Artikel ansehen
  221. PubMed / NCBI
  222. Google Scholar
  223. Artikel ansehen
  224. PubMed / NCBI
  225. Google Scholar
  226. Artikel ansehen
  227. PubMed / NCBI
  228. Google Scholar
  229. Artikel ansehen
  230. PubMed / NCBI
  231. Google Scholar
  232. Artikel ansehen
  233. PubMed / NCBI
  234. Google Scholar
  235. Artikel ansehen
  236. PubMed / NCBI
  237. Google Scholar
  238. Artikel ansehen
  239. PubMed / NCBI
  240. Google Scholar
  241. Artikel ansehen
  242. PubMed / NCBI
  243. Google Scholar
  244. Artikel ansehen
  245. PubMed / NCBI
  246. Google Scholar
  247. Artikel ansehen
  248. PubMed / NCBI
  249. Google Scholar
  250. Artikel ansehen
  251. PubMed / NCBI
  252. Google Scholar
  253. Artikel ansehen
  254. PubMed / NCBI
  255. Google Scholar
  256. Artikel ansehen
  257. PubMed / NCBI
  258. Google Scholar
  259. Artikel ansehen
  260. PubMed / NCBI
  261. Google Scholar
  262. Artikel ansehen
  263. PubMed / NCBI
  264. Google Scholar
  265. Artikel ansehen
  266. PubMed / NCBI
  267. Google Scholar
  268. Artikel ansehen
  269. PubMed / NCBI
  270. Google Scholar
  271. Artikel ansehen
  272. PubMed / NCBI
  273. Google Scholar
  274. Artikel ansehen
  275. PubMed / NCBI
  276. Google Scholar
  277. Artikel ansehen
  278. PubMed / NCBI
  279. Google Scholar
  280. Artikel ansehen
  281. PubMed / NCBI
  282. Google Scholar
  283. Artikel ansehen
  284. PubMed / NCBI
  285. Google Scholar
  286. Artikel ansehen
  287. PubMed / NCBI
  288. Google Scholar
  289. Artikel ansehen
  290. PubMed / NCBI
  291. Google Scholar
  292. Artikel ansehen
  293. PubMed / NCBI
  294. Google Scholar
  295. 4. Johnson PM, Kenny PJ (2010) Suchtähnliche Belohnungsstörung und zwanghaftes Essen bei adipösen Ratten: Rolle für Dopamin-D2-Rezeptoren. Nat Neuroscience 13: 635–641. doi: 10.1038/nn.2519. pmid:20348917
  296. 5. Oswald KD, Murdaugh DL, King VL, Boggiano MM (2011) Motivation für schmackhaftes Essen trotz Konsequenzen in einem Tiermodell von Essattacken. Int J Eatg Disord 44: 203–211. doi: 10.1002/eat.20808. pmid:20186718
  297. 6. Teegarden SL, Bale TL (2008) Die Auswirkungen von Stress auf die Ernährungspräferenz und -aufnahme hängen vom Zugang und der Stressempfindlichkeit ab. Physiol & Behav 93:713–723. doi: 10.1016/j.physbeh.2007.11.030
  298. 7. Cabib S, Puglisi-Allegra S (2012) Das Mesoaccumbens-Dopamin bei der Stressbewältigung. Neurosci Biobehav Rev 36:79–89. doi: 10.1016/j.neubiorev.2011.04.012. pmid:21565217
  299. 8. Ventura R, Latagliata EC, Morrone C, La Mela I, Puglisi-Allegra S (2008) Präfrontales Noradrenalin bestimmt die Zuschreibung einer „hohen“ Motivationssalienz. PLUS EINS, 3:e3044. Biol Psychiatry 71:358–365. doi: 10.1371/journal.pone.0003044. pmid:18725944
  300. 9. Ventura R, Morrone C, Puglisi-Allegra S (2007) Das präfrontale/akkumbale Katecholaminsystem bestimmt die Motivationsausprägungszuordnung sowohl zu belohnungs- als auch aversionsbezogenen Reizen. Proc Natl Acad Sci USA 104: 5181–5186. pmid:17360372 doi: 10.1073/pnas.0610178104
  301. 10. Salamone JD, Correa M (2012) Die mysteriösen Motivationsfunktionen von mesolimbischem Dopamin. Neuron 76: 470–485. doi: 10.1016/j.neuron.2012.10.021. pmid:23141060
  302. 11. Salamone JD, Correa M, Farrar A, Mingote SM (2007) Anstrengungsbezogene Funktionen des Nucleus accumbens Dopamin und der zugehörigen Vorderhirnschaltkreise. Psychopharmakologie 191: 461–482. pmid:17225164 doi: 10.1007/s00213-006-0668-9
  303. 12. Trifilieff P, Feng B, Urizar E, Winiger V, Ward RD, Taylor KM, et al. (2013) Die Erhöhung der Dopamin-D2-Rezeptor-Expression im adulten Nucleus accumbens steigert die Motivation. Mol Psychiatrie 18: 1025–1033. doi: 10.1038/mp.2013.57. pmid:23711983
  304. 13. Van den Bos R, van der Harst J, Jonkman S, Schilders M, Sprijt B (2006) Ratten bewerten Kosten und Nutzen nach einem internen Standard. Behav Brain Res 171: 350–354. pmid:16697474 doi: 10.1016/j.bbr.2006.03.035
  305. 14. Ward RD, Simpson EH, Richards VL, Deo G, Taylor K, Glendinning JI, et al. (2012) Dissoziation der hedonischen Reaktion zur Belohnungs- und Anreizmotivation in einem Tiermodell der negativen Symptome der Schizophrenie. Neuropsychopharmakologie 37: 1699–1707. doi: 10.1038/npp.2012.15. pmid:22414818
  306. 15. Bertolino A, Fazio L, Caforio G, Blasi G, Rampino A, Romano R, et al. (2009) Funktionelle Varianten des Dopaminrezeptor-D2-Gens modulieren präfrontostriatale Phänotypen bei Schizophrenie. Gehirn 132:417–425. doi: 10.1093/brain/awn248. pmid:18829695
  307. 16. Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley J, Robbins TW (2008) Neuronale Mechanismen, die der Anfälligkeit für die Entwicklung zwanghafter Drogensucht und Sucht zugrunde liegen. Phylos Transact RS London Serie B: Biological Sciences 363: 3125–3135. doi: 10.1098/rstb.2008.0089. pmid:18640910
  308. 17. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F (2009) Imaging dopamine's roll in drogenmissbrauch und sucht. Neuropharmakologie 1: 3–8. doi: 10.1016/j.neuropharm.2008.05.022
  309. 18. Crawley JN, Belknap JK, Collins A, Crabbe JC, Frankel W, Henderson N, et al. (1997) Verhaltensphänotypen von Inzuchtmausstämmen: Implikationen und Empfehlungen für molekulare Studien. Psychopharmakologie (Berl) 132:107–124. pmid:9266608 doi: 10.1007/s002130050327
  310. 19. Cabib S, Puglisi-Allegra S, Ventura R (2002) Der Beitrag vergleichender Studien an Inzuchtstämmen von Mäusen zum Verständnis des hyperaktiven Phänotyps. Behav Brain Res 130: 103–109. pmid:11864725 doi: 10.1016/s0166-4328(01)00422-3
  311. 20. Puglisi-Allegra S, Ventura R (2012) Das präfrontale/akkumbale Katecholaminsystem verarbeitet die emotional gesteuerte Zuschreibung von Motivationssalienz. Rev Neurosci 23: 509–526. doi: 10.1515/revneuro-2012-0076. pmid:23159865
  312. 21. Puglisi-Allegra S, Ventura R (2012) Das präfrontale/akkumbale Katecholaminsystem verarbeitet hohe Motivationssalienz. Front Behav Neurosci 6:31. doi: 10.3389/fnbeh.2012.00031. pmid:22754514
  313. 22. Alcaro A, Huber R, Panksepp J (2007) Verhaltensfunktionen des mesolimbischen dopaminergen Systems: eine affektive neuroethologische Perspektive. Brain Res Rev 56: 283–321. pmid:17905440 doi: 10.1016/j.brainresrev.2007.07.014
  314. 23. Andolina D, Maran D, Viscomi MT, Puglisi-Allegra S (2014) Belastungsabhängige Variationen im Stressbewältigungsverhalten werden durch eine 5-HT/GABA-Interaktion im präfrontalen kortikolimbischen System vermittelt. International Journal of Neuropsychopharmacology doi: 10.1093/ijnp/pyu074.
  315. 24. Cabib S, Orsini C, Le Moal M, Piazza PV (2000) Abolition and Reversal of Strain Differences in Behavioral Responses to Drugs of Abuse After a Short Experience. Wissenschaft 289: 463–465. pmid:10903209 doi: 10.1126/science.289.5478.463
  316. 25. Orsini C, Bonito-Oliva A, Conversi D, Cabib S (2005) Anfälligkeit für konditionierte Ortspräferenz, hervorgerufen durch Suchtmittel bei Mäusen der Inzuchtstämme C57BL/6 und DBA/2. Psychopharmakologie (Berl) 181: 327–336. pmid:15864555 doi: 10.1007/s00213-005-2259-6
  317. 26. Orsini C, Bonito-Oliva A, Conversi D, Cabib S (2008) Genetische Haftung erhöht die Neigung zur Prime-induzierten Wiederherstellung der konditionierten Ortspräferenz bei Mäusen, die niedrigem Kokainspiegel ausgesetzt sind. Psychopharmakologie (Berl) 198: 287–296. doi: 10.1007/s00213-008-1137-4. pmid:18421441
  318. 27. van der Veen R, Piazza PV, Deroche-Gamonet V (2007) Gen-Umwelt-Interaktionen bei der Anfälligkeit für intravenöse Selbstverabreichung von Kokain: Eine kurze soziale Erfahrung beeinflusst die Aufnahme bei DBA/2J-Mäusen, jedoch nicht bei C57BL/6J-Mäusen. Psychopharmakologie (Berl) 193: 179–186. pmid:17396246 doi: 10.1007/s00213-007-0777-0
  319. 28. Young JW, Light GA, Marston HM, Sharp R, Geyer MA (2009) Der kontinuierliche 5-Wahl-Leistungstest: Beweise für einen translationalen Wachsamkeitstest für Mäuse. PLoS ONE 4, e4227. doi: 10.1371/journal.pone.0004227. pmid:19156216
  320. 29. Elmer GI, Pieper JO, Hamilton LR, Wise RA (2010) Qualitative Unterschiede zwischen C57BL/6J- und DBA/2J-Mäusen bei der Potenzierung der Gehirnstimulationsbelohnung durch Morphin und der intravenösen Selbstverabreichung. Psychopharmakologie 208: 309–321. doi: 10.1007/s00213-009-1732-z. pmid:20013116
  321. 30. Fish EW, Riday TT, McGuigan MM, Faccidomo S, Hodge CW, Malanga CJ (2010) Alkohol, Kokain und Gehirnstimulationsbelohnung bei C57Bl6/J- und DBA2/J-Mäusen. Alcohol Clin Exp Res 34:81–89. doi: 10.1111/j.1530-0277.2009.01069.x. pmid:19860803
  322. 31. Solecki W, Turek A, Kubik J, Przewlocki R (2009) Motivationseffekte von Opiaten im Paradigma der konditionierten Ortspräferenz und -aversion – eine Studie an drei Inzuchtstämmen von Mäusen. Psychopharmakologie 207:245–255. doi: 10.1007/s00213-009-1672-7. pmid:19787337
  323. 32. Caspi A, Moffitt TE (2006) Gen-Umwelt-Interaktionen in der Psychiatrie: Kräfte bündeln mit den Neurowissenschaften. Nat Rev Neurosci 7: 583–590. pmid:16791147 doi: 10.1038/nrn1925
  324. 33. Rutter M (2008) Biologische Implikationen der Gen-Umwelt-Interaktion. J Abnorm Child Psychol 36: 969–975. doi: 10.1007/s10802-008-9256-2. pmid:18642072
  325. 34. Volkow N, Li TK (2005) Die Neurowissenschaften der Sucht. Nat Neurosci 8: 1429–1430. pmid:16251981 doi: 10.1038/nn1105-1429
  326. 35. Cabib S, Puglisi-Allegra S, Oliverio A (1985) Eine genetische Analyse der Stereotypie bei der Maus: dopaminerge Plastizität nach chronischem Stress. Behav Neural Biol 44: 239–248. pmid:4062778 doi: 10.1016/s0163-1047(85)90254-7
  327. 36. Cabib S, Giardino L, Calza L, Zanni M, Mele A, Puglisi-Allegra S (1998) Stress fördert große Veränderungen in der Dopaminrezeptordichte innerhalb des Mesoaccumbens und des nigrostriatalen Systems. Neurowissenschaften 84, 193–200. pmid:9522373 doi: 10.1016/s0306-4522(97)00468-5
  328. 37. Puglisi-Allegra S, Cabib S (1997) Psychopharmakologie von Dopamin: der Beitrag vergleichender Studien an Inzuchtstämmen von Mäusen. Prog Neurobiol 51: 637–61. pmid:9175160 doi: 10.1016/s0301-0082(97)00008-7
  329. 38. Latagliata EC, Patrono E, Puglisi-Allegra S, Ventura R (2010) Die Nahrungssuche steht trotz schädlicher Folgen unter präfrontaler kortikaler noradrenerger Kontrolle. BMC Neurosci 8: 11–15. pmid:21478683 doi: 10.1186/1471-2202-11-15
  330. 39. Carr KD (2002) Steigerung der Drogenbelohnung durch chronische Nahrungsmittelrestriktion: Verhaltensbeweise und zugrunde liegende Mechanismen. Physiol Behav 76: 353–364. pmid:12117572 doi: 10.1016/s0031-9384(02)00759-x
  331. 40. Rougé-Pont F, Marinelli M, Le Moal M, Simon H, Piazza PV (1995) Stress-induzierte Sensibilisierung und Glukokortikoide. II. Die Sensibilisierung des durch Kokain induzierten Anstiegs des extrazellulären Dopamins hängt von der stressinduzierten Corticosteronsekretion ab. J Neurosi 15:7189–7195. pmid:7472473
  332. 41. Deroche V, Marinelli M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV (1995) Stress-induzierte Sensibilisierung und Glukokortikoide. I. Die Sensibilisierung der Dopamin-abhängigen Bewegungseffekte von Amphetamin und Morphin hängt von der stressinduzierten Corticosteronsekretion ab. J Neurosi 15: 7181–7188. pmid:7472472 doi: 10.1016/0006-8993(92)90205-n
  333. 42. Guarnieri DJ, Brayton CE, Richards SM, Maldonado-Aviles J, Trinko JR, Nelson J, et al. (2012) Genprofilierung zeigt eine Rolle von Stresshormonen bei der molekularen und verhaltensbezogenen Reaktion auf Nahrungsmittelbeschränkungen. Biol Psychiatry 71:358–365. doi: 10.1016/j.biopsych.2011.06.028. pmid:21855858
  334. 43. Adam TC, Epel ES (2007) Stress, Essen und das Belohnungssystem. Physiol Behav 91: 449–458. pmid:17543357 doi: 10.1016/j.physbeh.2007.04.011
  335. 44. Corwin RL, Avena NM, Boggiano MM (2011) Fütterung und Belohnung: Perspektiven aus drei Rattenmodellen für Essattacken. Physiol und Verhalten 104:87–97. doi: 10.1016/j.physbeh.2011.04.041. pmid:21549136
  336. 45. Volkow ND, Wise RA (2005) Wie kann Drogenabhängigkeit uns helfen, Fettleibigkeit zu verstehen? Nat Neurosci 8, 555–556. pmid:15856062 doi: 10.1038/nn1452
  337. 46. ​​Ifland JR, Preuss HG, Marcus MT, Rourke KM, Taylor WC, Burau K, et al. (2009) Sucht nach raffiniertem Essen: eine klassische Substanzgebrauchsstörung. Mel Hypoth 72: 518–526. doi: 10.1016/j.mehy.2008.11.035
  338. 47. Bray GA, Nielsen SJ, Popkin BM (2004) Der Konsum von Maissirup mit hohem Fruchtzuckergehalt in Getränken könnte eine Rolle bei der Fettleibigkeitsepidemie spielen. Am J Clin Nutrition 79: 537–543. pmid:15051594
  339. 48. Rogers PJ, Smit HJ (2000) Heißhunger und Nahrungssucht: eine kritische Überprüfung der Beweise aus biopsychosozialer Perspektive. Pharmacol Biochem Behav 66: 3–14. pmid:10837838
  340. 49. Kalra SP, Kalra PS (2004) Überlappende und interaktive Wege zur Regulierung von Appetit und Verlangen. J Addict Dis 23: 5–21. pmid:15256341 doi: 10.1300/j069v23n03_02
  341. 50. Parker G, Parker I, Brotchie H (2006) Stimmungszustandseffekte von Schokolade. J Affect Dis 92: 149–159. pmid:16546266 doi: 10.1016/j.jad.2006.02.007
  342. 51. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J, et al. (2008) Striatale D2-Rezeptoren mit niedrigem Dopamingehalt sind mit dem präfrontalen Stoffwechsel bei adipösen Personen verbunden: mögliche Faktoren. Neuroimage 42: 1537–1543. doi: 10.1016/j.neuroimage.2008.06.002. pmid:18598772
  343. 52. Berridge KC, Ho CY, Richard JM, Difeliceantonio AG (2010) Das verführte Gehirn isst: Lust- und Wunschkreisläufe bei Fettleibigkeit und Essstörungen. Brain Res 1350: 43–64. doi: 10.1016/j.brainres.2010.04.003. pmid:20388498
  344. 53. Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD (2013) Fettleibigkeit und Sucht: neurobiologische Überschneidungen. Übergewichtige Offenbarung 14: 2–18. doi: 10.1111/j.1467-789x.2012.01031.x
  345. 54. Bello NT, Hajnal A (2010) Dopamin und Essattacken. Pharmacol Biochem Behav 97: 25–33. doi: 10.1016/j.pbb.2010.04.016. pmid:20417658
  346. 55. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS (2009) Bildgebung von Dopaminwegen im Gehirn: Auswirkungen auf das Verständnis von Fettleibigkeit. J Addict Med 3: 8–18. doi: 10.1097/ADM.0b013e31819a86f7. pmid:21603099
  347. 56. Sara SJ, Bouret S (2012) Orientierung und Neuorientierung: Der Locus Coeruleus vermittelt Erkenntnis durch Erregung. Neuron rev 76: 130–141. doi: 10.1016/j.neuron.2012.09.011. pmid:23040811
  348. 57. Drouin C, Darracq L, Trovero F, Blanc G, Glowinski J, Cotecchia S, et al. (2002) Alpha1b-adrenerge Rezeptoren steuern die Bewegungs- und Belohnungswirkung von Psychostimulanzien und Opiaten. J Neurosci 22: 2873–2884. pmid:11923452
  349. 58. Weinshenker D, Schroeder JPS (2007) Hin und wieder zurück: eine Geschichte von Noradrenalin und Drogensucht. Neuropsychopharmakologie 32: 1433–1451. pmid:17164822 doi: 10.1038/sj.npp.1301263
  350. 59. Puglisi-Allegra S, Cabib S, Pascucci T, Ventura R, Cali F, Romano V (2000) Dramatisches aminerges Gehirndefizit in einem genetischen Mausmodell der Phenylketonurie. Neuroreport 11: 1361–1364. pmid:10817622 doi: 10.1097/00001756-200004270-00042
  351. 60. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD (2011) Belohnung, Dopamin und die Kontrolle der Nahrungsaufnahme: Auswirkungen auf Fettleibigkeit. Trends in Cogn Sci 15: 37–46. doi: 10.1016/j.tics.2010.11.001. pmid:21109477
  352. 61. Stice E, Spoor S, Bohon C, Small DM (2008) Der Zusammenhang zwischen Fettleibigkeit und einer abgeschwächten striatalen Reaktion auf Nahrungsmittel wird durch das TaqIA A1-Allel moderiert. Wissenschaft 322: 449–452. doi: 10.1126/science.1161550. pmid:18927395
  353. 62. Szklarczyk K, Korostynski M, Golda S, Solecki W, Przewlocki R (2012) Genotypabhängige Folgen traumatischen Stresses in vier Inzuchtmausstämmen. Gene, Gehirn und Verhalten 11: 977–985. doi: 10.1111/j.1601-183x.2012.00850.x
  354. 63. Cifani C, Polidori C, Melotto S, Ciccocioppo R, Massi M (2009) Ein präklinisches Modell von Essattacken, hervorgerufen durch Jo-Jo-Diät und stressige Nahrungsexposition: Wirkung von Sibutramin, Fluoxetin, Topiramat und Midazolam. Psychopharmakologie 204: 113–125. doi: 10.1007/s00213-008-1442-y. pmid:19125237
  355. 64. Dallman MF, Pecoraro N, Akana SF, La Fleur SE, Gomez F, Houshyar H, et al. (2003) Chronischer Stress und Fettleibigkeit: Eine neue Sicht auf „Comfort Food“. Proc Natl Acad Sci USA 100: 11696–11701. pmid:12975524 doi: 10.1073/pnas.1934666100
  356. 65. Hagan MM, Chandler PC, Wauford PK, Rybak RJ, Oswald KD (2003) Die Rolle von schmackhafter Nahrung und Hunger als Auslöserfaktoren in einem Tiermodell für stressinduzierte Essattacken. Int Journal Essstörungen 34:183–197. pmid:12898554 doi: 10.1002/eat.10168
  357. 66. Casper RC, Sullivan EL, Tecott L (2008) Relevanz von Tiermodellen für menschliche Essstörungen und Fettleibigkeit. Psychopharmakologie 199: 313–329. doi: 10.1007/s00213-008-1102-2. pmid:18317734
  358. 67. Parylak SL, Koob GF, Zorrilla EP (2011) Die dunkle Seite der Esssucht. Physiol und Verhalten 104: 149–156. doi: 10.1016/j.physbeh.2011.04.063. pmid:21557958
  359. 68. Colelli V, Fiorenza MT, Conversi D, Orsini C, Cabib S (2010) Stammspezifisches Verhältnis der beiden Isoformen des Dopamin-D2-Rezeptors im Striatum der Maus: assoziierte neurale und Verhaltensphänotypen. Genes Brain Behav 9: 703–711. doi: 10.1111/j.1601-183X.2010.00604.x. pmid:20546314
  360. 69. Fetsko LA, Brain Res 2003:1–2. pmid:2 doi: 967/s191-200(12650980)10.1016-0006
  361. 70. Usiello A, Baik JH, Rougé-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, et al. (2000) Unterschiedliche Funktionen der beiden Isoformen von Dopamin-D2-Rezeptoren. Natur 408: 199–203. pmid:11089973 doi: 10.1038/35041572
  362. 71. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL (2001) Übermäßiger Zuckerkonsum verändert die Bindung an Dopamin- und Mu-Opioid-Rezeptoren im Gehirn. Neuroreport 12: 3549–3552. pmid:11733709 doi: 10.1097/00001756-200111160-00035
  363. 72. Halpern CH, Tekriwal A, Santollo J, Keating JG, Wolf JA, Daniels D, et al. (2013) Die Verbesserung von Essattacken durch die tiefe Hirnstimulation des Nucleus accumbens bei Mäusen beinhaltet die Modulation des D2-Rezeptors. J Neurosci 33:7122–7129. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3237-12.2013. pmid:23616522
  364. 73. Olsen CM (2011) Natürliche Belohnungen, Neuroplastizität und Nicht-Drogen-Abhängigkeiten. Neuropharmakologie 61:1109–1122. doi: 10.1016/j.neuropharm.2011.03.010. pmid:21459101
  365. 74. Stice E, Yokum S, Blum K, Bohon C (2010) Gewichtszunahme ist mit einer verminderten striatalen Reaktion auf schmackhafte Nahrung verbunden. J Neurosci 30: 13105–13109. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2105-10.2010. pmid:20881128
  366. 75. Stice E, Yokum S, Zald D, Dagher A (2011) Dopaminbasierte Belohnungsschaltkreis-Reaktivität, Genetik und übermäßiges Essen. Curr Top Behav Neurosci 6: 81–93. doi: 10.1007/7854_2010_89. pmid:21243471
  367. 76. Gjedde A, Kumakura Y, Cumming P, Linnet J, Moller A (2010) Umgekehrte U-förmige Korrelation zwischen der Verfügbarkeit von Dopaminrezeptoren im Striatum und der Suche nach Empfindungen. Proc Natl Acad Sci USA 107: 3870–3875. doi: 10.1073/pnas.0912319107. pmid:20133675
  368. 77. Stelzel C, Basten U, Montag C, Reuter M, Fiebach CJ (2010) Die frontostriatale Beteiligung am Aufgabenwechsel hängt von genetischen Unterschieden in der d2-Rezeptordichte ab. J Neurosci 30:14205–12. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1062-10.2010. pmid:20962241
  369. 78. Tomer R, Goldstein RZ, Wang GJ, Wong C, Volkow ND (2008) Anreizmotivation ist mit striataler Dopamin-Asymmetrie verbunden. Biol Psychol 77: 98–101. pmid:17868972 doi: 10.1016/j.biopsycho.2007.08.001
  370. 79. Trifilieff P, Martinez D (2014) Bildgebungssucht: D2-Rezeptoren und Dopamin-Signalisierung im Striatum als Biomarker für Impulsivität. Neuropharmakologie 76: 498–509. doi: 10.1016/j.neuropharm.2013.06.031. pmid:23851257
  371. 80. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinson ES, Theobald DE, Lääne K, et al. (2007) Nucleus accumbens D2/3-Rezeptoren sagen Impulsivität und Kokainverstärkung voraus. Wissenschaft 315: 1267–1270. pmid:17332411 doi: 10.1126/science.1137073
  372. 81. Gubner NR, Wilhelm CJ, Phillips TJ, Mitchell SH (2010) Stammunterschiede in der Verhaltenshemmung in einer Go/No-Go-Aufgabe, demonstriert anhand von 15 Inzucht-Mausstämmen. Alcohol Clin Exp Res 34: 1353–1362. doi: 10.1111/j.1530-0277.2010.01219.x. pmid:20491731
  373. 82. Patel S, Stolerman IP, Asherson P, Sluyter F (2006) Aufmerksamkeitsleistung von C57BL/6- und DBA/2-Mäusen in der 5-Wahl-Serienreaktionszeitaufgabe. Behav Brain Res 170: 197–203. pmid:16616787 doi: 10.1016/j.bbr.2006.02.019
  374. 83. Avena NM, Rada P, Hoebel B (2008) Hinweise auf Zuckersucht: Verhaltens- und neurochemische Auswirkungen einer intermittierenden, übermäßigen Zuckeraufnahme. Neurosci Biobehav Rev 32: 20–39. pmid:17617461 doi: 10.1016/j.neubiorev.2007.04.019
  375. 84. Hoebel BG, Avena NM, Bocarsly ME, Rada P (2009) Natürliche Sucht: ein Verhaltens- und Schaltkreismodell basierend auf der Zuckersucht bei Ratten. J Fügen Sie Med.3, 33–41 hinzu. doi: 10.1097/adm.0b013e31819aa621
  376. 85. Zhang XY, Kosten TA (2005) Prazosin, ein adrenerger Alpha-1-Antagonist, reduziert die durch Kokain verursachte Wiederaufnahme des Drogenkonsums. Biol Psychiatry 57: 1202–1204. pmid:15866561 doi: 10.1016/j.biopsych.2005.02.003
  377. 86. Blouet C, Schwartz GJ (2010) Hypothalamische Nährstofferkennung bei der Kontrolle der Energiehomöostase. Verhalten. Brain Res 209: 1–12. doi: 10.1016/j.bbr.2009.12.024. pmid:20035790
  378. 87. Coll AP, Farooqi IS, O'Rahilly S (2007) Die hormonelle Kontrolle der Nahrungsaufnahme. Zelle 129: 251–262. pmid:17448988 doi: 10.1016/j.cell.2007.04.001
  379. 88. Dietrich M, Horvath T (2009) Fütterungssignale und Gehirnschaltkreise. EUR. J. Neurosci 30: 1688–1696. doi: 10.1111/j.1460-9568.2009.06963.x. pmid:19878280
  380. 89. Rolls ET (2008) Funktionen des orbitofrontalen und prägenualen cingulären Kortex in Geschmack, Geruch, Appetit und Emotionen. Acta Physiol. Hung 95: 131–164. doi: 10.1556/APhysiol.95.2008.2.1. pmid:18642756
  381. 90. Avena NM, Bocarsly ME (2012) Dysregulation der Belohnungssysteme des Gehirns bei Essstörungen: neurochemische Informationen aus Tiermodellen für Essattacken, Bulimia nervosa und Anorexia nervosa. Neuropharmakologie 63:87–96. doi: 10.1016/j.neuropharm.2011.11.010. pmid:22138162
  382. 91. Alsiö J, Olszewski PK, Levine AS, Schiöth HB (2012) Feed-Forward-Mechanismen: Suchtähnliche Verhaltens- und molekulare Anpassungen bei übermäßigem Essen. Front Neuroendocrinol 33(2), 127–139. doi: 10.1016/j.yfrne.2012.01.002. pmid:22305720
  383. 92. Hadad NA, Knackstedt LA (2014) Süchtig nach schmackhaften Nahrungsmitteln: Vergleich der Neurobiologie von Bulimia Nervosa mit der der Drogenabhängigkeit. Psychopharmakologie 231:1897–912. doi: 10.1007/s00213-014-3461-1. pmid:24500676
  384. 93. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH (2007) Intensive Süße übertrifft Kokain-Belohnung. PLUS EINS 2:e698. pmid:17668074 doi: 10.1371/journal.pone.0000698
  385. 94. Petrovich GD, Ross CA, Holland PC, Gallagher M (2007) Der mediale präfrontale Kortex ist für einen appetitlichen kontextbedingten Reiz zur Förderung des Fressens bei gesättigten Ratten notwendig. J Neurosci 27:6436–6441. pmid:17567804 doi: 10.1523/jneurosci.5001-06.2007
  386. 95. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F (2008) Überlappende neuronale Schaltkreise bei Sucht und Fettleibigkeit: Hinweise auf Systempathologie. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 363: 3191–3200. doi: 10.1098/rstb.2008.0107. pmid:18640912
  387. 96. Fallon S, Shearman E, Sershen H, Lajtha A (2007) Lebensmittelbelohnungsinduzierte Neurotransmitterveränderungen in kognitiven Gehirnregionen. Neurochem Res 32: 1772–1782. pmid:17721820 doi: 10.1007/s11064-007-9343-8
  388. 97. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS (2004) Ähnlichkeit zwischen Fettleibigkeit und Drogenabhängigkeit, bewertet durch neurofunktionale Bildgebung: eine Konzeptüberprüfung. J Addict Dis 23: 39–53. pmid:15256343 doi: 10.1300/j069v23n03_04
  389. 98. Schroeder BE, Binzak JM, Kelley AE (2001) Ein gemeinsames Profil der präfrontalen kortikalen Aktivierung nach Exposition gegenüber Nikotin- oder Schokolade-assoziierten kontextuellen Hinweisen. Neurowissenschaften 105:535–545. pmid:11516821 doi: 10.1016/s0306-4522(01)00221-4
  390. 99. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ (2003) Das süchtige menschliche Gehirn: Erkenntnisse aus Bildgebungsstudien. J Clin Invest 111: 1444–1451. pmid:12750391 doi: 10.1172/jci18533