Dopamin-Agonisten vermindern die Wertempfindlichkeit des orbitofrontalen Kortex: Ein Auslöser für pathologisches Glücksspiel bei der Parkinson-Krankheit? (2009)

Neuropsychopharmakologie. Autorenmanuskript; verfügbar in PMC 2010 Dec 1.

Veröffentlicht in endgültig bearbeiteter Form als:

Neuropsychopharmakologie. 2009 Dezember; 34 (13): 2758 – 2766.
Online veröffentlicht am 2009. September 9 doi: 10.1038 / sj.npp.npp2009124

PMCID: PMC2972251

CAMSID: CAMS1534

Thilo van Eimeren, 1,2,3 Bénédicte Ballanger, 1,3 Giovanna Pellecchia, 1,3 Janis M Miyasaki,2Anthony E Lang,2 und Antonio P Strafella1,2,3, *

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Abstrakt

Die neurologischen Verhaltensstörungen des pathologischen Glücksspiels sind nicht gut verstanden. Einsicht kann durch das Verständnis der pharmakologischen Wirkungen auf das Belohnungssystem bei Parkinson-Patienten (PD) gewonnen werden. Die Behandlung mit Dopaminagonisten (DAs) wurde mit pathologischem Glücksspiel bei PD-Patienten in Verbindung gebracht. Wie DAs an der Entwicklung dieser Suchtform beteiligt sind, ist jedoch unbekannt. Wir haben die Hypothese getestet, dass die tonische Stimulation von Dopaminrezeptoren das dopaminerge Belohnungssystem spezifisch desensibilisiert, indem die Abnahme der dopaminergen Übertragung, die durch negatives Feedback auftritt, verhindert wird. Mit funktioneller Magnetresonanztomographie untersuchten wir PD-Patienten in drei Sitzungen einer probabilistischen Belohnungsaufgabe in zufälliger Reihenfolge: Nach der Medikation, nach der Behandlung mit Levodopa (LD) und nach einer äquivalenten Dosis DA (Pramipexol). Für jeden Versuch wurde ein Fehler-Vorhersage-Fehlerwert unter Verwendung von Ergebnis, Einsatz und Wahrscheinlichkeit berechnet. Pramipexol veränderte spezifisch die Aktivität des Orbitofrontalcortex (OFC) auf zwei Arten, die beide mit einem erhöhten Risiko verbunden waren, wenn sie sich außerhalb des Magnetfelds befanden. Ergebnisinduzierte Aktivierungen waren im Allgemeinen bei Pramipexol höher als bei LD- oder Medikamenteneinnahme. Darüber hinaus verminderte nur Pramipexol die Korrelation von Studie zu Studie mit den Prädiktionsfehlerwerten erheblich. Weitere Analysen ergaben, dass dies vor allem auf eine Deaktivierungseinschränkung in Studien mit negativen Fehlern bei der Belohnungsvorhersage zurückzuführen war. Wir schlagen vor, dass DAs Pausen bei der Dopaminübertragung verhindern und dadurch den negativen Verstärkungseffekt des Verlusts beeinträchtigen. Unsere Ergebnisse werfen die Frage auf, ob das pathologische Glücksspiel zum Teil auf eine eingeschränkte Fähigkeit des OFC zurückzuführen ist, das Verhalten bei negativen Konsequenzen zu steuern.

Stichwort: fMRI, Impulskontrollstörung, Dopaminagonist, Belohnung, Sucht, Verstärkung

EINFÜHRUNG

Glücksspiele - für die meisten Menschen ein harmloser Zeitvertreib - können bei süchtig machendem Glücksspiel (PG) zu einem süchtig machenden und schädlichen Verhalten werden. Ähnlich wie bei der Drogensucht hat PG Merkmale der Toleranz, des Entzugs oder der Beschäftigung (American Psychiatric Association, 1994) und wird häufig als „Verhaltensabhängigkeit“ bezeichnet (Potenza, 2008). Obwohl PG ähnlich der Drogensucht mit Veränderungen des dopaminergen Belohnungssystems, der Wertrepräsentation und der Feedbackverarbeitung in Verbindung gebracht wurde (Reuter et al, 2005; Steeves et al, 2009; Volkowet al, 2009), die neurologischen Verhaltensstörungen von PG sind nach wie vor kaum verstanden. Auf dem Weg zum Verständnis von PG kann eine klarere Einschätzung der pharmakologischen Auswirkungen auf das Belohnungssystem bei Parkinson-Patienten (PD) ein wichtiger Meilenstein sein. Der Verlust der striatalen dopaminergen Übertragung bei PD ist mit einem unterdurchschnittlichen Risikoverhalten verbunden (Ragonese et al, 2003; Tomer und Aharon-Peretz, 2004). Der Beginn der Dopaminersatztherapie wurde jedoch mit der Entwicklung von PG in Verbindung gebracht (Seedat et al, 2000; Fahrer-Dunckley et al, 2003). Zwar liegen bisher keine ausreichenden Längsschnittdaten vor, um einen bestimmten therapeutischen Ansatz vorzuschlagen (für einen Überblick siehe Galpern und Stacy, 2007), zeigen neuere Studien, dass das Risiko für die Entwicklung von PG spezifisch erhöht ist, wenn es mit Dopaminagonisten (DAs) behandelt wird, verglichen mit einer Behandlung ohne DAs (Voon et al, 2006; Ponton et al, 2006; Weintraub et al, 2008). Paradoxerweise wurde kein Dosiseffekt bei allen Patientengruppen festgestellt, während bei dem einzelnen Patienten mit PG eine Dosisschwelle erkennbar sein kann (Voon et al, 2006;Weintraub et al, 2008). Obwohl die Kausalität noch nicht geklärt ist, gehen wir davon aus, dass ein generischer pharmakologischer Auslöser bei der Entwicklung von PG mit dem intrinsischen Merkmal des einzelnen Patienten interagiert. Diese Studie konzentriert sich auf einen potenziellen generischen pharmakologischen Auslöser, indem DA-gesteuerte Abnormalitäten bei der Belohnungsverarbeitung bei PD-Patienten untersucht werden.

In Rechenmodellen der Belohnungsverarbeitung stellt der Belohnungsvorhersagefehler (RPE) die Differenz zwischen erwarteten und tatsächlich erhaltenen Belohnungen dar (Sutton und Barto, 1998). Die Dopaminfreisetzung von mesolimbischen Neuronen spiegelt die RPE-Werte bemerkenswert gut wider. Positive Fehler bei der Vorhersage von Belohnungen (dh "besser als erwartet") werden durch phasische Ausbrüche der Dopaminneuronenfeuerung (Hollerman et al, 1998; Waelti et al, 2001). Umgekehrt führen negative Fehler bei der Vorhersage von Belohnungen (dh schlechter als erwartet) zu phasenweisen Pausen beim Abfeuern von Dopamin-Neuronen (Schultz, 2002; Bayer et al, 2007). Da DAs Dopaminrezeptoren im Gegensatz zu Levodopa (LD) tonisch stimulieren, schlagen wir vor, dass DAs Pausen bei der Dopaminübertragung verhindern und dadurch den negativen Verstärkungseffekt des Verlusts beeinträchtigen können. Obwohl dieser neurobehaviorale Effekt das Risiko für die Entwicklung von PG erhöhen kann, fehlen direkte Beweise für diese Beziehung.

Hier untersuchten wir PD-Patienten ohne Dopaminersatztherapie (OFF), nach LD und nach DA-Behandlung, während sie ein Roulette-Spiel während der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRI) durchführten. Mit ähnlichen Aufgaben modellierten frühere fMRI-Studien erfolgreich die Aktivität im dopaminergen Belohnungssystem, indem sie RPE-Werte als Regressor verwenden (Knutson et al, 2001; Yacubian et al, 2006). Wir waren interessiert an (i) mittlerer Aktivitätsänderung nach Feedback und (ii) Korrelation von Versuch zu Versuch mit RPE-Werten - als Indikator für die Verarbeitung lokaler Belohnungen. Um störende Verhaltenseffekte während der fMRI zu vermeiden, haben wir das Risikobereitschaftsverhalten offline bewertet.

Auf der Grundlage der Hypothese, dass DAs eine verminderte dopaminerge Transmission mit negativen RPE-Werten verhindern, prognostizierten wir, dass DAs im Gegensatz zu OFF und LD die durch das Feedback induzierte Aktivierung relativ erhöhen würden und das Belohnungssystem gegenüber RPE desensibilisieren würde. Wir stellten ferner die Hypothese auf, dass die Desensibilisierung von Belohnungen mit einem erhöhten Risikobereitschaftsverhalten bei der Offline-Aufgabe einhergehen würde.

Material und Methoden

Teilnehmer

Acht männliche Rechtshänder (Alter, Mittelwert ± SD: 56 ± 9 Jahre) mit PD im Frühstadium (Krankheitsdauer, Mittelwert ± SD: 4 ± 3 Jahre) wurden in die Studie aufgenommen. Ihre Anti-Parkinson-Medikamente umfassten eine Kombination aus LD (Tagesdosis, Mittelwert ± SD: 594 ± 290 mg) und Pramipexol (Tagesdosis, Mittel ± SD: 2.3 ± 1.1 mg). Wir haben Patienten ohne Anamnese offenkundiger neuropsychiatrischer Erkrankungen (einschließlich Depressionen, Demenzerkrankungen oder Impulskontrollstörungen) ausgewählt. Das Beck Depression Inventory II (Mittelwert ± SD: 7 ± 5), die Montreal Cognitive Assessment (Mittelwert ± SD: 27 ± 2) und die Barratt-Impulsivitätsskala-11 (Mittelwert ± SD: 71 ± 10) wurden zur Bewertung der Covertur verwendet Depression, kognitive Beeinträchtigung bzw. individuelle Impulsivität. Alle Probanden gaben eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme. Die Studie wurde von der Forschungsethikkommission für das University Health Network in Toronto genehmigt.

Die Patienten wurden in drei Sitzungen an verschiedenen Abenden untersucht (1-3-Wochenabstand). Die Dopaminersatztherapie wurde vor jeder Sitzung mindestens 12 h vorgehalten. In ausgewogener Reihenfolge wurden die Patienten nach der oralen Verabreichung von LD (100mg LD + 25mg Benserazid) oder einer äquivalenten Dosis DA (1mg Pramipexol) mit Medikamenten untersucht (OFF).Abbildung 1a). Patienten unterzogen sich einer risikoführenden Aufgabe 37 ± 7 min nach der Medikamentengabe, 21 ± 5 min. Später wurde der motorische Teil der Unified PD-Bewertungsskala von einem auf Bewegungsstörungen spezialisierten Neurologen und 13 ± 2 min die potenzielle finanzielle Belohnung bewertet Die Task wurde während der ereignisbezogenen fMRI ausgeführt.

Studiendesign. (a) Nach dem Entzug der Anti-Parkinson-Medikation über Nacht wurden Patienten mit Parkinson-Krankheit (PD) in zufälliger Reihenfolge untersucht: Off-Medikation (OFF), nach der Behandlung mit Levodopa (LD) und nach einer äquivalenten Dosis von Pramipexol ...

Risikobereitschaftsaufgabe

Die Aufgabe des analogen Risikotransfers mit Ballons ist ein theoretisches empirisches Maß für das individuelle Risikoverhalten, bei dem die Teilnehmer Geld gewinnen oder verlieren können (Weiß et al, 2008). Die Teilnehmer pumpen einen auf einem Bildschirm dargestellten Ballon auf, indem sie auf eine Computermaus klicken. Für jede Pumpe erhöht sich ein Zähler auf dem Bildschirm um 5-Cent. Nach einer unvorhersehbaren Anzahl von Pumpen kann der Ballon explodieren, wodurch das im Zähler angesammelte Geld verloren geht. Teilnehmer, die mehr Pumpen ausstießen (durchschnittlich angepasste Pumpen), wurden als eher risikofreudig eingestuft (Lejuez et al, 2002). Wir haben die Auswirkungen von Medikamenten in einer Varianzanalyse (ANOVA) mit STATISTICA für Windows 6.0 (www.statsoft.com).

Probabilistische Belohnungsaufgabe

Diese Computeraufgabe ähnelt einem Roulette-Spiel (Abbildung 1b). Nachdem ein Ball um den Umfang eines feststehenden Roulette-Rads gelaufen war, wurde er in 1 von 16-farbigen Taschen (4 jeweils: gelb, rot, blau, grün) langsamer und stoppte. Der Teilnehmer musste die Farbe der Tasche erraten, in der der Ball aufhören würde, indem er eine von vier Optionen auswählte: Bei der Hälfte der Versuche musste er zwischen vier einzelnen Gewinnfarben wählen (Gewinnwahrscheinlichkeit, 0.25); In der anderen Hälfte musste er zwischen vier Triolen mit Gewinnfarben wählen (Gewinnwahrscheinlichkeit, 0.75). Die Beteiligung an einem bestimmten Versuch war entweder 1 oder 5 Kanadischer Dollar. Das Computerprogramm erzeugte eine pseudo-randomisierte Sequenz dieser Versuchskategorien (drei verschiedene vorprogrammierte Sequenzen wurden in zufälliger Reihenfolge verwendet). Die einzige Trial-by-Trial-Entscheidung des Teilnehmers war die Wahlmöglichkeit. Wenn der Ball in einer Tasche stoppte, die in einer der Siegerfarben lackiert war, wurde der Einsatz gewonnen. Ansonsten ging es verloren. Um Variabilität aufgrund des Zufalls auszuschließen, wurde auch die Reihenfolge des Gewinnens und Verlierens vorprogrammiert und in das Skript für diese Sitzung aufgenommen (das Programm ließ den Ball in einer bestimmten Tasche stoppen). Der anfängliche Kontostand betrug $ 20. Im ersten Rahmen einer Testphase wurden der Einsatz (entweder eine $ 1-Münze oder eine $ 5-Banknote) und die Optionen für 2 s (Abbildung 1b, oben). Die Entscheidung musste innerhalb der folgenden 3s getroffen werden (angezeigt durch eine Countdown-Leiste). Wurde während dieser Zeit keine Taste gedrückt, wählte das Programm zufällig eine Option. Das Programm wurde angehalten, wenn dies dreimal hintereinander erfolgte. Der zweite Rahmen einer Studie enthielt das Roulette-Rad (Abbildung 1b, 2nd von oben). Während der Ball herumlief (8), wurde der Einsatz in der Mitte des Rades angezeigt. Die gewählte Option und die Waage wurden unter dem Rad angezeigt, und 0.5 s, nachdem der Ball aufgehört hatte, wurde das Ergebnis (3 s) in der Radmitte angezeigt (Vorzeichen und Betrag; grüne Tinte zum Gewinnen; rote Tinte zum Verlieren). und das Gleichgewicht hat sich entsprechend geändert (Abbildungen 1b, 3rd von oben). Der Restbetrag wurde in bar ausbezahlt.

Die Patienten spielten das Spiel (Java 2-Plattform Standard Edition 5.0; Sun Microsystems Inc., Santa Clara, CA), während die fMRI eine Videobrille trug und Entscheidungen durch Drücken von Knöpfen auf Reaktionsboxen unter jeder Hand (Boxen und Brillen, Resonance Technology, Los Angeles, USA) anzeigte. CA, USA). Bei einer vorprogrammierten Sequenz von 280-Versuchen ging der $ -Betrag nie unter 0, und der endgültige Saldo war $ 8, $ 10 oder $ 12 (Gegengewicht bei Sitzungen). Um Ermüdung zu vermeiden, teilen wir das Spiel in neun Läufe auf, die jeweils 9 min. Wachsamkeit wurde durch Aufzeichnung der Antwortzeiten und Antwortauslassungen bewertet.

RPE-Modell

In fMRI-Studien zur Belohnungsverarbeitung wurden RPE-Werte verwendet, um fMRI-Daten zu modellieren (O'Doherty et al, 2003; Yacubian et al, 2006) unter Annahme einer linearen Beziehung zwischen den RPE-Werten und dem lokalen Blutsauerstoffpegel (BOLD) in belohnungsverarbeitenden Bereichen des Gehirns. Mithilfe einer Aufgabe mit festen, expliziten Wahrscheinlichkeiten und Einsätzen können wir den Wert der Belohnungsvorhersage als das arithmetische Produkt des Einsatzes und der Gewinnwahrscheinlichkeit ausdrücken. Der RPE-Wert stellt die Differenz zwischen dem Ergebniswert und dem Belohnungsvorhersagewert dar (Ergebniswert - Belohnungsvorhersagewert = Ergebniswert - (Einsatz × Gewinnwahrscheinlichkeit)) (Abbildung 1c).

fMRI-Scanning und Datenanalysen

Mit einem 3 T GE-MRI-Scanner wurden T2 * -gewichtete Echo-Bilder mit BOLD-Kontrast alle neun 2.23-Serien mit 245-Volumen aufgenommen. Das Sichtfeld sollte das Stirnhirn, das Striatum und das Mittelhirn abdecken. Die Volumina enthielten 30-Schrägschnitte (3 mm, keine Lücke), die Abmessungen der Voxel in der Ebene waren 2 mm × 2 mm. Die Bilder wurden mit SPM5-Software verarbeitet und analysiert (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Die ersten beiden Scans jedes Durchlaufs wurden verworfen, um eine stationäre Magnetisierung zu ermöglichen. Die restlichen Bilder wurden auf das erste Bild ausgerichtet und räumlich auf eine Standardvorlage (MNI 305) normiert. Die normalisierten Bilder wurden mit einem Gaußschen Kern aus 8mm auf halbem Maximum der gesamten Breite räumlich geglättet, um die Subobjektunterschiede in der Anatomie zu reduzieren und die Anwendung der Gaußschen Zufallsfeldtheorie zu ermöglichen.

First-Level-Analysen wurden für jedes Subjekt und jeden Medikationszustand auf der Grundlage des allgemeinen linearen Modells (Friston et al, 1995). Die lokale relative BOLD-Signaländerung wurde mit separaten Regressoren für die Onsets (gefaltet mit hämodynamischer Reaktionsfunktion) für jedes der folgenden Ereignisse modelliert: Darstellung des Einsatzes und Optionen; Taste drücken; Beginn des Balls; Ergebnis. Als zusätzliche Spalte in der Design-Matrix wurden die mittleren korrigierten RPE-Werte als separater Regressor eingeführt, um die Änderung des BOLD-Signals während des Ergebnisses zu erklären. Einzelkontrastbilder (pro Proband, Medikationszustand und Sitzung) für die linearen Kontraste, die die durch das Ergebnis hervorgerufenen BOLD-Änderungen widerspiegeln (eine auf dem Ereignisregressor) und die Korrelation dieser Änderung mit dem RPE-Wert (einer auf dem RPE-Regressor), führten zu separaten ANOVAs mit wiederholten Messungen Die Faktoren "Subjekt" (8-Spiegel) und "Medikation" (3-Spiegel; OFF, LD, DA) führen einen voxelweisen Vergleich der lokalen BOLD-Signaländerung durch. Wir haben eine statistische Schwelle vonp<0.05 (nach Korrektur der falschen Entdeckungsrate) als signifikant (Genuesischen et al, 2002).

Darüber hinaus untersuchten wir eine potenzielle Verhaltensrelevanz der in den oben genannten Analysen beobachteten Auswirkungen. Wir wollten insbesondere herausfinden, ob die mutmaßlichen DA-Effekte mit dem erhöhten Risikoverhalten außerhalb des Magnetfelds in der analogen Risikotragaufgabe von Balloon korrelieren. Zu diesem Zweck haben wir eine individuelle Bewertung für die Out-of-Magnet-Risikobereitschaft (durchschnittlich angepasste Pumpen) als Kovariate der Aktivierung in beiden ANOVAs eingeführt (eine Kovariate pro Analyse, Wechselwirkung mit dem Faktor "Medikation").

ERGEBNISSE

Motor Scores und Verhalten

Erwartungsgemäß verbesserten sich die Motorwerte der Unified PD-Bewertungsskala sowohl mit LD (19.6 ± 7.9) als auch mit DA (21.5 ± 9.2) im Vergleich zu OFF (27.5 ± 9.9) (gepaart) t-Tests: DA vs. AUS p<0.01; LD vs. AUS p<0.01; DA vs. LD p= 0.16). Die Medikation hatte keinen Einfluss auf Wachsamkeitsmessungen in der fMRI-Aufgabe. Antwortzeiten (Mittelwert ± SD: AUS 1270 ± 300 ms; LD 1329 ± 419 ms; DA 1250 ± 349 ms) und Antwortauslassungen (Mittelwert ± SD: OFF 9.75 ± 5.2 ms; LD 9.25 ± 5.6 ms; DA 9.75 ± 3.1 ms ) unterschied sich nicht zwischen den Bedingungen (Antwortzeiten: F (2, 21) = 0.12, p= 0.90; Antwortauslassungen: F (2, 21) = 0.03, p= 0.97). Die Medikation hatte auch keinen signifikanten Einfluss auf die Risikobereitschaftsbewertung in der Balloon-Analog-Risikoaufgabe F (2, 21) = 0.2. p= 0.98; durchschnittlich gemittelte Pumpen ± SD: OFF 37.6 ± 11.4ms; LD 38.1 ± 14.4ms; DA 38.8 ± 10.8ms.

Feedback-induzierte Aktivierung

Die Präsentation der Ergebnisse an sich löste Änderungen des BOLD-Signals in mehreren Netzwerken aus. Erhöhungen wurden in einem bilateralen visuo-motorischen Netzwerk beobachtet (visueller Kortex: x= -18 / 18, y= -93, z= 6 / 0 mm; Kleinhirn: x= -30 / 30, y= −66 / −57, z= -27 / -21 mm; Putamen: x= -21 / 24, y= -3 / 6, z= -3 / 0 mm; cingulate motor area: Spitzen: x= -12 / 12,y= 6 / 8, z= 45 / 44 mm; ventraler Prämotorcortex: x= -55 / 45, y= 3 / 6, z= 45 / 36 mm). Abnahmen fanden sich in der anterioren cingulären Kortikalis am Genus des Corpus callosum (x= 0,y= 39, z= 0 mm) und der mediale präfrontale Kortex (x= 0, y= 57, z= 0 mm).

Bei der Untersuchung der Wirkung von Medikamenten wurde nur im linken lateralen Orbitofrontalcortex (OFC) ein signifikanter Effekt auf die durch das Feedback induzierte Veränderung des BOLD-Signals festgestellt (Tabelle 1). T-Tests zeigten, dass das durchschnittliche BOLD-Signal nach Ergebnissen im DA-Zustand höher war als im LD- oder OFF-Zustand (Tabelle 1). In der Kovarianzanalyse verstärkte der DA-Zustand die positive Korrelation zwischen der durchschnittlichen Anzahl der eingestellten Pumpen und den durch das Ergebnis verursachten Änderungen des BOLD-Signals im linken lateralen OFC (Tabelle 1).

Wirkung von Pramipexol (DA) auf die durch Feedback induzierte Aktivierung

Belohnungsabwicklung

In Bereichen der Hauptzielbereiche des mesolimbischen dopaminergen Systems wurde eine starke positive Korrelation mit den experimentellen RPE-Werten gefunden (Abbildung 2a und b; Tabelle 2). Im ventralen Striatum verringerten beide dopaminergen Medikamente (LD / DA) die lokale Belohnungsverarbeitung im Vergleich zu OFF (Abbildung 3a und b; Tabelle 2). Im OFC verringerten jedoch nur DAs die Verarbeitung lokaler Belohnungen (Abbildung 3c und d; Tabelle 2). Die Kovarianzanalyse mit Offline-Risikobewertung zeigte, dass die DA-Bedingung eine negative Korrelation zwischen der durchschnittlichen Anzahl der angepassten Pumpen und der lokalen Belohnungsverarbeitung im linken lateralen OFC (Tabelle 2).

Belohnungsabwicklung ohne Medikamente (OFF). (a) Beispiel für die Beziehung zwischen der mittleren BOLD-Antwort während des Ergebnisses und den Werten für den Prädiktionsvorhersagefehler (RPE) im ventralen Striatum eines einzelnen Subjekts. (b) Gruppenanalyse: starke positive Korrelation ...

Einfluss dopaminerger Medikamente auf die Belohnungsverarbeitung. (a) Kontrastschätzungen und 90% -Konfidenzintervall der Regression mit Prädiktionswerten für versuchsweise durchgeführte Versuche (RPE) im ventralen Striatum (x= -9,y= 21, z= -6 mm). AUS ohne dopaminergen ...

Wirkung von dopaminergen Medikamenten auf die Belohnungsverarbeitung

Wenn man beide OFC-Ergebnisse zusammenfasst - verbesserte mittlere Reaktion nach Rückkopplung und aufgehobene Korrelation mit den RPE-Werten - kann man schließen, dass die Stärke der DA-bedingten Zunahme der OFC-Aktivierung vom RPE-Wert abhängt. In Versuchen mit negativen RPE-Werten können DAs die OFC-Aktivierung stärker erhöht haben als in Studien mit positiven RPE-Werten. Um diesen Gedanken zu bestätigen, haben wir die ergebnisinduzierten Antworten in Bezug auf die RPE-Werte kategorisch näher untersucht. Da sich jedoch die Koordinaten des größten Unterschieds in beiden Vergleichen nicht vollständig überlappten (ergebnisinduzierte Aktivierung: z= -18; Belohnungsabwicklung: z= −3), extrahierten wir Mittelwerte aus einer 10mm-Kugel, zentriert zwischen den beiden Maxima (x= -24, y= 42, z= -10). Gegenüber OFF erhöhte DA speziell die orbitofrontale Aktivierung in Studien mit negativen RPE-Werten (Figure 4).

Mittlere Änderung des BOLD-Signals im linken lateralen Orbitofrontalcortex (10mm-Kugel zentriert bei x= -24,y= 42, z= −10) in Bezug auf Belohnungsvorhersagewerte ohne Medikation (OFF) und nach Pramipexol (DA). Relativ zu AUS, speziell für DA ...

DISKUSSION

Das Hauptergebnis unserer Studie ist, dass die tonische dopaminerge Stimulation mit DAs bei PD-Patienten die Belohnungsverarbeitung im lateralen OFC spezifisch verringert, indem sie die Aktivität während negativer Fehler der Belohnungsvorhersage relativ erhöht. Nach unserem Wissen ist dies der erste empirische Beweis dafür, dass DAs die negative Verstärkung des auf Feedback basierenden Lernens abschwächen können, indem sie eine phasische Abnahme der synaptischen Aktivität verhindern, die mit negativen Fehlern bei der Belohnungsvorhersage einhergeht. Kritisch war dieser Befund medikamenspezifisch, da er nach der Verabreichung von LD nicht beobachtet wurde. Stattdessen wird angenommen, dass er die pulsierende Stimulation dopaminerger Rezeptoren verstärkt. Diese Auffassung stimmt mit einem spezifisch erhöhten Risiko für die Entwicklung einer PG bei DA-behandelten PD-Patienten überein (Voon et al, 2006; Ponton et al, 2006; Weintraub et al, 2008).

Unsere Beobachtung steht im Einklang mit aktuellen theoretischen Modellen und empirischen Daten des Dopamin-abhängigen Verstärkungslernens (Frank et al, 2004, 2007; Kühlt ab et al, 2006). Nicht medikamentöse PD-Patienten zeigten bei verschiedenen Aufgaben ein gestörtes Feedback-basiertes Lernen (Frank et al, 2004; Shohamy et al, 2004; Kühlt ab et al, 2006). Obwohl einige Befunde darauf hindeuten, dass nicht medikamentöse Patienten durch das positive Feedback (Frank et al, 2004; Kühlt ab et al, 2006), scheint der empirische Beweis für eine schädliche Wirkung der Dopaminersatztherapie beim Lernen mit negativem Feedback eher konsistent zu sein (Kühlt ab et al, 2006; Frank et al, 2007). Gemäß dem von Frank und seinen Kollegen vorgeschlagenen Rechenmodell üben phasische Dopaminausbrüche nach unerwarteter Belohnung einen positiven Verstärkungseffekt aus, indem sie D1-Rezeptoren stimulieren (Frank et al, 2004). Umgekehrt führen unerwartete Bestrafungen oder einbehaltene Belohnungen zu einer negativen Verstärkung durch vorübergehende Verringerung der D2-Signalgebung. Eine persistierende tonische Stimulation von Dopaminrezeptoren - wie bei der DA-Medikation - könnte daher die D1-vermittelten Wirkungen verstärken (z. B. positive Verstärkung). Andererseits können Pausen bei der D2-Signalisierung vermieden und somit das Lernen mit negativem Feedback beeinträchtigt werden. Unsere Ergebnisse deuten auf eine stärkere Wirkung des letzteren hin, was möglicherweise durch die D2 / D3-Selektivität von Pramipexol (Seeman, 2007). Tatsächlich war die auslösungsinduzierte Aktivierung in der OFC mit DA höher und der Verstärkungseffekt schien für unerwartete Verluste größer als für unerwartete Gewinne, wodurch die Korrelation mit den RPE-Werten verringert wurde. Die Tatsache, dass unser Paradigma sich von dem unterscheidet, das in den Studien von Frank und seinen Mitarbeitern verwendet wurde, ist jedoch ein wichtiger Vorbehalt (Frank et al, 2004, 2007). Eine alternative theoretische Überlegung ist außerdem, dass die tonische Stimulation präsynaptischer Autorezeptoren die Korrelation mit den RPE-Werten verringern kann, indem das Abfeuern von dopaminergen Neuronen des Mittelhirns unterdrückt wird.

Unsere Ergebnisse deuten auf eine relative Erhaltung der Belohnungsverarbeitung bei nicht medikamentösen PD-Patienten hin, während sowohl LD als auch DA die Belohnungsverarbeitung im ventralen Striatum und in der OFC verringerten. Dies bestätigt die Ansicht, dass bei der Dopaminersatztherapie die Wiederherstellung des Dopaminspiegels im motorischen Teil des Striatum (dorsales Putamen) möglicherweise zu einer schädlichen Überdosierung kognitiver (dorso-mediales Caudat) und limbischer (ventraler Striatum, Nucleus accumbens) -Teilen führt (Swainson et al, 2000; Kühlt ab et al, 2001; Cool, 2006).

Könnte neuronale Aktivität vor dem Ergebnis die neuronale Verarbeitung der RPE-Werte in verschiedenen Medikationszuständen beeinflusst haben? Bei jungen gesunden Probanden würde man tatsächlich eine Beziehung der ventralen striatalen Aktivität während der Erwartung und des Belohnungsvorhersagewerts erwarten. Es sei jedoch darauf hingewiesen, dass dieser Effekt viel subtiler ist als die Beziehung zu RPE (Yacubian et al, 2006). Bei einer vorläufigen Analyse unserer Daten konnten wir bei keinem der pharmakologischen Zustände (OFF, LD, DA) eine solche Beziehung feststellen. In der Tat kann man nicht davon ausgehen, dass diese Beziehung in PD aufrechterhalten wird. Eine kürzlich durchgeführte Neuroimaging-Studie bei PD-Patienten nach Absetzen von Medikamenten, älteren und jungen gesunden Kontrollen zeigte, dass, obwohl die RPE-Verarbeitung relativ konserviert zu sein scheint, PD-Patienten und ältere Kontrollen ein deutlich verschlechtertes Belohnungsvorhersagesignal aufweisen (Schottet al, 2007). In Anbetracht der subtilen Natur dieser Beziehung bei jungen Teilnehmern, des relativen Verlusts dieser Beziehung bei älteren und PD-Patienten und dem Fehlen einer solchen Beziehung in unserer Studie gehen wir davon aus, dass ein vermutlicher Einfluss nur eine vernachlässigbare Größe sein kann.

Diese Studie kann auch für pathologische Spieler ohne PD wichtige Auswirkungen haben.Reuter et al (2005) stellte fest, dass der Unterschied in der ventralen Striatalaktivierung nach positiv ist vsDas negative finanzielle Feedback wurde bei pathologischen Spielern im Vergleich zu gesunden Kontrollen verringert. Wie die Autoren darauf hingewiesen haben, muss noch geklärt werden, inwieweit diese Feststellung auf eine abgestumpfte Reaktion auf Gewinne oder auf eine verstärkte Reaktion auf Verluste zurückzuführen ist. Unsere Ergebnisse werfen die Frage auf, ob PG mit einer eingeschränkten Fähigkeit des OFC verbunden ist, das Verhalten bei negativen Konsequenzen zu steuern.

Wie in der Einleitung beschrieben, gibt es zwei Hauptgründe, um unsere Ergebnisse mit denen der Drogensucht zu vergleichen. Erstens überschneiden sich die derzeitigen Diagnosekriterien für PG und Drogensucht (American Psychiatric Association, 1994). Zweitens haben mehrere kürzlich durchgeführte funktionelle Bildgebungsstudien zur Substanzabhängigkeit die entscheidende Rolle mesolimbischer dopaminerger Wege gezeigt (Garavan et al, 2000; Volkow et al, 2004; Goldstein et al, 2007). Beim Süchtigen scheint der Wert, der bestimmten Ereignissen oder Hinweisen zugeordnet wird, verändert zu werden (Garavan et al, 2000; Ahmed et al, 2002; Grigson und Twining, 2002). Es gibt zahlreiche Belege dafür, dass die OFC die subjektive Wertschätzung vermittelt und ein integraler Bestandteil der adaptiven Entscheidungsfindung ist (Tremblay und Schultz, 1999; Knutson et al, 2000;Breiter et al, 2001; Elliott et al, 2003; Valentin et al, 2007). In einer kürzlich durchgeführten Aktivierungsstudie bei Kokainkonsumenten wurde die Beteiligung der lateralen OFC an der unzureichenden Zuordnung von Feedbackwerten bestätigt (Goldstein et al, 2007). Kontrollsubjekte bewerteten hohe Gewinne mehr als niedrige Gewinne, während über die Hälfte der kokainsüchtigen Probanden alle Gewinne gleich werteten. Dieser Befund korrelierte signifikant mit hohen, unmodulierten Aktivierungen und dem Geld in der lateralen OFC. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass DAs bei PD-Patienten die laterale OFC nach finanzieller Rückkopplung in Richtung hoher, unmodulierter Aktivierungen verschieben - ein Befund, der auffallend denen von Kokainabhängigen ähnelt.

Obwohl DA-vermittelte Wirkungen auf die Funktion der lateralen OFC mit relativen Veränderungen der Risikobereitschaft bei der Offline-Aufgabe verbunden waren, hatte die Verabreichung von Pramipexol keinen messbaren direkten Einfluss auf das Verhalten, da frühere Ergebnisse bei jungen gesunden Freiwilligen repliziert wurden (Hamidovic et al, 2008). Mit anderen Worten, neuronale Wirkungen von DAs sind möglicherweise nicht stark genug, um das Verhalten in jedem Menschen tatsächlich zu verändern. Aber was passiert, wenn dieser pharmakologische Auslöser mit einer individuellen Verwundbarkeit interagiert? Die reduzierte Verfügbarkeit striataler D2-Rezeptoren ist ein Merkmal, das mit der Drogensucht in Verbindung gebracht wurde (Volkow et al, 1997). Interessanterweise haben wir kürzlich herausgefunden, dass die reduzierte Verfügbarkeit striataler D2-Rezeptoren auch PD-Patienten mit PG von PD-Patienten ohne PG unterscheidet (Steeveset al, 2009). Man kann spekulieren, dass bei Individuen mit reduzierter D2-Rezeptordichte die Interferenz von DAs mit D2-vermitteltem Negativ-Feedback-Lernen verstärkt werden könnte. Man kann jedoch nicht ausschließen, dass die individuelle Anfälligkeit, Verhaltensabhängigkeiten zu entwickeln, auch auf neurologischen Verhaltensmechanismen beruht, die nicht mit mesolimbischem Dopamin zusammenhängen. In Abwesenheit einer externen Aufgabe (dh frei schwankende Hirnaktivität) zeigten PD-Patienten, die zum Zeitpunkt der Studie unter schweren PG-Symptomen litten, eine erhöhte Gehirnperfusion in dopaminergen mesolimbischen Strukturen, aber auch in der Insula, im Hippocampus und in der Amygdala (Celia et al, 2008). Es sind weitere Studien in diesem Bereich erforderlich, um Merkmale, die die Anfälligkeit vorhersagen, von einem anormalen Verhaltensverhalten bei Neurobakterien zu unterscheiden, das sich entwickeln kann, sobald sich PG als Verhalten konsolidiert.

Zusammenfassend liefern wir einige Hinweise, dass die tonische Stimulation von frontalen Dopaminrezeptoren die physiologische (speziell negative) Verstärkungswertzuordnung beeinträchtigen kann, indem sie die Abnahme der kortikalen synaptischen Aktivität, die bei negativem Feedback auftritt, verhindert. Unsere Ergebnisse werfen die Frage auf, ob PG zum Teil auf eine eingeschränkte Fähigkeit des OFC zurückzuführen ist, Verhalten bei negativen Konsequenzen zu lenken.

Es gibt jedoch einige Einschränkungen unserer Studie, die unsere Schlussfolgerung in Frage stellen könnten. Erstens, da die Ergebnisse unserer Studie einen generischen pharmakologischen Mechanismus darstellen, ist er möglicherweise nicht der einzige Auslöser für PG bei anfälligen Patienten mit PD. Zweitens haben wir mit fMRI die Veränderung der Sauerstoffversorgung des Blutes gemessen. Obwohl dies als Index für synaptische Aktivität dienen kann, werden in dieser Studie Frontal-Dopamin-Rezeptoren nicht direkt untersucht (z. B. durch Verwendung von Radioliganden, die auf Dopamin-Rezeptoren abzielen). Daher können wir keine spezifischen Schlussfolgerungen zu den beteiligten Neurotransmittern ziehen. Drittens untersuchten wir die leistungsunabhängige Feedbackverarbeitung. Obwohl wir die Ergebnisse indirekt mit den Risikoeinschätzungen im Offline-Bereich verknüpfen konnten, konnten wir keine direkten Belege für die Verhaltensbedeutung einer DA-induzierten lateralen OFC-Dysfunktion sammeln. Weitere Einschränkungen sind die relativ geringe Stichprobengröße und das Risiko zirkulärer Beziehungen mit potenziell nicht unabhängigen Maßnahmen (Kriegeskorte et al, 2009). Zukünftige Studien könnten in der Lage sein, die Rolle der frontalen dopaminergen Übertragung beim negativen Feedback-Lernen direkt aufzuklären und die pharmakologische Interferenz mit DAs oder spezifische Defizite bei pathologischen Spielern zu bewerten.

Anerkennungen

Wir danken den Mitarbeitern der Abteilung für medizinische Bildgebung (insbesondere Adrian Crawley) und des Bewegungsstörungszentrums (insbesondere Rosalind Chuang, MD, und Thomas Steeves, MD) des Toronto Western Hospital für ihre Unterstützung bei der Durchführung der Studie. Diese Arbeit wurde teilweise durch ein Stipendium der kanadischen Institute of Health Research (MOP-64423 an APS) und der Safra Foundation unterstützt. APS wird vom New Investigator Research Award des Canadian Institutes of Health Research unterstützt.

Fußnoten

OFFENLEGUNG:

Die Autoren erklären keinen Interessenkonflikt.

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