Das glutamaterge System zur Behandlung des pathologischen Glücksspiels im Visier: Aktuelle Erkenntnisse und Zukunftsperspektiven (2014)

  • Biomed Res Int. 2014; 2014: 109786.
  • Veröffentlicht online 2014 Juni 12. doi:  10.1155/2014/109786

PMCID: PMC4075088

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Abstrakt

Pathologische Glücksspiel- oder Glücksspielstörung wurde vom DSM-5 als Verhaltenssucht definiert. Bis heute ist seine Pathophysiologie nicht vollständig verstanden und es gibt keine FDA-zugelassene Behandlung für Glücksspielstörungen. Glutamat ist der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter im Nervensystem und wurde kürzlich in die Pathophysiologie des Suchtverhaltens einbezogen. In diesem Artikel überprüfen wir die aktuelle Literatur zu einer Klasse von Medikamenten, die als glutamat System in PG wirken. Insgesamt wurden 19-Studien gemäß den Einschluss- und Ausschlusskriterien eingeschlossen. Klinische Studien und Fallserien mit glutamatergen Wirkstoffen (N-Acetylcystein, Memantin, Amantadin, Topiramat, Acamprosat, Baclofen, Gabapentin, Pregabalin und Modafinil) werden vorgestellt, um die Wirksamkeit des Glücksspielverhaltens und die damit verbundenen klinischen Dimensionen (Verlangen, Entzug) aufzuzeigen und kognitive Symptome) bei PG-Patienten. Die Ergebnisse wurden diskutiert, um einen besseren Einblick in die Pathophysiologie und Behandlung von PG zu erhalten. Zusammenfassend scheint die Manipulation der glutamatergen Neurotransmission bei der Entwicklung verbesserter therapeutischer Mittel zur Behandlung von Glücksspielstörungen vielversprechend zu sein. Weitere Studien sind erforderlich. Schließlich schlagen wir zukünftige Richtungen und Herausforderungen in diesem Forschungsbereich vor.

1. Hintergrund

Pathologisches Spielen (PG) ist gekennzeichnet durch hartnäckiges und maladaptives Glücksspielverhalten, wobei Individuen trotz schwerwiegender negativer Folgen häufig und wiederholt Glücksspiele spielen.1]. Glücksspielstörung betrifft 0.2-5.3% der Erwachsenen weltweit; Die verheerenden Folgen dieser Verhaltensstörungen haben oft schwerwiegende Schäden am Leben der Patienten und ihrer Familien zur Folge. Bis heute gibt es trotz einer fast zehnjährigen intensiven Forschung keine von der FDA genehmigte Behandlung für PG, und wirksame Behandlungsstrategien bleiben sehr anspruchsvoll. Kürzlich wurde PG in der 5th-Ausgabe des Diagnostischen und Statistischen Handbuchs Psychischer Störungen (DSM-V) in die diagnostische Kategorie des Substanzkonsums und der Suchterkrankungen aufgenommen.

Glutamat (Glu) ist der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter im Nervensystem. Es wurde kürzlich vorgeschlagen, dass die Abhängigkeit als Folge einer beeinträchtigten Fähigkeit zur Hemmung des Drogenkonsums als Reaktion auf Umweltkonditionen aufgrund von Veränderungen in der Glu-Homöostase mit einer kombinierten Aktivierung von sensibilisiertem Dopamin (DA) und N-Methyl-D- Aspartat (NMDA) glutamaterge Rezeptoren [2]. Die Blockade der Freisetzung von Glu verhinderte das Suchtverhalten bei Tieren sowie bei Patienten mit Substanzstörungen [3, 4]. Die klinischen und biologischen Ähnlichkeiten zwischen PG und Drogensucht [5] schlagen vor, dass PG-Patienten von Medikamenten zur Behandlung von Drogenabhängigkeit profitieren können und dass pathophysiologische Modelle für Drogenabhängigkeit auch für PG relevant sein können.

In diesem Artikel untersuchen wir die aktuelle Literatur zu Medikamenten, die die glutamaterge Neurotransmission in PG modulieren. Wir beleuchten auch aktuelle Hypothesen zur Neurobiologie von PG, wobei wir uns auf die glutamaterge Neurotransmission und ihre Interaktionen mit anderen Neurotransmittern konzentrieren. Klinische Studien und Fallserien mit glutamatergen Medikamenten werden vorgestellt, um die Wirksamkeit des Spiels und der damit verbundenen klinischen Dimensionen (Verlangen, Entzug und kognitive Symptome) bei PG-Patienten aufzuklären. Die Ergebnisse werden diskutiert, um einen besseren Einblick in die Pathophysiologie und Behandlung von PG zu erhalten. Schließlich schlagen wir zukünftige Richtungen und Herausforderungen in diesem Forschungsbereich vor.

2. Methoden

Zwei Rezensenten wurden separat in diese Überprüfung einbezogen, wobei sie dem gleichen bibliographischen Such- und Datenextraktionsprotokoll folgten. Die bibliographische Suche bestand aus einem computergestützten Screening der Medline-, Scopus- und Google Scholar-Datenbank im Januar 2014. Nur die in den letzten zehn Jahren veröffentlichten englischsprachigen Studien wurden überprüft. Wir verwendeten die folgenden Fragen: "Gambl *" kombiniert mit "Glutamat" und mit einer Liste von glutamatergen Neurotransmitter-modulierenden Agenzien einschließlich N-Acetylcystein, Memantin, Amantadin, Acamprosat, Topiramat, Lamotrigin, Baclofen, Gabapentin, Pregabalin, Modafinil, Riluzol, Dizocilpin, LY354740, D-Cycloserin, Methadon und Dextromethorphan. Die Suche ergab zunächst 99-Ergebnisse. Wir suchten dann relevante Referenzen von jedem Artikel, einschließlich früherer Studien zu dem Thema.

Von den 99-potenziellen Artikeln wurde 19 aufgenommen (Figure 1) nach folgenden Kriterien: (a) das Zielproblem ist PG; (b) die Zusammenfassung ist verfügbar; (c) die Veröffentlichung ist eine Originalarbeit, ausgenommen Rezensionen; (d) Die Studie ist eine neurobiologische oder klinische Untersuchung von PG-Probanden.

Figure 1 

Bibliographischer Prozess.

Tabelle 1 zeigt relevante Daten aus den in der Studie eingeschlossenen Artikeln: verwendetes Medikament, Dosierung, Studiendesign, Stichprobengröße und Zielpopulation, Methoden, kognitive Ergebnisse und Hauptbefund zum Glücksspiel-Outcome.

Tabelle 1 

Klinische Studien und Fallserien mit glutamatergen Medikamenten zur Behandlung von pathologischem Glücksspiel.

3. Glutamaterge Übertragung in Suchtverhalten: Relevanz für das pathologische Glücksspiel

Glu ist der häufigste exzitatorische Neurotransmitter im ZNS, und seine Wirkung wird durch zwei Arten von Rezeptoren reguliert: den ionotropen (iGlu) und den metabotropen (mGlu) -Rezeptor. Die ionotropen Rezeptoren sind Ionenkanäle, die nach Glu-Bindung den Zustrom von Natrium- und Kaliumkationen erhöhen, was eine Depolarisierung der Membran bewirkt.19]. Sie sind in drei Subtypen unterteilt: N-Methyl-D-Aspartat (NMDA), α-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoazol-Propionsäure (AMPA) und Kainat. Die metabotropen Rezeptoren sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren und sind basierend auf der Homologie der Sequenzen, dem Mechanismus der Signaltransduktion und ihrer pharmakologischen Selektivität in drei Gruppen (I, II und III) unterteilt.20]. Die metabotropen Rezeptoren befinden sich hauptsächlich in den limbischen und frontalen Bereichen, die spezifisch an den Suchtmechanismen beteiligt sind. Insbesondere scheinen Rezeptoren der Gruppe I eine wichtige Rolle bei der Regulierung der verstärkenden Wirkung von Arzneimitteln zu spielen, während Typ II-Rezeptoren an synaptischen Veränderungen beteiligt sind, die als Folge einer verlängerten Exposition gegenüber dem Arzneimittel und bei Entzugssyndromen auftreten.21]. Nach Substanzmissbrauch kommt es im limbischen System und im präfrontalen Cortex zu einer erhöhten glutamatergen Transmission, die in erster Linie für eine stärkere Freisetzung von DA und DA-abhängigen Effekten verantwortlich zu sein scheint. Während Phänomene wie Sensibilisierung, Verlangen, Rückfall und Verstärkung mit Veränderungen sowohl in dopaminergen als auch in glutamatergen Systemen in Verbindung stehen, hängen spezifischer Zusammenhang und konditioniertes Verhalten im Zusammenhang mit dem Substanzkonsum in erster Linie von glutamatergen Mechanismen ab [22]. Zusammenfassend ist das glutamaterge-dopaminerge System (im Nucleus accumbens) für den Beginn der "Drogensuche" verantwortlich, während der Rückfall nur das glutamaterge System betrifft [23]. Die Reduktion des extrazellulären Glutamatspiegels in den limbischen Bereichen scheint eng mit dem Entzugssyndrom von Psychostimulanzien verbunden zu sein; Metabotrope Glutamat-Rezeptor-Agonisten scheinen in der Lage zu sein, das Verlangen zu reduzieren und einen Rückfall über einen Kompensationsmechanismus zu verhindern. Antagonisten metabotroper Rezeptoren behindern auch die Verhaltenseffekte von Kokain, Nikotin und Alkohol, und NMDA-Antagonisten sind potentielle Kandidaten für die Behandlung von Opiat-, Alkohol- und Beruhigungs-Entzugssyndromen [24].

Es wird vermutet, dass PG hauptsächlich von DA und Glu des Gehirns moduliert wird, obwohl die Ergebnisse kontrastierend sind. DA ist an belohnenden, verstärkenden und süchtig machenden Verhaltensweisen beteiligt. Bei Drogenabhängigkeit stützen Daten die Existenz eines hypodopaminergen Zustands sowohl auf präsynaptischem als auch postsynaptischem Niveau [25]. Während DA-Veröffentlichung das Lernen verstärken kann [26, 27], Glu könnte mit lang anhaltenden Neuroadaptationen in der kortikostriatalen Schaltung in Verbindung gebracht werden, die das mutmaßliche neurale Substrat einer dauerhaften Anfälligkeit für einen Rückfall darstellt [2]. Glu ist am Lernen und Gedächtnis beteiligt und kann verschiedene Arten von Glu-Rezeptoren aktivieren, einschließlich NMDA-Rezeptoren, die in Gehirnregionen exprimiert werden, die Belohnungsschaltkreise umfassen [2]. Glu-Level im Nucleus accumbens vermitteln Belohnungsverhalten [2]. Pathologische Spieler melden euphorische Gefühle während der Spielepisoden, vergleichbar mit dem "hohen" Substanzkonsum, wodurch sie anfälliger für weiteres Glücksspiel sind. Darüber hinaus zeigten vorläufige Berichte eine Reduktion der hedonischen Kapazität als Reaktion auf Reize, die normalerweise als lohnend empfunden wurden [28]. Durch fortgesetztes Spielen wird die Salienzattribution für das Verhalten verstärkt und induziert eine Reaktivitätsreaktivität, die zu Verlangensphänomenen und möglicherweise zu einer weiteren Verbesserung der DA-Neurotransmission führen kann. Schließlich könnte das fortgesetzte Spielen und die nachfolgende veränderte DA-Neurotransmission zu einer Neuroadaptation in mesolimbisch-präfrontalen glutamatergen Bahnen führen [29]. Chronische Arzneimittelaufnahme ist mit einer Neuroadaptation der glutamatergen Neurotransmission im ventralen Striatum und im limbischen Kortex verbunden [30]. Zusätzlich wurde gefunden, dass die Cue-Exposition von starken Projektionen von glutamatergen Neuronen vom präfrontalen Kortex zum Nucleus accumbens abhängt [31]. Wiederholte Verhaltensweisen, dicht gefolgt von Belohnungen, erhöhen den extrazellulären Glu-Spiegel [32]. In einer Studie waren die Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) von Glutaminsäure und Asparaginsäure, die beide an NMDA-Rezeptoren binden, bei PG-Patienten im Vergleich zu Kontrollpersonen erhöht.33]. Das Ungleichgewicht in der Glu-Homöostase führt zu Veränderungen der Neuroplastizität, die die Kommunikation zwischen dem präfrontalen Kortex und dem Nucleus accumbens beeinträchtigen und somit die Beteiligung an belohnungssuchenden Verhaltensweisen, wie PG, begünstigen.34].

4. Glutamaterge Behandlungsstrategien im pathologischen Glücksspiel

Die Manipulation der glutamatergen Neurotransmission ist ein relativ junger, aber vielversprechender Weg zur Entwicklung von verbesserten therapeutischen Wirkstoffen für die Behandlung von Drogen- und Verhaltensabhängigkeiten [10, 35]. Es haben sich substantielle Beweise angesammelt, die darauf hinweisen, dass Liganden, die auf die glutamaterge Transmission einwirken, auch bei der Behandlung von Drogenabhängigkeit sowie bei verschiedenen Verhaltensabhängigkeiten wie pathologischem Glücksspiel von potentiellem Nutzen sind. Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass das glutamaterge System eine zentrale Rolle in der Neurobiologie und Behandlung von affektiven Störungen spielt [36] und dass es ein wertvolles Ziel in PG mit komorbiden Zuständen darstellen könnte [37].

4.1. N-Acetylcystein

N-Acetylcystein (NAC), ein Cystein-Prodrug und eine Aminosäure, kann die extrazelluläre Glu-Konzentration im Nucleus accumbens erhöhen und hat eine vorläufige Wirksamkeit bei der Behandlung von Substanzabhängigkeiten gezeigt [38, 39]. NAC kann hemmende metabotrope Glu-Rezeptoren stimulieren, was möglicherweise eine Verringerung der synaptischen Freisetzung von Glutamat bewirkt. Studien an Rattenpopulationen zeigen, dass NAC bei der Reduzierung von Belohnungsverhalten wirksam ist [40] und vorläufige Daten in PG sind ermutigend.

NAC erwies sich in einer kleinen klinischen Studie als wirksam bei der Reduzierung von Spielsucht und Verhalten (niedrigere Werte auf der Yale-Brown Zwangsstatistik, modifiziert für PG (PG-YBOCS)) [14]. Siebenundzwanzig PG-Patienten (12-Frauen) wurden für 8-Wochen mit NAC behandelt (mittlere Dosis war 1476.9 ± 311.3 mg / Tag). Die Responder wurden in einer doppelblinden 6-Woche-Studie (NAC vs. Placebo) randomisiert. Ein signifikant höherer Prozentsatz der mit NAC behandelten Patienten erfüllt am Ende der Studie immer noch die Responderkriterien (83.3% in NAC gegenüber 28.6% in der Placebogruppe). Darüber hinaus bestätigte eine kürzlich durchgeführte RCT die Wirksamkeit der NAC-Steigerung der Verhaltenstherapie bei der Behandlung von PG [15]. Die Studie wurde an 28 Probanden mit Cococurring Nikotinabhängigkeit und PG durchgeführt. Sie erhielten eine Verhaltenstherapie und wurden randomisiert einer Augmentation mit NAC (bis zu 3,000 mg / Tag) oder Placebo in einer Doppelblindstudie unterzogen. Während des abschließenden 3-Monats-Follow-up gab es einen signifikanten zusätzlichen Nutzen für NAC im Vergleich zu Placebo bei Glücksspiel-Schweregrad-Messungen (PG-YBOCS).

Einige Angelegenheiten bleiben ungelöst. Die optimale Dosis von NAC für PG ist noch unbekannt. Die Dosis in der Augmentation-RCT war deutlich höher als in der vorherigen Studie verwendet. Gemäß präklinischen Daten bei Ratten hemmen niedrigere Konzentrationen von NAC die Glu-Übertragung im Nucleus accumbens core, während höhere Konzentrationen diesen Effekt widerlegen [41]. Angesichts der glutamatergen Eigenschaften von NAC und der Rolle von Glutamat beim Lernen und Gedächtnis bei Suchtprozessen [42], wurde seine Verwendung für Patienten vorgeschlagen, die das Verlangen nach Glücksspiel und für diejenigen, die sich einer expositionsbasierten psychosozialen Intervention unterziehen, berichten.

4.2. Memantin

Memantin, ein nichtkompetitiver Antagonist am NMDA-Rezeptor mit neuroprotektiven Eigenschaften, ist für die Alzheimer-Krankheit zugelassen und wird zunehmend bei einer Vielzahl von psychiatrischen Erkrankungen untersucht [43]. Bei PG-Patienten verringerte Memantine die PG-YBOCS-Werte und die Zeit, die mit Spielen verbracht wurde, und verbesserte auch die neurokognitive Funktion in Bezug auf kognitive Flexibilität [11]. Neunundzwanzig Probanden wurden in eine Open-Label-Studie der 10-Woche aufgenommen. Nach der Memantin-Behandlung (10-30 mg / Tag) nahmen die PG-YBOCS-Werte und die Spielstunden deutlich ab. Darüber hinaus wurden die Probanden vor und nach der Behandlung einer kognitiven Beurteilung unterzogen, wobei die Stop-Signal-Aufgabe und die intradimensionale / extradimensionale (IDED) Schicht-Verschiebungsaufgabe zur Beurteilung der Impulsivität bzw. der kognitiven Flexibilität verwendet wurden. Am Studienendpunkt wurde eine signifikante Verbesserung der IDED-Leistung gefunden, wahrscheinlich aufgrund der Memantin-Modulation der glutamatergen Transmission in PFC [44]. Dennoch ist das Ausmaß, in dem Memantine seinen Einfluss auf das Glücksspielverhalten durch Auswirkungen auf Impulsivität oder Zwanghaftigkeit ausübt, immer noch unklar [45].

Eine klinische Fallstudie berichtet über die Wirksamkeit von Memantin bei der Behandlung eines 23-jährigen Patienten mit Zwangsstörung, körperdysmorpher Störung und schwerer PG [12]. Eine klinische Reaktion wurde nach 8-Wochen der Memantin-Behandlung beobachtet, mit mehr Kontrolle über das Glücksspiel und weniger antizipatorische Spannung und Erregung.

Memantine scheint die Glu-Erregbarkeit zu reduzieren und die impulsive Entscheidungsfindung zu verbessern. Darüber hinaus zeigt es sich vielversprechend in der Behandlung von kognitiven und zwanghaften Symptomen bei PG-Patienten [11, 45].

4.3. Amantadin

Amantadin, ein Antiglutamatergikum mit zusätzlichen Wirkungen auf die dopaminerge Neurotransmission, wurde bei der Behandlung von PG und anderen zwanghaften Verhaltensweisen bei Personen mit Parkinson-Krankheit untersucht [9, 46]. Es wurden widersprüchliche Daten zur Verwendung von Amantadin bei Parkinson-Patienten berichtet [47]. Es wurde festgestellt, dass es bei 17-Patienten mit PG sicher und wirksam ist und Spieltrieb und -verhalten reduziert oder aufhört.9]. In einer Querschnittsstudie wurde Amantadin mit PG und anderen Impulskontrollstörungen assoziiert [48].

Eine Fallstudie deutete außerdem auf den möglichen Nutzen bei der Behandlung von PG-Patienten hin [8]. Eine signifikante Verbesserung der Glücksspielsymptome legt nahe, dass eine simultane pharmakologische Modulation der glutamatergen und dopaminergen Systeme das Glücksspiel bei PG reduzieren könnte und möglicherweise Neuroplastizität-basierte pathologische Veränderungen rückgängig machen könnte, die durch suchterzeugendes Verhalten bestimmt sind [2].

4.4. Topiramat

Topiramat ist ein glutamaterger Antagonist und pro-GABAergisches Arzneimittel, das impulsives Verhalten und Zwanghaftigkeit signifikant reduziert. Es wurde getestet und erwies sich als wirksam im Vergleich zu Placebo bei Störungen, bei denen Impulsivität und Verlangen zentrale Merkmale darstellen, wie Alkoholabhängigkeit, Kokainabhängigkeit, Bulimia nervosa und Binge-Eating-Störung. Darüber hinaus wurde kürzlich vorgeschlagen, dass Topiramat auch ein Antagonist von AMPA-Rezeptoren ist, einem Subtyp des Glu-Rezeptors, der rezidivähnliches Verhalten vermittelt und an neuroadaptiven Veränderungen beteiligt ist, die durch Missbrauchsdrogen erzeugt werden [49].

Eine 14-Woche, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie untersuchte Topiramat in PG [17]. Obwohl keine signifikanten Unterschiede zwischen der Placebogruppe und der mit Topiramat behandelten Gruppe in Bezug auf die primären Zielparameter beobachtet wurden (Veränderung der Obsessions-Subskala des PG-YBOCS), reduzierte Topiramat die Impulsivität (insbesondere die motorische und nichtplanmäßige Impulsivität), gemessen mit die Barratt-Impulsivitäts-Skala (BIS). Die Autoren schlagen vor, dass Topiramat in PG-Untergruppen nützlich sein könnte, die durch eine hohe Impulsivität gekennzeichnet sind. Dannonet al. [16] verglichen die Wirksamkeit von Topiramat gegenüber Fluvoxamin bei der Behandlung von PG in einer 12-Woche, Blind-Rater-Vergleichsstudie. Obwohl die Autoren schlussfolgern, dass sowohl Topiramat- als auch Fluvoxamin-Monotherapien bei der Behandlung von PG wirksam sein können, erreichte die Verbesserung des PG-CGI für Fluvoxamin keine statistische Signifikanz. Außerdem wurde eine geringere Anzahl von Dropouts in der Topiramatgruppe berichtet.

Bei einem Patienten mit bipolarer Störung und komorbidem PG stellten Nicolato et al. [18] berichteten von einer vollständigen Remission des Glücksspiels und des Verhaltens nach der Zugabe von Topiramat zur Standard-Lithiumbehandlung.

4.5. Acamprosat

Acamprosat (Calcium-Acetylhomotaurinat) ist ein Taurin-Derivat und ein unspezifischer GABA-Agonist, der ein Gleichgewicht zwischen exzitatorischen und inhibitorischen Neurotransmittern (Glu und GABA) fördert. Es bindet spezifisch an GABAB-Rezeptoren und scheint Glu-Rezeptoren zu blockieren und hyperaktive glutamaterge Signalwege zu hemmen [50]. Obwohl es Hinweise darauf gibt, dass Acamprosat das Glu-System durch Antagonisierung der NMDA-Rezeptoraktivität beeinflusst [51], bleibt der Wirkungsmechanismus unklar. Jüngste Ergebnisse weisen auf die Beteiligung von Calcium-vermittelten Signalwegen hin [52]. Diese Inkonsistenzen hängen möglicherweise mit Faktoren wie der untersuchten Gehirnregion, der Zusammensetzung der NMDA-Rezeptor-Untereinheit, dem Zustand der neuronalen Erregung und dem Vorhandensein verschiedener endogener NMDA-Rezeptor-Neuromodulatoren wie Polyaminen zusammen [50, 53]. Acamprosat wurde von der FDA für Alkoholabhängigkeit zugelassen. Wiederherstellung des Ungleichgewichts zwischen exzitatorischen und inhibitorischen Neurotransmissionen, verursacht durch chronische Alkoholexposition53], wurde festgestellt, dass die kontinuierliche Alkoholabstinenzrate erhöht und die Tage der kumulativen Alkoholabstinenz verdoppelt werden.54].

Gegensätzliche Ergebnisse wurden über seine Verwendung in der PG-Behandlung berichtet [55]. In einer 8-Woche, einer offenen Studie nach einer 2-Woche-Beobachtung, verbesserte Acamprosat die PG-YBOCS- und G-SAS-Werte (Gambling Severity Assessment Scale), sowohl die CGI-Skalen als auch die Anzahl der Spielepisoden.6]. Sechsundzwanzig Patienten erhielten das Medikament (1,998 mg / Tag). Das primäre Wirksamkeitsmaß war das PG-YBOCS. Sekundäre Wirksamkeitsmessungen umfassten die G-SAS-Skala, die Clinical Global Impression (CGI) -Verbesserungs- und -Schwerpunktskala, eine vom Patienten selbst bewertete globale Bewertung, die Hamilton Depression Rating Scale (HDRS), die Sheehan Disability Scale (SDS) und die Zeitachse zurück (TLFB).

Im Gegensatz dazu konnte eine Parallelstudie ihre Wirksamkeit beim Glücksspielverhalten nicht bestätigen.7]. In dieser offenen Studie wurden 8-pathologische Spieler, die mit Acamprosat 999 mg / Tag behandelt wurden, monatlich für 6-Monate ausgewertet, um Rückfälle zu beurteilen. Keiner der Patienten erreichte 6-Monate Abstinenz, definiert als die Abwesenheit jeglichen Glücksspielverhaltens während des Monats vor der Nachuntersuchung. Die VAS-Werte zu Beginn der Studie, nach dem 1-Monat und bei einem Rückfall zeigten keine statistisch signifikanten Unterschiede. Es wurden keine validierten Skalen verwendet, um die Wirksamkeit von Acamprosat bei Spielsucht und Verlangen zu bestimmen.

4.6. Baclofen

Baclofen (Beta- (4-Chlorphenyl) -GABA) ist ein GABAB-Rezeptor-Agonist, von dem gefunden wurde, dass er sowohl den Erwerb von Alkoholtrinkverhalten bei Ratten als auch die tägliche Alkoholaufnahme bei Alkohol erfahrenen Ratten unterdrückt. Durch Hemmung der multivesikulären Freisetzung aus dem präsynaptischen Terminal verringert es synaptisches Glu-Signal [56] und hemmt die Ca2 + Permeabilität von NMDA-Rezeptoren. Bei Ratten unterdrückt es auch die durch Alkohol stimulierte Dopaminfreisetzung in der Schale des Nucleus accumbens [57].

In einer Open-Label-Studie [7] Wurden 9-Patienten, die Baclofen erhielten, monatlich evaluiert, um Maßnahmen zur nachhaltigen Verbesserung (dh Abstinenz) und Rückfälle zu beurteilen. Keiner der Patienten erreichte 6-Monate der Abstinenz, definiert als die Abwesenheit jeglichen Glücksspielverhaltens während des Monats vor dem Follow-up-Besuch; nur ein Patient, der Baclofen erhielt, erreichte 4 Monate Abstinenz. Die VAS-Werte zu Beginn der Studie, nach dem 1-Monat und bei einem Rückfall zeigten keine statistisch signifikanten Unterschiede.

4.7. Gabapentin und Pregabalin

Antikonvulsiva, wie Gabapentin und Pregabalin, haben mehrere Wirkungsmechanismen, einschließlich der Hemmung präsynaptischer spannungsgesteuerter Na + - und Ca2 + -Kanäle, wodurch der Rückfall von Neurotransmittern einschließlich Glutamat gehemmt wird. Gabapentin moduliert sowohl GABAerge als auch glutamaterge Neurotransmissionen. Mehrere Autoren haben die Verwendung von Gabapentin bei Substanzgebrauchsstörungen untersucht. Gabapentin kehrt die GABA-Defizite um, und der Überschuss an Glu scheint dem Alkoholentzug und der frühen Abstinenz zuzuschreiben. Es reduziert den Alkoholkonsum und das Verlangen nach Alkohol und erleichtert so die Abstinenz58]. Pregabalin ist ein strukturelles Analogon von GABA, ähnlich wie Gabapentin. Es reduziert auch exzitatorische Neurotransmitterfreisetzung und postsynaptische Erregbarkeit. Die FDA hat Pregabalin für partielle Epilepsie, neuropathische Schmerzen und generalisierte Angststörungen zugelassen. Darüber hinaus wurde Pregabalin in Abhängigkeit von Alkohol und Benzodiazepin umfassend untersucht [59]. Eine 6-Monat-Pilotstudie untersuchte vorläufig den potenziellen Nutzen ihrer Verwendung bei PG-Patienten (6-Patienten erhielten Pregabalin; 4-Patienten erhielten Gabapentin), mit einer Verringerung des Glücksspiels, gemessen von G-SAS [10]. Auch wurde Pregabalin verwendet, um einen Fall von Citalopram-assoziierten Spielbeginn zu behandeln [60]. Zukünftige Studien sollten die Verwendung von Gabapentin und Pregabalin bei der Behandlung von PG untersuchen, da dieses Medikament spezifisch auf die zentralen Merkmale von Impulsivität, Angstzuständen und Verlangen abzielt.

4.8. Modafinil

Modafinil ist ein atypisches Stimulans, das ursprünglich entwickelt wurde, um Wachheit und Wachsamkeit bei der Behandlung von Narkolepsie zu fördern und manchmal als Off-Label-Behandlung für Aufmerksamkeitsdefizit / Hyperaktivitätsstörung (ADHS) verschrieben wird. Obwohl seine Wirkungsmechanismen nicht vollständig verstanden sind, scheint Modafinil nicht wie ein Monoamin-Auslöser zu wirken, wie dies bei Amphetamin-ähnlichen Stimulanzien der Fall ist. Vielmehr kann Modafinil durch Stimulation wirken α-Adrenozeptoren, die die GABA-Freisetzung unterdrücken, den Dopamin-Transporter schwach hemmen oder hypothalamische Orexin-haltige Neuronen stimulieren [61, 62]. Während die meisten Studien eine dopaminerge Grundlage für seine stimulierenden Wirkungen vorschlagen [63] wurde gezeigt, dass Modafinil die extrazellulären Glutamatspiegel in zahlreichen Gehirnregionen, einschließlich des dorsalen Striatums, Hippocampus und Diencephalon, erhöht, ohne die Glutamatsynthese zu beeinflussen [35, 64]. Zahlreiche klinische Berichte haben gezeigt, dass Modafinil eine mögliche Wirksamkeit bei der Behandlung von Kokainsucht zeigt [62].

Zack und Poulos [13], in einer Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie, zu untersuchen, ob Modafinil (mittlere Dosis 200 mg / Tag) die verstärkenden Effekte des Spielautomatenspiels bei PG-Probanden reduziert und ob dieser Effekt bei hohen impulsiven Probanden stärker ist (N = 20). Die Bet-Größe nahm sowohl bei Teilnehmern mit hohem als auch bei niedrigem Impuls, die Modafinil einnahmen, einheitlich ab. Bei Teilnehmern mit hohem Impulsivitätsvermögen verringerte Modafinil das Verlangen nach Glücksspiel, die Hervorhebung von Glücksspielen, Enthemmung und riskante Entscheidungen. Bei Teilnehmern mit niedriger Impulsivität erhöhte Modafinil die Werte dieser Indizes. Die Ergebnisse zeigten, dass Modafinil in beiden Gruppen bidirektionale Effekte hatte. Die gleiche Stichprobe von Patienten wurde in einer prospektiven Studie erneut evaluiert. Klinische Ergebnisse zeigen, dass Modafinil pathologische Spieler davon abhalten kann, Verluste zu jagen, aber sie ermutigt, weiter zu wetten anstatt aufzugeben, solange sie noch vorne liegen.65]. Es wurde auch ein Fall von klarem zeitlichem Zusammenhang zwischen Modafinil-Behandlung und pathologischem Glücksspiel bei einem 39-jährigen Patienten mit einer Geschichte von Narkolepsie und assoziierter Kataplexie berichtet.66].

5. Diskussion

Es gibt erhebliche Beweise dafür, dass pharmakologische Behandlungen, die auf die glutamaterge Übertragung abzielen, bei der Behandlung von Drogenabhängigkeit von potentiellem Nutzen sind. Vorausgesetzt, dass neurobiologische Befunde zeigen, dass PG und Drogenabhängigkeit gemeinsame ätiopathologische Wege teilen [5, 45], könnten Medikamente, die auf eine glutamaterge Transmission abzielen, auch für die Behandlung von Verhaltensauffälligkeiten (dh PG) nützlich sein.

Die Daten scheinen die Nützlichkeit der zielgerichteten Behandlung des glutamatergen Systems für die Behandlung von PG zu bestätigen, insbesondere indem sie auf Verlangen wirken und die Beibehaltung der Behandlung erhöhen [10, 15]. Glutamat-Medikamente können tatsächlich einige Vorteile bei der Verhinderung eines Rückfalls bieten [4]. Es wurde kürzlich vorgeschlagen, dass Sucht als das Ergebnis einer beeinträchtigten Fähigkeit zur Hemmung des Drogensuchens als Antwort auf Umweltkonditionen aufgrund von Veränderungen der Glu-Homöostase mit kombinierter Aktivierung von sensibilisierten DA- und NMDA-glutamatergen Rezeptoren angesehen werden kann [2]. Glutamat-Medikamente können die komplexen Wechselwirkungen zwischen den glutamatergen und dopaminergen Systemen, die gleichzeitig auf beide Systeme wirken, auf eine Weise regulieren, die besser erforscht werden muss.

Die diskutierten Studien sind in Bezug auf die Kriterien, die zur Bewertung der Wirksamkeit von pharmakologischen Behandlungen für PG verwendet werden, nicht homogen. In der Tat betrachten einige Studien die Abwesenheit von Spielverhalten als das primäre Ergebnis, während wichtige klinische Dimensionen einschließlich Verlangen und Entzugserscheinungen übersehen werden. Interessanterweise zeigt die Forschung an glutamatergen Wirkstoffen, wie wichtig es ist, klinische Aufmerksamkeit auf die Erkennung und Behandlung kognitiver Symptome zu lenken.29]. Pathologische Spieler weisen ein Entscheidungsmuster auf, das langfristige negative Konsequenzen wiederholt ignoriert, um sofortige Befriedigung oder Erleichterung von unbehaglichen Zuständen, die mit ihrer Sucht verbunden sind, zu erhalten. Eine Vielzahl kognitiver und emotionaler Prozesse beeinflussen die Entscheidungsfindung [11]. Diese Veränderungen (dh die kognitive Inflexibilität) können zu abweichender Wahl bei PG-Patienten und zur Aufrechterhaltung der Störung beitragen, wie indirekt durch die potenzielle Wirksamkeit kognitiver Therapie bestätigt wird, die sich auf die Veränderung der irrationalen Glücksspiel-Kognition konzentriert [67]. Die Berücksichtigung dieser klinischen Dimension während der gesamten pharmakologischen Modulation des glutamatergen Systems könnte eine nützliche Behandlungsperspektive darstellen und bedarf weiterer Untersuchungen.

Arzneimittel, die die Fähigkeiten zur Entscheidungsfindung und exekutiven Funktionen verbessern, sind aufgrund der Komplexität dieser Funktionen, die verschiedene Teilprozesse (dh Belohnung, Bestrafungsempfindlichkeit und Impulsivität) umfassen, weniger bekannt. Es kann jedoch argumentiert werden, dass Agenten, die auf diese Teilprozesse abzielen, auch die Entscheidungsfindung verbessern können. Darüber hinaus könnten kognitive Enhancer wie Modafinil auch positive Effekte haben, insbesondere bei Patienten mit hoher Impulsivität.13].

6. Zukunftsperspektiven

Die Daten scheinen die Nützlichkeit der gezielten Behandlung des glutamatergen Systems für die Behandlung von PG zu bestätigen, insbesondere indem sie auf Verlangen und kognitive Domänen (Impulsivität und kognitive Inflexibilität) einwirken. Während empirisch validierte Behandlungen für PG unterschiedliche Unterstützungsgrade haben, ist wenig über ihre Wirkungsmechanismen bekannt oder wie spezifische Therapien für bestimmte Individuen besser funktionieren könnten. Mehrere Studien wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit von Opioidantagonisten bei der Behandlung der Störung zu testen, und eine genetische Prädisposition oder eine Familiengeschichte von Alkoholismus wurde vermutet, um die Reaktion auf Opioidantagonisten über diagnostische Gruppen zu regulieren [68]. Ähnlich sollten zukünftige Studien die biologischen und psychologischen Eigenschaften von PG-Patienten untersuchen, für die eine glutamaterge Behandlung geeignet ist. Basierend auf dem derzeitigen Kenntnisstand schlagen wir klinische Bereiche und Komorbiditätsprobleme vor, die die Kliniker bei der Auswahl geeigneter glutamaterger Behandlungsstrategien unterstützen könnten (Figure 2). Dieses Modell kann die Grundlage und das Grundprinzip liefern, um die Auswahl von Pharmakotherapien in einigen Gruppen von PG-Patienten zu leiten. Weitere Untersuchungen sind sicherlich erforderlich, um den von uns vorgeschlagenen Behandlungsalgorithmus zu bestätigen.

Figure 2 

Klinische Domänen und Komorbiditätsprobleme bei der Auswahl von glutamatergen Behandlungsstrategien zur Behandlung von pathologischem Glücksspiel.

Nach der Verabreichung von Kokain wurde eine gestörte Glu-Homöostase des Nucleus accumbens-Kerns beobachtet. Ein Kennzeichen der gestörten Homöostase ist eine Abnahme der Expression und Funktion des Glu-Haupttransporters GLT-1 [69]. Zukünftige Studien sollten seine Rolle in PG und den potenziellen Nutzen von Medikamenten untersuchen, die die Expression von Glu-Neurotransmittertransportern über Genaktivierung modulieren (dh Ceftriaxon) [70].

Neben Glu und DA können auch andere Faktoren wie der neurotrophe Faktor des Gehirns (BDNF) an der Wirkung von glutamatergen Wirkstoffen in PG beteiligt sein.71]. Es wurde gezeigt, dass neurotrophe Faktoren durch Umwelteinflüsse bei verschiedenen psychopathologischen Bedingungen moduliert werden [72], und ihre Rolle wurde in der Pathophysiologie von PG [bestätigt]73]. Zukünftige Studien sollten helfen, die mögliche Rolle der glutamatergen Modulation für die Neurotrophine bei PG-Patienten zu verstehen.

Zukünftige Untersuchungen würden von placebokontrollierten klinischen Studien profitieren, um den wahren Nutzen von glutamatergen Arzneimitteln für die Behandlung von PG aufzuzeigen. Darüber hinaus könnte zukünftige Forschung von pharmakologischen Herausforderungen in Kombination mit bildgebenden Verfahren profitieren, um die Rolle von Glu in der Pathophysiologie von PG aufzuklären. Neue neurobiologische PG-Forschung sollte abgestimmte Kontrollen umfassen, für Komorbiditätsprobleme verantwortlich sein und zwischen spielpräferenzen unterscheiden. Es wird daher erwartet, dass Untersuchungen in bestimmten Untergruppen mehr Einblick in die Pathophysiologie der Störung in diesen Gruppen geben und möglicherweise zu maßgeschneiderteren und effizienteren Therapien führen. Zukünftige Studien sollten sich auch auf die funktionellen Verbindungen zwischen dopaminergen und glutamatergen Systemen konzentrieren, um die komplexen neurobiologischen Mechanismen aufzuklären, die der Entwicklung von maladaptivem Glücksspielverhalten zugrunde liegen.

Abkürzungen

PG:Pathologisches Glücksspiel
Glu:Glutamat
DA:Dopamine
NMDA:N-Methyl-d-Aspartat
AMPA:α-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoazol-Propionsäure
GABA:Gamma-Aminobuttersäure
CSF:Zerebrospinalflüssigkeit
NAC:N-Acetylcystein
RCT:Randomisierte, kontrollierte Studie
PG-YBOCS:Yale-Brown Obsessive Zwangsskala für PG geändert
G-SAS:Bewertungsskala für Glücksspielschwere.
 

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt hinsichtlich der Veröffentlichung dieses Papiers besteht.

Bibliographie

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