Neuroimaging Beweise für eine veränderte frontokortikale und striatale Funktion nach längerer Kokain-Selbstverwaltung in der Ratte (2011)

Neuropsychopharmakologie. 2011 Nov; 36 (12): 2431 – 2440.

Veröffentlicht online 2011 Jul 20. doi:  10.1038 / npp.2011.129

PMCID: PMC3194070

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Abstrakt

Kokainsucht wird oft in experimentellen Paradigmen modelliert, in denen Nagetiere lernen, das Medikament selbst zu verabreichen (SA). Inwieweit diese Modelle die funktionellen Veränderungen replizieren, die in klinischen Neuroimaging-Studien zur Kokainsucht beobachtet wurden, bleibt jedoch unbekannt. Wir verwendeten die Magnetresonanztomographie (MRI) zur Beurteilung der basalen und evozierten Gehirnfunktion bei Ratten, die einem längeren Kokain-SA-Schema mit erweitertem Zugang ausgesetzt waren. Insbesondere haben wir das basale zerebrale Blutvolumen (bCBV), ein etabliertes Korrelat des Basalmetabolismus, gemessen und die Reaktivität des dopaminergen Systems durch Kartierung der pharmakologischen MRI-Reaktion (phMRI), die durch den Dopaminfreisetzer Amphetamin ausgelöst wurde, ermittelt. Mit Kokain exponierte Personen wiesen eine reduzierte bCBV-Konzentration in fronto-kortikalen Bereichen, Nucleus accumbens, ventralem Hippocampus und Thalamus auf. Die Kokain-Gruppe zeigte auch eine abgeschwächte funktionelle Reaktion auf Amphetamin in ventrostriatalen Bereichen, ein Effekt, der signifikant mit der gesamten Kokainzufuhr korrelierte. Bei Kontrollpersonen wurde eine umgekehrte Beziehung zwischen bCBV im retikulären Thalamus und der durch Amphetamin hervorgerufenen Frontalreaktion gefunden, jedoch nicht in der Kokaingruppe. Dies deutet darauf hin, dass das inhibitorische Zusammenspiel in diesem Aufmerksamkeitskreislauf durch das Medikament beeinträchtigt werden kann. Wichtig ist, dass die histopathologische Analyse keine signifikanten Veränderungen des mikrovaskulären Betts im Gehirn von Personen mit Kokain-Exposition ergab, was darauf schließen lässt, dass die bildgebenden Ergebnisse nicht nur auf Kokain-induzierte Gefäßschäden zurückzuführen sind. Diese Ergebnisse dokumentieren, dass chronischer Kokain-SA mit erweitertem Zugang bei der Ratte fokale fronto-kortikale und striatale Veränderungen hervorruft, die als plausibles neurobiologisches Substrat für die verhaltensmäßige Expression zwanghafter Medikamenteneinnahme bei Labortieren dienen.

Stichwort: Kokain, fMRI, phMRI, Dopamin, Sucht, Ratte

EINFÜHRUNG

Chronischer Kokainkonsum führt zu langanhaltenden neurobiologischen Veränderungen, von denen angenommen wird, dass sie den Verlust der Kontrolle über die Medikamenteneinnahme hinterlassen, der die Kokainabhängigkeit definiert (Koob et al, 1998). Neuroimaging-Studien am Menschen haben begonnen, die Natur dieser Veränderungen und ihre Beziehung zu bestimmten Verhaltensweisen oder Symptomen zu beleuchten. Mehrere Forscher haben über reduzierte frontostriatale Perfusion und Metabolismus bei abstinenten Kokainmissbrauchern berichtet (Strickland et al, 1993; London et al, 1999; Volkow et al, 1992). Die gestörte Funktion der Frontregionen wurde mit den anhaltenden neuropsychologischen Defiziten und der gestörten Kontrolle der Medikamenteneinnahme in Verbindung gebracht, die häufig einen Rückfall auslöst (Strickland et al, 1993; Kalivas, 2004). Positronen-Emissions-Tomographie (PET) -Studien mit selektivem D2 Dopamin (DA) -Liganden haben gezeigt, dass Personen mit Kokainsucht eine anhaltende Reduktion von D zeigen2 Verfügbarkeit des DA-Rezeptors (Volkow et al, 1993; Martinez et al, 2004) und verminderte dopaminerge Empfindlichkeit im Nucleus accumbens und anderen Komponenten des 'Belohnungskreislaufs' (Volkow et al, 1997), im Einklang mit einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber natürlichen Verstärkern, die bei diesen Probanden beobachtet wurde (Volkow et al, 2007). Neuere Forschungen deuten darauf hin, dass eine veränderte funktionelle Konnektivität von Katecholamin-Kreisläufen der bei Kokainmissbrauchern beobachteten gestörten Hemmung der kortikalen Funktion zugrunde liegen kann. Dies ist ein Befund, der neuartige Wege für die neuroadaptationalen Prozesse im Zusammenhang mit additiven Zuständen darstellt (Tomasi et al, 2010; Gu et al, 2010).

Kokainmissbrauch wird oft präklinisch in experimentellen Paradigmen modelliert, in denen Ratten trainiert werden, um das Medikament selbst zu verabreichen (SA). Durch die Verwendung verschiedener SA-Muster konnten die Experimentatoren verschiedene charakteristische Merkmale der Drogensucht reproduzieren, einschließlich der zwanghaften Drogensucht (Vanderschuren und Everitt, 2004), unkontrollierter Drogenkonsum (Ahmed und Koob, 1998) und erhöhte Motivation für das Medikament SA (Paterson und Markou, 2003). Diese Merkmale machen diese Modelle zu einem experimentellen Instrument mit ausgezeichneter Gesichtsvalidität, um die neuroplastischen Ereignisse zu untersuchen, die mit der freiwilligen Medikamenteneinnahme (Roberts et al, 2007). In PET-Studien beobachtete spezifische klinische Korrelate der Kokainabhängigkeit, wie etwa die stumpfe DA-Empfindlichkeit striataler Bereiche (Volkow et al, 1993; Martinez et al, 2004) scheinen durch traditionelle kurzfristige Kokain-SA-Paradigmen mit beschränktem Zugang nicht angemessen modelliert zu sein, bei denen stattdessen typischerweise "sensibilisierte" (dh erhöhte) dopaminerge Reaktionen beobachtet werden (Narendran und Martinez, 2008). Darüber hinaus ist nicht bekannt, inwieweit diese Modelle die in Neuroimaging-Studien beim Menschen beobachteten multiplen neurofunktionellen Veränderungen replizieren.

In der vorliegenden Studie verwendeten wir Magnetresonanztomographie (MRI), um die basale und evozierte Gehirnfunktion in einem Rattenmodell von Kokain-SA abzubilden. Ein verlängertes (52-Tage) SA-Protokoll mit erweitertem Zugriff (12 h) wurde eingesetzt, um die Merkmale des chronischen Kokainmissbrauchs mit hoher Dosis beim Menschen zu modellieren (Gawin und Ellinwood, 1988; Briand et al, 2008). Wiederholte Abstinenzzeiten wurden eingeführt, um die akuten toxischen Wirkungen des Arzneimittels zu minimieren und eine anhaltende Motivation für die Selbstverabreichung hoher Kokain-Dosen sicherzustellen (Roberts et al, 2007). Nach einer Entgiftungszeit von 10-Tagen haben wir das mikrovaskuläre basale zerebrale Blutvolumen (bCBV) gemessen, einen indirekten Indikator für die Gehirnfunktion im Ruhezustand (Gaisler-Salomon et al, 2009; Klein et al, 2004) und beurteilte die Reaktivität des dopaminergen Systems durch Kartierung der funktionellen Reaktion, die vom DA-Freisetzer Amphetamin ausgelöst wurde, unter Verwendung eines CBV-basierten pharmakologischen MRI-Protokolls (phMRI) (phMRI) (Gozzi et al, 2010; Schwarz et al, 2004). Korrelationsanalysen zwischen Ruhe- (bCBV) und Amphetamin-evozierten (rCBV) -Antworten wurden durchgeführt, um Dysregulationen in Kreisläufen zu identifizieren, die die Rekrutierung und funktionelle Reaktionsfähigkeit bestimmter Gehirnbereiche steuern. Endlich, Obduktion Es wurden histopathologische Untersuchungen durchgeführt, um den potenziellen Beitrag der direkten vaskulären und neurotoxischen Wirkungen einer längeren Kokain-SA zu den Befunden der Bildgebung zu bewerten.

Material und Methoden

Die Experimente wurden gemäß den italienischen Vorschriften zum Tierschutz und Tierschutz durchgeführt. Die Protokolle wurden auch von einem lokalen Tierpflegeausschuss nach den Richtlinien der Principles of Laboratory Animal Care (NIH-Publikation 86 – 23, überarbeitet 1985) überprüft.

Cocaine SA

Gerät für Kokain SA

Ratten, die Kokain SA unterzogen wurden, wurden wie zuvor beschrieben in operanten Kammern getestet (Moretti et al, 2010). Jede Experimentierkammer (Med Associates, St Albans, VT) war mit einem über jedem Hebel angeordneten Cue-Licht und einem 2900-Hz-Tonmodul ausgestattet. Eine Infusionspumpe wurde über einen externen Katheter an eine Einkanal-Flüssigkeitsdrehvorrichtung (Instech Laboratories, Plymouth Meeting, PA) angeschlossen. Die Datenerfassung und die Parameter des Operantenplans wurden von einer Med-PC-Software (Med Associates) gesteuert.

Cocaine SA-Verfahren

Insgesamt wurden männliche 30-Lister-Hooded-Ratten (Charles-River, Margate, Kent, UK) mit einem Gewicht von 275-300 g einzeln in einem temperatur- und feuchtigkeitskontrollierten Raum mit Wasser zur Verfügung gestellt ad libitum. Die Tiere waren während des gesamten Experiments lebensmittelbeschränkt, um ein konstantes Körpergewicht von 300 g (± 10 g) aufrechtzuerhalten.

Nach ihrer Ankunft wurden die Ratten für die 1-Woche akklimatisiert und anschließend, wie zuvor beschrieben, ein Katheter in die Halsvene implantiert (Moretti et al, 2010). Nach einer 7-tägigen Erholungsphase wurden die Ratten in die Operantenkammer transportiert. Das Kokain-SA-Verfahren wurde unter einem Verstärkungsplan mit festem Verhältnis (FR) 1 eingeleitet. Jedes Drücken auf den aktiven Hebel war mit einer 0.1 ml-Infusion einer Kokainhydrochloridlösung (3 mg / ml, entsprechend 300 μg pro Infusion und 1 mg / kg bei Ratten mit einem Gewicht von 300 g) plus der gleichzeitigen Beleuchtung des Stimulus (Hinweis) verbunden ) Licht und Auslöschung des Kammerlichts für 20 s. Das Drücken auf den "inaktiven" Hebel hatte keine programmierten Konsequenzen. Auf jede Arzneimittelinfusion ("Belohnungsabgabe") folgte ein 20-s-Hebelrückzug. Die ersten drei Trainingseinheiten wurden entweder nach 50 Infusionen oder 2 Stunden nach Beginn der Sitzung beendet. In den folgenden 30 Sitzungen wurde die Kokainzugangszeit auf 12 Stunden (1800–0600 Stunden) verlängert und die Einheitsdosis auf 0.150 μg / Infusion (0.1 ml 1.5 mg / ml Kokainlösung, entsprechend 0.5 mg / kg bei Ratten) reduziert Gewicht 300 g) und FR stieg allmählich auf 3 (Sitzungen 4–6) und schließlich auf 5 (verbleibende 27 Sitzungen).

Probanden, die die Durchgängigkeit des Katheters verloren oder ungesund erschienen (dh Anzeichen einer Infektion zeigten), wurden aus der Studie entfernt (11-Probanden insgesamt). An den Tagen 48 (Sitzung 72, 16h), 14 (Sitzung 72, 23h) und 18 (Sitzung 72, 31h) wurden an den Tagen 23 (48h), 30 (5h) und 10 (Sitzung XNUMXh) wiederholte Abstinenzzeiten eingeführt, um das Risiko einer akuten Kokain-Intoxikation zu minimieren. Auf Sitzung XNUMX folgte eine längere (XNUMX-Tage) starke Abstinenz, gefolgt von zwei zusätzlichen Sitzungen. Derartige Intervalle wurden eingeführt, weil die zeitliche Abstimmung von MRI-Scan und SA-Protokoll über die relativ große Anzahl der verwendeten Probanden abgestimmt werden musste. Vor dem Bildgebungsexperiment wurde eine XNUMX-Tage-Entgiftungszeit im Käfig eingeführt.

Fahrzeug-SA-Verfahren

Eine Gruppe von 14-Ratten wurde als Basis-Referenzgruppe verwendet. Die Probanden wurden mit einem Jugularkatheter implantiert und den gleichen Schulungs- und SA-Verfahren (einschließlich Anzahl, Dauer der SA-Sitzungen und Abstinenz) wie vorstehend beschrieben unterzogen, mit Ausnahme der Verwendung eines Vehikels (Kochsalzlösung, 0.1 ml) anstelle von Kokain während des Operanten Sitzungen.

Magnetic Resonance Imaging

Tiervorbereitung

Bildgebende Studien wurden 10 Tage nach der letzten SA-Sitzung durchgeführt. Tierpräparations- und MRI-Aufnahmeparameter wurden zuvor ausführlicher beschrieben (Gozzi et al, 2010; Schwarz et al, 2004). Kurz gesagt, Ratten wurden mit 3% Halothan anästhesiert, tracheotomiert und mit einem mechanischen Beatmungsgerät künstlich beatmet. Die Oberschenkelarterie und -vene wurden kanüliert und die Tiere mit D-Tubocurarin gelähmt. Nach der Operation wurde der Halothan-Spiegel auf 0.8% eingestellt. Die Körpertemperatur aller Probanden wurde innerhalb des physiologischen Bereichs gehalten und der mittlere arterielle Blutdruck (MABP) wurde kontinuierlich durch die Oberschenkelarterie überwacht.

MR-Bilderfassung

Anatomische und fMRI-Zeitreihen wurden auf einem Bruker Avance 4.7 Tesla-System erfasst. Die Tiere wurden liegend in einer speziell angefertigten Haltestütze positioniert, und eine gekrümmte Quadratur-Zwei-Schleifen-Empfangsspule "Rat Brain" (Bruker, Ettlingen, Deutschland) wurde auf den Tierschädel montiert und am Tierhalter befestigt. Der Tierhalter wurde dann in einen 72 mm Vogelkäfigresonator (Bruker) eingebaut, der nur für die Hochfrequenzübertragung verwendet wurde. Beide Spulen sind Standardkomponenten des Herstellers.

BEIM2gewichtetes anatomisches Volumen wurde unter Verwendung der RARE-Sequenz (TR = 5461 ms, TE.) erhalteneff= 72 ms, RARE-Faktor 8, FOV 40 mm, 256 × 256-Matrix, 20-benachbarte 1-mm-Schichten, gefolgt von einer Zeitreihenerfassung (TReff= 2700 ms, TEeff= 111 ms, RARE-Faktor 32, dt = 27) bei gleicher räumlicher Abdeckung, was ein funktionales Pixelvolumen von ≈1 mm ergibt3. Die Gesamtaufnahmezeit der MRI-Zeitreihen betrug für beide Gruppen 58 min (128-Wiederholungen).

Nach fünf Referenzbildern wurde 2.67 ml / kg des Kontrastmittels Endorem (Guerbet, Roissy CdG Cedex, Frankreich) injiziert, um die Änderungen des fMRI-Signals gegenüber dem zerebralen Blutvolumen (rCBV) empfindlich zu machen (Mandeville et al, 1998; Schwarz et al, 2003). D-Amphetamin (0.5 mg / kg) wurde intravenös 25 min nach der Kontrastmittelinjektion verabreicht, und die MRI-Daten wurden über einen Zeitraum von 25 min nach der Exposition erfasst. Die Dosis von -amphetamin wurde basierend auf dem vorherigen gewählt in vivo Studien (Schwarz et al, 2004; Gozzi et al, 2011). Die Dosis gewährleistet eine robuste Gehirnaktivierung und erzeugt keine rCBV-Reaktionen an der Decke (Micheli et al, 2007) und löst vorübergehende MABP-Reaktionen aus, die unter Halothan-Anästhesie homöostatisch kompensiert werden (Gozzi et al, 2007; Zaharchuk et al, 1999).

Datenanalyse

Basales CBV

Die bCBV-Zeitreihenbilddaten für jedes Experiment wurden im Rahmen des allgemeinen linearen Modells analysiert (Worsley et al, 1992). Einzelne Probanden wurden räumlich auf einen stereotaktischen MRT-Schablonensatz von Rattenhirn (Schwarz et al2006a). Signalintensitätsänderungen wurden in bCBV umgewandelt (t) pixelweise wie zuvor beschrieben (Chen et al, 2001; Mandeville et al, 1998). Die bCBV-Zeitreihe wurde über ein 4.5-min-Zeitfenster berechnet, wobei 6.8 min nach der Kontrastmittelinjektion gestartet wurde. Die mittleren bCBV-Volumina für einzelne Probanden wurden durch zeitliche Mittelung der 10-Zeitpunkte erstellt. Die lineare Detrending-Funktion wurde eingeführt, um die Auswaschung von Kontrastmitteln zu berücksichtigen (Schwarz et al, 2003). Voxel-weise Gruppenstatistiken wurden mit FSL durchgeführt (Smith et al, 2004) mit mehrstufiger Bayes'scher Inferenz, mit räumlicher Glättung von 0.7 mm, a Z Schwelle> 1.6 und eine korrigierte Cluster-Signifikanzschwelle von p= 0.01.

phMRI-Antwort auf D-Amphetamin

MRI-Signalintensitätsänderungen wurden wie zuvor beschrieben in fraktionelles CBV (rCBV) umgewandelt (Mandeville et al, 1998) und für die Beseitigung der Kontrastmittelausscheidung aus dem Blutpool (Schwarz et al, 2003). Es wurden ungeglättete rCBV-Zeitreihen für die Amphetamin-Provokation berechnet, die das 12.5-min-Vorproblem und das 24-min-Fenster nach dem Challenge abdeckten. Voxel-weise Statistiken wurden unter Verwendung von FEAT mit räumlicher Glättung mit 0.7-mm und unter Verwendung einer Modellfunktion (Ergänzungsfigur S1) durchgeführt, die das zeitliche Profil der Amphetamin-induzierten rCBV-Antwort (Schwarz et al, 2006b). Gruppenvergleiche auf höherer Ebene wurden mit mehrstufigen Bayes'schen Schlüssen durchgeführt und mit Schwellenwerten belegt Z> 1.6 mit einer korrigierten Cluster-Signifikanzschwelle von p= 0.01. Um die Hypothese einer veränderten striatalen Reaktivität gegenüber D-Amphetamin bei Kokainratten spezifisch zu testen, wurde eine 3D-Binärmaske des subkortikalen Hauptbereichs (Striatum, Thalamus, Hippocampus, Hypothalamus des Striatum, ventrales Pallidum, BNST und Amygdala) verwendet eine digitale Rekonstruktion des Rattenhirnatlas (Schwarz et al2006a) und zur Vorschwelle der rCBV-Zeitreihe vor der FSL-Analyse auf höherer Ebene. Dieses Verfahren erhöht die statistische Leistungsfähigkeit der Analyse, indem die Anzahl der Mehrfachvergleiche reduziert wird (Hüttel et al, 2004). Um die regionale Spezifität des Effekts hypothesenfrei zu untersuchen und generalisierte Reduktionen der Amphetaminreaktion im gesamten Gehirn auszuschließen, wurde die gleiche Analyse an nicht maskierten rCBV-Datensätzen wiederholt (ergänzende Abbildung S5). Das Volumen des Interesses (VOI) und die mittleren bCBV-Werte und Zeitverläufe für die Amphetamin-Challenge wurden wie zuvor beschrieben extrahiert (Schwarz et al2006a; Gozzi et al, 2008). Die statistischen Unterschiede im mittleren bCBV wurden unter Verwendung eines Einweg-ANOVA-Tests bewertet, gefolgt von einem Fisher-Test für mehrere Vergleiche.

Korrelationsanalyse

Karten der korrelierten bCBV- und D-Amphetamin-induzierten rCBV-Antworten zwischen den Probanden wurden innerhalb des GLM-Rahmens auf Gruppenebene unter Bezugnahme auf bCBV in repräsentativen Regionen unter Verwendung von FSL berechnet (Schwarz et al2007a, 2007b). Eine Anzahl repräsentativer VOIs wurde basierend auf den Ergebnissen der Intergroup-bCBV-Karten ausgewählt (medial präfrontaler, insularer, orbitofrontaler, somatosensorischer Kortex, Caudat-Putamen, Nucleus accumbens, retikulärer Thalamus und posteroventraler Thalamus). Für jeden VOI umfasste die Designmatrix einen Regressor, der das bCBV-Signal der Gruppenmitte in der anatomischen Struktur und einen anderen bCBV-Vektor mit dem Nullmittelwert über der N-Achse erfasst N Probanden in der Gruppe aus der ausgewählten Referenzstruktur. Das Z-statistische Bilder wurden über Kontraste berechnet, die positive und negative Korrelationen mit der Referenzantwort feststellten, und wurden mit Schwellenwerten versehen Z> 1.6 und eine korrigierte Cluster-Signifikanzschwelle von p= 0.01. Lineare Regressionskurven korrelierter bCBV- und rCBV-Antworten wurden durch Auftragen der bCBV- und mittleren rCBV-Reaktion auf Amphetamin über die einzelnen Subjekte hinweg berechnet, wobei letztere als mittlere Antwort über ein 20-min-Zeitfenster (4-24-min. Nach Injektion) ausgedrückt wurde.

Histopathologie

Die histopathologische Bewertung wurde an 10-Kokainsubjekten und zufällig ausgewählten 8-Kontrollen durchgeführt, wie zuvor beschrieben (Barroso-Moguel et al, 2002). Nach dem MRI-Experiment wurden die Ratten unter tiefer Betäubung gehalten (Halothan 5%), und eine 15-min-Aortenperfusion von Fixiermedien (10% gepuffertes Formalin) wurde durchgeführt, gefolgt von einer 5-min-Infusion von Kochsalzlösung. Perfundierte Gehirne wurden entfernt und für weitere 24-72-Stunden in einer Fixierlösung aufbewahrt. Das Trimmen des Gehirns wurde dann unter Verwendung einer Gehirnmatrix (ASI Instruments) durchgeführt, die für Ratten mit einem Gewicht von 200-400 g entwickelt wurde. Gewebeproben wurden in Paraffin eingebettet, in 5-µm-dünne Scheiben geschnitten und mit einer Kombination aus Hämatoxylin-Eosin und Luxol Fast Blue (Scholtz, 1977). Die untersuchten Schnitt- und Hirnregionen waren der cingulierte und der präfrontale Kortex, das Caudat-Putamen, der Corpus callosum, der Hippocampus (C2), das Cerebellum (Purkinje-Zellen) und die Substantia nigra. Die Untersuchung wurde von zwei studienblinden Tierpathologen durchgeführt.

ERGEBNISSE

Chronisches Kokain SA

Alle Probanden haben die 33-Kokain-SA-Sitzungen über einen Zeitraum von 52-Tagen erfolgreich abgeschlossen. Der verwendete SA-Zeitplan stellte während der gesamten Studie eine anhaltende und anhaltende Kokainzufuhr sicher (Figure 1). Die durchschnittliche kumulative Aufnahme von SA-Kokain pro Patient betrug 1138.4 ± 33.3 mg / Ratte. Sowohl das Pressen auf aktivem Niveau als auch die Kokainzufuhr schienen während des Versuchsverlaufs ziemlich stabil zu sein, obwohl die lineare Regression eine schwache, aber signifikante Wirkung zeigte (p<0.03, F = 4.62) Trend zu einer insgesamt erhöhten Kokainaufnahme im Laufe der Zeit, wenn alle homogenen Sitzungen verglichen wurden (Sitzungen 4–31, FR 3–5, Binge-Abstinenz-Intervalle 48–72 Stunden) (ergänzende Abbildung S2).

Figure 1 

(a) Anzahl der aktiven Hebelpressen, die in der Cocain SA-Gruppe erfasst wurden (N= 19) und Kontrolle (Salzlösung SA, N= 14) innerhalb der SA-Sitzungen. Das Kokain-SA-Verfahren wurde im Rahmen eines 1-Zeitplans mit fester Ratio (FR) eingeleitet. Die ersten drei Trainingseinheiten ...

Basales CBV

Um die Wirkung einer chronischen Kokainverabreichung auf die basale Gehirnfunktion zu untersuchen, haben wir die bCBV in Kokain SA und Kontrollpersonen gemessen und die Regionen mit statistisch signifikanten Unterschieden zwischen den Gruppen kartiert. Ratten mit dem SA-Kokain zeigten im Vergleich zu Kontrollratten eine signifikant verringerte bCBV in mehreren Hirnarealen (Figuren 2 und Und3) .3). Der Effekt war im medial-präfrontalen, cingulierten, orbitofrontalen Kortex, Septum, ventralem Hippocampus, der Kernregion des Nucleus accumbens sowie in Raphekernen und retikulärem Thalamusbereich ausgeprägt. Es wurde kein Unterschied im Gesamt-CBV zwischen den Gruppen beobachtet (p= 0.23, Student t-Prüfung). In allen untersuchten VOIs wurde keine Korrelation zwischen bCBV und der gesamten Kokainaufnahme festgestellt (P> 0.16, alle VOIs).

Figure 2 

Anatomische Verteilung der Regionen mit signifikant niedrigerem bCBV bei Ratten, die sich chronisch selbst verabreichendes Kokain (Kokain SA; N= 20) vs Kontrollpersonen (Fahrzeug-SA; N= 14; Z> 1.6, Clusterkorrektur p= 0.001) in repräsentativer Horizontale ...
Figure 3 

BCBV in repräsentativen anatomischen 3D-Volumina (VOIs, Schwarz et al2006a) für Kokain SA (N= 20) und Kontrollpersonen (Salzlösung SA; N= 14). AcbC, Kern des Nucleus Accumbens; AcbSh, Schale des Nucleus Accumbens; Amy, Amygdala; Cg, cingulate cortex; ...

Funktionelle Reaktion auf D-Amphetamin

Um die striatale dopaminerge Reaktivität zu untersuchen, wurden Kokain-SA und Kontrollratten mit dem DA-Freisetzer Amphetamin belastet, und das Vorhandensein von funktionellen Veränderungen in der Stärke der durch das Medikament hervorgerufenen rCBV-Antwort wurde mittels Voxel-Statistiken bestimmt. Im Einklang mit früheren Studien (Schwarz et al, 2004) erzeugte Amphetamin in beiden Probandengruppen eine robuste Aktivierung subkortikaler und kortikaler Bereiche (Ergänzungsfigur S3). Ratten, die chronisch Kokain ausgesetzt waren, zeigten im Vergleich zu Kontrollratten eine abgeschwächte funktionelle Reaktion auf Amphetamin im Striatum (Figure 4 und ergänzende Abbildung S3). Der Effekt zeigte sich auch in unveränderten rCBV-Zeitprofilen (Ergänzungsfigur S4). Bei Ratten mit selbst verabreichtem Kokain wurde festgestellt, dass das Ausmaß der striatalen Reaktion auf Amphetamin umgekehrt mit der kumulativen Kokainzufuhr korrelierte (p= 0.03, Figure 4). Zusätzliche Herde mit verminderter funktioneller Reaktion auf Amphetamin wurden im sensorisch-motorischen und orbitofrontalen Kortex beobachtet (Ergänzungsbilder S3 und S5).

Figure 4 

Orthogonale Ansicht (a: horizontal, b: koronal, c: sagittal) der subkortikalen Gehirnregionen, die eine abgeschwächte rCBV-Antwort auf D-Amphetamin bei Ratten zeigen, die sich chronisch selbst verabreichendes Kokain (Kokain SA; N= 20) vs Kontrollpersonen (Fahrzeug-SA; N= 14; ...

Die Verabreichung von Amphetamin erzeugte einen vorübergehenden Anstieg des MABP (Ergänzungsfigur S6). Der Effekt war nicht zeitlich mit der funktionellen Reaktion korreliert und lag gut innerhalb des autoregulatorischen Blutflussbereichs, in dem die vasopressiven Reaktionen homöostatisch kompensiert werden, ohne signifikante rCBV-Veränderungen zu verursachen (Gozzi et al, 2007; Zaharchuk et al, 1999). Arterielle Blutgase (paCO2 und paO2) wurden vor und nach der fMRI-Zeitreihe gemessen (Ergänzungstabelle S1). Kein statistisch signifikanter Unterschied im Mittelwert vor oder nach der Akquisition paCO2 Werte zwischen Gruppen wurden gefunden (p> 0.1, alle Gruppen; Einweg-ANOVA).

Korrelation zwischen basaler und evozierter Aktivität

In einem Versuch, eine Korrelation zwischen basaler und evozierter funktioneller Aktivität herzustellen und Dysregulationen bei der Kontrolle dieser beiden Zustände zu untersuchen, haben wir die Korrelation zwischen bCBV und der Amphetamin-induzierten Reaktion bei Kontrollen und bei Tieren, die sich selbst verabreichen, gemessen. In keiner der untersuchten Regionen wurde eine Korrelation zwischen bCBV- und Amphetamin-induzierten rCBV-Antworten gefunden, mit Ausnahme des retikulären und des posterior-ventralen Thalamus, der bei Kontrollpersonen eine inverse Beziehung zu Amphetamin-induziertem rCBV in Fronto zeigte -kortikale Bereiche (Ergänzungsfiguren S7 und S8). Eine solche Korrelation war in der Kokain-SA-Gruppe nicht vorhanden (Ergänzungsfigur S8).

Histopathologie

Eine histopathologische Untersuchung der weißen und grauen Substanz des Gehirns, der Glia- und Interstitialkompartimente sowie der makro- und mikrovaskulären, ependymalen und meningealen Strukturen ergab keine neurozellulären, interstitiellen oder mikrovaskulären Läsionen in beiden Gruppen. Insbesondere wurden in keiner der untersuchten Hirnregionen Anzeichen einer zellulären Pyknose oder Atrophie, Faserveränderung, Nekrose und interstitiellen Ödemen beobachtet, noch Veränderungen des Mikrovaskular- und Kapillarbetts (dh Basalmembrandilatation oder -ruptur, Blutung, Endothelialverdickung oder) Wandfibrose, Thromben oder Okklusionen und Nekrose oder Vakuolation von Endothelzellen).

DISKUSSION

Die vorliegende Studie dokumentiert, dass chronische Kokain-SA mit erweitertem Zugang bei der Ratte zu Neuroimaging-Veränderungen führt, die die Imaging-Befunde bei kokainabhängigen Menschen nachahmen. Insbesondere beobachteten wir signifikant reduzierte bCBV, einen Marker für ruhende Hirnfunktionen, in Regionen, die einen entscheidenden Beitrag zu höheren kognitiven Funktionen und hemmenden Funktionen (fronto-kortikalen Bereichen), Craving und Antizipation (fronto-Hippocampus-Bereichen) und Belohnungen (mesolimbisch) leisten Bereiche). Darüber hinaus war Kokain-SA mit einer verminderten Reaktion des Striatums auf die dopaminerge Stimulation und dem Vorhandensein mutmaßlicher Funktionsänderungen des inhibitorischen Zusammenspiels zwischen retikulärem Thalamus und der Aktivierung von fronto-kortikalen Bereichen verbunden. Unsere Ergebnisse liefern neuroimische Beweise für zahlreiche Veränderungen der Gehirnfunktion von Ratten nach chronischer und freiwilliger Kokainzufuhr, die als plausibles neurobiologisches Substrat für die Verhaltensausprägung einer zwanghaften Medikamenteneinnahme bei Labortieren dienen.

Chronischer Kokainmissbrauch wird oft in Verhaltens-Paradigmen modelliert, in denen Nagetiere trainiert werden, um das Medikament freiwillig selbst zu verabreichen. Hier haben wir ein verlängertes Kokain SA-Protokoll mit erweitertem Zugang mit wiederholten Binge-Abstinenz-Perioden implementiert (Parsons et al, 1995; Wilson et al, 1994; Wilson und Kish, 1996) um die Charakteristika eines chronischen Kokainmissbrauchs mit hoher Dosis beim Menschen nachzuahmen. Es wurde berichtet, dass verlängerte SA-Paradigmen trotz klinischer Widrigkeiten entscheidende klinische Merkmale der Kokainsucht einschließlich des zwanghaften Drogenkonsums reproduzieren (Vanderschuren und Everitt, 2004) und hohe Rückfallneigung zur Drogensucht (Deroche-Gamonet et al, 2004). Das angewendete chronische Protokoll (das ≈10% der Lebenserwartung einer erwachsenen Ratte abdeckt) Sharp und La Regina, 1998) ermöglicht die Nachahmung von Patientenpopulationen mit einer signifikanten Vorgeschichte (> 6 Monate) von Kokainsucht, wie sie typischerweise in Studien zur Bildgebung beim Menschen eingeschrieben sind, wodurch die translatorische Relevanz unserer Ergebnisse maximiert wird. Darüber hinaus ist bekannt, dass die Verwendung eines erweiterten Zugangs zu Kokain (dh ~ 6 Stunden) spezifische neurologische Verhaltensmerkmale der Sucht spezifisch modelliert, wie z. B. anhaltende Veränderungen der kognitiven Funktionen (Briand et al, 2008; Michael et al, 2007) erhöhte Motivation für Kokain (Paterson und Markou, 2003) und Eskalation der Drogenkonsum (Ahmed und Koob, 1998). Wiederholte Phasen erzwungener Abstinenz wurden eingeführt, um die akuten toxischen Wirkungen des Arzneimittels zu verringern und eine anhaltende Motivation für die Selbstverabreichung hoher Kokain-Dosen sicherzustellen (Roberts et al, 2007). Obwohl die Gesamtmenge an Kokain, die mit dem vorliegenden Protokoll erreicht wird, höher ist als die bei Kurzzugriffs-Paradigmen beobachtete, sind die erreichten Werte ausreichend weit von der Grenze der akuten Toxizität entfernt (Mantsch et al, 2004; Kleines et al, 2007), was den in dieser Studie beobachteten Mangel an Letalität erklärt.

Verglichen mit Protokollen mit unbegrenztem Zugang, bei denen die Medikamenteneinnahme an wechselnden Tagen hohe und niedrige Infusionszahlen aufweist (Wilson et al, 1994), stellte das hier verwendete Protokoll mit erweitertem Zugang eine dauerhafte SA mit hohen Kokain-Dosen sicher. Im Gegensatz zu dem, was von anderen Gruppen berichtet wurde (Ahmed und Koob, 1998; Ferrario et al, 2005; Kleines et al, 2007), haben wir keine eindeutigen Hinweise auf eine Dosiseskalation beobachtet, obwohl ein Trend zu einer erhöhten Kokainzufuhr in aufeinanderfolgenden Sitzungen erkennbar war (Ergänzungsfigur S2).

Eine Einschränkung des verwendeten Modells besteht darin, dass es trotz nachteiliger Folgen (z. B. „Beständigkeit gegen Bestrafung“) keine Verhaltensmessungen des Drogenkonsums enthielt. Deroche-Gamonet et al, 2004), ein Verhaltensmerkmal, das als wesentliches diagnostisches Suchkriterium beim Menschen betrachtet wird (American Psychiatric Association, 2008). Da diese Funktion in ca. 20% der Ratten, die Kokain ausgesetzt waren (Deroche-Gamonet et al, 2004; Ahmed, 2010), umfassen die in der vorliegenden Arbeit abgebildeten Abbildungsänderungen wahrscheinlich Beiträge von Untergruppen von Subjekten, die dieses Verhalten zeigen. Es ist jedoch noch zu klären, ob dieses Merkmal durch spezifische funktionelle Veränderungen gekennzeichnet ist, die sich von den in dieser Studie hervorgehobenen unterscheiden.

Vor der bildgebenden Studie wurde eine 10-Tag-Auswaschphase eingeführt, um akute Verschleppungseffekte von Kokain auszuschließen und die mögliche Interferenz akuter Abstinenzsymptome bei den Messungen der Gehirnfunktion zu minimieren. Die meisten neurochemischen Veränderungen und Verhaltensänderungen, die mit einem akuten Entzug in Zusammenhang stehen können, haben einen fast sofortigen Beginn zwischen 6 und 72 h nach Beendigung des Medikamentenzugriffs und enden normalerweise innerhalb von 2-7-Tagen nach der letzten Kokainsitzung (Baumann und Rothman, 1998; Harris und Aston-Jones, 1993; Malin et al, 2000; Mutschler und Miczek, 1998; Markou und Koob, 1992). Es ist daher unwahrscheinlich, dass die bildgebenden Befunde wesentliche Störungen aufgrund transienter neurobiologischer Phänomene im Zusammenhang mit akuter Kokainabstinenz enthalten. Auf der anderen Seite wird erwartet, dass die beobachteten funktionellen Veränderungen Beiträge von länger andauernden neuroadaptationalen Prozessen (dh Inkubation von Kokain-Verlangen) enthalten, von denen gezeigt wurde, dass sie sich nach dem Absetzen von Kokain aufbauen (Lu et al, 2004), und das ist von translationaler Relevanz, da sie mit der Rückfallneigung zusammenhängen kann.

MRT-Messungen von bCBV ermöglichen eine hochauflösende Kartierung der Gehirnfunktion im Ruhezustand, die eng mit dem regionalen Energiestoffwechsel und dem zerebralen Blutfluss zusammenhängt (Gaisler-Salomon et al, 2009; Hyder et al, 2001; Gonzalez et al, 1995). Unsere Daten zeigten das Vorhandensein von reduziertem bCBV in der Gyrus cingulated, dem präfrontalen Cortex, dem orbitofrontalen Cortex sowie in den Bereichen Striatal und Hippocampus von Kokain-SA-Patienten. Der frontostriatale Effekt steht in hervorragender Übereinstimmung mit der klinischen Erforschung der Kokainabhängigkeit durch Neuroimaging, bei der konsistent reduzierte frontale und striatale Aktivitäten beobachtet wurden (Strickland et al, 1993; Tumeh et al, 1990; London et al, 1999; Volkow et al, 1992, 1988) und korrelierte mit den kognitiven Beeinträchtigungen, dem Zwang und dem Verlust der hemmenden Kontrolle der Medikamenteneinnahme, die zu einem Rezidiv führen können (Goldstein et al, 2010; Kalivas et al, 2005; Kalivas, 2004; Hong et al, 2010; Strickland et al, 1993). Wichtig ist, dass bei Ratten kognitive Defizite beobachtet wurden, denen ein erweiterter (jedoch nicht begrenzter) Zugang zu Kokain gewährt wurde (Briand et al, 2008; Michael et al, 2007), ein Phänomen, das Arbeitsgedächtnis und dauerhafte Aufmerksamkeitsaufgaben (zwei präfrontale kortexabhängige Aufgaben) sowie Objekterkennungsmaßnahmen (eine hippocampusabhängige Aufgabe) umfasste. Die Beteiligung von Hippocampalsystemen steht auch im Einklang mit der Rolle, die diese Gehirnstruktur bei der Kontextkonditionierung und beim Gedächtnis spielt, zwei Funktionen, die durch den Kokainkonsum verändert werden und bei denen eine Rolle bei dem durch Cue hervorgerufenen Verlangen gespielt wird (Übersicht von Koob und Volkow, 2010). Ebenso war der reduzierte bCBV-Wert im Nucleus accumbens nicht unerwartet, da die fronto-kortikale Aktivität und das Abfeuern von DA-Zellen und die Freisetzung von DA-Zellen (Kalivas et al, 2005; Peoples et al, 2007). Dementsprechend zeigten neuere PET-Bildgebungsstudien im Vergleich zu den Vergleichspersonen geringere endogene DA-Werte bei Kokainabhängigen (Martinez et al, 2009und Primatenforschung ergab eine verminderte Glucoseverwertung in den striatalen Bereichen bei chronischem Kokainkonsum, ein Merkmal, das mit zunehmender Kokainbelastung stärker wurde (Porrino et al, 2007).

Fokale bCBV-Reduktionen wurden auch in retikulärem Thalamus und Raphe-Kernen beobachtet. Der erste Befund steht im Einklang mit Human-Neuroimaging-Studien, die eine veränderte GABAerge Neurotransmission im Thalamus von abstinenten Kokainmissbrauchern zeigen (Volkow et al, 1998) und jüngste elektrophysiologische Belege für einen Zustand der anhaltenden Überinhibition von retikulärem Thalamus nach der Gabe von Kokain (Stadt- et al, 2009). Interessanterweise wirkt Serotonin direkt auf GABAerge Neuronen im retikulären Thalamus (McCormick und Wang, 1991) kann die verminderte Aktivität dieser Kerne und die in Regionen der Raphe beobachtete Aktivität funktionell zusammenhängen und Teil eines einzelnen fehlerhaften Stromkreises sein.

In keinem der untersuchten VOIs wurde eine Korrelation zwischen der Gesamtmenge an Kokain und der bCBV festgestellt. Das Fehlen einer Korrelation könnte eine unterschiedliche individuelle Anfälligkeit für die Wirkung des Arzneimittels widerspiegeln oder könnte auf die hohe Menge an selbst verabreichtem Kokain zurückzuführen sein, die die Menge überschreiten könnte, die zur Erzeugung maximaler bCBV-Veränderungen erforderlich ist.

In einem Versuch, ein fMRI-Korrelat der verminderten striatalen dopaminergen Reaktion zu identifizieren, wurde in Human-PET-Studien beobachtet (Volkow et al, 1990, 1993; Martinez et al, 2004) kartierten wir auch die funktionelle Reaktion, die das DA-Releaser Amphetamin mit einem phMRI-Protokoll (Schwarz et al, 2004; Bifone und Gozzi, 2010). Mehrere phMRI - Studien haben überzeugende Beweise dafür geliefert, dass die durch Amphetamin erzeugte striatale hämodynamische Reaktion in erster Linie die dopaminergen Wirkungen widerspiegelt Knutson und Gibbs, 2007). Beispielsweise hat sich gezeigt, dass Amphetamin BOLD- oder rCBV-Anstiege in DA-reichen ventrostriatalen Bereichen auslöst, die linear mit den synaptischen DA-Konzentrationen korrelieren (Dixon et al, 2005; Ren et al, 2009; Choi et al, 2006; Schwarz et al, 2007b; Preece et al, 2007). Außerdem werden Amphetamin-induzierte rCBV-Antworten in den DA-denervierten Bereichen abgeschafft (Chen et al, 1997, 1999), eine Wirkung, die nach einer Transplantation von Föten oder Stammzellen später wiederhergestellt werden kann (Bjorklund et al, 2002; Chen et al, 1999). Somit zeigt die Summe dieser Daten, dass Amphetamin-induzierte rCBV-Antworten zuverlässig als Marker für striatale DA-Neurotransmission verwendet werden können. In diesem Rahmen deutet das Vorhandensein einer abgeschwächten striatalen rCBV-Reaktion auf Amphetamin in der Kokain-SA-Gruppe auf eine verminderte Reaktion der ventrostriatalen dopaminergen Funktion hin, wie dies in PET-Studien beim Menschen beobachtet wurde (Narendran und Martinez, 2008). Dieser Befund liefert zum ersten Mal ein plausibles präklinisches Neuroimaging-Korrelat einer der am häufigsten replizierten klinischen Manifestationen der Kokainsucht, von dem angenommen wird, dass es einen Schlüsselbeitrag zur „Hypohedonie“ und Amotivation spielt, die von drogenabhängigen Personen während eines längeren Entzugs berichtet werden (Volkow et al, 1997). Dieses Ergebnis dokumentiert eine potenziell wichtige Entsprechung zwischen klinischen und präklinischen neuroadaptiven Veränderungen, die durch Kokain in DA-Systemen induziert werden. Dieser Aspekt scheint durch traditionelle Paradigmen der Kokainexposition, bei denen typischerweise "sensibilisierte" (dh erhöhte) dopaminerge Reaktionen beobachtet werden, nicht angemessen modelliert zu werden (rezensiert von Narendran und Martinez, 2008). Ebenso wurden in Neuroimaging-Studien mit Nagern unter Verwendung von Kurzzeitprotokollen (5-Tage) keine abgeschwächten striatalen Reaktionen beobachtet (Phoebus et al, 2005; Reese et al, 2004; und A Gozzi (unveröffentlichte Ergebnisse), legen unsere Daten nahe, dass für die Modellierung dieser Eigenschaft bei Nagetieren ein längerer und erweiterter Zugang zu hohen Dosen von Kokain erforderlich sein kann. Wichtig ist, dass keine nennenswerten mikroskopischen Läsionen in den vaskulären, neurozellulären und interstitiellen Kompartimenten von mit Kokain exponierten Gehirnen beobachtet wurden. Dieses Ergebnis ist wichtig, da es möglich ist, einen potenziellen Beitrag anomaler zerebrovaskulärer Prozesse zu den durchgeführten hämodynamischen Messungen der Gehirnfunktion (dh bCBV und rCBV) auszuschließen.

Die Korrelationsanalyse zwischen ruhenden und durch Amphetamin hervorgerufenen (rCBV) -Antworten ergab eine inverse Beziehung zwischen bCBV in retikularen thalamischen Bereichen und einer durch Amphetamin induzierten frontalen Aktivierung bei Kontrollpersonen, jedoch nicht bei der Kokain-Gruppe. Frühere Studien haben gezeigt, dass die Hemmung der Aktivität von retikulärem Thalamus die frontokortikale dopaminerge Neurotransmission verbessern kann (Jones et al, 1988), ein Befund, der mit der funktionalen Konnektivität dieser Regionen übereinstimmt (Paxinos, 2008) und die hohe GABAerge Dichte des retikulären Thalamuskerns (Paxinos, 2008). Als präfrontale Projektionen auf den retikulären Thalamuskern spielen sie eine einzigartige Schaltung für Aufmerksamkeitsmechanismen (Zikopoulos und Barbas, 2006), stellen wir die Hypothese auf, dass der in der Kokain-SA-Gruppe festgestellte Korrelationsverlust zwischen basaler und evozierter Funktion mit den bei Ratten beobachteten Aufmerksamkeitsdefiziten in Zusammenhang stehen kann, die einen erweiterten Zugang zu Kokain ermöglichen (Briand et al, 2008; Michael et al, 2007). Eine mutmaßliche Rolle für thalamo-frontale Dysfunktionen bei der Kokainsucht wird durch kürzlich durchgeführte Neuroimaging-Studien belegt, die eine veränderte thalamo-kortikale Verbindung bei Kokainmissbrauchern unter Ruhebedingungen zeigen (Gu et al, 2010) und bei der Durchführung einer kognitiven Aufgabe (Tomasi et al, 2007). Da Korrelationsmessungen jedoch keine kausale Assoziation widerspiegeln, ist weitere Forschung erforderlich, um die genaue Natur dieses Befundes aufzuklären.

Zusammenfassend liefern wir den Nachweis einer veränderten Gehirnfunktion bei Ratten, die Kokain SA mit verlängerter und erweitertem Zugang unterzogen haben. In Übereinstimmung mit den Ergebnissen der klinischen Bildgebung bei Neurobildern wiesen kokainexponierte Tiere in fronto-kortikalen und thalamischen Bereichen eine verminderte basale Gehirnfunktion auf und verringerten die Reaktionsfähigkeit in striatalen Regionen, nachdem sie mit dem DA-Freisetzer Amphetamin angeregt worden waren. Die Übereinstimmung dieser Befunde mit den Neuroimaging-Maßnahmen bei kokainabhängigen Patienten unterstützt die Verwendung verlängerter SA-Paradigmen mit erweitertem Zugang bei Ratten zur Untersuchung der Neuroadaptations, die der Kokainabhängigkeit zugrunde liegen.

Anerkennungen

Wir danken Valerio Crestan und Giuliano Turrini für die hervorragende technische Unterstützung der phMRI-Maßnahmen und Pamela Rodegher aus Histolab, Verona, Italien, für die histologischen Vorbereitungen.

Notizen

Alle Autoren sind Mitarbeiter von GlaxoSmithKline. Die Autoren geben an, dass in den letzten 3-Jahren mit Ausnahme der Einkünfte ihres Hauptarbeitgebers keine finanzielle Unterstützung oder Entschädigung von einer natürlichen oder juristischen Person für Forschung oder freiberufliche Dienstleistungen erhalten wurde und dass keine persönlichen finanziellen Beteiligungen vorhanden sind, die als wahrgenommen werden könnten einen potenziellen Interessenkonflikt darstellen.

Fußnoten

Ergänzende Informationen begleiten das Dokument auf der Neuropsychopharmacology-Website (http://www.nature.com/npp)

Ergänzungsmaterial

Ergänzende Abbildung S1

Ergänzende Abbildung S2

Ergänzende Abbildung S3

Ergänzende Abbildung S4

Ergänzende Abbildung S5

Ergänzende Abbildung S6

Ergänzende Abbildung S7

Ergänzende Abbildung S8

Ergänzende Figurenlegenden

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