Optogenetische Dissektion der medialen präfrontalen Kortex-Schaltkreise (2014)

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Der mediale präfrontale Kortex (mPFC) ist maßgeblich an zahlreichen kognitiven Funktionen wie Aufmerksamkeit, Hemmungskontrolle, Habitusbildung, Arbeitsgedächtnis und Langzeitgedächtnis beteiligt. Aufgrund seiner dichten Interkonnektivität mit subkortikalen Regionen (z. B. Thalamus, Striatum, Amygdala und Hippocampus) wird angenommen, dass der mPFC von oben nach unten exekutive Kontrolle über die Verarbeitung von aversiven und appetitiven Stimuli ausübt. Da der mPFC mit der Verarbeitung einer Vielzahl von kognitiven und emotionalen Stimuli in Verbindung gebracht wurde, wird angenommen, dass er als ein zentraler Knotenpunkt in der Schaltung des Gehirns fungiert, der Symptome von psychiatrischen Störungen vermittelt. Neue Optogenetik-Technologie ermöglicht die anatomische und funktionelle Zerlegung von mPFC-Schaltkreisen mit beispielloser räumlicher und zeitlicher Auflösung. Dies liefert wichtige neue Einblicke in den Beitrag spezifischer neuronaler Subpopulationen und ihre Konnektivität zur mPFC-Funktion in Gesundheit und Krankheitszuständen. In diesem Aufsatz stellen wir den aktuellen Stand der optogenetischen Methoden zur mPFC-Funktion und -Dysfunktion vor und integrieren diese in Erkenntnisse aus traditionellen Interventionsansätzen zur Untersuchung der mPFC-Schaltung in Tiermodellen kognitiver Verarbeitung und psychiatrischer Störungen.

Cytoarchitektur des mPFC

Das lokale mPFC-Netzwerk besteht hauptsächlich aus exzitatorischen Pyramidenzellen (80-90% der Gesamtpopulation) und inhibitorischen GABAergen Interneuronen (10-20% der Gesamtpopulation), die basierend auf morphologischen, physiologische und molekulare Eigenschaften (Ascoli et al., 2008; DeFelipe et al., 2013). Zu den gut untersuchten GABAergen Interneuron-Subtypen gehören die Perisomatik, die schnell spiking Parvalbumin (PV) Interneuronen und die dendritischen Targeting Somatostatin (SOM) Interneuronen. PV-Interneurone sind von besonderem klinischem Interesse, da ihre Anzahl bekanntermaßen bei Schizophrenie-Patienten verringert ist (siehe unten) (Beasley und Reynolds, 1997; Lewis et al., 2005). Beide Interneurontypen haben eine starke Kontrolle über lokale Schaltkreise, da sie in der Lage sind, die Spiking-Aktivität von Pyramidenzellen zu synchronisieren, die neuronale Oszillationen erzeugen (Kvitsiani et al., 2013). Die selektive Photostimulation von ChR2-exprimierenden PV- und SOM-Interneuronen in der mPFC von Mäusen hat gezeigt, dass sie deutliche Schaltkreisreaktionen erzeugt (Kvitsiani et al., 2013). Es wurde gefunden, dass Parvalbumin-Neuronen die Ausgangssignale der hauptsächlichen Pyramidenneuronen kontrollieren, da sie eine schnelle, starke und gleichförmige Hemmung des Hauptzellbrennens ausübten (Kvitsiani et al., 2013; Sparta et al. 2014). Somatostatinneuronen hingegen modulierten den Input, den die Hauptpyramidenneuronen erhielten, und die inhibitorische Wirkung der synchronen Photostimulation dieser Neuronen war schwach, variabler und streckte sich über eine längere Zeit (Kvitsiani et al., 2013). Optogenetische Ansätze bestätigten den kritischen Beitrag des GABAergen Interneuronenfeuers zu Gamma-Oszillationen und emotionalem Verhalten (Vertes, 2006; Cruikshanket al., 2012; Yizhar, 2012; Klein und Carter, 2013). Pyramidale Neuronen in der Schicht V (siehe unten) des mPFC können als dicke, getuftete, subkortikal vorstehende Zellen und als dünn-getuftete, kolossal vorstehende Zellen charakterisiert werden (Dembrow und Johnston, 2014). Die optogenetische Modulation zeigte, dass kolossal auskragende Zellen beide Subtypen differentiell innervieren und zeigten, dass PV-Interneurone bevorzugt subkortikal vorstehende Pyramidenneurone hemmen (Lee et al., 2014a). Pyramidale Zellsubtypen können auch basierend auf der Expression des D1- oder Dopamin-D2-Rezeptors (D1-R und D2-R) unterschieden werden, von denen D1-R-Neuronen durch selektive optogenetische Aktivierung dieser Population an der Kontrolle der Nahrungsaufnahme beteiligt sind ( Land et al., 2014).

Schichten und Konnektivität des mPFC

Die laminare Organisation des Nagetier-mPFC unterscheidet sich geringfügig von derjenigen anderer kortikaler Regionen, die eine deutliche Eingangsschicht IV aufweisen (Uylings et al., 2003). Die efferenten Projektionen von körnigen Kortexen in subkortikale Bereiche entstehen aus den tiefen Schichten V und VI, und granuläre kortiko-kortikale Verbindungen werden hauptsächlich von Neuronen in den oberflächlichen Schichten II und III hergestellt (Douglas und Martin, 2004). Dem Nagetier mPFC fehlt jedoch die klassische Eingangsschicht IV (Uylings et al., 2003). Darüber hinaus erhalten sowohl tiefe als auch oberflächliche mPFC-Schichten langreichweitige Inputs aus kortikalen und subkortikalen Regionen und projizieren auf andere (limbische) Strukturen (Sesack et al., 1989; Gabbott et al., 2005; Staubsauger und Vertes, 2007).

Das laminare Muster hat wichtige Auswirkungen auf die Signalverarbeitung in dem mPFC. Afferente Projektionen aus limbischen und kortikalen Regionen zielen hauptsächlich auf die oberflächlichen Schichten I und II / III (Romanski et al., 1999). Lange Zeit haben technische Einschränkungen die Kartierung von funktionellen Verbindungen behindert, da eine bloße Überlappung einer Wirbelsäule und axonaler Varikosität nicht notwendigerweise auf eine funktionelle Verbindung hinweist und gepaarte Aufzeichnungen ungeeignet sind, weitreichende Verbindungen zu erforschen (Petreanu et al., 2007). Außerdem werden die meisten exzitatorischen Long-Range-Inputs in akuten Schichten durchtrennt, was Messungen mit elektrischer Stimulation verhindert. Die optogenetische Aktivierung von ChR2-exprimierenden präsynaptischen Terminals zeigte, dass PLC-Pyramidenzellen der Schicht II funktionelle Inputs vom kontralateralen mPFC, vom Nucleus thalamicus media (MTN), von der basolateralen Amygdala (BLA) und vom ventralen Hippocampus (HPC; Little und Carter) erhielten. 2012). Diese Eingangsfasern synapierten an verschiedenen dendritischen Stellen, die oft nur schlecht durch die Anatomie vorhergesagt wurden, und die Verbindungen zeigten Verzerrungen für Populationen von Stacheln mit unterschiedlichem Volumen (Little und Carter, 2012). Da das Volumen der Wirbelsäule mit der Stärke des exzitatorischen postsynaptischen Stroms korreliert (EPSC; Humeau et al., 2005), diese fein abgestimmte anatomische und funktionelle Konnektivität positioniert den mPFC ideal, um Informationen von bevorzugten afferenten Quellen zu integrieren und weiterzuleiten. Sowohl dmPFC als auch vmPFC sind stark mit dem Thalamus verbunden (Gabbott et al., 2005; Verte, 2006). Thalamokortikale Verbindungen sind für die Vermittlung von Prozessen der Empfindung, Wahrnehmung und des Bewusstseins von entscheidender Bedeutung (John, 2002; Alitto und Usrey, 2003). Zusätzlich zu den thalamischen Input von Schicht II Neuronen (Little und Carter, 2012), thalamische Neuronen, die auf mPFC-Schicht-I-Neuronen synapieren, wurden ebenfalls mit Optogenetik identifiziert (Cruikshank et al., 2012). Die Photostimulation thalamokortikaler Projektionen, die aus den Thalamuskernen der Mittellinie und des Paralamins stammen, führte zu schnellen und robusten synaptischen Reaktionen in spät spikenden Interneuronen der Schicht I, die stärker angeregt waren als Pyramidenzellen (Cruikshank et al., 2012). Diese Interneuronen waren in der Lage, die Vorwärtsregulierung der pyramidalen Zellen der Schicht II / III voranzutreiben (Cruikshank et al., 2012). Im Gegensatz dazu induzierte die pharmakologische Aktivierung von Neocortexneuronen der Schicht I unter Verwendung von cholinergen Agonisten keine Vorwärtskopplungshemmung (Christophe et al., 2002). Darüber hinaus wurden synaptische Reaktionen von mPFC Interneuronen auf repetitive Photostimulation von thalamocortical Projektionen (Cruikshank et al., 2012). Diese optogenetischen Ergebnisse legen nahe, dass thalamokortikale Projektionsneuronen in der Lage sind, die Übertragung über relativ lange Zeiträume (Minuten) zu steuern, die für die Funktion des Arbeitsgedächtnisses erforderlich sind (siehe unten).

Die mPFC-Teilregionen sind auch wechselseitig miteinander verbunden (Heidbreder und Groenewegen, 2003). Die Konnektivität zwischen ILC und PLC wurde durch Rückführungsmethoden und in letzter Zeit auch durch optogenetische Werkzeuge (Vertes, 2004; Ji und Neugebauer, 2012). Ji und Neugebauer zeigten, dass die Photostimulation von ILC-Pyramidenzellen spontane und evozierte Aktivität in PLC-Pyramidenzellen reduziert, wahrscheinlich durch eine Vorwärtskopplung (Ji und Neugebauer, 2012). Im Gegensatz dazu waren sowohl die spontane als auch die evozierte Aktivität in ChR2-exprimierenden ILC-Pyramidenneuronen nach optischer Aktivierung dieser neuronalen Population erhöht, ohne das IK-inhibitorisches Neuronen-Spiking-Verhalten zu beeinflussen (Ji und Neugebauer, 2012). Wie die ILC und PLC über das Gehirn unterschiedlich projizieren und differentielle Rollen in verschiedenen Prozessen haben, einschließlich habituelles Verhalten, Ausdruck konditionierter Angst und Suchtverhalten (Killcross und Coutureau, 2003; Verte, 2004; Van den Oever et al. 2010; Sierra-Mercadoet al., 2011), kann dieser Mechanismus dem ILC erlauben, die PLC-Ausgabe zu sperren, während er gleichzeitig seine subkortikalen Zielregionen aktiviert.

Der mPFC projiziert stark auf andere kortikale und subkortikale Hirnregionen, wodurch er die Kontrolle über viszerale, automatische, limbische und kognitive Funktionen ausüben kann (Miller und Cohen, 2001; Staubsauger und Vertes, 2007). Tracing-Studien haben eine dorsoventrale Verschiebung entlang der mPFC von überwiegend sensomotorischen Zielregionen des dmPFC zu limbischen Zielregionen des vmPFC gezeigt (Sesack et al., 1989; Staubsauger und Vertes, 2007). Glutamaterge Projektionen der mPFC zum Nucleus Accumbens (NAc) Kern und der Schale wurden durch optogenetische Ansätze (Britt et al., 2012; Suskaet al., 2013). Interessanterweise zeigten Lee et al. Durch Mikroinjektion eines Cre-abhängigen ChR2 AAV-Vektors in Dlxi12b :: Cre-Mäuse. (2014c) lieferten Beweise für die Existenz von mPFC-GABAergen Neuronen, die Weitbereichs-Projektionen zu NAc aufweisen. Dies zeigt, dass nicht alle GABAergen Neuronen, die in der mPFC liegen, lokale Interneuronen sind. Darüber hinaus wurden die glutamatergen PLC-Projektionen zur BLA unter Verwendung der Optogenetik-Technologie untersucht. Es wird angenommen, dass dieser Weg wichtig ist, um eine höhere kognitive Verarbeitung mit angeborenen emotionalen Reaktionen zu integrieren (Yizhar, 2012), ein bei Stimmungsstörungen fehlregulierter Prozess (im Folgenden ausführlicher beschrieben). Klein und Carter (2013) optogenetisch zielgerichtete PLC-Schicht II und identifizierte zwei unterschiedliche pyramidale Zellpopulationen innerhalb dieser Schicht, die entweder auf die kontralaterale mPFC oder auf die BLA projizieren. Diese PLC-Projektionsneuronen waren in der Anatomie und den physiologischen Eigenschaften ähnlich und komplizierten die Untersuchung ihrer Schaltungsfunktion. Die Photostimulation von kontralateralen mPFC- oder BLA-ChR2 exprimierenden präsynaptischen Endigungen, gepaart mit Ganzzellaufnahmen von mPFC oder BLA projizierenden Pyramidenneuronen, zeigte, dass BLA-BLA-projizierende PLC-Neuronen die stärkste synaptische Verbindung aufwiesen. Die verstärkte synaptische Übertragung in diesem Pfad war mit einer erhöhten Dichte der Wirbelsäule, einem größeren Volumen der Wirbelsäule und einem synaptischen Targeting verbunden. Darüber hinaus führte BLA gezielte Stacheln in der Nähe des Soma von PLC-BLA-Neuronen ein, die stärkere EPSCs hervorriefen als Projektionen, die auf den Dendriten abzielten (Little und Carter, 2013). PLC-BLA-Projektionen zielen auch auf einen Teil von GABAergen Interneuronen in der BLA ab, die in einigen Fällen eine Vorwärtskopplungshemmung der GABAergen Übertragung hervorriefen (Hübner et al., 2014). Diese einzigartige Interkonnektivität zwischen der SPS und der BLA kann eine hocheffiziente bidirektionale Kommunikation ermöglichen, die für die Kontrolle von oben nach unten über die Reaktion auf emotionale Stimuli wichtig sein könnte.

Diese ersten Untersuchungen demonstrieren die einzigartigen Möglichkeiten der Optogenetik, die mPFC-Schaltkreise auf der Ebene einzelner Zellen, der Intra-mPFC-Konnektivität und langreichweitiger afferenter und efferenter Projektionen zu untersuchen. Die Photostimulation in akuten Schnittpräparaten ist eine hoch relevante Methode, funktionelle Verbindungen anatomisch zu sezieren und synaptische Eigenschaften zwischen verschiedenen neuronalen Populationen zu messen. Um festzustellen, ob eine bestimmte Verbindung in einem definierten kognitiven Prozess ursächlich ist, in vivo Modulation der neuralen Aktivität ist erforderlich. In den folgenden Abschnitten werden wir Erkenntnisse aus optogenetischen Interventionen in frei beweglichen Tieren diskutieren.

Arbeitsgedächtnisleistung, Aufmerksamkeit und zeitliche Kontrolle

Arbeitsgedächtnis ist ein komplexer Gehirnprozess, der sich auf die temporäre Speicherung von Informationen (Zeitskala von Sekunden bis Minuten) bezieht, die für die kognitive Leistungsfähigkeit erforderlich sind (Baddeley, 1992). Die mPFC ist an diesem Prozess beteiligt, da festgestellt wurde, dass die reversible pharmakologische Inaktivierung der PLC die Arbeitsgedächtnisleistung beeinträchtigt (Gilmartin und Helmstetter, 2010). Die Arbeitsgedächtnisfunktion kann mit der Trace Fear-Conditioning-Aufgabe beurteilt werden, bei der einem konditionierten Stimulus nach einer Verzögerung von mehreren Sekunden ein aversiver unkonditionierter Stimulus folgt. Es ist bekannt, dass präfrontale Neuronen während der Verzögerung persistent feuern (Gilmartin und McEchron, 2005), was eine Rolle für den mPFC bei der Aufrechterhaltung einer Repräsentation des konditionierten Stimulus während der Verzögerung nahelegt. Kausale Beweise für die Notwendigkeit einer mPFC-neuronalen Aktivität, die die Verzögerung überbrückt, wurden jedoch erst kürzlich mittels optogenetischer Intervention bereitgestellt. Gilmartinet al. (2013) exprimierten ArchT in PLC-Neuronen (unter Verwendung eines nichtselektiven CAG-Promotors), um eine Inhibition spezifisch während der Verzögerungsphase der Trace-Fear-Conditioning-Aufgabe zu ermöglichen. In der Tat beeinträchtigte Photoinhibition während der Verzögerung das Erlernen einer Assoziation zwischen dem konditionierten und dem unkonditionierten Stimulus, was bestätigt, dass das Spiking von PLC-Neuronen für die Arbeitsgedächtnisleistung während der Spuren-Angst-Konditionierung erforderlich ist. Eine andere Aufgabe, die Arbeitsgedächtnisleistung zu messen, ist die operant verzögerte Wechselaufgabe, bei der Tiere abwechselnd mit einer vorbestimmten Verzögerung Hebel drücken, um eine Belohnung zu erhalten (Dunnett et al., 1999). Exzitotoxische Läsionen und pharmakologische Inaktivierung des mPFC beeinträchtigten spezifisch die Akquisition und Expression der verzögerten Alternationsaufgabe mit langen Verzögerungen, was darauf hinweist, dass die mPFC-Aktivität entscheidend ist, wenn die Arbeitsgedächtnisanforderungen hoch sind (Rossi et al., 2012). Läsionen des ventralen Striatums oder dorsalen Hippocampus, Bereiche, die stark mit mPFC verbunden sind, führten nicht zu einer verringerten verzögerten Alternationsleistung. Wichtig ist, dass die ChR2-vermittelte Aktivierung von PV-Interneuronen in der PLC selektiv während der Verzögerung auch die Leistung bei dieser Aufgabe signifikant beeinträchtigte (Rossi et al., 2012). Zusammengenommen zeigen diese Studien, dass PLC-Aktivität für die Arbeitsgedächtnisleistung notwendig ist und zeigen, dass die Photoaktivierung von PV-Interneuronen die Auswirkungen von chronischer Läsion und pharmakologischer Inaktivierung in einer räumlich und zeitlich präzisen Weise nachahmen kann.

Die Arbeitsgedächtnisfunktion des mPFC wird durch mehrere Monoamin-Systeme moduliert, einschließlich des Noradrenalin und Dopamin (DA) Systems (Rossetti und Carboni, 2005; Robbins und Roberts, 2007). Während des räumlichen Arbeitsgedächtnisses steigen die extrazellulären Noradrenalinspiegel im mPFC und die pharmakologische Stimulation der Alpha-2A-Adrenorezeptoren in der SPS-gesteigerten Arbeitsgedächtnisleistung (Rossetti und Carboni, 2005; Ramos et al., 2006). Mittels Optogenetik konnte gezeigt werden, dass die Photoaktivierung von ChR2 exprimierenden noradrenergen Projektionen aus dem Locus coeruleus persistierende Feuerung, ein zelluläres Korrelat des Arbeitsgedächtnisses, in PLC und ACC Pyramidenneuronen induziert, welches durch Aktivierung präsynaptischer alpha1 und postsynaptischer alpha2 Adrenorezeptoren vermittelt wurde (Zhang et al., 2013). Kortikales Noradrenalin wurde nicht nur mit der Funktion des Arbeitsgedächtnisses in Verbindung gebracht, sondern es wird angenommen, dass es im Allgemeinen mit den Zuständen Aufmerksamkeit, Wachheit und Erregung korreliert (Berridge, 2008). Carteret al. (2010) verwendeten optogenetische Interventionen, um die Noradrenalinübertragung präzise hervorzurufen und ihren Einfluss auf die Wachsamkeit bei Mäusen zu untersuchen. Die Beleuchtung von NpHR-exprimierenden noradrenergen Locus coeruleus-Neuronen verringerte die Wachsamkeit während der aktiven Periode des Tieres und verursachte eine Abnahme der extrazellulären Noradrenalinspiegel in der mPFC. In Übereinstimmung damit erzeugte die tonische und phasische Photostimulation von ChR2-exprimierenden Locus Coeruleus-Neuronen sofortige Übergänge von Schlaf zu Wach. Interessanterweise erhöhte die tonische Aktivierung die allgemeine Bewegungsaktivität, während die phasische Aktivierung den gegenteiligen Effekt hatte. Darüber hinaus rief eine anhaltende hochfrequente (> 5 Hz) Photoaktivierung von Locus Coeruleus-Neuronen einen Zustand des Verhaltensstillstands hervor. Carter et al. ((2010) zeigen, dass dieser letztere Effekt durch eine Depletion von mPFC - Noradrenalin - Speichern induziert werden kann, da eine verlängerte Photostimulation die extrazellulären Noradrenalinspiegel im mPFC reduzierte und Verhaltensauffälligkeiten durch Noradrenalin - Wiederaufnahmehemmer abgeschwächt wurden. Diese elegante Studie zeigt, dass die präfrontale Noradrenalin-Freisetzung fein abgestimmt ist, um die Wachheit zu beeinflussen, wobei sogar subtile Unterschiede signifikante Auswirkungen auf die Übergänge von Schlaf zu Wach und Erregung haben.

Das Arbeitsgedächtnis wird im Allgemeinen als Erinnerung an zwei Sinnesreize betrachtet, die durch eine Verzögerung getrennt sind. Es wird angenommen, dass die Zeitverfolgung oder die Speicherung eines definierten Zeitintervalls in einem Zeitmaßstab von Sekunden ein internes Taktsystem umfasst, in das auch die mPFC-Schaltung einbezogen wurde (Kim et al., 2013). Insbesondere wurde die DA-Übertragung in dem mPFC mit dem Timing eines definierten Intervalls unter Verwendung der Task mit festem Intervall-Timing in Zusammenhang gebracht (Drew et al., 2003). In einer neueren Studie wurde gezeigt, dass die D1-R-Übertragung im mPFC eine entscheidende Rolle bei der zeitlichen Steuerung der Bewegung in Richtung eines Ziels (Belohnung) während eines definierten Zeitintervalls spielt (Narayanan et al., 2012). Die pharmakologische Blockade von D1-R, aber nicht die D2-R in der ILC und der PLC beeinträchtigten die zeitliche Kontrolle über die Reaktion in der Fixed-Interval-Timing-Aufgabe. Zur Unterstützung der spezifischen Rolle von D1-Rs beeinträchtigte die NpHR-vermittelte optische Inhibition von mPFC-D1-R-exprimierenden Neuronen die Timing-Leistung bei festem Intervall (Narayanan et al., 2012). Bemerkenswerterweise verstärkte die ChR2-vermittelte Stimulation von D1-R-Neuronen während der letzten 10-Zeit eines 20-s-Intervalls die Antwort nur bei 20. Basierend auf diesen Beweisen argumentieren die Autoren, dass das mPFC D1-System die zeitliche Steuerung des zielgerichteten Verhaltens reguliert, anstatt die Kodierung des Zeitablaufs.

Trotz erheblicher Fortschritte in den letzten Jahren muss noch viel über das neurobiologische Substrat des Arbeitsgedächtnisses und verwandte Funktionen durch den Vergleich von optogenetischen mPFC-Interventionen bei verschiedenen Aufgaben innerhalb desselben Tieres gelernt werden. Dies ist zum Beispiel relevant, um die Gemeinsamkeiten und Unterschiede in mPFC-Schaltungsmechanismen zu bewerten, die das Intervalltiming und die Arbeitsspeicherleistung regeln. Fein abgestimmtes Feuern von mPFC-D1-Neuronen vermittelt präzise zeitliche Kontrolle über zielgerichtetes Reagieren, aber ob (anhaltende) Aktivität dieser neuronalen Population auch für eine optimale Arbeitsgedächtnisleistung benötigt wird, bleibt zu untersuchen (Narayanan et al., 2012; Gilmartinet al., 2013). Darüber hinaus zeigen traditionelle Manipulationsansätze, dass das cholinerge System von mPFC eine zentrale Rolle im Arbeitsgedächtnis spielt (Chudasama et al., 2004) innerhalb des mPFC wurde dieses Neurotransmittersystem noch nicht direkt durch die Optogenetiktechnologie ins Visier genommen.

Lernen, Erinnern und Aussterben

Es wird angenommen, dass der mPFC kognitive Kontrolle über konditionierte Reaktionen auf aversive und lohnende Stimuli ausübt, indem Informationen über erfahrene Kontexte und Ereignisse integriert werden (Euston et al., 2012). Das Paradigma der Angstkonditionierung ist ein weit verbreitetes Tiermodell, um Lern- und Gedächtnisfunktionen sowie das Aussterben erworbener Angstspeicher zu untersuchen (LeDoux, 2000; Milad und Quirk, 2012; Marenet al., 2013). Spezifische Rollen für mPFC-Teilbereiche wurden in der Expression von konditioniertem Angstgedächtnis etabliert, wobei dorsale Regionen die Codierung und Expression von Angstgedächtnis und ventralen Regionen vermitteln, die zur Konsolidierung und Expression des Extinktionsgedächtnisses beitragen (Peters et al., 2009; Courtin et al., 2013). Diese Befunde werden durch Läsionen, pharmakologische Inaktivierungen und in vivo Spike-Aufnahmen (Morgan und LeDoux, 1995; Milad und Quirk, 2002; Courtin et al., 2013). Die Erforschung des zeitlichen Beitrags spezifischer mPFC-Schaltungselemente wurde jedoch erst kürzlich initiiert. Mit Hilfe der Optogenetik haben Courtin et al. (2014) stellte fest, dass die phasische Hemmung von dmPFC-PV-Interneuronen dem Ausdruck von Angst zugrunde liegt, was durch das Gefrierverhalten im Angstkonditionierungsparadigma beurteilt wird. Sie zeigten zuerst, dass die Aktivität einer spezifischen Subpopulation von GABAergen Interneuronen während der Präsentation eines konditionierten Stimulus in Verbindung mit einem Fußschock gehemmt wird. Als nächstes wurde diese Subpopulation als PV-Interneuronen identifiziert, da ChR2- und ArchT-vermittelte optische Modulation von PV-Neuronen respektive abgeschwächte oder evozierte Expression von konditionierten Ängsten war. Bemerkenswerterweise rief die optische Hemmung dieser Neuronen auch das Gefrierverhalten vor der Furchtkonditionierung hervor und setzte die Expression von Angst nach dem Extinktionstraining wieder in Gang (Courtin et al., 2014). Sie fanden heraus, dass die PV-Neuron gesteuerte Angstreaktion durch das Zurücksetzen von Theta-Phasenoszillationen in der mPFC und die Enthemmung von pyramidalen Zellen, die zur BLA projiziert werden, vermittelt wird, was die Rolle der mPFC-BLA-Projektion in der emotionalen Kontrolle weiter unterstützt. Diese Studie identifizierte auch eine zweite Population von inhibitorischen Interneuronen, die eine erhöhte Aktivität während Angstzuständen zeigten. Die Autoren spekulieren, dass diese Subpopulation PV-Interneuronen inhibieren kann und Input von Gehirnregionen (zB Hippocampus, BLA) erhält, die die Expression von Angst steuern (Courtin et al., 2014), eine interessante Hypothese, die durch zukünftige Forschung noch zu behandeln ist. Die Extinktion konditionierter Angst ist mit einer verminderten exzitatorischen synaptischen Wirksamkeitsübertragung von mPFC auf BLA-Pyramidenzellen verbunden, beeinflusste aber nicht die Produktion von GABAergen BLA-Interneuronen und interkalierten Zellen, wie anhand von Optogenetik gezeigt wurde (Cho et al., 2013). Als Ergebnis wird wahrscheinlich das Gleichgewicht der Erregung / Hemmung (E / I) in diesem Stoffwechselweg verändert, was die Hemmung begünstigt und zu einer Unterdrückung der konditionierten Angstantwort führt (Cho et al., 2013). Diese optogenetischen Studien bestätigen die Rolle des dmPFC beim Antreiben von Angstreaktionen und verfeinern den zeitlichen Beitrag von Subpopulationen von GABAergen Interneuronen in diesem Verhalten. Eine interessante Studie von Lee et al. (2014c) zeigten, dass die Photoaktivierung von GABAergen mPFC-Projektionen in die NAc zu einer Echtzeit-Ortsvermeidung führte, was darauf hindeutet, dass dieser neue Signalweg auch die Reaktion auf aversive Stimuli regulieren kann.

Gewohntes Verhalten

Gewohnheiten sind als Verhaltensmuster definiert, die gegenüber Veränderungen im Ergebniswert unempfindlich sind. Habituelles Verhalten wird differentiell durch mPFC-Teilbereiche reguliert; Während die PLC Flexibilität fördert, hemmt die ILC-Aktivierung die Flexibilität und fördert die Verhaltensstarrheit (Killcross und Coutureau, 2003). Frühere Studien haben gezeigt, dass Läsion und pharmakologische Inaktivierung der ILC einen Wechsel von fixen zu flexiblen Antworten induzieren (Coutureau und Killcross, 2003). Die zeitliche Kontrolle von ILC-Neuronen auf ihr gewohnheitsmäßiges Verhalten wurde durch wiederholte optogenetische Modulation bestätigt und verfeinert. Eine kurze Photoinhibierung von ILC-Pyramidenzellen blockierte die Bildung und Expression von gewohnheitsmäßigem Verhalten, aber die nachfolgende Verhaltensreaktion hing vom Zeitpunkt der Hemmung ab (Smith et al., 2012; Smith und Graybiel, 2013). In diesen Studien wurde das gewohnheitsmäßige Verhalten durch Training von Ratten bewertet, um eine Belohnung in einer getöteten T-Labyrinth-Aufgabe zu erhalten. Nach Übertraining wurden Ratten unempfindlich gegenüber Abwertung der Belohnung. Die Tiere setzten ihr zielgerichtetes Verhalten fort, wenn ILC-Pyramidenzellen während der Habitusbildung optogenetisch zum Schweigen gebracht wurden, aber sobald die Gewohnheit vollständig ausgedrückt war, rief die Photoinhibition ein neues habituelles Muster hervor. Wenn die Photoinhibition während der Ausführung der neuen Gewohnheit wiederholt wurde, exprimierten die Tiere die ursprüngliche Gewohnheit erneut (Smith et al., 2012). Dieser sofortige Wechsel zwischen gewohnheitsmäßigen Verhaltensweisen zeigt, dass selbst halbautomatische Verhaltensweisen während der Durchführung unter kortikaler Kontrolle stehen. Die ILC-Zielregion, die einen Wechsel zwischen den Gewohnheiten vermittelt, wurde noch nicht identifiziert, aber Projektionen auf das dorsolaterale Striatum sind von besonderem Interesse, da ein ähnliches Spike-Aktivitätsmuster in beiden Regionen beobachtet wurde, nachdem eine Gewohnheit etabliert wurde (Smith und Graybiel, 2013). Basierend auf diesen Hinweisen schlugen die Autoren vor, dass die Entwicklung der gewohnheitsmäßigen Leistungsfähigkeit durch das Gleichgewicht der sensomotorischen Striatumaktivität und der wertsensitiven ILC-Aktivität bestimmt wird. Interessanterweise imitieren nur die oberflächlichen ILC-Schichten die Spiking-Aktivität im dorsolateralen Striatum (Smith und Graybiel, 2013), wobei die Notwendigkeit betont wird, Schicht- und Weg-spezifische optogenetische Manipulationen anzuwenden, um die Gewohnheitskreisläufe detaillierter zu untersuchen.

Reduzierung des Depressionsrisikos

Major Depressive Disorder (MDD) ist eine der häufigsten psychiatrischen Erkrankungen, von der geschätzt wird, dass sie etwa 5% der Weltbevölkerung betrifft und daher weltweit als eine der Hauptursachen für Behinderungen angesehen wird (Weltgesundheitsorganisation, 2012). Diagnosekriterien der Major Depressive Disorder umfassen depressive Stimmungslage und Anhedonie (verminderte Fähigkeit, Freude zu erleben), die im Laufe der Zeit bestehen bleiben und sich auf das tägliche Leben auswirken (American Psychiatric Association, 2013). Darüber hinaus umfasst die MDD-Diagnose auch somatische Effekte wie Störungen der Nahrungsaufnahme (Gewichtsabnahme oder Gewichtszunahme), Schlaf (Schlaflosigkeit oder Hypersomnie) sowie psychomotorische Aktivität (Agitation oder Retardierung). Ein kognitiver Rückgang, der durch Beeinträchtigungen des Arbeitsgedächtnisses und der Entscheidungsfindung, Konzentrationsverlust und Aufmerksamkeitsverzerrungen gekennzeichnet ist, wird ebenfalls als Schlüsselfaktor für die Aufrechterhaltung des depressiven Zustands angesehen (Murrough et al., 2011). Die facettenreichen phänotypischen Ausdrücke, die mit Depressionen einhergehen, werden auf dysfunktionale Prozesse in mehreren Hirnarealen und Schaltkreisen zurückgeführt, einschließlich der belohnenden, affektiven und exekutiven Kontrollzentren des Gehirns.

Da der mPFC als ein Schaltungs-Hub betrachtet wird, der kognitive Funktionen höherer Ordnung fördert und eine Top-Down-Kontrolle über automatische limbische System-assoziierte Prozesse bereitstellt (Clark et al., 2009; Murrough et al. 2011; Treadway und Zald, 2011), wird vorgeschlagen, eine kritische Rolle bei affektiven und kognitiven Defiziten im Zusammenhang mit Depressionen zu haben. Beim Menschen sind depressive Zustände mit gestörter frontaler Aktivität (Hyper- oder Hypoaktivierung) und Morphologie verbunden, von denen man annimmt, dass sie zu Arbeitsgedächtnisdefiziten, unangemessener Emotionsregulation (Anhedonie, negativer Affekt), Aufmerksamkeitsdefiziten und gestörter Entscheidungsfindung beitragen ( Southwick et al., 2005; Faleset al., 2008; Beevers et al. 2010; Disner et al. 2011). Stressbelastung, die eng mit dem Beginn und der Entwicklung des depressiven Zustands verbunden ist, wird als schädlich für die mPFC-Funktion angesehen. Eine geeignete mPFC-Leistung ist notwendig, um stressinduzierte Verhaltensadaptationen zu modulieren und stressaktivierte subkortikale Regionen zu kontrollieren (Amat et al., 2005; Czéh et al. 2007; Arnsten, 2009; Dias-Ferreira et al. 2009; Treadway et al. 2013). In den letzten Jahren wurde die klinische Toolbox zur Behandlung von Depressionen um die Tiefenhirnstimulation (DBS) des PFC erweitert. Diese neueren Studien zeigten, dass chronische Stimulation des subgenualen cingulären Cortex (Cg25), das menschliche Äquivalent des Nagetier vmPFC (Hamani et al., 2010b; Chang et al. 2014), reversiert depressionsinduzierte kortikale Funktionsdefizite und lindert Symptome bei behandlungsresistenten depressiven Patienten (Mayberg et al., 2005). Nachfolgende reverse Translationsstudien bestätigten die Beteiligung des mPFC an Antidepressiva-artigen Reaktionen, da die hochfrequente elektrische Stimulation der Ratten-PLC Verhaltensstörungen linderte, die im erzwungenen Schwimmtest modelliert wurden (FST; Hamani et al., 2010a), die mit einer motivierenden, aktiven Anpassung an herausfordernde Umgebungen korreliert. In ähnlicher Weise reduzierte chronischer vmPFC DBS depressionsassoziierte Anhedonie nach chronischem unvorhersagbarem mildem Stress, wie durch einen Saccharosepräferenz-Test bei Ratten abgeschätzt und von sozialer Vermeidung bei Mäusen, die für chronischen Stress bei sozialer Niederlage anfällig waren, befreit (Hamani et al., 2012; Veerakumar et al. 2014). Zusammenfassend wurde in klinischen und präklinischen Studien der mPFC als entscheidender Mediator der depressiven Symptomatik im Laufe der Jahre (Koenigs und Grafman, 2009), die eine Suche nach Kausalität und eine Klärung der genauen Beiträge von mPFC - Unterregionen und ihrer verschiedenen afferenten und efferenten Projektionen in der Entwicklung der Störung und der antidepressiven Antwort ausgelöst haben.

Die ersten optogenetischen Experimente, die die Rolle der mPFC-Aktivität im depressionsähnlichen Verhalten direkt untersuchten, bestätigten, dass die Aktivierung von vmPFC-Neuronen die depressiv-ähnliche Symptomatik in einer depressionsanfälligen Mauspopulation umkehrt (Covington et al., 2010; Zahl Abbildung1) .1). In dieser Studie verwendeten die Autoren das Paradigma der chronischen sozialen Niederlage, ein Depressionsmodell mit hoher Gesichts-, prädiktiver und Konstruktvalidität (Nestler und Hyman, 2010) um Mäuse hinsichtlich ihrer Widerstandsfähigkeit / Anfälligkeit gegenüber sozialem Stress zu unterscheiden. Die Photostimulation des vmPFC wurde unter Verwendung eines viralen Vektors des Herpes-simplex-Virus (HSV), der für ChR2 kodiert, gesteuert durch den IE4 / 5-Promotor, der ChR2 auf mPFC-Neuronen in einer nichtselektiven Weise anzielte (Covington et al., 2010). Spezifisch wurden die ILC und PLC von Stress-empfindlichen Mäusen in einem Muster stimuliert, das DBS-Parametern ähnlich ist, die zuvor depressive Symptome linderten und kortikales Burst-Feuern imitierten (Hamani et al., 2010a). Die Photostimulation hat die sozialen Interaktionen vollständig wiederhergestellt und die Anhedonie vermindert, was sich darin äußert, dass eine Saccharoselösung über Wasser getrunken wird, ohne Angstzustände oder soziale Gedächtnisleistung zu verändern (Covington et al., 2010). Bemerkenswerterweise haben traditionelle mPFC-Manipulationen zu widersprüchlichen Beobachtungen geführt. Zum Beispiel führten generische mPFC-Läsionen zur Expression von depressivem Verhalten, einschließlich erlernter Hilflosigkeit (Klein et al., 2010), während die vorübergehende pharmakologische Inaktivierung der ILC zu einer antidepressiven Reaktion führte, wie von der FST beurteilt (Slattery et al., 2011). Diese gegensätzlichen Befunde könnten sich aus der unterschiedlichen zeitlichen Auflösung der Methoden und / oder der verschiedenen untersuchten (Teil-) Regionen ergeben, zB des gesamten mPFC (Klein et al., 2010) gegen vmPFC (Covington et al., 2010) oder ILC (Slattery et al., 2011). Als optogenetische Aktivierung des vmPFC von Covington et al. (2010) war nicht spezifisch für einen bestimmten neuronalen Subtyp, die Richtung des Nettoeffekts der Stimulation auf der Schaltungsebene bleibt ungelöst. Diese Daten können die Variabilität der mPFC-Beteiligung widerspiegeln, die in Studien am Menschen beobachtet wurde, die entweder eine verminderte oder erhöhte Aktivität von verschiedenen frontalen Bereichen bei der Expression des depressiven Zustands unterstützen.

  

Figure 1

Optogenetische Evidenz für die Beteiligung des mPFC an depressivem Verhalten und Angstzuständen. Gelber Blitz: Photoinhibition; blauer Blitz: Photoaktivierung; ↑ = pro-depressive / anxiogene Wirkung; ↓ = antidepressive / anxiolytische Wirkung. ¹Covington ...

In einer nachfolgenden Studie haben Kumar et al. (2013) verwendeten Schicht V Pyramidenzellen-spezifische Photostimulation der PLC, um den Beitrag dieser mPFC-Subregion in depressiver Symptomatik zu untersuchen. Zu diesem Zweck wurden Thy1 :: Chr2-Mäuse, die ChR2 exprimieren, in pyramidalen Zellen, die zu limbischen Strukturen, einschließlich des ventralen tegmentalen Bereichs (VTA), BLA und NAc projizieren, verwendet. Akute PLC-Stimulation bei naiven Tieren induzierte eine robuste Antidepressiva-artige Reaktion, wie sie in der reduzierten Immobilität in der FST zum Ausdruck kommt. Dementsprechend induzierte die chronische optische Stimulation von PLC-Pyramidenzellen bei Tieren, die dem Modell der chronischen sozialen Niederlage unterzogen wurden, einen langanhaltenden anxiolytischen Effekt im Test mit erhöhten positiven Labyrinthen (EPM), einem klassischen Test zur Beurteilung von Angstzuständen. Zusätzlich zu den Verhaltenseffekten der PLC-Stimulation berichteten die Autoren über synchronisierte oszillatorische Aktivität über limbische PLC-Zielstrukturen (VTA, BLA und NAc), die Nachwirkungen der PLC-Pyramidenzellmodulation auf subkortikale Regionen, die für affektive und belohnungsbezogene Verarbeitung verantwortlich sind, belegen . Wichtig ist, dass ähnliche Veränderungen der neuronalen Aktivität in diesem Kreislauf bei depressiven Patienten beobachtet wurden (Sheline et al., 2010) und könnten der antidepressivähnlichen Wirkung von mPFC DBS beim Menschen zugrunde liegen (Mayberg et al., 2005). Interessanterweise führte die Stimulation der PLC-Pyramidenzellen im Gegensatz zur vmPFC-Aktivierung nicht zu einer Umkehrung des gut charakterisierten defizienzinduzierten Phänotyps der sozialen Vermeidung (Kumar et al., 2013). Diese Diskrepanzen können den verschiedenen verwendeten Frequenzstimulationsparametern oder den verschiedenen zielgerichteten Zelltypen und mPFC-Schichten zugeschrieben werden. Da die optische Faser in diesen Experimenten auf ChR2 + -Somata im mPFC gerichtet war, müssen die genauen Projektionen, die die antidepressivähnlichen Effekte ausübten, noch durch projektionsspezifisches Targeting bestimmt werden.

Wardenet al. untersuchten die Rolle von mPFC-Efferenzen bei depressivem Verhalten mit Fokus auf Projektionen auf den dorsalen Raphe-Kern (DRN) und die laterale Habenula (LHb; Warden et al., 2012), Regionen, die stark an MDD beteiligt sind (Sartorius et al., 2010; Willner et al. 2013; Albert et al. 2014; Maharet al., 2014). Die mPFC-DRN-Projektion ist von besonderem Interesse, da die antidepressive Wirkung von vmPFC DBS bei Ratten mit strukturellen und funktionellen Veränderungen in serotoninergen DRN-Neuronen einhergeht (Veerakumar et al., 2014) und nach einer serotoninergen Depletion im DRN vollständig abgeschafft werden (Hamani et al., 2012). In naiven Tieren förderte die optogenetische Aktivierung der mPFC-DRN-exzitatorischen Projektion durch Beleuchtung von mPFC-Terminalen im DRN die Verhaltensaktivierung in der FST (Warden et al., 2012). Im Gegensatz dazu induzierte die Photoaktivierung von mPFC-Termini im LHb eine Immobilität in der FST, während die Beleuchtung von vmPFC-Pyramidenzellen ohne Wirkung war. In jüngerer Zeit wurde der Beitrag des vmPFC-DRN-Wegs zu einem depressiv-ähnlichen Zustand unter Verwendung des Paradigmas der chronischen sozialen Niederlage untersucht (Challis et al., 2014). Bei naiven Tieren erhöhte die wiederholte ChR2-vermittelte Aktivierung von vmPFC-DRN-Projektionen die Vermeidung eines sozialen Ziels, was auf einen depressivähnlichen Phänotyp hinweist. In Übereinstimmung damit verhinderte die Arch-vermittelte Photoinhibition des gleichen Weges die Entwicklung eines sozialen Rückzugs bei Tieren, die einer sozialen Niederlage ausgesetzt waren (Challis et al., 2014). Die Autoren liefern Beweise dafür, dass vmPFC-Neuronen hauptsächlich auf GABAerge Neuronen im DRN abzielen, die wahrscheinlich serotonerge Neuronen hemmen, was die von ihnen beobachtete pro-depressive Wirkung erklärt. Ihre Daten stimmen jedoch nicht mit den antidepressiven, proaktiven Effekten überein, die in der FST nach Stimulierung des vmPFC-DRN-Signalwegs gefunden wurden (Warden et al., 2012). Dies legt nahe, dass der mPFC-DRN-Signalweg bei der Regulierung der sozialen Interaktion und der Verzweiflung des Verhaltens differentiell involviert sein könnte, wobei die zwei Verhaltenskonstrukte diese Tests bewerten. Alternativ können die kontrastierenden Beobachtungen durch einen differentiellen Effekt von akut erklärt werden (Warden et al., 2012) vs. wiederholte post-defease Photoaktivierung des vmPFC-DRN-Signalweges (Challis et al., 2014) auf die Expression von depressivem Verhalten. Nichtsdestotrotz demonstrieren diese Experimente die Beiträge der mPFC zur adaptiven Kapazität unter physisch (proaktive vs. passive Reaktivität) oder emotional (affektive Entscheidung) herausfordernde Bedingungen, die bei Depressionen stark gestört sind (Gotlib et al., 2008; Derntl et al. 2011; Volmanet al., 2011; Cruwys et al. 2014). Vialouet al. (2014) zeigten, dass PLC-NAc- und PLC-BLA-Projektionen differentiell an Depressionsanfälligkeit und Angstverhalten beteiligt sind. Sie fanden heraus, dass die chronische soziale Niederlage das hochregulierte ΔFosB in der PLC verstärkt, was mit einer erhöhten Expression des Cholezystokinin B (CCKB) -Rezeptors und der Induktion eines depressionsanfälligen Phänotyps bei Tieren mit Unterschwellungsstress in Zusammenhang steht (Vialou et al. , 2014). Um dies zu unterstützen, förderte die lokale Anwendung eines CCK-Agonisten (CCK-8) in der PLC einen anfälligen Phänotyp und die ChR2-vermittelte optische Stimulation von PLC-glutamatergen Terminals in der NAc verhinderte durch CCK-8-Verabreichung induzierte soziale Defizite (Vialou et al. , 2014). Die CCK-8-Infusion in der PLC erzeugte auch einen anxiogenen Effekt in der EPM, und dieser Effekt wurde durch Photostimulation des PLC-BLA-, jedoch nicht PLC-NAc-Wegs umgekehrt. Zusammengefasst heben diese Daten die Bedeutung der selektiven Manipulation spezifischer mPFC-Projektionen hervor, um ihre Rolle bei der Top-Down-Kontrolle subkortikaler Strukturen bei depressivem Verhalten und (mal) adaptiver Reaktionsfähigkeit auf Stressoren zu bestimmen (Lobo et al., 2012; Yizhar, 2012; Shenhav und Botvinick, 2013).

Neben der Modulation efferenter Projektionen wurde die Optogenetik auch bei afferenten DA-Projektionen von mPFC eingesetzt (Chaudhury et al., 2013; Friedmanet al., 2014; Gunaydin et al. 2014). Um die VTA-mPFC-DA-Projektion selektiv zu manipulieren, haben Chaudhury et al. (2013) Mikroinjektion eines retrograden wandernden Pseudorabiesvirus, der für Cre in den mPFC- und Cre-abhängigen ChR2- oder NpHR-Vektoren in der VTA codiert. Die Photoinhibition des VTA-mPFC-Signalwegs reduzierte die soziale Interaktion bei Mäusen, die eine sub-schwellige soziale Niederlage erlitten (Chaudhury et al., 2013). Interessanterweise fanden sie auch heraus, dass die Feuerrate von VTA-DA-Neuronen, die auf den mPFC projizieren, bei empfänglichen Mäusen, die Stress bei sozialer Niederlage erhielten, wesentlich reduziert war. Zusammen zeigt dies, dass die DA-Freisetzung in der mPFC die Entwicklung eines depressionsanfälligen Phänotyps verhindern kann. Die durch Channelrhodopsin-2 vermittelte Aktivierung des VTA-mPFC-Signalweges beeinflusste die Entwicklung eines anfälligen Phänotyps nach sub-schwelliger sozialer Niederlage nicht (Chaudhury et al., 2013). Die wiederholte Stimulation von ChR2-exprimierenden VTA-mPFC-Neuronen kehrte jedoch die soziale Vermeidung in einer depressionsanfälligen Population nach einer chronischen sozialen Niederlage um (Friedman et al., 2014). Gegensätzliche Effekte der ChR2-vermittelten Stimulation des VTA-mPFC-DA-Signalwegs bei naiven Mäusen, die keine Veränderung der sozialen Interaktion zeigten, zeigten stattdessen eine Zunahme des angstähnlichen Verhaltens und der konditionierten Ortsaversion (Gunaydin et al., 2014). Zusammen zeigen diese Studien, dass die Richtung von Verhaltenseffekten vom Verhaltenszustand eines Tieres abhängt. In depressionsanfälligen Tieren sind Veränderungen in der Aktivität von mPFC-afferenten DA-Projektionen ausreichend, um die Vulnerabilität zu erhöhen, einen depressiven Phänotyp zu entwickeln oder depressivähnliches Verhalten umzukehren.

Die optogenetische Kontrolle der mPFC und der damit verbundenen Gehirnregionen hat unser Verständnis der neurobiologischen Grundlagen der Depression erheblich verbessert (Lammel et al., 2014). Insbesondere wurden wichtige Schritte unternommen, um den Beitrag spezifischer mPFC-efferenter Projektionen zu spezifischen Verhaltenskomponenten der depressiven Symptomatik, wie soziale, Angst- und Belohnungsverhalten, zu analysieren. Interessanterweise haben diese Studien auch Resilienzmechanismen aufgezeigt, einschließlich anatomischer (VTA-mPFC DA-Projektion) und molekularer (CCK) Wege, die sich im Kampf gegen diese schwächende Störung als sehr nützlich erweisen könnten. In Zukunft könnte die Profilierung von Gen- und Proteinexpressionsänderungen im mPFC nach optogenetischer Stimulation einen Einblick in die molekularen Mechanismen liefern, die der Suszeptibilität und Resilienz gegenüber depressivem Verhalten zugrunde liegen, und neue Wege für medizinische Intervention eröffnen (Lobo et al., 2012).

Trotz dieser Fortschritte, die durch optogenetische Werkzeuge möglich wurden, wurden einige klinisch relevante Probleme noch nicht behandelt. Da Depressionen durch individualisierte phänotypische Expression charakterisiert sind, kann die alleinige Konstruktbewertung von depressivem Verhalten und Angst durch relativ simple Verhaltenstests (FST, EPM, Saccharosepräferenz) den Translationswert dieser Befunde einschränken (Belzing et al., 2014), für die Entwicklung und Verwendung von Modellen mit erhöhter Validität zur Untersuchung eines depressiven Zustandes. Es ist wichtig, dass kortikale Manipulationen, die die soziale Interaktion bei Tieren beeinflussen, nicht notwendigerweise einen depressiv-ähnlichen Phänotyp widerspiegeln, sondern Hinweise auf Mechanismen geben können, die das Sozialverhalten im Allgemeinen unterstützen. Als solche könnten identifizierte mPFC-Schaltkreise auch eine Rolle in anderen psychiatrischen Zuständen spielen, die durch soziale Beeinträchtigungen gekennzeichnet sind, z. B. Autismus-Spektrum-Störungen, Angststörungen und Schizophrenie (siehe unten; Yizhar, 2012; Allsopet al., 2014). Darüber hinaus kann die optogenetische Intervention je nach Verhaltensstudie (z. B. Soziabilität oder Anhedonie) eine differenzielle Wirkung haben (Albert, 2014), was die Interpretation der Rolle spezifischer Schaltkreiselemente in einem komplexen Verhaltenszustand noch komplizierter macht. Schließlich ist die Störung der Schaltkreise, die den depressionsinduzierten kognitiven Verfall vermitteln, der ein kritischer Vulnerabilitätsfaktor für die Beharrlichkeit der Störung ist, ein noch nicht erforschter Bereich in Bezug auf optogenetische Manipulationen, aber vielversprechend für die Aufklärung neuer Targets, die zur Behandlung verwendet werden können von dieser vorherrschenden psychiatrischen Störung.

Schizophrenie

Schizophrenie zeichnet sich durch sehr heterogene kognitive (Arbeitsgedächtnis, Aufmerksamkeit), positive (Wahnvorstellungen, Halluzinationen) und negative (flache Affekt, Anhedonia) Symptome, sowie unorganisierte Sprache und abnormales motorisches Verhalten (American Psychiatric Association, 2013). Die aktuelle Pharmakotherapie adressiert nur einen kleinen Teil der Symptome, wobei die Mehrheit der Behandlungen hinsichtlich der Kontrolle psychosozialer Defizite begrenzt ist und nicht in der Lage ist, die primäre Ursache der Behinderung, dh kognitiven Verfall, zu bewältigen (Ross et al., 2006; Cho und Sohal, 2014). Da die Pathogenese der Schizophrenie unklar bleibt und wahrscheinlich eine komplexe neurale Verschaltung mit sich bringt, wird die optogenetische Dissektion der zugrunde liegenden neuralen Substrate und Neuroadaptationen entscheidend sein für das Verständnis dieser schweren und derzeit unheilbaren psychischen Störung (Peled, 2011; Cho und Sohal, 2014).

Viele der mit Schizophrenie einhergehenden kognitiven Defizite, wie gestörter Arbeit und episodisches Gedächtnis sowie gestörte affektive Kontrolle und Belohnungsbewertung, wurden auf eine fehlregulierte PFC-Funktion zurückgeführt, die zu einer veränderten Konnektivität mit subkortikalen Arealen wie Amygdala, Striatum und Hippocampus führte ( Ross et al., 2006; Meyer-Lindenberg, 2010; Arnsten et al., 2012). Es gibt mehrere Theorien über mPFC-Veränderungen, die Schizophreniesymptome verursachen, einschließlich einer veränderten dopaminergen Modulation, einer Veränderung des E / I-Gleichgewichts und einer abnormalen Oszillationsaktivität im Gamma-Frequenzbereich (Meyer-Lindenberg, 2010; Lisman, 2012). Optogenetische Ansätze haben begonnen, die Vorzüge dieser Theorien zu adressieren, indem sie einen kausalen Einblick in die zugrunde liegenden Mechanismen der heterogenen Symptome der Schizophrenie, insbesondere die kognitive Dysfunktion und die fehlerhafte Informationsverarbeitung im Zusammenhang mit dieser Störung liefern (Wang und Carlén, 2012; Touriño et al., 2013).

Es wurde angenommen, dass eine Doppelrolle von Dopamin zur Entwicklung von Schizophrenie beiträgt. Insbesondere wird angenommen, dass eine erhöhte DA-Übertragung im mesolimbischen System und eine parallele DA-Hypoaktivität im mPFC für die Expression von schizophrenen Symptomen verantwortlich sind (Brisch et al., 2014; Cho und Sohal, 2014). Zusätzlich zu einer unausgewogenen Aktivierung kortikaler D1-R und D2-R, die gegensätzliche Effekte auf die neuronale Erregbarkeit haben (Beaulieu und Gainetdinov, 2011) wird als entscheidend für eine gestörte Informationsverarbeitung und die Manifestation von sowohl positiven als auch negativen Symptomen bei Schizophrenie (Seamans und Yang, 2004; Durstewitz und Seamans, 2008; Brisch et al., 2014). Die Beteiligung von D2-R wird durch die Tatsache unterstützt, dass alle Antipsychotika, die zur Behandlung von Symptomen der Schizophrenie eingesetzt werden, die D2-R-Funktion blockieren (Cho und Sohal, 2014). Darüber hinaus spielen präfrontale D2-R eine entscheidende Rolle bei kognitiven Prozessen, die bei Schizophrenie gestört sind, einschließlich Arbeitsgedächtnis und sensomotorischer Gating, wie mit mutierten Mäusen und pharmakologischen Interventionen festgestellt wurde (Ralph et al., 1999; Seamans und Yang, 2004; Durstewitz und Seamans, 2008). Die optogenetische Modulation von D2-R-exprimierenden Neuronen im mPFC lieferte neue Einblicke in die Funktionalität von D2-R und ihren möglichen Beitrag zu Schizophreniesymptomen. Intra-mPFC-Infusion eines Cre-abhängigen ChR2-Vektors in D2-R :: Cre-Mäuse ermöglichte eine robuste Expression von ChR2 in einer Subpopulation von pyramidalen Schichten der Schicht V, die in den Thalamus projiziert wurden (Gee et al., 2012). Akute Schichtaufnahmen zeigten, dass der D2-R-Agonist Quinpirol zu Beginn einen minimalen Effekt auf aktuelle Injektionen in D2-R-Neuronen hatte, jedoch trat eine signifikante Nachdepolarisation auf, wenn der Quinpirol-Applikation eine optogenetische Aktivierung der kontralateralen D2-R- Expression von mPFC-Projektionsneuronen, Erzeugung von Spannungsschwankungen und Spiking für Hunderte von Millisekunden (Gee et al., 2012). Angesichts der Spezifität der D2-R-Expression in kortiko-thalamischen projizierenden Schicht-V-Neuronen könnte die D2-R-vermittelte Nachdepolarisation die Ausgänge zu subkortikalen Strukturen verbessern. Unter pathologischen Bedingungen, wie D2-R Überrepräsentation bei Schizophrenie (Seeman und Kapur, 2000), könnte diese anhaltende Signalverstärkung den Rauschpegel in dem mPFC erhöhen, wodurch eine Übertragung von Informationen zu subkortikalen Bereichen verzerrt wird und möglicherweise die Anfälligkeit für Psychosen erhöht wird. Da angenommen wird, dass der Pegel des Rauschens im mPFC bei schizophrenen Patienten erhöht ist (siehe unten), könnte die Verringerung der D2-R-vermittelten Nachdepolarisation eine neurophysiologische Grundlage für die positive Wirkung von Antipsychotika auf Schizophreniesymptome sein. Weitere Forschung mit in vivo Modelle müssen überprüfen, ob die D2-R-induzierte Nachdepolarisation an der bei Schizophrenie beobachteten kognitiven Dysfunktion beteiligt ist.

Die E / I-Balance-Theorie besagt, dass eine Erhöhung des Verhältnisses von kortikalem E / I, vermittelt entweder über Übererregbarkeit von Pyramidenzellen oder Hypoaktivität von inhibitorischen Interneuronen, den Verhaltens- und kognitiven Symptomen von Schizophrenie, einschließlich sozialer Dysfunktion (Lisman, 2012; Wang und Carlén, 2012). Netzwerk- und Verhaltenseffekte eines veränderten E / I-Gleichgewichts im mPFC wurden mit der stabilen Stufenfunktion Opsin (SSFO), einer ChR2-Mutante mit signifikant reduzierter Deaktivierungszeit (~ 30 min), adressiert (Yizhar et al., 2011b; Yizhar, 2012) bei Anregung mit einem einzelnen blauen Lichtpuls, wodurch die Schwelle für das Aktionspotential in SSFO-exprimierenden Neuronen reduziert wird. Kurze Photoaktivierung von SSFO-exprimierenden mPFC-Pyramidenneuronen erhöhte das E / I-Gleichgewicht, beeinträchtigte Informationsverarbeitung auf zellulärer Ebene und erhöhte rhythmische Hochfrequenzaktivität, die klinischen Anzeichen von Schizophrenie ähnelten (Yizhar et al., 2011b) (siehe Abschnitt unten). Auf der Verhaltensebene reichten diese Manipulationen aus, um die soziale Interaktion und den reversibel beeinträchtigten Erwerb des konditionierten Angstgedächtnisses vollständig aufzuheben. Ein erhöhtes E / I-Gleichgewicht im primären visuellen Kortex veränderte das Sozialverhalten nicht, was auf die Spezifität des mPFC bei der Vermittlung dieser Verhaltensdefizite hinweist. Interessanterweise beeinflusste die Depolarisation von SSFO-exprimierenden mPFC-GABAergen PV-Neuronen nicht die soziale Interaktion und bedingte Angst (Yizhar et al., 2011b), trotz der Tatsache, dass es Spiking und synaptische Aktivität stark reduziert. Soziale Defizite, die nach Photoaktivierung von SSFO-exprimierenden Pyramidenzellen beobachtet wurden, konnten jedoch teilweise durch Co-Aktivierung von ChR2-exprimierenden PV-Neuronen gerettet werden (Yizhar et al., 2011b). Wie zuvor diskutiert, kann die Hemmung von mPFC-PV-Neuronen zu schweren Arbeitsgedächtnisdefiziten führen (Rossi et al., 2012), was die Wichtigkeit eines korrekt ausbalancierten kortikalen Reiztons unterstreicht. Bemerkenswerterweise wird angenommen, dass ein erhöhtes E / I-Gleichgewicht innerhalb des mPFC auch zu sozialen Störungen beiträgt, die mit Autismus-Spektrum-Störungen einhergehen (Yizhar et al., 2011b) können diese Befunde auf einen pathophysiologischen Mechanismus hinweisen, der allgemeine Beeinträchtigungen des Sozialverhaltens vermittelt. Obwohl die Verwendung von SSFOs dazu beiträgt, die Konsequenzen eines verzerrten mPFC-E / I-Gleichgewichts auf zellulärer Ebene und auf sozialer Interaktion zu erklären, ist ein verändertes E / I-Gleichgewicht bei Schizophrenie und Autismus wahrscheinlich das Ergebnis eines anormalen neuronalen Entwicklungsmechanismus. Daher ist bei Patienten das E / I-Gleichgewicht für einen Zeitraum erhöht, der weit über dem Deaktivierungszeitmaß der gegenwärtig verfügbaren SSFOs liegt. Die relativ "akuten" Auswirkungen einer Veränderung des E / I-Gleichgewichts bei normalentwickelten Tieren sollten daher mit Vorsicht interpretiert werden. Offensichtlich haben optogenetische Manipulationen mit SSFOs zum ersten Mal robuste differentielle Effekte einer Veränderung der mPFC-E / I-Balance auf Netzwerkaktivität und -verhalten gezeigt. Darüber hinaus können SSFOs verwendet werden, um zu beurteilen, ob das E / I-Gleichgewicht bei anderen psychiatrischen Erkrankungen gestört ist, einschließlich Autismus, Depression und Sucht, was die Ätiologie dieser Erkrankungen möglicherweise vereinheitlicht (Tye und Deisseroth, 2012).

Ein dritter Weg, der die kognitiven Defizite von Schizophrenie-Patienten erklären soll, betrifft Gamma-Rhythmen, 30-80 Hz neuronale Oszillationen, die eine zentrale Funktion bei der Synchronisation neuronaler Aktivität innerhalb und zwischen Bereichen spielen, die für Arbeitsgedächtnis, Wahrnehmung und Aufmerksamkeit benötigt wird (Lewis et al., 2005; Wang und Carlén, 2012), und ist wahrscheinlich wichtig für viele andere Gehirnfunktionen. Bei Schizophreniepatienten wurden durchweg abnormale Gamma-Oszillationen beobachtet, die mit Veränderungen des Arbeitsgedächtnisses und der kognitiven Kontrolle korrelieren (Uhlhaas et al., 2008; Uhlhaas und Sänger, 2010). Wenn die Funktion der PV-Neuronen beeinträchtigt ist, führt eine suboptimale inhibitorische Aktivität zu Desynchronisation, was zu einem veränderten Gamma-Rhythmus und vermutlich zu Arbeitsgedächtnis-Beeinträchtigungen führt, die mit Schizophrenie einhergehen (Lewis et al., 2005). In Übereinstimmung mit dieser Vorstellung wird die lokale GABA-Synthese und -Wiederaufnahme konsistent in der PFC von Schizophrenie-Patienten reduziert und diese Veränderung wird spezifisch durch PV-Neuronen vermittelt, was eine abweichende Funktionalität dieser speziellen Interneuron-Population impliziert (Lewis et al., 2005). In ähnlicher Weise wurde eine reduzierte PV-Immunreaktivität in der PFC schizophrener Patienten berichtet (Beasley und Reynolds, 1997). Optogenetische Studien bestätigten die kritische Bedeutung kortikaler PV-Interneurone für treibende Gamma-Oszillationen (Cardin et al., 2009; Sohalet al., 2009). Sohalet al. (2009) zeigten, dass die Photostimulation von ChR2 exprimierenden PFC - Pyramidenzellen Gamma - Oszillationen hervorrief in vivodie simultane NpHR-vermittelte Inhibition von PV + Interneuronen unterdrückte jedoch spezifisch die Gammastrahlung, was darauf hindeutet, dass die Stimulation von Pyramidenzellen stromabwärts gelegene PV-Neuronen aktiviert. Es ist wichtig, wenn die Pyramidenneuronen einer Gammafrequenzeingabe unterzogen werden, wurde die Signalübertragung der Mikroschaltung durch Reduzieren von Schaltungsrauschen und Verstärkungsschaltungssignalen verbessert, einschließlich Signalen zu lokalen Interneuronen (Sohal et al., 2009). Parvalbumin-Interneuron-getriebene gamma-vermittelte neuronale Synchronität hängt von NMDA-Rezeptoraktivierung ab, da gezielte NMDA-Rezeptor-Deletion in PV-Neuronen die optogenetische Induktion von Gamma-Oszillationen beeinträchtigte und zu selektivem kognitiven Verfall führte, ähnlich schizophrenen Defiziten (Carlén et al., 2012). Zusammen, selektive optogenetische Modulation der PV-Interneuron-Aktivität bestätigt, dass dieser neuronale Subtyp Gamma-Oszillationen antreibt, die nacheinander schnelle und zielgerichtete Informationsverarbeitung fördert; eine "Verschärfung" der kortikalen Reaktion auf sensorische Inputs (Wang und Carlén, 2012). Es wird angenommen, dass Veränderungen in der Oszillationssynchronie auch anderen psychiatrischen Zuständen zugrunde liegen, einschließlich bipolarer Störung und Autismus, sowie Epilepsie (Uhlhaas und Singer, 2006; Sheline et al., 2010). Daher sind Bemühungen zur weiteren Aufklärung von Schaltkreis- und molekularen Anpassungen, die zu einer abweichenden Erzeugung von neuronalen Oszillationen beitragen, von äußerster Wichtigkeit.

Zusammenfassend haben die ersten optogenetischen Manipulationen der mPFC-Schaltung zumindest teilweise bestehende Theorien validiert, die darauf abzielen, neuropathologische Mechanismen zu erklären, die der Schizophrenie zugrunde liegen. Verstärktes Erregungsverhalten, möglicherweise infolge einer D2-R-Überexpression, das zu einer desynchronisierten neuronalen Übertragung und einer beeinträchtigten kortikalen Informationsverarbeitung führt, trägt zu Symptomen bei, die mit dieser Störung verbunden sind. Angesichts der vielschichtigen und komplexen Natur der Schizophrenie wird es wahrscheinlich unmöglich sein, das vollständige phänotypische Spektrum in einem Tiermodell nachzuahmen. Obwohl optogenetische Manipulationen im Gehirn von Nagetieren von unschätzbarem Wert sind, um neue Richtungen in dieses Forschungsfeld zu bringen, bleibt der translationale Wert der beobachteten Mechanismen eine Herausforderung, der man sich in Zukunft stellen muss.

Sucht

Abhängige Personen zeigen ein Verhaltensrepertoire, das auf wiederholte Zyklen des Drogenkonsums, des Drogenkonsums und der Genesung von Drogenkonsum beschränkt ist, trotz oft schwerwiegender negativer Konsequenzen (Hyman, 2005). Drogenabhängigkeit ist der Endpunkt einer Reihe von Übergängen vom ersten hedonischen Drogenkonsum zum gewohnheitsmäßigen und letztlich zwanghaften Drogenkonsum, die mit langanhaltenden Anpassungen in neuronalen Schaltkreisen einhergehen (Robinson und Berridge, 1993; Kalivas und Volkow, 2005). Hohe Rückfallraten sind ein Hauptproblem in der Suchtbehandlung, da süchtige Personen auch nach langen (bis zu mehreren) Jahren der Abstinenz sehr anfällig für Rückfälle bleiben (Kalivas und O'Brien, 2008). Es wird angenommen, dass diese anhaltende Vulnerabilität durch starke und anhaltende assoziative Erinnerungen an Arzneimittelwirkungen und Umweltreize aufrechterhalten wird (Hyman et al., 2006). Die Gehirn-Schaltkreise, die Sucht unterstützen, sind komplex, aber es gibt reichlich Hinweise darauf, dass der mPFC eine bedeutende Rolle bei der Entwicklung und Fortdauer von Suchtverhalten spielt (Kalivas, 2009). Genauer gesagt wurde der mPFC mit der Zuschreibung von Salienz zu belohnenden Stimuli, zwanghafter Einnahme von Medikamenten, der Expression von Medikamenten-assoziierten Erinnerungen und dem Rückfall auf Drogensucht in Verbindung gebracht (Van den Oever et al., 2010; Hogarth et al. 2013; Peters et al. 2013). Optogenetische Ansätze bestätigten die wichtige Funktion des mPFC in Tiermodellen des Suchtverhaltens und lieferten interessante neue Einblicke in den zeitlichen Beitrag von mPFC-Subregionen und -Projektionen zu NAc zu zwanghaftem Drogenkonsum und Suchtverhalten.

Studien aus der Neurobildgebung legen nahe, dass eine Unterfunktion der mPFC zu einem Verlust der Kontrolle über die Einschränkung der Aufnahme bei Menschen führt (Goldstein und Volkow, 2011). Diese Hypothese wurde kürzlich unter Verwendung von Optogenetik bei Ratten untersucht, die sich Kokain trotz Kokain-Belohnung mit Abgabe eines schädlichen Stimulus (Fußschock) weiter selbst verabreichten. Chen et al. (2013) zeigten, dass die langfristige Selbstverabreichung von Kokain die Erregbarkeit der PLC-Neuronen reduzierte, mit der stärksten Wirkung bei Ratten mit Aversionsresistenz. Die Wiederherstellung der PLC - Pyramidenfunktion durch optogenetische Stimulation linderte die Kokainaufnahme bei aversionsresistenten Ratten (Abb (Abbildung2A) .2A). Im Gegensatz dazu, wenn PLC-Neuronen optogenetisch zum Schweigen gebracht wurden, waren nicht-resistente Ratten an der Selbstverabreichung von Kokain beteiligt, gepaart mit einem Fußschock. Diese Studie zeigt, dass, wenn der Kokainkonsum mit einer nachteiligen Konsequenz einhergeht, die Hypoaktivität von PLC-Pyramidenzellen zu einem Verlust der Hemmungskontrolle über die zwanghafte Kokainaufnahme beiträgt.

  

Figure 2

Optogenetische Evidenz für die Beteiligung des mPFC am Suchtverhalten. Gelber Blitz: Photoinhibition; blauer Blitz: Photoaktivierung. ↑ = verstärkte Einnahme / Suche nach Drogen; ↓ = reduzierte Einnahme / Suche. Optogenetische Manipulationen zeigen an ...

Pharmakologische Interventionen in Tiermodellen der konditionierten Drogensuche zeigen, dass dmPFC und vmPFC differentiell zur Expression dieses spezifischen Verhaltens beitragen (Peters et al., 2009; Van den Oever et al. 2010). Während angenommen wird, dass die dmPFC-Aktivität drogensuchende Reaktionen antreibt, fördert oder hemmt der vmPFC je nach Art des zuvor verabreichten Arzneimittels und der Durchführung von Extinktionssitzungen vor einem drogensuchenden Test drogensuchende Reaktionent (McLaughlin und See, 2003; Peters et al. 2008; Rogers et al. 2008; Koya et al. 2009; Willcocks und McNally, 2013; Lubbers et al. 2014). In der Tat deuten mehrere Indizien darauf hin, dass die ILC die Konsolidierung und Expression des Extinktionsgedächtnisses vermittelt (Peters et al., 2008; LaLumiere et al. 2010), und als solche ruft die Hemmung dieser Region nach dem Extinktionslernen die Expression der ursprünglichen Kokainsuchantwort hervor. Die optogenetische Manipulation des vmPFC erweiterte diese Ergebnisse, indem gezeigt wurde, dass vmPFC-Pyramidenzellen tatsächlich zur Expression und zum Aussterben der konditionierten Kokainsuche beitragen, jedoch in einer zeitabhängigen Weise (Van den Oever et al., 2013; Zahl Abbildung2B) .2B). Die durch Channelrhodopsin-2 vermittelte Aktivierung von vmPFC-Pyramidenzellen erleichterte die Auslöschung eines Kokain-bedingten Platzpräferenz-Gedächtnisses (CPP) nur, wenn die Photostimulation 3 Wochen nach, aber nicht 1 Tage nach der Konditionierung erfolgte. In Übereinstimmung mit dieser Beobachtung blockierte die NpHR-vermittelte Inhibition dieser Neuronen die Extinktion des CPP-Gedächtnisses 3 Wochen nach der Konditionierung. Überraschenderweise dämpfte die Photoinhibierung selektiv die Expression eines 1-Tag-alten Kokainspeichers. Zusammen, optogenetische Manipulation von Pyramidenzellen wies auf eine zeitliche Reorganisation der Schaltung, die Expression von Kokain-assoziierten Erinnerungen und eine differentielle Rolle der vmPFC in der Regulation der konditionierten Kokain sucht im Laufe der Zeit steuert.

Optogenetische Studien bestätigten, dass PLC-Aktivität für die Wiedereinstellung von Kokainsucht in erloschenen Tieren erforderlich ist. Ähnlich der pharmakologischen Inaktivierung reduzierte die Photoinhibition von PLC-Neuronen (unter Verwendung eines nichtselektiven Promotors) die Kokain-gestützte Wiederaufnahme der Kokainsuche (Stefanik et al., 2013). Darüber hinaus zeigte dieselbe Gruppe, dass der BLA-PLC-Signalweg eine entscheidende Rolle bei der Wiederaufnahme der Kokainsuche durch optische Hemmung der präsynaptischen BLA-Terminals in der PLC spielt (Stefanik und Kalivas, 2013). Die optogenetische Inhibierung von dmPFC-Pyramidenneuronen dämpfte auch die stressinduzierte Wiederherstellung der schmackhaften Nahrungssuche bei Ratten (Calu et al., 2013), was darauf hindeutet, dass verschiedene Modalitäten die dmPFC-Schaltung aktivieren, um die Wiederbelebung der Belohnungssuche zu evozieren. Zusätzlich zeigt dies, dass die PLC-Aktivität die Wiederaufnahme von Kokain und die natürliche Belohnungssuche antreibt, während eine erhöhte Aktivität der gleichen Neuronen die zwanghafte Kokainaufnahme unterdrückt (Chen et al., 2013). Die gegenläufige Funktion der PLC kann von der Anwesenheit oder Abwesenheit von Kokain in operanten Tests abhängen. Dies wird durch die Beobachtung gestützt, dass die Photoinhibition von PLC-Pyramidenzellen die Kokain-Selbstverabreichung erhöhte und die Wiederaufnahme von Kokainsucht bei Ratten, die einem Hochfrequenz-Kokainaufnahmeplan unterzogen wurden, abschwächte (Martín-García et al., 2014). GABAerge Interneuronen wurden in Abhängigkeitsmodellen noch nicht manipuliert, aber die Rolle von PV-Interneuronen beim Lernen und Aussterben von natürlichen Belohnungen (Saccharose) wurde kürzlich untersucht. Die durch Channelrhodopsin-2 vermittelte Aktivierung von PLC-PV-Interneuronen beeinflusste nicht den Erwerb von Sucrose-Belohnungs-Selbstverabreichung, sondern beschleunigte das Auslöschen der Belohnungssuche durch Hemmung der PL-Netzwerkaktivität (Sparta et al., 2014). Ob die Aktivität von PLC-PV auch das Aussterben von Drogensucht beeinflusst, bleibt ein Thema für zukünftige Forschung.

Durch die Integration von Quellen wie BLA, VTA und HPC und die Weiterleitung der Erregungsleistung an die NAc soll die mPFC Kontrolle über die Motorschaltkreise ausüben, um das Ansprechen auf Medikamente und drogenassoziierte Stimuli zu regulieren (Kalivas et al., 2005). Dorsale Regionen des mPFC projizieren hauptsächlich auf den dorsolateralen Striatum und NAc-Kern, während ventrale Regionen vorwiegend auf das dorsomediale Striatum und die NAc-Schale zielen (Voorn et al., 2004). Pharmacologische Diskonnektionsexperimente haben tatsächlich den dmPFC-NAc-Core- und den vmPFC-NAc-Shell-Signalweg bei drogen- und cue-induziertem Kokain- und Heroinsuchen in Zusammenhang gebracht (McFarlandet al., 2003; La Lumiere und Kalivas, 2008; Peters et al. 2008; Bossert et al. 2012), aber mit dieser Methode können die Auswirkungen auf indirekte Wege nicht ausgeschlossen werden. Die Photoinhibition der präsynaptischen PLC-Endpunkte im NAc-Kern führte zu einer abgeschwächten Kokain-gestützten Wiederaufnahme der Kokainsuche (Stefanik et al., 2013), bestätigt, dass eine monosynaptische glutamaterge Projektion von PLC zu NAc Kern eine kritische Rolle in dieser Verhaltensantwort spielt. Optogenetische Belege für die Beteiligung des mPFC-NAc-Shell-Signalweges wurden durch optische Modulation von ILC-Terminalen in NAc-Hirnschnitten von Tieren, die Kokain ausgesetzt waren, geliefert (Suska et al., 2013). Dies zeigte, dass der präsynaptische Input von mPFC-Terminals in der NAc-Schale sowohl nach kurzer (1-Tag) als auch langfristiger (45-Tage) Abstinenz von nicht kontingenten und bedingten Kokain-Expositionen verstärkt wurde, aber erst nach kontingenter Exposition nahm diese Verstärkung signifikant zu im Laufe der Zeit. Die präsynaptische Verstärkung wurde eher durch eine Erhöhung der Glutamatfreisetzungswahrscheinlichkeit als durch eine Erhöhung der Quantität der glutamatergen Freisetzung oder der Anzahl der aktiven Freisetzungsstellen verursacht (Suska et al., 2013). Interessanterweise beeinflusste die Kokainexposition die präsynaptische Transmission in der BLA-NAc-Schalenprojektion nicht (Suska et al., 2013), was darauf hindeutet, dass der Input aus dem mPFC gegenüber dem BLA-Input nach der Kokainverabreichung bevorzugt wird. In einer eleganten Studie von Ma et al. (2014) Es wurde gezeigt, dass die Selbstverabreichung von Kokain stumme Synapsen im mPFC-NAc-Signalweg induziert. Interessanterweise wurden stille Synapsen im ILC-NAc-Shell-Signalweg durch Rekrutierung von GluA2-fehlenden AMPA-Rs (beobachtet am Tag 45 der Abstinenz) gereift, wohingegen Silent-Synapsen im PLC-NAc-Kernweg GluA2-haltige AMPA-Rs rekrutierten. & agr; -Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoxazolpropionsäure-Rezeptoren, denen die GluA2-Untereinheit fehlt, sind Calcium durchlässig, haben eine größere Kanalleitfähigkeit, zeigen eine schnellere Kanaldeaktivierungskinetik und tragen dadurch zu einer schnellen synaptischen Signalgebung, homöostatischen synaptischen Skalierung und spezialisierten Formen von Kurz- und Langzeitplastizität (für hervorragende Übersicht siehe Isaac et al., 2007). Optogenetisch evozierte Langzeitdepression (1 Hz für 10 min) führte stille Synapsen in beiden Signalwegen wieder ein, aber diese verstärkte entweder (ILC-NAc-Schale) oder reduzierte (PLC-NAc-Kern) nachfolgende Kokainsuche (Ma et al., 2014), die die differentiellen Rollen von dmPFC und vmPFC in diesem Verhalten unterstützen.

Die hauptsächliche Zellpopulation im NAc besteht aus GABAergen Medium-Spiny-Neuronen (MSNs), die in eine D1-R- und D2-R-exprimierende Population unterteilt werden können, die zusammen ~ 90-95% aller NAc-Neuronen umfasst (Lobo et al., 2006). Selektive Expression von ChR2 in jeder NAc-MSN-Population zeigte, dass die Aktivierung von D1-R-Neuronen das Kokainbelohnungslernen im CPP-Paradigma verstärkte, während die Aktivierung von D2-R-Neuronen den gegenteiligen Effekt hatte (Lobo et al., 2010). Die Photostimulation von mPFC-Terminals im NAc-Kern induzierte spezifisch die Expression von ΔFosB in D1-R-Neuronen, während in der NAc-Schale die Expression von ΔFosB in den D1-R- und D2-R-Subtypen induziert wurde (Lobo et al., 2013). Dies legt nahe, dass die Verteilung von mPFC-Terminals auf NAc-Neuronen für die Hülle und den Kern unterschiedlich ist (Lobo et al., 2013). Dies erfordert jedoch eine Validierung durch Ganzzellen-Aufzeichnungen. Die funktionelle Relevanz von mPFC für NAc D1-R MSNs Projektionen wurde von Pascoli et al. (2012), die zeigten, dass die niederfrequente (1 Hz) Photostimulation des ILC-NAc-Shell-Signalweges die nicht-kontingente Kokain-induzierte synaptische Potenzierung in D1-R-Neuronen und lokomotorische Sensibilisierung umkehrte. In jüngerer Zeit verwendete dieselbe Gruppe die Optogenetik, um das Vorhandensein von GluA2-fehlenden AMPA-Rs in der ILC-NAc D1-R MSN-Projektion 1 Monat nach Kokain-Selbstverabreichung zu zeigen (Pascoli et al., 2014). Die Photostimulation dieses Weges bei 13 Hz, aber nicht bei 1 Hz, führte synaptische Anpassungen nach der Selbstverabreichung von Kokain um und beseitigte das cue-induzierte Kokainsuchen. Die Autoren spekulierten, dass eine 13-Hz-Stimulation für diesen Effekt erforderlich ist, da dies mGluR-vermittelte Langzeitdepression hervorruft, einen effizienten Mechanismus, um synaptische GluA2-fehlende AMPA-Rs zu entfernen (Lüscher und Huber, 2010). Dieser Befund widerspricht jedoch der Beobachtung von Ma et al. (2014); (oben diskutiert). Unterschiede in der Schaltungsspezifität (optogenetische Modulation von Projektionen zu D1-R-Neuronen vs. Projektionen zu allen NAc-Shell-MSN-Neuronen) und in der Selbstverabreichung mit Kokain können die gegenteiligen Effekte erklären, die in diesen Studien beobachtet wurden.

Zusätzlich zu seinem Rückfall in die Drogensucht wurde der mPFC-NAc-Signalweg mit zwanghaftem aversionsresistenten Alkoholkonsum in Verbindung gebracht. Photoinhibition der dmPFC-NAc-Kernprojektion reduzierte die Alkoholaufnahme gepaart mit aversiven Reizen verschiedener sensorischer Modalitäten und unterschiedlicher Aufnahmemethoden (Seif et al., 2013). Die Alkoholaufnahme war von der Photoinhibition nicht betroffen, wenn sie nicht mit einer nachteiligen Konsequenz einherging, was darauf hindeutet, dass dieser Weg die aversionsresistenten, zwanghaften Aspekte des Alkoholismus dominiert, bei denen die Aufnahme oft von Konflikten oder Herausforderungen begleitet wird (Tiffany und Conklin, 2000). Diese Ergebnisse widersprechen jedoch der Erkenntnis, dass die Photoinhibition der PLC die aversionsresistente Kokainaufnahme erhöht (Chen et al., 2013), was darauf hindeutet, dass die PLC die zwanghafte Aufnahme von Alkohol und Kokain differentiell regulieren könnte.

Die Beteiligung des mPFC-NAc-Wegs beim Erwerb von Belohnung und Medikamenten-Selbstverwaltung wurde ebenfalls mit optogenetischen Ansätzen untersucht. Stuber et al. (2011) fand heraus, dass die optische Aktivierung der mPFC-NAc-Schalenprojektion (20 Hz) das Erlangen des operanten Eigenstimulationsverhaltens (aktive Antworten ausgelöster Lichtimpulse an präsynaptische mPFC-Terminals im NAc) trotz der optischen Aktivierung von Die mPFC-Projektion löste EPSCs im NAc aus. Eine nachfolgende Studie zeigte, dass Tiere eine optische Selbststimulation des mPFC-NAc-Shell-Signalweges erhalten, wenn die Stimulationsfrequenz auf 30 Hz erhöht wird (Britt et al., 2012). Daher kann die glutamaterge Projektion von mPFC auf NAc nur Spiking von MSNs hervorrufen und das Verhalten bei starker Aktivierung des mPFC verstärken oder wenn DA-Spiegel im NAc parallel erhöht sind. Die genaue Stimulationsstelle innerhalb des mPFC kann von entscheidender Bedeutung sein, um diesen Effekt zu erzielen, wenn man berücksichtigt, dass der ILC eine stärkere Projektion auf die NAc-Schale als die PLC hat (Voorn et al., 2004). Da in den oben erwähnten Studien die Expression von ChR2 nicht spezifisch auf die PLC oder ILC abzielte, muss noch bestimmt werden, ob ein Unterschied in der Potenz beider Wege besteht, Spikes in NAc-Shell-MSN hervorzurufen und das Belohnungssuchverhalten zu verstärken.

Im Einklang mit traditionellen Interventionstechniken haben optogenetische Manipulationen der mPFC-Schaltung in Nager-Suchtmodellen die kritische Beteiligung dieser Region bei der Regulierung des Drogenkonsums und des Drogensuchverhaltens bestätigt und unterstützen weiterhin eine funktionelle Trennung entlang der dorsal-ventralen Achse des mPFC. Darüber hinaus lieferte die bahnspezifische Modulation neue Einblicke in die Rolle von BLA-PLC- und mPFC-NAc-Projektionen. Insbesondere zeigten optische Stimulation von PLC und ILC axonalen Terminals in akuten Gehirnscheibenpräparaten des NAc-Kerns und der Schale Cocain-induzierte Pfad-spezifische Neuroadaptationen, die unter Verwendung definierter Photoaktivierungsfrequenzen umgekehrt werden konnten (Pascoli et al., 2012, 2014; Maet al., 2014). Dies könnte Möglichkeiten für die DBS-vermittelte Aufhebung von Drogen-induzierten Neuroadaptationen bei Süchtigen bieten. Da jedoch die elektrische Stimulation die neuronale Aktivität nicht selektiv beeinflusst, muss die translationale Wirksamkeit des DBS vorsichtig angegangen werden und erfordert weitere Studien.

Mariana R. Matos wird vom MSCA-ITN CognitionNet der EU (FP7-PEOPLE-2013-ITN 607508) finanziert. August B. Smit, Sabine Spijker werden teilweise durch einen Zuschuss finanziert, der dem Konsortium NeuroBasic Pharmaphenomics gewährt wird. Danai Riga wird teilweise von einem NCA Proof-of-Concept-Fonds (Sabine Spijker) finanziert. Michel C. Van den Oever wird durch ein ZonMw VENI-Stipendium (916.12.034) und ein Stipendium der Hersenstichting Nederland (KS 2012 (1) -162) finanziert.

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