Präfrontale kortikale Regulation der neuronalen Dynamik und des belohnungsbezogenen Verhaltens (2016)

Wissenschaft 1 Januar 2016: Vol. 351-Nr. 6268

DOI: 10.1126 / science.aac9698

Abstrakt

Die Motivation zur Belohnung führt zu einem anpassungsfähigen Verhalten, während eine Beeinträchtigung der Wahrnehmung und Erfahrung der Belohnung (Anhedonie) zu psychiatrischen Erkrankungen wie Depressionen und Schizophrenie führen kann. Wir wollten die Hypothese überprüfen, dass der mediale präfrontale Kortex (mPFC) die Wechselwirkungen zwischen bestimmten subkortikalen Regionen kontrolliert, die die hedonischen Reaktionen steuern. Durch die Verwendung der optogenetischen funktionellen Magnetresonanztomographie zur lokalen Manipulation, aber globalen Visualisierung der neuralen Aktivität bei Ratten wurde festgestellt, dass die Stimulation von Dopamin-Neuronen die Aktivität des Striatums beeinflusst, während die lokal erhöhte mPFC-Erregbarkeit diese Reaktion des Striatums reduziert und den Verhaltensantrieb für die dopaminerge Stimulation hemmt. Diese chronische mPFC-Überaktivität unterdrückt auch auf stabile Weise das natürliche belohnungsmotivierte Verhalten und induziert spezifische neue gehirnweite funktionelle Interaktionen, die den Grad der Anhedonie bei Individuen vorhersagen. Diese Ergebnisse beschreiben einen Mechanismus, durch den mPFC die Expression von Belohnungssuchverhalten moduliert, indem die dynamischen Wechselwirkungen zwischen bestimmten entfernten subkortikalen Regionen reguliert werden.

Eine Möglichkeit, die Suche nach Belohnungen zu modulieren

Welche Hirnregionen sind kausal an belohnungsbezogenem Verhalten beteiligt? Ferenczi et al. kombinierte fokale, zelltypspezifische, optogenetische Manipulationen mit Bildgebung des Gehirns, Verhaltenstests und In-vivo-Elektrophysiologie (siehe die Perspektive von Robbins). Die Stimulierung von Dopamin-Neuronen im Mittelhirn erhöhte die Aktivität in einer Gehirnregion, die als Striatum bezeichnet wird, und korrelierte mit der Belohnungssuche bei einzelnen Tieren. Die erhöhte Erregbarkeit eines Bereichs, der als medialer präfrontaler Kortex bezeichnet wird, verringerte jedoch sowohl die striatalen Reaktionen auf die Stimulation von Dopamin-Neuronen als auch den Verhaltensdrang, nach der Stimulation von Dopamin-Neuronen zu suchen. Schließlich führte die Modulation der Erregbarkeit von pyramidenförmigen Neuronen des medialen präfrontalen Kortex zu Änderungen der Synchronität der neuralen Schaltkreise sowie zu einem entsprechenden anhedonischen Verhalten. Diese Beobachtungen ähneln bildgebenden und klinischen Phänotypen, die bei Depressionen, Sucht und Schizophrenie beim Menschen beobachtet wurden.

EINFÜHRUNG

Der Drang, Belohnung zu suchen und zu erfahren, ist bei allen Arten erhalten und beinhaltet bei Säugetieren Wechselwirkungen zwischen subkortikalen dopaminergen Systemen und limbischen Strukturen wie dem Striatum. Eine Beeinträchtigung dieses Prozesses, die bei einer Reihe von psychiatrischen Erkrankungen beobachtet wird, ist das klinische Symptom einer Anhedonie (Verlust des Vergnügens). Die neuronalen Mechanismen, die der Anhedonie zugrunde liegen, sind nicht bekannt, können jedoch auf abnormale Wechselwirkungen zwischen kortikalen und subkortikalen Belohnungskreisläufen zurückzuführen sein. Wir wollten die Hypothese überprüfen, dass eine erhöhte Erregbarkeit des medialen präfrontalen Kortex (mPFC) (ein mit Anhedonie assoziiertes klinisches Merkmal) eine unterdrückende Kontrolle über die Wechselwirkungen zwischen zwei entfernten subkortikalen Regionen ausübt: dem dopaminergen Mittelhirn und dem Striatum.

RATIONALE

Klinische Bildgebungsstudien haben bei menschlichen Patienten mit Depressionen eine erhöhte Aktivität der mPFC festgestellt, und die Behandlung ist mit einer Normalisierung dieser Überaktivität und einer Verbesserung der anhedonischen Symptome verbunden. Darüber hinaus haben Humanstudien Bereiche des Gehirns identifiziert, die auf Vorfreude und Erfahrung reagieren, und diese Reaktion kann bei psychiatrischen Erkrankungen unterdrückt werden. Die Quelle dieses Belohnungssignals und die Mechanismen, die seiner Modulation zugrunde liegen, wurden jedoch nicht kausal nachgewiesen. Wir haben eine Reihe von chronischen und akuten optogenetischen Instrumenten mit funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) integriert, um eine Brücke zwischen der kausalen, zellulären Spezifität der Nagetieroptogenetik und den gehirnweiten Beobachtungen zu schlagen, die das menschliche Neuroimaging charakterisieren, mit dem Ziel, lokal und global zu manipulieren Visualisierung der neuronalen Aktivität, um die Regulation des belohnungssuchenden Verhaltens zu verstehen.

ERGEBNISSE

Wir zeigen, dass die Stimulation von Dopamin-Neuronen des Mittelhirns sowohl die Aktivität (BOLD) des striatalen fMRI-Blutsauerstoffspiegels als auch das belohnungssuchende Verhalten beeinflusst, und wir zeigen, dass diese zwischen Individuen korrelieren. Wir stellen außerdem fest, dass die Stummschaltung von Dopamin-Neuronen die Aktivität im Striatum sowie in anderen Hirnregionen (wie dem Hypothalamus) unterdrückt und das Vermeidungsverhalten fördert. Nachdem wir diese bidirektionale Kontrolle des belohnungssuchenden Verhaltens etabliert hatten, testeten wir die Störung dieser Schaltung durch Erhöhung der mPFC-Erregbarkeit. Wir beobachteten eine Unterdrückung der striatalen Reaktionen auf Dopamin sowie den Versuch, nach Dopamin-Neuronenstimulation und anderen natürlichen Belohnungsstimuli zu suchen. Schließlich zeigen wir, dass eine stabil erhöhte mPFC-Erregbarkeit die kortikolimbische BOLD- und elektrophysiologische Aktivität synchronisiert, was wiederum anhedonisches Verhalten bei einzelnen Tieren vorhersagen kann.

FAZIT

Unsere Ergebnisse aus Experimenten mit lokaler zellspezifischer Kontrolle bei gleichzeitiger globaler unbefangener Beobachtung der neuronalen Aktivität zeigen, dass die mPFC eine Top-down-Kontrolle über die dopaminergen Wechselwirkungen des Mittelhirns mit dem Striatum ausübt und dass Aktivität in der mPFC, wenn sie erhöht ist, die natürliche Belohnung unterdrücken kann Verhalten. Darüber hinaus beobachten wir, dass die kortikal-subkortikale neuronale Dynamik zusammenarbeitet, um die Belohnungsverarbeitung zu regulieren. Alle diese Ergebnisse haben Auswirkungen auf unser Verständnis der Physiologie und des Verhaltens in Bezug auf natürliche Belohnungen sowie auf die Pathogenese der Anhedonie.

Optogenetische fMRI wurde verwendet, um die mit Belohnung verbundene neuronale Aktivität im Gehirn lokal zu manipulieren und global zu visualisieren. Habituierte Ratten wurden im Wachzustand gescannt (Top-Fotos). Wir stellen fest, dass die BOLD-Aktivität im Striatalbereich durch optogenetische Stimulation von Dopamin-Neuronen erhöht und durch optogenetische Neural-Stummschaltung verringert wird. Wir zeigen, dass eine fokal erhöhte mPFC-Erregbarkeit das belohnungssuchende Verhalten unterdrückt, indem sie eine Top-down-Kontrolle über die durch striatales Dopamin induzierte Aktivität ausübt und die Synchronität zwischen bestimmten kortikolimbischen Kreisläufen fördert.