Kurzzeitige intermittierende Kokain-Selbstverabreichung und Abstinenz sensibilisiert Kokain-Wirkungen auf den Dopamin-Transporter und erhöht die Medikamentensuche (2014)

Neuropsychopharmakologie. 2015 Februar; 40 (3): 728-735.

Veröffentlicht online 2014 Oct 8. Vorveröffentlichte Online 2014 Sep 12. doi: 10.1038 / npp.2014.238

PMCID: PMC4289961

Erin S Calipari,^1,² Cody Ein Siciliano,² Benjamin A Zimmer,^2,³ und Sara R Jones^2,^*

Abstrakt

Obwohl traditionelle Sensibilisierungsparadigmen, die zu einer Verstärkung des kokaininduzierten lokomotorischen Verhaltens und des Dopamin (DA) -Überlaufs nach wiederholten von Experimentatoren verabreichten Kokaininjektionen führen, häufig als Modell zur Untersuchung der Drogenabhängigkeit verwendet werden, waren ähnliche Wirkungen nach Kokain schwer nachzuweisen Selbstverwaltung. Wir haben kürzlich gezeigt, dass intermittierender Zugang (IntA) zu Kokain zu einer erhöhten Kokainpotenz am DA Transporter (DAT) führen kann; Traditionelle Sensibilisierungsparadigmen zeigen jedoch häufig verstärkte Wirkungen nach Entzugs- / Abstinenzphasen. Daher haben wir einen zeitlichen Verlauf der IntA-induzierten Sensibilisierung ermittelt, indem wir die Auswirkungen von 1- oder 3-Tagen von IntA sowie eine 7-Tag-Abstinenzperiode auf DA-Funktion, Kokainwirksamkeit und Verstärkung untersucht haben. Hier zeigen wir, dass die Kokain-Potenz nach nur 3-Tagen IntA erhöht ist und nach einer Abstinenz-Periode weiter erhöht wird.

Darüber hinaus führte IntA plus Abstinenz in Gegenwart von Kokain im Vergleich zu allen anderen Gruppen zu einer stärkeren evozierten DA-Freisetzung. Dies zeigt, dass nach Abstinenz sowohl die Fähigkeit von Kokain, die DA-Freisetzung zu erhöhen als auch die Aufnahme am DAT zu hemmen, zwei getrennte Mechanismen zur Erhöhung der DA-Spiegel. sind verbessert. Schließlich fanden wir heraus, dass eine IntA-induzierte Sensibilisierung des DA-Systems zu einer erhöhten verstärkenden Wirksamkeit von Kokain führte, ein Effekt, der nach der 7-tägigen Abstinenzperiode verstärkt wurde. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Sensibilisierung des DA-Systems in den frühen Stadien des Drogenmissbrauchs eine wichtige Rolle spielen und die vermehrte Suche und Einnahme von Drogen fördern kann, die den Übergang zum unkontrollierten Drogenkonsum charakterisieren. Menschliche Daten legen nahe, dass Intermittenz, Sensibilisierung und Abstinenzperioden eine wesentliche Rolle im Suchtprozess spielen. Dies unterstreicht die Bedeutung der Verwendung vorklinischer Modelle, die diese Phänomene integrieren, und legt nahe, dass IntA-Paradigmen als neuartige Modelle menschlicher Sucht dienen können.

EINFÜHRUNG

Wiederholter Drogenkonsum beim Menschen führt nachweislich zu einer Sensibilisierung für Hinweise, die die Verfügbarkeit von Medikamenten und Drogenwirkungen vorhersagen, von denen angenommen wird, dass sie den anhaltenden Drogenkonsum, der zur Abhängigkeit führt, vorantreiben; Daher kann das Verständnis des neurochemischen Prozesses, der diese Verhaltensweisen vermittelt, wichtige Einblicke in die Mechanismen geben, die den Suchtprozess beeinflussen (Vezina und Leyton, 2009). Nagetiermodelle der Sensibilisierung wurden als ein Translationsmodell der Sucht (Robinson und Becker, 1986; Post, 1980), aber diese Paradigmen verwenden nichtkontingente Formen der Verabreichung, und neurochemische Sensibilisierung war mit kontingenten Paradigmen, wie der intravenösen Selbstverabreichung, schwierig zu demonstrieren, die menschliche Missbrauchsmuster besser modellieren. Zum Beispiel wurde gezeigt, dass die Kokain-Selbstverabreichung mit erweitertem Zugang wiederholt die Kokain-Potenz am Dopamin-Transporter (DAT) reduziert und eine gleichzeitige Verhaltenstoleranz erzeugt (Calipari et al2013a, 2013b, 2013c, 2013d; Calipari et al2014a, 2014b; Ferris et al, 2011, 2012, 2013a, 2013b; Oleson et al, 2011; Hurd et al, 1989). Die verhaltensbedingten und neurochemischen Folgen der Kokainexposition hängen von einer Reihe von Faktoren ab, darunter Häufigkeit der Verabreichung, Intermittenz und Abstinenz (Jones et al, 1996: Vezina und Leyton, 2009; Bouayad-Gervais et al, 2014; Calipari et al2013a), was zu kürzlichen Arbeiten mit intermittierendem Zugang (IntA) zur Selbstbehandlung führte, um sensibilisierte Kokaineffekte zu untersuchen (Calipari et al, 2013d; Zimmer et al, 2012).

IntA ist ein neuartiges Selbstverwaltungsparadigma, das die Aufnahme von Kokain auf kurze (5 min) Zugangsperioden bei jeder 30 min (Zimmer et al, 2012). Kürzlich wurde gezeigt, dass IntA eine Sensibilisierung der Wirkungen von Kokain am DAT bewirkt. Dies ist das erste Mal, dass eine Sensibilisierung der Wirkungen von Kokain auf den DAT unter Verwendung einer kontingenten Verabreichung beobachtet wurde (Calipari et al, 2013d). Obwohl diese Arbeit zeigte, dass die Sensibilisierung von Kokain-Effekten am DAT 24 h nach 14-Tag IntA auftrat, muss das zeitliche Profil dieser Effekte noch bestimmt werden. Darüber hinaus sind Intermittenz und Deprivation in traditionellen experimentellen Kokainparadigmen wichtige Aspekte des Sensibilisierungsprozesses, und oft werden sensibilisierte Kokainreaktionen erst nach einer Phase der Abstinenz (Pierce und Kalivas, 1997; Robinson und Becker, 1986; Post, 1980). Daher ist es möglich, dass der Anstieg der Kokainwirksamkeit, der unmittelbar nach IntA auftritt, während der Abstinenz ausbricht.

Das Ziel dieser Studie war es, das zeitliche Profil der Sensibilisierung von Kokain-Wirkungen am DAT während der frühen Stadien der IntA-Selbstverabreichung zu bestimmen, die Auswirkungen einer Periode der Abstinenz auf die Kokain-Potenz und die verstärkende Wirksamkeit von Kokain zu untersuchen. Hier zeigen wir, dass IntA zu einer Sensibilisierung sowohl der Kokain-Potenz als auch der Dopamin (DA) -Signalgebung führt (Calipari et al2013a, 2013d). Diese Effekte waren bereits nach 3 Tagen Exposition gegenüber IntA-Kokain-Selbstverabreichung zu beobachten, und eine Abstinenzzeit von 7 Tagen führte zu einer weiteren Sensibilisierung der Kokainwirkungen. Die neurochemischen Veränderungen gingen mit Verhaltensänderungen einher, bei denen IntA-induzierte Erhöhungen der verstärkenden Wirksamkeit von Kokain nach einer Abstinenzperiode weiter verstärkt wurden. Hier zeigen wir, dass die IntA-induzierte Sensibilisierung für viele der Verhaltens- und neurochemischen Folgen der Sucht beim Menschen charakteristisch ist, was darauf hindeutet, dass IntA-Modelle als ideales Modell für die Untersuchung der Veränderungen dienen können, die während des Übergangs zur Kokainsucht auftreten.

Material und Methoden

Tiere

Männliche Sprague-Dawley-Ratten (375-400g; Harlan Laboratories, Frederick, Maryland) wurden in einem 12: 12 h-Reverse-Light / Dark-Zyklus (0300-Stunden leuchten; 1500-Stunden leuchten) mit Nahrung und Wasser gehalten nach Belieben.

Selbstverwaltung

Die Ratten wurden anästhesiert und mit chronisch verweilenden Jugularkathetern wie zuvor beschrieben implantiert (Calipari et al, 2013d). Die Tiere wurden einzeln untergebracht und alle Sitzungen fanden während des Aktiv / Dunkel-Zyklus (0900-1500-Stunden) im Käfig statt. Die Tiere unterlagen einem Trainingsparadigma, bei dem Tieren Zugang zu einem Kokain-gepaarten Hebel in einem festen Verhältnis (FR1) gewährt wurde, der bei Reaktion eine intravenöse Injektion von Kokain (0.75 mg / kg, infundiert über 4) initiierte. Nach jeder Reaktion / Infusion wurde der Hebel zurückgezogen und ein Stimulus-Licht wurde für eine 20-s-Zeitüberschreitungsperiode beleuchtet. Trainingseinheiten wurden nach einem Maximum von 20-Infusionen oder 6 h beendet, je nachdem, was zuerst eintrat. Die Aufnahmekriterien wurden durch 20-Injektionen charakterisiert, die an zwei aufeinanderfolgenden Tagen mit konsistenten Inter-Infusionsintervallen verabreicht wurden.

IntA

Während jeder 6-h-Sitzung hatten die Tiere Zugang zu Kokain für 12-Fünf-Minuten-Trails, die durch 25-Minuten-Timeout-Perioden getrennt waren. Innerhalb jeder 5-min-Sitzung gab es keine anderen Zeitüberschreitungen als während jeder Infusion, und das Tier konnte den Hebel eines FR1-Zeitplans drücken, um eine 1-s-Infusion von Kokain (0.375 mg / kg / inf) zu erhalten. Die Tiere erhielten entweder 1- oder 3-aufeinanderfolgende Tage der IntA-Selbstverabreichung vor den Voltammetrie- oder Schwellenexperimenten. Eine separate Gruppe von Tieren unterzog sich 3-Tagen der IntA-Selbstverabreichung, gefolgt von einer 7-Tag-Abstinenzperiode, während der sie keinen Zugang zu dem Selbstverabreichungshebel hatten.

Steuergriffe

Alle Tiere wurden mit Kontrolltieren verglichen, die einer Katheteroperation unterzogen wurden und unter den gleichen Wohnbedingungen lebten wie sich selbst verabreichende Tiere.

In-vitro- Voltammetrie

Die Tiere wurden am nächsten Morgen nach der letzten Selbstverwaltungssitzung (~ 18 h) oder am siebten Tag der Abstinenz für Schnellscan-Cyclovoltammetrie-Experimente getötet. Das Gewebe wurde wie zuvor beschrieben hergestellt (Calipari et al, 2013b; Sicilian et al, 2014). Eine Kohlenstofffaser (Goodfellow Corporation, Coraopolis, PA) Mikroelektrode (100-200 μM Länge, 7 μM Radius) und bipolare Stimulationselektrode wurden in den Kern der NAC platziert. Die DA-Freisetzung wurde durch einen einzelnen elektrischen Impuls (350 & mgr; A, 4 ms, monophasisch) hervorgerufen, der bei jedem 5 min auf das Gewebe aufgebracht wurde. Extrazellulärer DA wurde aufgezeichnet, indem eine dreieckige Wellenform (-0.4 bis + 1.2 bis -0.4 V angelegt wurde vs Ag / AgCl, 400 V / s). Sobald die extrazelluläre DA-Antwort stabil war, wurde Kokain (0.03-30 & mgr; mol / l) kumulativ auf die Gehirnscheibe aufgetragen. Um DA-Kinetik und Arzneimittelwirksamkeit zu bewerten, wurden evozierte Spiegel von DA unter Verwendung von Michaelis-Menten-Kinetiken modelliert. Für Kokain-Konzentrations-Wirkungs-Kurven, App. K_m, ein Maß für die scheinbare Affinität für das DAT, wurde verwendet, um Veränderungen in der Fähigkeit von Kokain zur Hemmung der DA-Aufnahme zu bestimmen.

Schwelle

In einer separaten Gruppe von Tieren wurde das Schwellenwertverfahren verwendet, um IntA-induzierte Veränderungen der Selbstverabreichung von Kokain zu bestimmen. Das Schwellenwertverfahren wurde vor IntA und dann erneut nach 3-Tagen von IntA oder nach 3-Tagen von IntA und einer 7-Tag-Abstinenzperiode durchgeführt. Das Schwellenwertverfahren ist ein verhaltensökonomischer Ansatz zur Beurteilung der Einnahme / Suche und Verstärkung von Wirkstoffen. Das Schwellenwertverfahren besteht darin, Ratten Zugang zu einer absteigenden Reihe von 11-Einheitsdosen von Kokain (421, 237, 133, 75, 41, 24, 13, 7.5, 4.1, 2.4 und 1.3 & mgr; g / Injektion) zu gewähren, die auf einem FR1-Plan verfügbar sind der Verstärkung. Jede Dosis ist für 10 min verfügbar, wobei jedes Bin nacheinander in der 110-min-Sitzung angezeigt wird. Die Tiere führten diese Prozedur für 3 aufeinanderfolgende Tage durch, und die Reaktion wurde gemittelt, um die verwendeten Werte abzuleiten. Der Abschluss des Verfahrens erzeugt eine Dosis-Wirkungs-Kurve innerhalb der Sitzung, die in Abbildung 4a dargestellt ist. Wenn die Dosis hoch ist, ist das Tier in der Lage, eine bevorzugte Kokainaufnahme mit minimaler Reaktion zu erhalten. Wenn die Dosis über die Behälter abgesenkt wird, muss das Tier die Reaktion verstärken, um eine konsistente Aufnahme aufrechtzuerhalten, bis die Dosis niedrig genug ist, dass bevorzugte Mengen an Kokain nicht aufrechterhalten werden können und die Reaktion abnimmt. Verschiebungen beim Reagieren über die Dosis-Antwort-Kurve können unter Verwendung verhaltensökonomischer Prinzipien analysiert werden, wie nachstehend beschrieben.

Verhaltensökonomische Analyse wurde verwendet, um die Parameter des maximalen bezahlten Preises zu bestimmen (P_max) und Verbrauch zu einem minimal einschränkenden Preis (Q₀), wie zuvor beschrieben (Oleson et al, 2011; Oleson und Roberts, 2009; Oleson und Roberts, 2012). Kurz, P_max und Q₀ Die Werte wurden mathematisch unter Verwendung einer Nachfragekurve abgeleitet. Nachfragekurven wurden durch Kurvenanpassung der Aufnahme einzelner Tiere unter Verwendung einer Gleichung erzeugt: log (Q) = log (Q₀)+k × (e-α × Q₀ × C-1) (Hursh und Silberberg, 2008; Christensen et al, 2008). In dieser Gleichung P_max wurde bestimmt, der Einheitspreis zu sein, bei dem die erste Ableitung der Steigung der Funktion = -1 (Hursh und Winger, 1995). Der Wert k wurde für alle Tiere auf 2 eingestellt, wohingegen Q₀ und α, die die Beschleunigung der Funktion als Reaktion auf Preisänderungen darstellen, wurden als am besten geeignet bewertet (Hursh und Silberberg, 2008; Christensen et al, 2008). Diese Maßnahmen werden im Folgenden näher erläutert.

Q₀: Q₀ ist ein Maß für den bevorzugten Kokainkonsum der Tiere. Dies kann gemessen werden, wenn die Dosis hoch ist und Kokain mit geringem Aufwand oder zu einem minimal einschränkenden Preis verfügbar ist. Dieses bevorzugte Verbrauchsniveau wird in den frühen Bereichen des Schwellenwertverfahrens festgelegt.

P_max: Der Preis wird ausgedrückt als die Antworten, die ausgegeben werden, um 1 mg Kokain zu erhalten, also wenn die Dosis in jedem nachfolgenden Fach des Schwellenverfahrens abnimmt, steigt der Preis. Im weiteren Verlauf der Sitzung müssen die Tiere auf den aktiven Hebel reagieren, um eine stabile Aufnahme aufrechtzuerhalten. P_max ist der Preis, bei dem das Tier nicht mehr genügend Reaktionen ausstrahlt, um die Aufnahme aufrechtzuerhalten und der Verbrauch sinkt. Also Tiere mit höherem P_max wird darauf ansprechen, Kokainspiegel weiter in der Dosis-Wirkungs-Kurve zu halten; Mit anderen Worten, sie zahlen einen höheren Preis für Kokain. Frühere Arbeiten haben gezeigt, dass P_max ist stark korreliert mit Bruchpunkten auf einem progressiven Verhältnis Zeitplan der Verstärkung, zu bestätigen, dass die Schwelle Verfahren genau bewertet Verstärkung Wirksamkeit (Oleson et al, 2011).

Berechnen von K_i Werte

Inhibitionskonstanten (K_i) wurden durch Auftragen der linearen Konzentrations-Wirkungs-Profile und Bestimmen der Steigung der linearen Regression bestimmt. Das K_i wurde mit der Gleichung K berechnet_m/Steigung.

Statistiken

Graph Pad Prism (Version 5, La Jolla, CA, USA) wurde verwendet, um Datensätze statistisch zu analysieren und Graphen zu erstellen. Die Daten sind als Mittelwert ± SEM und Prozent angegeben, sofern nicht anders angegeben. Baseline-Voltammetriedaten und K_i Werte wurden unter Verwendung einer Einweganalyse der Varianz (ANOVA) verglichen. Wenn Haupteffekte erzielt wurden (P<0.05) wurden Unterschiede zwischen Gruppen unter Verwendung eines Tukey getestet Post-hoc- Prüfung. Freisetzungsdaten und Daten, die nach der Perfusion von Kokain erhalten wurden, wurden einer Zweiweg-ANOVA mit einer Versuchsgruppe und einer Konzentration des Arzneimittels als Faktoren unterzogen. Unterschiede zwischen den Gruppen wurden mit einer Bonferroni getestet Post-hoc- Prüfung. Korrelationsanalysen wurden verwendet, um die Assoziation der DA-Freisetzung in Gegenwart eines Arzneimittels mit Kokainwirksamkeit, wie durch beide app. K_m und K_i. Die Pearson-Korrelationskoeffizienten wurden verwendet, um die Stärke der Korrelation zu messen. P_max und Q₀ Die Werte wurden vor und nach der IntA analysiert und mit einem gepaarten Student verglichen t-Prüfung. Alles p-Werte von <0.05 wurden als statistisch signifikant angesehen.

ERGEBNISSE

Erhöhte Stimulierte DA Release und V_max Folgende 3-Day IntA werden durch eine Abstinenzperiode erweitert

Eine Einweg-ANOVA zeigte einen Haupteffekt der Selbstverwaltungsgruppe auf die stimulierte DA-Freisetzung (F_{3, 27}= 6.17, p<0.01; Abbildung 1a). Obwohl die Freisetzung nach 1- oder 3-Tagen der IntA-Kokain-Selbstverabreichung nicht signifikant erhöht war, zeigte Tukey Post-hoc- Analyse ergab, dass die stimulierte Freisetzung nach einer 3-Tag IntA mit einer 7-Tag Abstinenzperiode im Vergleich zu den Kontrollen (q= 5.24, p<0.01), 1 Tag IntA (q= 4.99, p<0.01) und 3 Tage IntA (q= 4.16, p

Intermittierender Zugang (IntA) Kokain-Selbstverabreichung verändert die Kinetik des präsynaptischen Dopaminsystems. (a) Stimulation von Dopamin (DA) in μM zwischen den Gruppen. Die Tiere erhielten eine IntA-Kokain-Selbstverabreichung für 1- oder 3-Tage. Eine Gruppe wurde gegeben ...

Eine Einweg-ANOVA zeigte einen Haupteffekt der Selbstverwaltungsgruppe an V_max (F_{3, 27}= 11.24, p<0.0001; Abbildung 1b). Tukey Post-hoc- Analyse ergab, dass die maximale Aufnahmerate in der 3-Tag IntA-Gruppe im Vergleich zu den Kontrollen erhöht war (q= 4.85, p<0.05) und 1 Tag IntA (q= 4.31, p<0.05). Ferner führte eine 7-tägige Abstinenzperiode nach der 3-tägigen Selbstverabreichungsperiode zu einer erhöhten Aufnahme im Vergleich zu Kontrollen (q= 6.83, p<0.001) und 1 Tag IntA (q= 6.37, p<0.001) unterschied sich die Aufnahme jedoch nicht signifikant von der 3-tägigen Selbstverwaltungsgruppe ohne Abstinenzzeitraum.

Die erhöhte Kokain-Potenz nach 3-Day IntA wird durch eine 7-Day Abstinenz-Periode weiter verstärkt

Eine Zweiweg-ANOVA mit wiederholter Messung zeigte einen Haupteffekt der Selbstverwaltungshistorie auf die Kokainpotenz (F_{4, 100}= 12.68, p<0.001; Abbildung 2a). Es gab zwar keinen signifikanten Unterschied zwischen 1-Tag IntA und Kontrolltieren, Bonferroni Post-hoc- Analyse ergab, dass die Selbstverabreichung von 3-Tag IntA Kokain zu einer erhöhten Kokainwirksamkeit im Vergleich zu Kontrolltieren am 10 μM führte (t= 2.93, p<0.05) und 30 uM (t= 5.54, p<0.001) Konzentrationen. Zusätzlich führte die 3-tägige Selbstverabreichung von IntA-Kokain zu einer erhöhten Kokainpotenz im Vergleich zu 1-tägigen IntA-Tieren bei 10 & mgr; M (t= 3.53, p<0.01) und 30 uM (t= 6.11, p<0.001) Konzentrationen. Tiere, die einer 3-tägigen IntA-Kokain-Selbstverabreichung und einer 7-tägigen Abstinenzperiode unterzogen wurden, hatten eine erhöhte Kokainpotenz im Vergleich zu Kontrolltieren bei 10 & mgr; M (t= 4.60, p<0.001) und 30 uM (t= 11.44, p<0.001) Konzentrationen; 1 Tag IntA-Tiere bei 10 μM (t= 4.39, p<0.001) und 30 uM (t= 10.64, p<0.001) Konzentrationen; und 3-tägige IntA-Tiere bei 30 & mgr; M (t= 5.35, p<0.001) Konzentration.

Intermittierender Zugang (IntA) Selbstverabreichung führt zu einer Sensibilisierung für die neurochemischen Wirkungen von Kokain. (a) Kumulative Kokain-Dosis-Wirkungs-Kurven (0.3-30 & mgr; M) in Schnitten, die den Nucleus Accumbens-Kern enthalten. Kokain ...

K_i ist ein Maß für die Wirkstoffkonzentration, die die Aufnahme von 50% seines ungehemmten Wertes reduziert; also eine Abnahme von K_i weist auf eine erhöhte Potenz hin. Eine Einweg-ANOVA zeigte einen signifikanten Haupteffekt der Gruppe auf K_i (F_{3, 28}= 13.96, p<0.0001; Abbildung 2b). Tukey Post-hoc- Analyse ergab, dass K_i in der 3-day IntA-Gruppe gegenüber den Kontrollen reduziert (q= 5.58, p<0.01) und 1 Tag IntA (q= 4.18, p<0.05). Eine Abstinenzzeit von 7 Tagen führte zu einer weiteren Abnahme von K._i relativ zu Kontrollen (q= 8.09, p<0.001) und 1 Tag IntA (q= 6.88, p

Kokaininduzierte Erhöhungen der DA-Freisetzung sind nach IntA und Abstinenz verstärkt

Zusätzlich zur Bestimmung der Wirkung von Kokain direkt am DAT nach IntA und Abstinenz haben wir auch die Auswirkungen der Kokain-Selbstverabreichung auf kokaininduzierte Erhöhungen der stimulierten DA-Freisetzung im NAc-Kern untersucht. Eine Zweiweg-ANOVA zeigte einen Haupteffekt der Kokainkonzentration auf die stimulierte DA-Freisetzung (F_{5, 26}= 38.31, p<0.001; Abbildung 3a). Darüber hinaus gab es einen Haupteffekt der Selbstverwaltung Geschichte auf stimulierte DA-Freisetzung (F_{3, 26}= 7.19, p<0.001). Bonferroni Post-hoc- Analyse ergab signifikante Erhöhungen der Kokain-induzierten Erhöhung der DA-Freisetzung nach IntA plus Abstinenz bei der 0.3 (p<0.001), 1 (p<0.001), 3 (p<0.001) und 10 uM (p<0.001) Konzentrationen im Vergleich zu Kontrolltieren. Zusätzlich gab es einen Anstieg der kokaininduzierten DA-Freisetzung nach IntA plus Abstinenz im Vergleich zur 1-tägigen IntA-Selbstverabreichung bei 0.3 (p<0.05), 1 (p<0.01), 3 (p<0.05) und 10 uM (p<0.05) Konzentrationen. Schließlich gab es einen Anstieg der kokaininduzierten DA-Freisetzung nach IntA plus Abstinenz im Vergleich zu 3-tägigem IntA bei 0.3 (p<0.05), 1 (p<0.01) und 3 uM (p<0.01) Konzentrationen. Ferner gab es eine signifikante Wechselwirkung zwischen Konzentration und Selbstverabreichung (F._{15, 26}= 7.19, p

Die medikamenteninduzierte Dopaminfreisetzung (DA) wird nach intermittierendem Zugang (IntA) und Abstinenz verstärkt. (a) Stimulierte DA-Freisetzung, gemessen über alle Kokainkonzentrationen für die Kontrolle, 1-Tag IntA, 3-Tag IntA und 3-Tag IntA mit einer 7-Tag-Abstinenzperiode. ...

Kokain-Potenz korreliert nicht mit Freisetzungsmaßen

Um zu bestätigen, dass Unterschiede in der stimulierten Freisetzung die IntA-induzierten Veränderungen der Kokainpotenz am DAT nicht beeinflussten, korrelierten wir die stimulierte DA-Freisetzung in Gegenwart von Kokain mit K_i (Abbildung 3b). Wir fanden, dass die stimulierte Freisetzung in Gegenwart von Kokain nicht mit der Aufnahmehemmung korrelierte (Kontrolle, r= -0.48, NS; IntA 1 Tag, r= -0.55, NS; IntA 3 Tage, r= 0.07, NS; IntA 7 Tage frei, r= 0.06, NS), was darauf hinweist, dass die Größe der evozierten Freisetzung kein signifikanter Faktor ist, der die Aufnahmehemmung beeinflusst, und dass die beiden tatsächlich getrennte Phänomene sind.

Die Verstärkung der Wirksamkeit von Kokain nach IntA wurde nach einer 7-Tag Abstinenzperiode erhöht

Um die Auswirkungen der IntA-induzierten Sensibilisierung des DA-Systems und der Kokainwirksamkeit auf die verstärkende Wirksamkeit von Kokain zu bestimmen, führte eine getrennte Gruppe von Tieren das Schwellenwertverfahren zu zwei Zeitpunkten durch, einmal nach dem Ansprechen auf Kokain (Abbildung 4a, linke Tafel, repräsentatives Tier) und entweder nach 3-Tagen von IntA allein oder 3-Tagen von IntA plus einer 7-Tag-Abstinenzperiode (Abbildung 4a, rechte Tafel, repräsentatives Tier). In der 3-tägigen IntA-Gruppe ist ein Student t-test ergab eine signifikante Zunahme von P_max post IntA im Vergleich zu Baseline (t₉= 2.21, p<0.05; Abbildung 4b), was darauf hinweist, dass IntA die verstärkende Wirksamkeit von Kokain erhöht. Ebenso ein Student t-test ergab eine signifikante Zunahme von P_max Nach den 3-Tagen von IntA plus einer 7-Tag-Abstinenzperiode (t₆= 3.11, p<0.05; Abbildung 4c). Außerdem ein Student t-test ergab, dass der Anstieg in P_max in der 7-Tag-Abstinenzgruppe signifikant höher war, was darauf hindeutet, dass IntA-induzierte Erhöhungen der verstärkenden Wirksamkeit von Kokain während einer Abstinenzperiode zunehmen (t₁₅= 2.25, p<0.05; Abbildung 4d).

Die Kokainverstärkung wird durch intermittierenden Zugang (IntA) verstärkt und durch Abstinenz noch verstärkt. Auswirkungen von 3-Tag IntA und 3-Tag IntA plus 7 Tage der Abstinenz auf P_max (b-d) und Kokainverbrauch zu einem minimal einschränkenden Preis (Q₀; z.B) ...

Der Kokainkonsum wird nach IntA und Abstinenz reduziert

Neben der Bestimmung der verstärkenden Wirkung von Kokain wird auch das Schwellenwertverfahren gemessen Q_0, ein Maß für den Verbrauch. In der 3-day IntA-Gruppe gab es keine Änderung in Q₀ (Abbildung 4e), was anzeigt, dass IntA zunimmt P_maxändert es nicht die bevorzugte Dosis, die das Tier konsumieren wird. Umgekehrt ein Student t-test ergab eine signifikante Abnahme von Q₀ (t₆= 3.80, p<0.01; Abbildung 4f) nach den 3-Tagen von IntA plus einer 7-Tage-Abstinenzphase. Ein Vergleich zwischen den Gruppen zeigte, dass die Tiere, denen eine 7-Tag-Abstinenz-Periode verabreicht wurde, eine stärkere Reduktion von Q₀ als IntA Tiere ohne Abstinenz (t₁₃= 1.78, p<0.05; Abbildung 4g). Es wurde zuvor gezeigt, dass Tiere, wenn das Arzneimittel bei einem geringen Ansprechbedarf verfügbar ist, ihre Aufnahme um einen bevorzugten Hirnkokainspiegel titrieren, von dem angenommen wird, dass er durch die subjektiven Wirkungen der Verbindung bestimmt wird. Da die subjektiven Wirkungen von Kokain vom DA-System abhängen, führt die Sensibilisierung der Wirkungen von Kokain auf die DA-Neurotransmission dazu, dass Tiere auf einem niedrigeren Niveau titrieren.

Zusammengenommen zeigen diese Daten, dass IntA die verstärkenden Eigenschaften von Kokain sowohl hinsichtlich der Motivation als auch des Konsums verändert, und dass das Ausmaß dieser Effekte durch eine Wartezeit erhöht wird.

DISKUSSION

Diese Studie zeigt, dass intermittierende Kokain-Selbstverabreichung zu unterschiedlichen neurochemischen Veränderungen führt, die nicht nur die Funktion des DA-Systems, sondern auch die Wirksamkeit und verstärkende Wirkung von Kokain beeinflussen. Es gab eine Menge Arbeit, die darauf abzielte, die Selbstverabreichung von Nagetieren mit der Pathologie von Menschenabhängigkeit in Einklang zu bringen, einschließlich Eskalation, bestrafte Reaktion und Aussterben / Wiederaufnahme / Rückfall-Paradigmen (Ahmed und Koob, 1999, 1998; Jonkman et al, 2012; Shaham et al, 2003). Hier heben wir die Bedeutung des zeitlichen Profils der Selbstverabreichung von Kokain und die Berücksichtigung von Abstinenzzeiträumen bei der Auswahl eines translationsrelevanten Modells hervor, da kompensatorische Mechanismen, die mit der Arzneimittelexposition in Zusammenhang stehen, in hohem Maße sowohl vom Muster der Selbstverwaltung als auch vom Entzug abhängen. Da Nagetiermodelle nicht alle Aspekte der menschlichen Drogenabhängigkeit erfassen können, ist es besonders wichtig, Modelle zu wählen, die einzelne Aspekte der Prozesse genau modellieren. Intermittierende Muster der Selbstverabreichung von Kokain sind charakteristisch für menschliche Aufnahmemuster, und das IntA-Modell bietet ein neues Paradigma für kontingente Studien über die Sensibilisierung, die innerhalb des menschlichen Suchtprozesses auftritt.

In unserer früheren Arbeit und vielen derzeit akzeptierten Modellen zur Selbstverabreichung von Kokain wurde der Schwerpunkt auf die Maximierung der Aufnahme eines Tieres gelegt, mit dem Gedanken, dass eine höhere Aufnahme zu größeren neurochemischen Effekten führt und das Profil des menschlichen Kokainmissbrauchs genauer modelliert. Hier zeigen wir, dass dies nicht der Fall ist, da eine hohe kontinuierliche Aufnahme nicht erforderlich ist, um robuste neurochemische Effekte zu erzielen. Die in der aktuellen Studie beobachtete Sensibilisierung der Kokainpotenz am DAT steht im Gegensatz zu der gut dokumentierten Abnahme der Kokainpotenz nach Selbstverabreichung von Kokain mit erweitertem Zugang (Hurd et al, 1989; Ferris et al, 2011, 2012, 2013a, 2013b; Calipari et al, 2013c, 2013d; Calipari et al2014a) und legt nahe, dass Kokain nach kurzer intermittierender Anwendung die DA im NAc-Kern wirksamer erhöht und dass eine Abstinenzperiode die Wirkungen verstärkt. Der NAc-Kern ist an der Wiederaufnahme der Drogensucht nach Abstinenzzeiten beteiligt (Millan et al, 2011), und erhöhte Kokain-Potenz in dieser Region kann verstärkte belohnende und verstärkende Wirkungen von Kokain fördern, was möglicherweise zu einem größeren Risiko einer zwanghaften oder suchterzeugisch-ähnlichen Kokainaufnahme führt. Tatsächlich zeigen wir, dass die Motivation zur Selbstverabreichung von Kokain nach IntA signifikant erhöht ist. Daher ist es möglich, dass die intermittierende Verwendung von Kokain bei Menschen zu einer sensibilisierten Kokainantwort führt, die den Übergang in eine nachhaltige Nutzung und Abhängigkeit fördert.

Es wurde vorgeschlagen, dass Menschen Kokain in einem intermittierenden Muster verabreichen, anstatt stabile Spiegel aufrechtzuerhalten, was die Bedeutung der Bestimmung der neurochemischen und verhaltensbezogenen Konsequenzen der Wirkung von Kokain bei Verabreichung in einem ähnlichen Muster hervorhebt (Beveridge et al, 2012). Herkömmliche präklinische Kokainabhängigkeitsmodelle, die sich selbstverwaltenden Paradigmen bedienen, beruhen auf einem langen Zugang zu Kokain über viele Tage. Eskalation bei der Langzeit-Selbstadaption (LgA) wurde lange Zeit postuliert, um den Übergang vom Freizeitdrogenkonsum zur Sucht zu modellieren (Koob und Le Moal, 1997). Die mit LgA assoziierte anhaltende Kokainaufnahme kann jedoch menschliche Aufnahmemuster nicht genau modellieren und führt im Vergleich zu IntA zu entgegengesetzten neurochemischen Konsequenzen.Calipari et al2013a). Hier zeigen wir, dass IntA für nur 3 Tage ausreichend war, um sowohl die Aufnahmeraten als auch die Fähigkeit von Kokain, die DAT zu hemmen, zu erhöhen. IntA führte auch zu einer gleichzeitigen Erhöhung der verstärkenden Wirksamkeit von Kokain, was darauf hindeutet, dass der intermittierende Konsum von Kokain den nachfolgenden Drogenkonsum antreibt und den Prozess potenziert, der zur Sucht führt. Dieser Befund, gepaart mit der erhöhten Motivation, Kokain nach 7 Tagen Entzug zu verabreichen, legt nahe, dass Tiere nach IntA und Entzug insgesamt empfindlicher auf die Auswirkungen von Kokain reagieren. Die erhöhte Kokainpotenz in der NAc führt wahrscheinlich zu einer erhöhten verstärkenden Wirksamkeit von Kokain nach IntA. In der Tat zeigen wir hier, dass zu Zeitpunkten, zu denen die Kokainpotenz erhöht wird, P_maxein Maß für die verstärkende Wirksamkeit ist ebenfalls erhöht. Ferner, weil die Anstrengung, die ein Tier zu geben bereit ist, um Droge zu erhalten (P_max) erhöht sich während des Entzugs, diese Anpassungen können eine Rolle im Rückfall nach längeren Zeiten der Abstinenz haben.

In Bezug auf einen Rückfall wird Kokainkonsumenten über einen längeren Zeitraum hinweg nicht häufig Kokainkonsum ausgesetzt, sondern Kokainkonsumierende zwischen wiederholtem Kokainmissbrauch gefolgt von Abstinenz und Rückfall (Cohen und Sas, 1994). Dieses Verwendungsmuster zeigt, wie wichtig es ist, die neurochemischen Veränderungen zu verstehen, die während der Wartezeit auftreten. IntA, gefolgt von einer 7-tägigen Abstinenzperiode, führte zu einer weiteren Sensibilisierung von (1) einer durch Kokain induzierten Erhöhung der evozierten DA-Freisetzung, (2) einer Kokainpotenz am DAT und (3) einer verstärkenden Wirksamkeit von Kokain im Vergleich zu IntA allein . Die Auswirkungen von Kokain auf die evozierte DA-Freisetzung standen nicht im Zusammenhang mit den Veränderungen der Aufnahmehemmung, wie durch die mangelnde Korrelation zwischen den beiden Maßnahmen gezeigt wurde. Es wurde bereits gezeigt, dass kokaininduzierte Erhöhungen der DA-Freisetzung über einen Synapsin-abhängigen Mechanismus erfolgen und unabhängig von der Fähigkeit von Kokain sind, die DAT zu hemmen (Venton et al, 2006). Hier zeigen wir, dass IntA sowohl die Auswirkungen von Kokain auf die DAT als auch die Auswirkungen auf die exozytotische DA-Freisetzung verstärkt, und dass die durch Kokain induzierte Freisetzung und die verstärkte Hemmung der Aufnahme synergistisch wirken können, um die DA-Spiegel zu erhöhen und die erhöhte Motivation zur Verabreichung von Kokain zu diesem Zeitpunkt zu fördern . Die Auswirkungen einer Wartezeit auf die neurochemischen und Verhaltenseffekte von Kokain stimmen mit vielen überein in vivo Studien, die zeigen, dass experimentell verabreichte Kokainsensibilisierungsparadigmen mit Entzugs- / Abstinenzzeiträumen zu einem erhöhten stimulierenden und Kokain-induzierten DA-Überlauf führen, gemessen durch Mikrodialyse (Kalivas und Duffy, 1993; Parsons und Gerechtigkeit, 1993; Robinson und Becker, 1982; Robinson et al, 1988). Ferner beobachteten wir eine Verstärkung der Kokainverstärkung nach IntA und Entzug, und es ist möglich, dass die Veränderungen der Kokainpotenz und der Kokaininduzierten Erhöhungen der evozierten DA-Freisetzung konvergieren, um die verstärkenden Effekte von Kokain und Rückfällen nach Entzug zu fördern.

Beim Menschen wird postuliert, dass eine Geschichte des Drogenmissbrauchs mit einer stärkeren Aktivierung des ventralen Striatums durch Drogen assoziierte Hinweise in Verbindung gebracht wird, und die Dauer des Drogenmissbrauchs ist positiv mit dem Ausmaß der Aktivierung korreliert (Prisciandaro et al, 2014). Hier zeigen wir, dass nach einer 3-Tag-Geschichte der IntA Kokain-Selbstverabreichung die evozierte DA-Freisetzung unverändert war. Eine 7-Tag-Abstinenzperiode nach IntA führte jedoch zu einer verstärkten stimulierten DA-Freisetzung in Abwesenheit von Kokain im Vergleich zu Kontrollen. Die erhöhte DA-Freigabe könnte auf einen Anstieg des freisetzbaren DA-Pools hinweisen, was die Freisetzung während phasischer Signalisierungsereignisse verbessern könnte. Eine erhöhte Freisetzung während der phasischen DA-Neuronenzündung als Reaktion auf Stimuli in der Umgebung könnte zu verstärkten Cue-Reward-Assoziationen führen und Rückfälle nach Abstinenzzeiten erleichtern (Ostlund et al, 2014).

Diese Arbeit unterstreicht die Wichtigkeit der Auswahl von klinisch relevanten und translationalen Modellen für spezifische Aspekte des menschlichen Drogenmissbrauchs. Obwohl LgA als ein besseres Modell für die Toleranz dienen könnte, die sich nach chronischer starker Kokainaufnahme beim Menschen entwickelt, modelliert IntA besser die Sensibilisierung für motivationale Aspekte des Drogenmissbrauchs sowie sensibilisierte Reaktionen auf Hinweise, die die Verfügbarkeit von Medikamenten vorhersagen. Zusammengefasst zeigen diese Daten, dass Intermittenz und Entzug eine wesentliche Rolle bei der Bestimmung der neurochemischen und verhaltensmäßigen Konsequenzen der Selbstverabreichung von Kokain spielen. Es wird vorgeschlagen, dass bei Menschen der Drogenkonsum unter Bedingungen eingeschränkter Verfügbarkeit stattfindet, was dazu führen kann, dass Individuen Arzneimittel in einem intermittierenden Muster verabreichen (Ahmed et al, 2013), und die verfügbare menschliche Literatur unterstützt diese Behauptungen. Weiterhin sind die neurochemischen und verhaltensmäßigen Wirkungen von Kokain bei Menschen für lange Zeiträume bis zu Jahren nach Drogenmissbrauch sensibilisiert, und es wird angenommen, dass sie die intermittierenden Zyklen von Rückfällen und Medikamentenverabreichung, die für Stimulanzienabhängigkeit charakteristisch sind, antreiben (Prisciandaro et al, 2014). Da das zeitliche Profil von Kokainverabreichungs- und -abstinenzperioden tiefgreifende Auswirkungen auf die neurochemischen und verhaltensmäßigen Konsequenzen der Kokainverabreichung hat, sollten Modelle des Kokainmissbrauchs daher versuchen, die Muster der Kokainverabreichung durch menschliche Kokainsüchtige genau zu berücksichtigen. Zusammenfassend zeigen die Humandaten, dass Intermittenz, Sensibilisierung und Phasen der Abstinenz und des Rückfalls konvergieren, um den Suchtprozess weiter voranzutreiben, und unterstreichen die Wichtigkeit, diese Aspekte bei der Bestimmung der translational relevantesten präklinischen Modelle zu berücksichtigen.

Finanzierung und Offenlegung

Diese Arbeit wurde von den NIH-Stipendien R01 DA024095, R01 DA030161, R01 DA014030, P50 DA006634 (SRJ), T32 DA007246 und F31 DA031533 (ESC) sowie T32 AA007565 (CAS) finanziert. Die Autoren erklären keinen Interessenkonflikt.

Anerkennungen

Wir danken Dr. Amanda Gabriele für ihre Hilfe bei der Selbstverwaltung in dem vorliegenden Manuskript.

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