Eur J Neurosci. 2019 Apr 9. doi: 10.1111 / ejn.14418.
Kawa AB1, Valenta AC2, Kennedy RT2, Robinson TE1.
Abstrakt
Das zeitliche Muster des Drogenkonsums (Pharmakokinetik) hat einen tiefgreifenden Einfluss auf die Fähigkeit von selbst verabreichtem Kokain, Suchtverhalten bei Nagetieren zu erzeugen und das Gehirn zu verändern. Um dieses Problem weiter zu behandeln, verglichen wir die Auswirkungen der Long-Access-Kokain-Selbstverabreichung (LgA), die häufig für die Modellierung des Übergangs zur Sucht verwendet wird, mit Intermittent Access (IntA), das die Drogenkonsummuster besser widerspiegeln soll beim Menschen über die Fähigkeit einer einzelnen, selbst verabreichten Kokaininjektion, den Dopamin (DA) -Überlauf im Kern des Nucleus accumbens (unter Verwendung von In-vivo-Mikrodialyse) zu erhöhen und ein suchtähnliches Verhalten zu erzeugen. IntA-Erfahrung war effektiver als LgA bei der Erzeugung von suchtähnlichem Verhalten - eine drogenerfahrungsabhängige Steigerung der Motivation für Kokain, die unter Verwendung verhaltensökonomischer Verfahren bewertet wurde, und Cue-induzierte Wiedereinsetzung - trotz eines viel geringeren Gesamtdrogenkonsums. Es gab keine Gruppenunterschiede bei den Basalspiegeln von DA in Dialysat [DA], aber eine einmalige intravenöse IV-Injektion von Kokain erhöhte [DA] im Kern des Nucleus Accumbens bei Ratten mit IntA-Erfahrung stärker als bei Patienten mit IntA-Erfahrung LgA oder Limited Access (LimA) Erfahrung, und die letzten beiden Gruppen unterschieden sich nicht. Darüber hinaus war eine hohe Motivation für Kokain mit einer hohen [DA] -Antwort verbunden. Somit erzeugte IntA, aber nicht LgA, sowohl Anreize als auch DA-Sensibilisierung. Dies steht im Einklang mit der Vorstellung, dass ein hyperreagierendes dopaminerges System zum Übergang von gelegentlichen Mustern des Drogenkonsums zu den problematischen Mustern beitragen kann, die die Abhängigkeit bestimmen. Dieser Artikel ist urheberrechtlich geschützt. Alle Rechte vorbehalten.
KEYWORDS: Sucht; Kokain; Dopamin; intermittierender Zugriff; Sensibilisierung
PMID: 30968487
DOI: 10.1111 / ejn.14418
DISKUSSION
Ziel dieser Studie war es zu vergleichen, inwieweit die Erfahrung der Selbstverabreichung von LgA und IntA mit Kokain während längerer Zeit süchtig ist (relativ zu ShA) und wie dies die Fähigkeit von selbst verabreichtem Kokain beeinflusst, die extrazellulären DA - Spiegel im Darm zu beeinflussen Nukleus accumbens Kern in vivo. Die wichtigsten Ergebnisse waren: 1. Wie erwartet führte LgA zu einem viel höheren Gesamtkonsum von Kokain als IntA. 2. Sowohl IntA als auch LgA führten mit zunehmender Erfahrung der Selbstverwaltung zu einer Eskalation der Einnahme. 3. IntA (aber nicht LgA) erfährt eine erhöhte Motivation für Kokain, was durch eine Abnahme von α und einen Anstieg von PMax angezeigt wird. 4. IntA-Ratten zeigten eine stärkere durch Cue induzierte Wiederherstellung des Kokainsuchens als LgA-Ratten. 5. Die Erfahrung mit LgA (aber nicht mit IntA) erhöhte die bevorzugte Menge an Kokain, wenn keine Anstrengung erforderlich war (Q0). 6. Es gab keine Gruppenunterschiede bei den Basalspiegeln von DA im Dialysat, aber eine einzige, selbst verabreichte intravenöse IV-Injektion von Kokain erhöhte die DA im Kern des Nucleus Accumbens bei Ratten mit IntA-Erfahrung stärker als diejenigen mit LgA- oder ShA-Erfahrung. und die letzten beiden Gruppen unterschieden sich nicht. 7. Über alle Gruppen hinweg war eine hohe Motivation für Kokain mit einer stärkeren Reaktion der DA verbunden. 8. Es gab keine Gruppenunterschiede bei den Dialysatkonzentrationen von Glutamat, GABA, ACh, DOPAC oder HVA, obwohl Kokain 3-MT in IntA stärker als ShA- oder LgA-Ratten erhöhte, was mit den Auswirkungen auf DA übereinstimmt.IntA-Erfahrung war bei der Erzeugung von suchtabhängigem Verhalten wirksamer als bei LgA ERFAHRUNGEN
Seit seiner Einführung im Jahr 1998 (Ahmed & Koob, 1998) wurde das LgA-Verfahren weitgehend übernommen, um den Übergang zur Kokainsucht bei Ratten zu modellieren, da es als besonders wirksam bei der Erzeugung einer Reihe von suchtähnlichen Verhaltensweisen im Vergleich zu ShA angesehen wurde (Übersichten siehe Ahmed, 2012; Edwards und Koob 2013). In ihrer Arbeit von 1998 berichteten Ahmed und Koob, dass LgA, aber nicht ShA, zu einer Eskalation der Aufnahme führte. Seit dieser Zeit wurde auch berichtet, dass Ratten mit LgA-Erfahrung im Vergleich zu ShA motivierter sind, Kokain zu suchen (Paterson & Markou, 2003; Wee et al., 2008), nehmen Sie mehr Kokain angesichts der nachteiligen Folgen (Xue et al.2012; Bentzley et al., 2014; siehe auch Vanderschuren & Everitt, 2004) und zeigen eine stärkere Wiederherstellung des Verhaltens bei der Suche nach Kokain nach dem Aussterben (Mantsch et al., 2004, 2008; Ahmed & Cador, 2006; Kippin et al.2006). Wie aus dem in der Einleitung von Ahmed (2012) zitierten Auszug hervorgeht, wurde vorgeschlagen, dass der entscheidende Faktor für die Entstehung von Eskalation und anderem suchtabhängigem Verhalten der ist Betrag Droge verbraucht. Nach Ansicht von Edwards und Koob (2013) ist "eine übermäßige Drogenexposition wahrscheinlich ein unverzichtbares Element für die Entwicklung der Sucht". Die hier präsentierten Ergebnisse tragen jedoch zu einer wachsenden Literatur bei, die darauf hinweist, dass dies nicht der Fall ist.
Die Selbstverabreichung von IntA führt zu einem wesentlich geringeren Gesamtkonsum von Kokain als mit LgA. Wie hier jedoch berichtet, führte IntA auch zu einer Eskalation der Einnahme und war wirksamer als LgA bei der Steigerung der Motivation für Kokain und bei der Erzeugung einer durch Cue induzierten Wiederherstellung des kokainsuchenden Verhaltens. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit einer Reihe kürzlich durchgeführter Studien, aus denen auch hervorgeht, dass IntA zu einer Eskalation der Einnahme führt, eine erhöhte Motivation für Kokain, eine anhaltende Kokainsuche angesichts einer nachteiligen Folge, eine fortgesetzte Kokainsuche, wenn diese nicht verfügbar ist, und mehr induzierte Wiedereinstellung (Zimmer et al.2012; Kawa et al., 2016; Allain & Samaha, 2018; Allain et al.2018; James et al.2018; Kawa & Robinson, 2018; Sänger et al.2018). Insgesamt haben diese Studien gezeigt, dass der Konsum der großen Menge an mit LgA assoziiertem Kokain für die Entwicklung von suchtabhängigem Verhalten nicht erforderlich ist und andere pharmakokinetische Faktoren als wichtiger erscheinen (Allain) et al.2015). Das Versagen der LgA-Erfahrung, die Motivation für Kokain in der vorliegenden Studie zu erhöhen, stimmt nicht mit mehreren früheren Studien überein, die entweder die gleichen ökonomischen Verhaltensindikatoren verwenden
IntA-Erfahrung war bei der Erzeugung von suchtabhängigem Verhalten wirksamer als bei LgAERFAHRUNGEN
Seit seiner Einführung im Jahr 1998 (Ahmed & Koob, 1998) wurde das LgA-Verfahren weitgehend übernommen, um den Übergang zur Kokainsucht bei Ratten zu modellieren, da es als besonders wirksam bei der Erzeugung einer Reihe von suchtähnlichen Verhaltensweisen im Vergleich zu ShA angesehen wurde (Übersichten siehe Ahmed, 2012; Edwards und Koob 2013). In ihrer Arbeit von 1998 berichteten Ahmed und Koob, dass LgA, aber nicht ShA, zu einer Eskalation der Aufnahme führte. Seit dieser Zeit wurde auch berichtet, dass Ratten mit LgA-Erfahrung im Vergleich zu ShA motivierter sind, Kokain zu suchen (Paterson & Markou, 2003; Wee et al., 2008), nehmen Sie mehr Kokain angesichts der nachteiligen Folgen (Xue et al.2012; Bentzley et al., 2014; siehe auch Vanderschuren & Everitt, 2004) und zeigen eine stärkere Wiederherstellung des Verhaltens bei der Suche nach Kokain nach dem Aussterben (Mantsch et al., 2004, 2008; Ahmed & Cador, 2006; Kippin et al.2006). Wie aus dem in der Einleitung von Ahmed (2012) zitierten Auszug hervorgeht, wurde vorgeschlagen, dass der entscheidende Faktor für die Entstehung von Eskalation und anderem suchtabhängigem Verhalten der ist Betrag Droge verbraucht. Nach Ansicht von Edwards und Koob (2013) ist "eine übermäßige Drogenexposition wahrscheinlich ein unverzichtbares Element für die Entwicklung der Sucht". Die hier präsentierten Ergebnisse tragen jedoch zu einer wachsenden Literatur bei, die darauf hinweist, dass dies nicht der Fall ist.
Die Selbstverabreichung von IntA führt zu einem wesentlich geringeren Gesamtkonsum von Kokain als mit LgA. Wie hier jedoch berichtet, führte IntA auch zu einer Eskalation der Einnahme und war wirksamer als LgA bei der Steigerung der Motivation für Kokain und bei der Erzeugung einer durch Cue induzierten Wiederherstellung des kokainsuchenden Verhaltens. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit einer Reihe kürzlich durchgeführter Studien, aus denen auch hervorgeht, dass IntA zu einer Eskalation der Einnahme führt, eine erhöhte Motivation für Kokain, eine anhaltende Kokainsuche angesichts einer nachteiligen Folge, eine fortgesetzte Kokainsuche, wenn diese nicht verfügbar ist, und mehr induzierte Wiedereinstellung (Zimmer et al.2012; Kawa et al., 2016; Allain & Samaha, 2018; Allain et al.2018; James et al.2018; Kawa & Robinson, 2018; Sänger et al., 2018).
Insgesamt haben diese Studien gezeigt, dass der Konsum der großen Menge an mit LgA assoziiertem Kokain für die Entwicklung von suchtabhängigem Verhalten nicht erforderlich ist und andere pharmakokinetische Faktoren als wichtiger erscheinen (Allain) et al.2015). Das Versagen der LgA-Erfahrung, die Motivation für Kokain in der vorliegenden Studie zu erhöhen, ist nicht konsistent mit mehreren früheren Studien, bei denen entweder die gleichen ökonomischen Verhaltensindikatoren verwendet wurden. Die Einnahme kann sowohl mit LgA als auch mit IntA eskalieren, jedoch aus sehr unterschiedlichen Gründen - aufgrund der Toleranz gegenüber der gewünschten Wirkung von Kokain der Fall von LgA und Anreizsensibilisierung bei IntA (Kawa et al., 2016; Kawa & Robinson, 2018). Natürlich wurde hier die Idee verwendet, dass konsumatorische und motivationale Aspekte des Verhaltens psychologisch (und neurobiologisch) dissoziierbar sind (Zimmer) et al.2012; Bentzley et al., 2014) oder Progressive Ratio (PR) -Tests (Paterson & Markou, 2003; Wee et al.2008). Die in diesen Studien berichteten Auswirkungen von LgA wurden jedoch häufig nur zu einem bestimmten Zeitpunkt bewertet und mit ShA verglichen und nicht in die Vergleiche von Probanden einbezogen. In den Studien wurde die Motivation gemessen geändert mit zunehmender LgA - Erfahrung (Bentzley et al., 2014) waren die Auswirkungen im Vergleich zu den Änderungen, die nach IntA auftreten, gering. Unsere Ergebnisse stimmen mit anderen Berichten überein, dass die LgA-Erfahrung die Motivation für Kokain nicht erhöht, wie entweder mit verhaltensökonomischen Metriken (Oleson & Roberts, 2009) oder PR-Tests (Liu) bewertet wurde et al., 2005; Quadros & Miczek, 2009; Willuhn et al., 2014 ergänzend). Darüber hinaus wurde berichtet, dass die durch die LgA-Erfahrung hervorgerufenen Motivationsänderungen sehr vorübergehend sind und nur wenige Tage nach der letzten Selbstverwaltungssitzung anhalten (Bentzley) et al.2014; James et al., 2018), während die durch die IntA-Erfahrung hervorgerufene erhöhte Motivation von langer Dauer ist - nach 50 Tagen Abstinenz immer noch offensichtlich (James et al.2018). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der Nachweis, dass LgA die Motivation für Kokain erhöht, etwas uneinheitlich ist, wohingegen von IntA regelmäßig berichtet wurde.
Wenn Ratten Kokain unter Verstärkungsplänen mit niedrigem festen Verhältnis (FR) selbst verabreichen dürfen, titrieren sie im Allgemeinen ihre Reaktion, um eine bevorzugte Hirnkonzentration von Kokain zu erreichen, die sie in einem weiten Dosisbereich verteidigen (Gerber & Wise, 1989; Ahmed & Koob, 1999; Lynch & Carroll, 2001). Dieses bevorzugte Verbrauchsniveau wurde hier durch die Metrik Q0 quantifiziert - das bevorzugte Verbrauchsniveau, wenn die Kosten gleich Null sind. Q0 repräsentiert vermutlich den Hirnspiegel von Kokain, der einen optimalen gewünschten Effekt erzeugt, so dass weder mehr noch weniger Kokain besser ist. Einige haben Q0 als „hedonischen Sollwert“ bezeichnet (Bentzley) et al., 2013), obwohl „Siedlungspunkt“ möglicherweise angemessener ist (siehe Berridge, 2004). Natürlich ist es nicht möglich zu wissen, ob Q0 tatsächlich subjektive hedonische Effekte bei Nagetieren widerspiegelt. Dennoch erhöht die Erfahrung mit LgA den bevorzugten Kokainkonsum, was durch eine Eskalation des Konsums (Ahmed & Koob, 1998) und durch einen Anstieg des Q0, wie hier und von anderen berichtet (Oleson & Roberts, 2009; Bentzley) angezeigt wird et al.2014; James et al., 2018). Die vorliegenden Ergebnisse legen daher nahe, dass die LgA-Erfahrung eine Toleranz gegenüber der gewünschten Wirkung von Kokain erzeugt, wenn der Preis steigt, ohne dass sich die Motivation für Kokain ändert. Im Gegensatz dazu erhöht IntA die Motivation für Kokain, ohne dass sich gleichzeitig die gewünschten Wirkungen von Kokain ändern. Obwohl dies sehr spekulativ ist, kann dies eine Dissoziation zwischen „Wollen“ und „Liken“ von Kokain widerspiegeln (Robinson & Berridge, 1993; Berridge & Robinson, 2016). Es legt auch nahe, dass Kokain häufig vorgeschlagen wurde (z. B. Nicola & Deadwyler, 2000; Sharpe & Samson, 2001; Oleson et al.2011; Guillem et al., 2014).
Weder mit LgA noch mit IntA wurde Basaldopamin verändert
Eine Abnahme der basalen DA-Spiegel wurde berichtet, als der Test kurz nach dem Absetzen der hochdosierten und / oder hochdosierten Kokain-Selbstbehandlungsverfahren auftrat (Mateo et al.2005; Ferris et al.2011). In der vorliegenden Studie hatten jedoch weder die LgA- noch die IntA-Erfahrung Auswirkungen auf die basale DA im Dialysat. Außerdem haben wir 13C6-Dopamin in die aCSF aufgenommen, wodurch wir die Extraktionsfraktion für jede Probe berechnen und somit die Basis-DA genauer schätzen können. Es gab keine Gruppenunterschiede in der Extraktionsfraktion, was unsere Schlussfolgerung untermauerte, dass weder LgA noch IntA die Basis-DA (relativ zu ShA) veränderten. Dieses Ergebnis stimmt mit anderen Berichten überein, dass die Erfahrung mit LgA die Basis-DA-Konzentrationen im Dialysat im Vergleich zu ShA-Ratten nicht verändert (Ahmed et al.2003) oder drogen-naiven Ratten (Calipari et al.2014). Darüber hinaus korrelierten die DA-Baseline-Werte mit keinem unserer Suchtverhaltensmerkmale, was mit anderen Studien übereinstimmt (Hurd et al.1989; Ahmed et al., 2003).
IntA, nicht aber LgA, sensibilisiert den durch Kokain hervorgerufenen Dopaminüberlauf
Es gibt sehr wenige Studien zu den neurobiologischen Konsequenzen der IntA-Erfahrung, und die verfügbaren haben alle involviert ex vivo Maße. Für die vorliegende Studie am relevantesten sind Berichte von Calipari et al. (2013, 2015), dass die Erfahrung von IntA die stimulierte DA-Freisetzung aus dem Zellkern in Gewebeschnitten relativ zu naiven Ratten oder Ratten mit ShA-Vorgeschichte sensibilisiert und auch die Fähigkeit des Kokains erhöht, die DA-Aufnahme zu hemmen. Der Hauptzweck des vorliegenden Experiments bestand darin, zu bestimmen, ob eine ähnliche Sensibilisierung der DA-Neurotransmission bei wachen, sich verhaltenen Ratten vorliegt. Nach längerer IntA-Erfahrung führte eine einzelne, selbst verabreichte Kokaininfusion, die in Abwesenheit des Kokain-Queues verabreicht wurde, zu einem stärkeren Anstieg extrazellulärer DA im Accumbens-Kern als nach einer Erfahrung mit LgA oder ShA. Diese beiden letztgenannten Gruppen unterschieden sich nicht. Darüber hinaus prognostizierte die Größenordnung der DA-Reaktion die Motivation für Kokain, wie anhand einer Reihe von Maßnahmen, einschließlich PMax, α und Kokainsuche am Tag der Mikrodialyse, beurteilt. Darüber hinaus war die DA-Reaktion auf Kokain bei Ratten am höchsten, die die meisten Suchkriterien erfüllten. Diese Ergebnisse belegen, dass IntA, ein Verfahren zur Selbstverabreichung von Kokain, das besonders wirksam ist, um Anreizsensibilisierung und suchtabhängiges Verhalten hervorzurufen, die dopaminerge Reaktion auf Kokain auch sensibilisiert. Schließlich wurde auch berichtet, dass IntA eine Reihe anderer neurobiologischer Wirkungen hervorruft, die mit der Entwicklung von suchtabhängigem Verhalten zusammenhängen, einschließlich der Fehlregulierung der mGluR2 / 3-Rezeptorfunktion (Allain) et al.2017), erhöhte BDNF-Spiegel (Gueye et al., 2018) und erhöhte Aktivität in Neuronen von Orexin / Hypocretin (James et al., 2018).
Im Gegensatz zu der durch IntA-Erfahrung erzeugten dopaminergen Sensibilisierung gibt es eine Reihe von Berichten, dass LgA die gegenteilige Funktion ausübt - die DA-Funktion im Vergleich zu ShA verringert. Zum Beispiel wird nach LgA oder anderen hochdosierten Kokainverfahren die Fähigkeit des Kokains, die DA-Aufnahme zu hemmen oder die elektrische Stimulation zum Hervorrufen der DA-Freisetzung aus dem Accumbens-Kern zu bewirken, in Gewebeschnitten verringert, wie dies bei mit Kokain hervorgerufenem DA-Überlauf der Fall ist Mikrodialyse in vivo (Ferris et al.2011; Calipari et al.2013, 2014; Siciliano et al.2016). Es kann daher überraschend erscheinen, dass in der vorliegenden Studie eine einzelne, intravenöse IV-Injektion von Kokain bei Ratten mit LgA- oder ShA-Erfahrung im gleichen Maße zu einer Erhöhung der DA führte. Das heißt, es gab keinen Hinweis auf Verträglichkeit. Es ist nicht klar, was für die Diskrepanz verantwortlich ist - z. ex vivo vs in vivo Maßnahmen, experimentelle IP-Kokain-Provokation gegenüber selbst verabreichter IV-Injektion, Messtechnik oder andere methodische Unterschiede. Die vorliegenden Ergebnisse stimmen jedoch mit einer anderen Studie zu den Auswirkungen der LgA-Erfahrung auf die mit der Mikrodialyse gemessenen DA überein in vivo. Ahmed (2003) berichtete, dass LgA im Vergleich zu ShA die DA-Reaktion im Nucleus Accumbens nicht auf entweder durch Experimente verabreichte intravenöse Injektionen von Kokain oder Kokain-Self-Administration beschränkt. Es scheint also, dass die Erfahrung mit LgA die DA-Aktivität nicht konsequent verringert. Es sollte auch beachtet werden, dass die Wirkungen in Abhängigkeit davon, wie lange nach dem Absetzen der Selbstverabreichung Ratten getestet werden (zB Ferrario), erheblich variieren können et al.2005; Siciliano et al.2016). Außerdem haben Willuhn et al. (2014) berichtete, dass die Stärke einer phasischen DA-Reaktion, die nach einem Nasenkolben beobachtet wurde, der Kokain lieferte, mit zunehmender LgA-Erfahrung progressiv abnahm, gemessen mit der zyklischen Volt-Voltammetrie mit schnellem Scan. Diese phasische DA-Reaktion erreichte jedoch ihren Höhepunkt ungefähr 5 sec nach einem Nasenschritt, was zu früh ist, um die pharmakologischen Wirkungen von Kokain widerzuspiegeln (Stuber et al.2005; Aragona et al., 2008) und kann daher für die oben diskutierten Studien nicht relevant sein.
Eine Stunde nach der Kokain-Injektion wurde das mit Kokain assoziierte Cue präsentiert und wir erwarteten eine konditionierte DA-Reaktion. Das Kokain-Queue hatte jedoch in keiner Gruppe auf neurochemische Maßnahmen Einfluss. Es ist nicht klar, warum dies der Fall war, da das Queue durchaus motivationale Eigenschaften hatte, wie der Queue-Wiedereinsetzungstest ergab. Wenn es jedoch nur eine sehr kurze (Sekunden) und relativ kleine Reaktion gab, war diese über die hier verwendete 3-min-Abtastzeit möglicherweise nicht nachweisbar, und es sind möglicherweise andere Techniken erforderlich, um die Auswirkungen von IntA auf solche konditionierten Reaktionen zu untersuchen.
Es wurde vorgeschlagen, dass die Sucht durch a gekennzeichnet ist hypoDer dopaminerge, anhedonische Zustand und die zwanghafte Motivation, Kokain zu suchen und zu nehmen, ergeben sich aus dem Wunsch, diesen DA-Mangel zu überwinden (Dackis & Gold, 1985; Koob & Le Moal, 1997, 2001; Blum et al.2015; Volkow et al.2016). Berichte, dass die Erfahrung mit der Selbstregulierung von LgA-Kokain die DA-Funktion reduziert, wurden als Unterstützung für diese Ansicht interpretiert, insbesondere angesichts der Annahme, dass LgA die besten Veränderungen im Gehirn und im Verhalten darstellt, die zu einem Übergang von gelegentlichen Mustern des Drogenkonsums zu dem erhöhten Konsum führen charakterisiert die Sucht. Wie oben beschrieben, ist der Nachweis, dass LgA einen hypodopaminergen Zustand erzeugt, unbestimmt, da es die Motivation für Kokain erhöht. Darüber hinaus stützen Studien, die das kürzlich entwickelte IntA-Selbstverwaltungsverfahren verwenden, eine andere Theorie. Das IntA - Verfahren wurde ursprünglich entwickelt, um interagierende Muster des Kokainkonsums beim Menschen besser modellieren zu können, insbesondere während des Übergangs zur Sucht (Zimmer et al.2012; Allain et al.2015). Es gibt inzwischen zahlreiche Beweise dafür, dass IntA Anreize zur Sensibilisierung herbeiführt und wirksamer als LgA ist, um suchtähnliches Verhalten zu erzeugen (Kawa et al.2016; Allain et al., 2017, 2018; Allain & Samaha, 2018; James et al.2018; Kawa & Robinson, 2018). Obwohl die Evidenz begrenzt ist und mehr Arbeit erforderlich ist, deuten die verfügbaren Evidenz darauf hin, dass die IntA-Erfahrung auch die DA-Funktion sensibilisiert (Calipari) et al., 2013, 2015), einschließlich der Fähigkeit von Kokain, extrazelluläre DA zu erhöhen in vivowie hier berichtet.
Zusammenfassend ist festzuhalten, dass Studien, die das IntA-Verfahren verwenden, eher mit der Ansicht übereinstimmen, dass die pathologische Motivation, Kokainsucht zu suchen und einzunehmen, zumindest teilweise auf a zurückzuführen ist Hyper-reaktionsfähiger dopaminerger Zustand, der mit einer anreizsensibilisierenden Sichtweise der Sucht übereinstimmt (Robinson & Berridge, 1993; Berridge & Robinson, 2016). Natürlich wird ein so komplexes Syndrom wie eine Sucht nicht auf Veränderungen in einem einzelnen Neurotransmittersystem oder sogar auf einen einzelnen psychologischen Prozess reduziert werden können, und es bleibt abzuwarten, welche anderen neuropsychologischen Funktionen durch IntA-Erfahrung verändert werden (z. B. Allain) et al.2017; Gueye et al.2018; James et al.2018). Die wachsenden Erkenntnisse über die Bedeutung pharmakokinetischer Faktoren bei der Förderung der Suchtentwicklung legen jedoch nahe, dass diese in präklinischen Suchtmodellen stärker berücksichtigt werden müssen (Allain et al., 2015).
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