RÜCKBLICK - Hinweise auf Zuckersucht: Verhaltens- und neurochemische Auswirkungen einer intermittierenden übermäßigen Zuckeraufnahme (2008)

Nicole M. Avena, Pedro Rada und Bartley G. Hoebel^*

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Die experimentelle Frage ist, ob Zucker eine Substanz des Missbrauchs sein kann und zu einer natürlichen Form der Abhängigkeit führen kann. „Ernährungssucht“ erscheint plausibel, da Gehirnwege, die sich auf natürliche Belohnungen auswirken, auch von Suchtmitteln aktiviert werden. Zucker ist als Substanz, die Opioide und Dopamin freisetzt, bemerkenswert und könnte daher ein Suchtpotenzial haben. Diese Übersicht fasst den Nachweis der Zuckerabhängigkeit in einem Tiermodell zusammen. Vier Komponenten der Sucht werden analysiert. "Bingeing", "Rückzug", "Verlangen" und Quersensibilisierung werden jeweils operationell definiert und verhaltensmäßig mit Zucker-Bingeing als Verstärkung demonstriert. Diese Verhaltensweisen hängen dann mit neurochemischen Veränderungen im Gehirn zusammen, die auch bei Suchtmitteln auftreten. Neurale Anpassungen umfassen Änderungen der Dopamin- und Opioidrezeptorbindung, Enkephalin-mRNA-Expression und Dopamin- und Acetylcholinfreisetzung im Nukleus accumbens. Die Beweise stützen die Hypothese, dass Ratten unter bestimmten Umständen zuckerabhängig werden können. Dies kann sich auf einige menschliche Zustände übertragen, wie in der Literatur zu Essstörungen und Fettleibigkeit vorgeschlagen.

Bingeing

Die Diagnosekriterien für Sucht können in drei Stufen eingeteilt werden (American Psychiatric Association, 2000, Koob und Le Moal, 1997). Die erste, bingeing, ist definiert als die Eskalation der Aufnahme mit einem hohen Anteil der Aufnahme zu einem Zeitpunkt, normalerweise nach einer Periode freiwilliger Abstinenz oder erzwungener Benachteiligung. Eine erhöhte Einnahme in Form von Gelenken kann sowohl aus der Sensibilisierung als auch aus der Toleranz gegenüber den sensorischen Eigenschaften einer Substanz resultieren, die bei wiederholter Abgabe auftritt. Sensibilisierung, das weiter unten ausführlicher beschrieben wird, ist eine Steigerung der Reaktion auf einen wiederholt präsentierten Reiz. Toleranz ist eine allmähliche Abnahme der Reaktionsfähigkeit, so dass mehr Substanz benötigt wird, um die gleiche Wirkung zu erzielen (McSweeney et al., 2005). Man nimmt an, dass beide die starken, akuten verstärkenden Wirkungen von Missbrauchsdrogen beeinflussen, und sind zu Beginn des Suchtzyklus wichtig, da beide das Ansprechen und die Einnahme erhöhen können (Koob und Le Moal, 2005).

Widerruf

Entzugserscheinungen zeigen sich, wenn die missbrauchte Substanz nicht mehr verfügbar oder chemisch blockiert ist. Wir werden den Entzug im Hinblick auf den Entzug von Opiat diskutieren, der eine klar definierte Reihe von Symptomen aufweist (Martin et al., 1963, Way et al., 1969). Angst kann bei Tieren mit Hilfe des erhöhten Plus-Labyrinths operativ definiert und gemessen werden, wobei ängstliche Tiere es vermeiden, Zeit auf den offenen Armen des Labyrinths zu verbringen (File et al., 2004). Dieser Test wurde sowohl für allgemeine Angstzustände (Pellow et al., 1985) und Angstzustände, die durch Drogenentzug (Datei und Andrews, 1991). Verhaltensdepressionen bei Tieren lassen sich auch ohne Bezug auf Emotionen mit Hilfe des Forced-Swim-Tests ableiten, der die Fluchtversuche gegenüber dem Passivschwimmen misst (Porsolt et al., 1978). Wenn Anzeichen eines Opiatentzugs mit Naloxon ausgefällt werden, deutet dies darauf hin, dass die Inaktivierung von Opioidrezeptoren die Ursache ist. Wenn die gleichen Anzeichen spontan während der Abstinenz erzeugt werden, kann man vermuten, dass dies auf mangelnde Stimulierung eines Opioidsystems zurückzuführen ist.

Verlangen

Das dritte Stadium der Sucht, das Verlangen, tritt auf, wenn die Motivation erhöht wird, normalerweise nach einer Abstinenzperiode (Vanderschuren und Everitt, 2005, Weiss, 2005). "Craving" ist nach wie vor ein schlecht definierter Begriff, der häufig verwendet wird, um das intensive Verlangen nach Medikamenten selbst zu beschreiben (Weise, 1988). Mangels eines besseren Wortes werden wir den Begriff „Verlangen“ verwenden, der durch verstärkte Anstrengungen definiert wird, um einen Missbrauchssubstanz oder die damit verbundenen Anzeichen als Folge von Sucht und Abstinenz zu erhalten. „Craving“ bezieht sich oft auf extreme Motivation, die mit der operanten Konditionierung gemessen werden kann. Wenn das Tier durch Abstinenz seine Hebelpressung deutlich erhöht, kann dies als Zeichen einer erhöhten Motivation verstanden werden.

Sensibilisierung

Man nimmt an, dass zusätzlich zu den oben genannten diagnostischen Kriterien Verhaltenssensibilisierung einigen Aspekten der Drogenabhängigkeit zugrunde liegt (Vanderschuren und Kalivas, 2000). Die Verhaltenssensibilisierung wird typischerweise als erhöhte Fortbewegung als Reaktion auf wiederholte Verabreichungen eines Arzneimittels gemessen. Beispielsweise verursacht eine wiederholte Dosis von Amphetamin, gefolgt von Abstinenz, eine Expositionsdosis, die bei naiven Tieren wenig oder keine Wirkung hat, eine ausgeprägte Hyperaktivität (Antelman und Caggiula, 1996, Glick et al., 1986). Tiere, die für eine Substanz sensibilisiert sind, zeigen häufig eine Kreuzsensibilisierung, die als erhöhte Reaktion des Bewegungsapparats auf ein anderes Arzneimittel oder eine andere Substanz definiert wird. Kreuzsensibilisierung kann sich auch im konsumatorischen Verhalten manifestieren (Piazza et al., 1989). Tiere, die für ein Medikament sensibilisiert sind, können eine erhöhte Einnahme eines anderen Medikaments zeigen. Mit anderen Worten, ein Medikament fungiert als „Tor“ zu einem anderen. Beispielsweise zeigen Tiere, die für Amphetamin sensibilisiert sind, eine beschleunigte Eskalation der Kokainzufuhr (Ferrario und Robinson, 2007) und gegen Nikotin sensibilisierte Tiere verbrauchen im Vergleich zu nicht sensibilisierten Tieren mehr Alkohol (Blomqvist et al., 1996). Es wird angenommen, dass dieses Verhalten auftritt, wenn verschiedene Medikamente die gleichen neuronalen Schaltkreise aktivieren, und es ist der Grund, warum viele Ärzte eine vollständige Drogenenthaltung als Behandlungsbedingung für Abhängige benötigen (Weise, 1988).

Die erste Frage, auf die sich diese Überprüfung bezieht, lautet, ob bei intermittierendem Zuckerzugang eines dieser operativ definierten Verhaltensmerkmale der Substanzabhängigkeit gefunden werden kann. Die zweite Frage untersucht neuronale Systeme, um herauszufinden, wie Zucker Auswirkungen haben könnte, wie beispielsweise eine Missbrauchsdroge.

3.A. Dopamin

Es ist allgemein bekannt, dass Suchtmittel DA-haltige Neuronen in Gehirnbereichen aktivieren, die die Verhaltensverstärkung verarbeiten. Dies wurde für systemisch verabreichte Arzneimittel gezeigt (Di Chiara und Imperato, 1988, Radhakishun et al., 1983) und für Arzneimittel, die lokal injiziert oder infundiert werden (Hernandez und Hoebel, 1988, Mifsud et al., 1989). Die mesolimbische DA-Projektion vom ventralen Tegmentalbereich (VTA) zum NAc ist häufig mit Verstärkungsfunktionen verbunden (Wise und Bozarth, 1984). Der NAc ist für verschiedene Komponenten der „Belohnung“ von Bedeutung, darunter die Suche nach Nahrungsmitteln und die Stärkung des Lernens, die Motivation für Anreize, die Stimulus-Stimulation und das Signalisieren einer Stimulusänderung (Bassareo und Di Chiara, 1999, Berridge und Robinson, 1998, Salamone, 1992, Schultz et al., 1997, Weise, 1988). Jeder Neurotransmitter, der direkt oder indirekt DA-Zellkörper im VTA stimuliert, verstärkt die lokale Selbstverwaltung, einschließlich Opioide wie Enkephalin (Glimcher et al., 1984), nichtopioide Peptide wie Neurotensin (Glimcher et al., 1987) und viele Drogenmissbrauch (Bozarth und Weise, 1981, Gessa et al., 1985, McBride et al., 1999). Einige Suchtmittel wirken auch an DA-Terminals (Cheer ua, 2004, Mifsud et al., 1989, Nisell et al., 1994, Westerink et al., 1987, Yoshimoto et al., 1992). Daher kann jede Substanz, die wiederholt die Freisetzung von DA verursacht oder die Wiederaufnahme von DA an Terminals über diese Schaltkreise reduziert, ein Missbrauchsanlass sein.

Eine Vielzahl von Lebensmitteln kann DA in der NAc freisetzen, einschließlich Laborfutter, Zucker, Saccharin und Maisöl (Bassareo und Di Chiara, 1997, Hajnal et al., 2004, Liang et al., 2006, Mark et al., 1991, Rada et al., 2005b). Der Anstieg an extrazellulärer DA kann die Mahlzeit bei Ratten mit Nahrungsmittelentzug überstehen (Hernandez und Hoebel, 1988). Bei gesättigten Tieren scheint diese DA-Freisetzung jedoch von Neuheit abhängig zu sein, da sie mit wiederholtem Zugriff abnimmt, selbst wenn das Futter schmackhaft ist (Bassareo und Di Chiara, 1997, Rada et al., 2005b). Eine Ausnahme, die im Folgenden beschrieben wird (Abschnitt 5.C.), Ist, wenn den Tieren Nahrungsmittel entzogen und zeitweise Zucker zugeführt wird.

Extrazelluläre DA nimmt in Reaktion auf den Drogenentzug ab (Acquas et al., 1991, Acquas und Di Chiara, 1992, Rada et al., 2004, Rossetti et al., 1992). Die Entzugserscheinungen bei dopaminergen Medikamenten sind weniger gut definiert als bei Entzug aus Opiaten. Daher ist es möglicherweise einfacher, die Anzeichen einer Entnahme zu erkennen, wenn Sie Lebensmittel verwenden, die sowohl DA als auch Opioide freisetzen. Zucker ist eine solche Nahrung.

3.B. Opioide

Opioidpeptide werden im gesamten limbischen System stark exprimiert und in vielen Teilen des Vorderhirns mit DA-Systemen verknüpft (Haber und Lu, 1995, Levine und Billington, 2004, Miller und Pickel, 1980). Die endogenen Opioidsysteme üben einige Auswirkungen auf die Verstärkungsverarbeitung aus, indem sie mit DA-Systemen interagieren (Bozarth und Weise, 1986, Di Chiara und Imperato, 1986, Leibowitz und Hoebel, 2004). Das Opioidpeptid Enkephalin in der NAc wurde mit der Belohnung in Verbindung gebracht (Bals-Kubik et al., 1989, Bozarth und Weise, 1981, Olds, 1982, Spanagelet al., 1990) und kann sowohl Mu- als auch Delta-Rezeptoren aktivieren, um die Freisetzung von DA zu erhöhen (Spanagelet al., 1990). Morphin verändert die Genexpression endogener Opioidpeptide und erhöht gleichzeitig die Produktion von Opioidpeptiden in der NAc (Przewlocka et al., 1996, Spangler et al., 2003,Turchan et al., 1997). Opioide sind auch wichtige Bestandteile dieses Systems als Co-Transmitter mit GABA in einigen Accumbens- und dorsalen striatalen Ausgängen (Kelleyet al., 2005).

Die wiederholte Anwendung von Opiaten oder sogar einigen anderen Medikamenten, die keine Opiate sind, kann in mehreren Regionen zu einer Sensibilisierung des Mu-Opioid-Rezeptors führen, einschließlich der NAc (Koob et al., 1992, Unterwald, 2001). Ein in den NAc injizierter Mu-Rezeptor-Antagonist wird die lohnenden Wirkungen von Heroin abschwächen (Vaccarino et al., 1985) und systemisch wurden solche Drogen zur Behandlung von Alkoholismus und Heroinabhängigkeit eingesetzt (Deas et al., 2005, Foster et al., 2003, Martin, 1975, O'Brien, 2005, Volpicelli et al., 1992).

Die Einnahme von schmackhaften Lebensmitteln hat Auswirkungen über endogene Opioide an verschiedenen Standorten (Dum et al., 1983, Mercer und Inhaber, 1997, Tanda und Di Chiara, 1998) und die Injektion von Mu-Opioid-Agonisten in die NAc erhöht die Aufnahme schmackhafter Lebensmittel, die reich an Fett oder Zucker sind (Zhang et al. 1998, Zhang und Kelley, 2002). Opioid-Antagonisten verringern dagegen die Aufnahme von süßen Speisen und verkürzen die Mahlzeiten von schmackhaften, bevorzugten Lebensmitteln, selbst bei Dosen, die keinen Einfluss auf die Standard-Chow-Aufnahme haben (Glass et al., 1999). Diese Opioid-Palatability-Verbindung ist ferner durch Theorien gekennzeichnet, in denen der verstärkende Effekt in ein dopaminerges System für die Motivationsmotivierung und ein Opioid-Liking- oder Lust-System für hedonische Reaktionen zerlegt wird (Berridge, 1996, Robinson und Berridge, 1993, Stein, 1978). Hinweise darauf, dass Opioide in der NAc hedonische Reaktionen beeinflussen, stammen aus Daten, die zeigen, dass Morphin die positive Geschmacksreaktivität von Ratten für eine süße Lösung im Mund erhöht (Pecina und Berridge, 1995). Die Dissoziation zwischen den „fehlenden“ und „liebenden“ Systemen wird auch durch Studien am Menschen nahegelegt (Finlaysonet al., 2007).

3.C. Acetylcholin

Mehrere cholinerge Systeme im Gehirn waren sowohl bei der Nahrungsaufnahme als auch bei der Einnahme von Medikamenten und im Zusammenhang mit DA und den Opioiden (Kelleyet al., 2005, Rada et al., 2000, Yeomans, 1995). Mit der Konzentration auf ACh-Interneurone in der NAc verringert die systemische Verabreichung von Morphin den ACh-Umsatz (Smith et al., 1984), eine Feststellung, die von bestätigt wurde in vivo Mikrodialyse bei frei lebenden Ratten (Fiserova et al., 1999, Rada et al., 1991a, 1996). Cholinerge Interneurone in der NAc können die Enkephalin-Genexpression und die Peptidfreisetzung selektiv modulieren (Kelleyet al., 2005). Während des Morphin-Entzugs steigt der extrazelluläre ACh im NAc an, während der DA niedrig ist, was darauf hindeutet, dass dieser neurochemische Zustand an den aversiven Aspekten des Entzugs beteiligt sein könnte (Pothos et al., 1991, Rada et al., 1991b, 1996). Ebenso nehmen sowohl Nikotin- als auch Alkoholentzug extrazelluläre ACh zu, während die DA in der NAc abnimmt (De Witte et al., 2003, Rada et al., 2001, 2004). Dieser Entzugszustand kann eine Verhaltensdepression beinhalten, da in den NAc injizierte M1-Rezeptor-Agonisten eine Depression im Zwangsschwimmtest verursachen können (Chauet al., 1999). Die Rolle von ACh bei der Medikamentenentnahme wurde mit systemisch verabreichten Acetylcholinesterase-Inhibitoren gezeigt, die Entzugserscheinungen bei nicht abhängigen Tieren auslösen können (Katz und Valentino, 1984, Turski et al., 1984).

ACh in der NAc wurde auch mit der Nahrungsaufnahme in Verbindung gebracht. Wir vermuten, dass die muskarinische Wirkung insgesamt die Nahrungsaufnahme an M1-Rezeptoren hemmt, da die lokale Injektion des gemischten Muskarin-Agonisten Arecholin die Nahrungsaufnahme hemmt, und dieser Effekt kann durch den relativ spezifischen M1-Antagonisten Pirenzapin (Rada und Hoebel, nicht veröffentlicht) blockiert werden. Die Sättigung durch Fütterung erhöht die extrazelluläre ACh im NAc (Avena et al., 2006, Mark et al., 1992). Eine konditionierte Geschmacksaversion erhöht auch die ACh in der NAc und senkt gleichzeitig den DA (Mark et al., 1991, 1995). D-Fenfluramin in Kombination mit Phentermin (Fen-Phen) erhöht die extrazelluläre ACh im NAc bei einer Dosis, die sowohl die Nahrungsaufnahme als auch die Kokain-Selbstverabreichung hemmt (Glowa et al., 1997, Rada und Hoebel, 2000). Ratten mit akkumalem ACh-Toxin-induzierten Läsionen sind hyperphagisch im Verhältnis zu nicht verletzten Ratten (Hajnal et al., 2000).

Das DA / ACh-Gleichgewicht wird zum Teil durch hypothalamische Systeme für Ernährung und Sättigung kontrolliert. Norepinephrin und Galanin, die das Essen induzieren, wenn sie in den paraventrikulären Kern (PVN) injiziert werden, senken Accumbens ACh (Hajnal et al., 1997, Rada et al., 1998). Eine Ausnahme ist das Neuropeptid-Y, das das Essen fördert, wenn es in das PVN injiziert wird, die DA-Freisetzung jedoch nicht erhöht und die ACh nicht verringert (Rada et al., 1998). In Übereinstimmung mit der Theorie erhöht die sättigungserzeugende Kombination von Serotonin plus CCK-Injektion in das PVN Accumbens ACh (Helm et al., 2003).

Es ist sehr interessant, dass, wenn DA niedrig ist und extrazelluläres ACh hoch ist, dies offensichtlich keine Sättigung erzeugt, sondern einen aversiven Zustand (Hoebel et al., 1999), wie während einer Verhaltensdepression (Zangen et al., 2001, Rada et al., 2006), Drogenentzug (Rada et al., 1991b, 1996, 2001, 2004) und konditionierte Geschmacksaversion (Mark et al., 1995). Wir schließen daraus, dass ACh als post-synaptischer M1-Agonist entgegengesetzte Wirkungen von DA hat und daher als "Bremse" für dopaminerge Funktionen wirken kann (Hoebel et al., 1999, Rada et al., 2007) Sättigung verursachen, wenn DA hoch ist, und Verhaltensdepression, wenn DA relativ niedrig ist.

4.A. "Bingeing": Eskalation der täglichen Zuckeraufnahme und großen Mahlzeiten

Eskalation der Einnahme ist ein Merkmal von Drogenmissbrauch. Dies kann eine Kombination von Toleranz sein, bei der mehr missbräuchliche Substanz benötigt wird, um die gleichen euphorischen Wirkungen zu erzielen (Koob und Le Moal, 2005) und Sensibilisierung wie z. B. Sensibilisierung des Bewegungsapparates, bei der die Substanz eine verstärkte Verhaltensaktivierung bewirkt (Vezina et al., 1989). Studien, bei denen die Medikamenten-Selbstverabreichung angewendet wird, beschränken den Zugang in der Regel auf einige Stunden pro Tag, während derer sich die Tiere in regelmäßigen Abständen selbst verabreichen, die je nach der verabreichten Dosis variieren (Gerber und Weise, 1989) und auf eine Weise, dass die extrazelluläre DA über einer Basislinie oder einem „Triggerpunkt“ in der NAc (Ranaldi et al., 1999, Wise et al., 1995). Es hat sich gezeigt, dass die Dauer des täglichen Zugriffs das spätere Selbstverwaltungsverhalten kritisch beeinflusst. Beispielsweise wird das meiste Kokain während der ersten 10-Minute einer Sitzung selbst verabreicht, wenn der Zugang mindestens 6 h pro Tag beträgt (Ahmed und Koob, 1998). Begrenzte Zugangszeiten zur Schaffung von „Binges“ waren hilfreich, da das Verhaltensmuster der Selbstverwaltung dem eines „zwanghaften“ Drogenkonsumenten ähnelt (Markou et al., 1993, Mutschler und Miczek, 1998, O'Brien et al., 1998). Selbst wenn Drogen wie Kokain mit uneingeschränktem Zugang verabreicht werden, werden sie von Menschen oder Labortieren in sich wiederholenden Episoden oder „Gelingen“ selbst verabreicht (Bozarth und Weise, 1985, Deneau et al., 1969). Der vom Experimentator auferlegte intermittierende Zugriff ist jedoch besser als ad libitum Zugang zu experimentellen Zwecken, da es sehr wahrscheinlich wird, dass das Tier zu Beginn der Medikamentenverfügbarkeitsperiode mindestens einen großen Schlaganfall erleidet. Darüber hinaus kann eine Einschränkung der Nahrungsaufnahme die Einnahme von Medikamenten verbessern (Carr, 2006, Carroll, 1985) und hat gezeigt, dass sie kompensatorische Neroadaptationen im mesoaccumbens DA-System erzeugt (Pan et al., 2006).

Die Verhaltensergebnisse bei Zucker ähneln denen bei Missbrauchsdrogen. Ratten, die täglich mit intermittierendem Zucker und Chow gefüttert werden, eskalieren ihre Zuckerkonsumierung und erhöhen ihre Zufuhr während der ersten Stunde des täglichen Zugangs, die wir als "Binge" definieren (Colantuoni et al., 2001). Die Tiere mit ad libitum Der Zugang zu einer Zuckerlösung neigt dazu, sie den ganzen Tag über zu trinken, einschließlich ihrer inaktiven Zeit. Beide Gruppen erhöhen ihre Gesamtaufnahme, aber die Tiere mit beschränktem Zugang verbrauchen in 12 ebenso viel Zucker wie ad libitumTiere in 24 h. Eine detaillierte Analyse des Essensmusters unter Verwendung der operanten Konditionierung (1 mit festem Verhältnis) zeigt, dass die begrenzten Tiere zu Beginn des Zugangs eine große Zuckermahlzeit und während des gesamten Zugangszeitraums mehr und weniger Zuckermehl verzehren, verglichen mit zuckertrinkenden Tieren ad libitum (Abb.. 1; Avena und Hoebel (unveröffentlicht). Die täglich intermittierenden Zucker- und Chow-Ratten werden mit Ratten gefüttert, indem sie ihre Kalorienaufnahme reduzieren, um die aus Zucker gewonnenen zusätzlichen Kalorien auszugleichen, was zu einem normalen Körpergewicht führt (Avena, Bocarsly, Rada, Kim und Hoebel, unveröffentlicht). Avena et al., 2003b, Colantuoni et al., 2002).

 

Figure 1

Analyse von zwei repräsentativen Ratten, die in operanten Kammern leben. Die auf Daily Intermittent Sucrose und Chow (schwarze Linien) aufrechterhaltene Dosis hatte eine erhöhte Zuckerzufuhr im Vergleich zu Ad libitum Sucrose und Chow (graue Linien). Die Stunde 0 ist 4 ...

4.B. „Rückzug“: Angst- und Verhaltensdepression, die durch einen Opioid-Antagonisten oder durch Nahrungsentzug hervorgerufen werden

Wie in Abschnitt 2 beschrieben, können Tiere nach wiederholter Exposition Anzeichen von Opiatentzug zeigen, wenn der Missbrauchssubstanz entfernt wird oder der entsprechende synaptische Rezeptor blockiert wird. Zum Beispiel kann ein Opioidantagonist verwendet werden, um den Entzug bei Opiatabhängigkeit auszulösen (Espejo et al., 1994, Koob et al., 1992). Bei Ratten verursacht der Entzug von Opiaten schwere somatische Anzeichen (Martin et al., 1963, Way et al., 1969), sinkt die Körpertemperatur (Ary et al., 1976), Aggression (Kantak und Miczek, 1986) und Angstzustände (Schulteis et al., 1998) sowie ein durch Dysphorie und Depression gekennzeichnetes Motivationssyndrom (De Vries und Shippenberg, 2002, Koob und Le Moal, 1997).

Diese Anzeichen eines Opioid-Entzugs wurden nach einem intermittierenden Zugang zu Zucker festgestellt, wenn der Entzug mit einem Opioid-Antagonisten ausgefällt wurde oder wenn Nahrung und Zucker entfernt wurden. Bei Verabreichung einer relativ hohen Dosis des Opioid-Antagonisten Naloxon (3 mg / kg, sc) werden somatische Entzugserscheinungen, wie z. B. Zähneklappern, Forepaw-Tremor und Kopfschütteln, beobachtet (Colantuoni et al., 2002). Diese Tiere sind auch ängstlich, gemessen an einer verringerten Zeit, die sie am exponierten Arm eines erhöhten Plus-Labyrinths verbringen (Colantuoni et al., 2002) (Abb.. 2).

 

Figure 2

Auf den offenen Armen eines erhöhten Labyrinths verbrachte Zeit. Vier Gruppen von Ratten wurden einen Monat lang auf ihrer jeweiligen Diät gehalten und erhielten dann Naloxon (3 mg / kg, sc). Die tägliche intermittierende Glukose- und Chow-Gruppe verbrachte weniger Zeit mit den offenen Armen ...

Verhaltensdepression wurde auch während des Naloxon-ausgefällten Entzugs bei intermittierenden mit Zucker gefütterten Ratten festgestellt. In diesem Experiment wurde den Ratten ein 5-min-Test mit erzwungenem Schwimmen unterzogen, in dem das Fluchtverhalten (Schwimmen und Klettern) und das passive Verhalten (Schwimmverhalten) gemessen wurden. Dann wurden die Ratten in vier Gruppen eingeteilt, die mit Daily Intermittent Sucrose und Chow, Daily Intermittent Chow, Ad libitum Sucrose und Chow oder Ad libitum Chow für 21-Tage gefüttert wurden. Am Tag 22 wurden zu dem Zeitpunkt, zu dem die intermittierend gefütterten Ratten normalerweise Zucker und / oder Chow erhalten würden, stattdessen allen Ratten Naloxon (3 mg / kg, sc) injiziert, um den Entzug auszufällen, und wurden dann erneut in das Wasser gegeben ein weiterer Test. In der Gruppe, die mit Daily Intermittent Sucrose und Chow gefüttert wurde, wurde das Fluchtverhalten im Vergleich zu Ad libitum Sucrose und Chow und Ad libitum Chow-Kontrollen signifikant unterdrückt (Abb.. 3; Kim, Avena und Hoebel (unveröffentlicht). Diese Abnahme der Fluchtanstrengungen, die durch passives Schweben ersetzt wurden, deutet darauf hin, dass die Ratten während des Entzugs Verhaltensdepressionen hatten.

 

Figure 3

Ratten, die mit täglich intermittierender Saccharose und Chow gehalten wurden, sind in einem Zwangsschwimmtest während des durch Naloxon ausgefällten Entzugs unbeweglicher als Kontrollgruppen. * p <0.05 im Vergleich zu den Gruppen Ad libitum Sugar und Chow und Ad libitum Chow. ...

Anzeichen von Opiatentzug treten auch auf, wenn für 24 h alle Lebensmittel entfernt werden. Dazu gehören somatische Anzeichen wie Zähneklappern, Zittern der Vorderpfoten und Kopfschütteln (Colantuoni et al., 2002) und Angst, gemessen mit einem erhöhten Plus-Labyrinth (Avena, Bocarsly, Rada, Kim und Hoebel, unveröffentlicht). Es wurde von einem spontanen Entzug aus der bloßen Entfernung von Zucker berichtet, wobei die Körpertemperatur als Kriterium herabgesetzt wurde (Wideman et al., 2005). Während des Absetzens einer Diät, die einen intermittierenden Zuckerzugang beinhaltet, wurden Anzeichen von aggressivem Verhalten festgestellt (Galic und Persinger, 2002).

4.C. „Craving“: Verbesserte Reaktion auf Zucker nach Abstinenz

Wie in Abschnitt 2 beschrieben, kann „Verlangen“ bei Labortieren als verstärkte Motivation zur Beschaffung einer missbrauchten Substanz definiert werden (Koob und Le Moal, 2005). Nach der Selbstverabreichung von Missbrauchsdrogen und dann gezwungen, sich zu enthalten, bleiben die Tiere oft unbelohnt, reagieren darauf (dh sie wehren sich gegen das Aussterben der Reaktion) und verstärken ihre Reaktion auf Hinweise, die zuvor mit dem Medikament verbunden waren, das mit der Zeit wächst (dh Inkubation). (Bienkowski et al., 2004, Grimm et al., 2001, Lu et al., 2004). Wenn das Medikament wieder verfügbar ist, nehmen die Tiere mehr als vor der Abstinenz (dh der „Deprivation-Effekt“) (Sinclair und Senter, 1968). Diese Steigerung der Motivation zur Beschaffung einer Substanz des Missbrauchs kann zum Rückfall beitragen. Die Macht des „Verlangens“ wird durch Ergebnisse belegt, die zeigen, dass Tiere manchmal nachteilige Folgen haben, wenn sie Missbrauchsstoffe wie Kokain oder Alkohol erhalten (Deroche-Gamonet et al., 2004, Dickinson et al., 2002, Vanderschuren und Everitt, 2004). Diese Anzeichen bei Labortieren ahmen die beim Menschen beobachteten nach, bei denen die Präsentation von Stimuli, die zuvor mit einem Missbrauchsdrogen in Verbindung gebracht wurden, die Selbstberichte des Verlangens und die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls erhöht (O'Brien et al., 1977, 1998).

Wir haben das Paradigma des Deprivationseffekts verwendet, um den Verbrauch von Zucker nach Abstinenz bei Ratten zu untersuchen, die an Zucker gelitten hatten. Nach dem täglichen Zugang von 12-h zu Zucker drücken Ratten in einem Test nach 23-Wochen mit Abstinenz auf 2% mehr Zucker als je zuvor (Abb.. 4; Avena et al., 2005). Eine Gruppe mit täglichem 0.5-h-Zugang zu Saccharose zeigte den Effekt nicht. Dies ergibt eine überzeugende Kontrollgruppe, in der Ratten mit dem Geschmack von Saccharose vertraut sind, diese jedoch nicht in einer Weise konsumiert haben, die zu einem Deprivationseffekt führt. Die Ergebnisse deuten auf eine Veränderung der Motivationswirkung von Zucker hin, die über zwei Wochen Abstinenz andauert, was zu einer erhöhten Einnahme führt.

 

Figure 4

Nach 14-Tagen der Abstinenz von Zucker erhöhten Ratten, die zuvor täglich mit 12-h täglich Zugang hatten, die Hebelwirkung auf Glukose signifikant auf 123% der vor der Abstinenz ansprechenden Reaktion, was auf eine erhöhte Motivation für Zucker hindeutet. Die Gruppe mit täglichem Zugriff auf 0.5-h tat dies ...

Wie bei den oben beschriebenen Medikamenten scheint die Motivation, Zucker zu erhalten, mit der Dauer der Abstinenz „zu inkubieren“ oder zu wachsen (Shalev et al., 2001). Mit operanter Konditionierung Grimm und Kollegen (2005) Stellen Sie fest, dass die Saccharose-Suche (Hebel beim Aussterben und dann für ein Saccharosepaar) während der Abstinenz bei Ratten nach intermittierendem Zuckerzugang für 10-Tage ansteigt. Bemerkenswerterweise war die Reaktion auf das Cue nach 30-Tagen mit Zuckerabstinenz größer als bei 1-Wochen oder 1-Tagen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass sich die Motivation aufgrund der Zuckerselbstverwaltung und Abstinenz allmählich auf langfristige Veränderungen in den neuronalen Schaltkreisen auswirkt.

4.D. „Kreuzsensibilisierung“: Erhöhte Reaktion des Bewegungsapparats auf Psychostimulanzien während der Zuckerabstinenz

Die medikamenteninduzierte Sensibilisierung kann eine Rolle bei der Verbesserung der Medikamenten-Selbstverabreichung spielen und ist als ein Faktor, der zur Drogensucht beiträgt (Robinson und Berridge, 1993). In einem typischen Sensibilisierungsversuch erhält das Tier etwa eine Woche lang täglich ein Medikament, danach wird der Vorgang abgebrochen. Im Gehirn gibt es jedoch anhaltende, sogar wachsende Veränderungen, die sich eine Woche oder später bemerkbar machen, wenn eine niedrige, herausfordernde Dosis des Arzneimittels zu Hyperlocomotion führt (Kalivas et al., 1992). Darüber hinaus wurde eine Kreuzsensibilisierung von einem Medikament zum anderen mit mehreren Drogenmissbrauch gezeigt, darunter Amphetamin-sensibilisierende Ratten gegenüber Kokain oder Phencyclidin (Greenberg und Segal, 1985, Kalivas und Weber, 1988, Pierce und Kalivas, 1995, Schenk et al., 1991), mit Alkohol kreuzsensibilisierendes Kokain (Itzhak und Martin, 1999) und Heroin mit Cannabis (Pontieri et al., 2001). Andere Studien haben diese Wirkung mit nicht-medikamentösen Substanzen gefunden. Verhaltensübergreifende Sensibilisierung zwischen Kokain und Stress wurde nachgewiesen (Antelman und Caggiula, 1977, Covington und Miczek, 2001, Prasad et al., 1998). Auch erhöht sich die Nahrungsaufnahme (Bakshi und Kelley, 1994) oder sexuelles Verhalten (Fiorino und Phillips, 1999, Nocjar und Panksepp, 2002) wurden bei Tieren beobachtet, bei denen in der Vergangenheit die Sensibilisierung von Arzneimitteln

Wir und andere haben festgestellt, dass die intermittierende Zuckereinnahme mit Missbrauchsdrogen kreuzsensibilisiert. Ratten, die mit täglichen Amphetamin-Injektionen (3 mg / kg, ip) sensibilisiert werden, reagieren eine Woche später hyperreaktiv auf den Geschmack von 10% Sucrose (Avena und Hoebel, 2003a). Umgekehrt zeigen Ratten, die mit Daily Intermittent Sugar und Chow gefüttert wurden, eine Kreuzsensibilisierung des Bewegungsapparates gegen Amphetamin. Insbesondere sind solche Tiere hyperaktiv als Reaktion auf eine niedrige Provokationsdosis von Amphetamin (0.5 mg / kg, ip), die keine Wirkung auf naive Tiere hat, selbst nach 8-Tagen der Abstinenz von Zucker (Abb.. 5; Avena und Hoebel, 2003b). Ratten, die nach diesem Fütterungsschema gehalten wurden, die verabreichte Salzlösung jedoch nicht hyperaktiv waren, wurden auch in Kontrollgruppen (Daily Intermittent Chow, Ad libitum Sugar und Chow, Ad libitum Chow) mit der Expositionsdosis Amphetamin behandelt. Der intermittierende Saccharosezugriff ist auch mit Kokain (Gosnell, 2005) und erleichtert die Entwicklung einer Sensibilisierung gegenüber dem DA-Agonisten Quinpirol (Foley et al., 2006). Die Ergebnisse mit drei verschiedenen DA-Agonisten aus drei verschiedenen Laboratorien stützen daher die Theorie, dass das DA-System durch intermittierenden Zuckerzugang sensibilisiert wird, was durch Kreuzsensibilisierung belegt wird. Dies ist wichtig, da eine verstärkte mesolimbische dopaminerge Neurotransmission eine wesentliche Rolle bei den Verhaltenseffekten der Sensibilisierung sowie der Kreuzsensibilisierung spielt (Robinson und Berridge, 1993) und kann zu Sucht und Komorbidität bei Missbrauch mehrerer Substanzen beitragen.

 

Figure 5

Bewegungsaktivität in einem Fotozellenkäfig als Prozentsatz der Grundstrahlbrüche am Tag 0. Die Ratten wurden 21-Tage bei den angegebenen Diätregimen gehalten. Ratten, die auf Daily Intermittent Sucrose und Chow erhalten wurden, reagierten neun Tage später hyperaktiv ...

4.E. „Gateway-Effekt“: Erhöhter Alkoholkonsum während der Zuckerabstinenz

Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass eine Sensibilisierung für ein Medikament nicht nur zu Hyperaktivität, sondern auch zu einer erhöhten Einnahme eines anderen Medikaments oder einer anderen Substanz führen kann (Ellgren et al., 2006, Henningfield et al., 1990, Hubbell et al., 1993, Liguori et al., 1997, Nichols et al., 1991, Piazza et al., 1989, Vezina, 2004, Vezina et al., 2002, Volpicelli et al., 1991). Wir bezeichnen dieses Phänomen als "konservatorische Kreuzsensibilisierung". Wenn in der klinischen Literatur ein Medikament zur Einnahme eines anderen Medikaments führt, spricht man von einem „Gateway-Effekt“. Es ist besonders bemerkenswert, wenn eine legale Droge (z. B. Nikotin) als Zugang zu einer illegalen Droge (z. B. Kokain) fungiert (Lai et al., 2000).

Ratten, die den intermittierenden Zugang zu Zucker beibehalten und dann gezwungen sind, sich zu enthalten, zeigen eine erhöhte Einnahme von 9% Alkohol (Avena et al., 2004). Dies legt nahe, dass der intermittierende Zugang zu Zucker ein Tor zum Alkoholkonsum sein kann. Andere haben gezeigt, dass Tiere, die einen süßen Geschmack bevorzugen, Kokain mit höherer Geschwindigkeit selbst verabreichen (Carroll et al., 2006). Wie bei der oben beschriebenen lokomotorischen Kreuzsensibilisierung liegen diesem Verhalten vermutlich neurochemische Veränderungen im Gehirn zugrunde, z. B. Anpassungen der DA und möglicherweise Opioidfunktionen.

5.A. Zeitweise Zuckereinnahme ändert sich. D₁, D₂ und mu-Opioidrezeptorbindung und mRNA-Expression

Drogenmissbrauch kann DA- und Opioidrezeptoren in den mesolimbischen Regionen des Gehirns verändern. Pharmakologische Studien mit selektivem D₁, D₂ und D₃ Rezeptorantagonisten und Gen-Knockout-Studien haben gezeigt, dass alle drei Rezeptor-Subtypen die verstärkenden Wirkungen von Missbrauchsmedikamenten vermitteln. Es gibt eine Aufwärtsregulierung von D₁ Rezeptoren (Unterwald et al., 1994) und Zunahme von D₁ Rezeptorbindung (Alburges et al., 1993, Unterwald et al., 2001) als Antwort auf Kokain. Umgekehrt ist D₂ Die Rezeptordichte ist in NAc von Affen mit Kokainkonsum in der Vergangenheit niedriger (Moore et al., 1998). Drogenmissbrauch kann auch Änderungen in der Genexpression von DA-Rezeptoren bewirken. Es hat sich gezeigt, dass Morphin und Kokain Accumbens D verringern₂ Rezeptor-mRNA (Georges et al., 1999, Turchan et al., 1997) und eine Zunahme von D₃ Rezeptor-mRNA (Spangler et al., 2003). Diese Ergebnisse bei Labortieren stützen klinische Studien, aus denen hervorgeht, dass D₂ Rezeptoren sind bei Kokainabhängigen herunterreguliert (Volkow et al., 1996a, 1996b, 2006).

Ähnliche Änderungen wurden mit intermittierendem Zugang zu Zucker berichtet. Autoradiographie zeigt erhöhte D₁ in der NAc und verringerte D₂ Rezeptorbindung im Striatum (Abb.. 6; Colantuoni et al., 2001). Dies war relativ zu mit Chow gefütterten Ratten, daher ist nicht bekannt, ob ad libitum Zucker würde auch diesen Effekt zeigen. Andere haben einen Rückgang von D gemeldet₂ Rezeptorbindung in der NAc von Ratten mit eingeschränktem Zugang zu Saccharose und Chow im Vergleich zu Ratten, denen nur Chow-Chow verabreicht wurde (Bello et al., 2002). Ratten mit intermittierendem Zucker- und Chow-Zugang haben ebenfalls einen Rückgang von D₂ Rezeptor-mRNA in der NAc im Vergleich zu ad libitum Chow-Steuerelemente (Spangler et al., 2004). mRNA-Spiegel von D₃ Die Rezeptor-mRNA in der NAc ist in der NAc und dem Caudat-Putamen erhöht.

 

Figure 6

Ein intermittierender Zuckerzugang verändert die Bindung des DA-Rezeptors auf der Ebene des Striatum. D₁ Die Rezeptorbindung (oberes Feld) nimmt im NAc-Kern und in der Hülle von Tieren zu, die im Rahmen der täglichen intermittierenden Glukose und des Chow (schwarze Balken) über 30-Tage im Vergleich zur Kontrolle exponiert wurden ...

In Bezug auf die Opioidrezeptoren wird die Mu-Rezeptor-Bindung als Reaktion auf Kokain und Morphin erhöht (Bailey et al., 2005, Unterwald et al., 2001, Vigano et al., 2003). Die Mu-Opioidrezeptorbindung ist nach drei Wochen der intermittierenden Zuckerdiät im Vergleich zu deutlich erhöht ad libitum Chow Dieser Effekt wurde in der Accumbens-Schale, im Cingulat, im Hippocampus und im Locus coeruleus (Colantuoni et al., 2001).

5.B. Die intermittierende Zuckereinnahme verändert die Enkephalin-mRNA-Expression

Die Enkephalin-mRNA im Striatum und im NAc wird als Reaktion auf wiederholte Injektionen von Morphin verringert (Georges et al., 1999, Turchan et al., 1997, Uhl et al., 1988). Diese Veränderungen innerhalb von Opioidsystemen ähneln denen, die bei kokainabhängigen Menschen beobachtet werden (Zubieta et al., 1996).

Ratten mit intermittierendem Zuckerzugang zeigen ebenfalls eine signifikante Abnahme der Enkephalin-mRNA, obwohl deren funktionelle Bedeutung schwer einzuschätzen ist (Spangler et al., 2004). Diese Abnahme der Enkephalin-mRNA stimmt mit den bei Ratten beobachteten Befunden überein, bei denen der tägliche Zugang zu einer fettarmen, süßflüssigen Diät (Kelleyet al., 2003). Unter der Annahme, dass diese Abnahme der mRNA dazu führt, dass weniger Enkephalinpeptid synthetisiert und freigesetzt wird, könnte dies einen kompensatorischen Anstieg der mu-Opioidrezeptoren ausmachen, wie oben erwähnt.

5.C. Die tägliche intermittierende Zuckeraufnahme setzt wiederholt Dopamin in den Accumbens frei

Es wurde festgestellt, dass eine der stärksten neurochemischen Gemeinsamkeiten zwischen intermittierendem Zuckerzugang und Missbrauchsdrogen gefunden wurde in vivo Mikrodialyse zur Messung extrazellulärer DA. Die wiederholte Zunahme von extrazellulärer DA ist ein Markenzeichen für Drogen, die missbraucht werden. Die extrazelluläre DA nimmt im NAc als Reaktion auf beide Suchtmittel zu (De Vries und Shippenberg, 2002, Di Chiara und Imperato, 1988, Everitt und Wolf, 2002, Hernandez und Hoebel, 1988, Hurd et al., 1988, Picciotto und Corrigall, 2002, Pothos et al., 1991, Rada et al., 1991a) und medikamentenassoziierte Stimuli (Ito et al., 2000). Im Gegensatz zu Drogenmissbrauch, die ihre Wirkung auf die Freisetzung von DA bei jeder Verabreichung ausüben (Pothos et al., 1991, Wise et al., 1995), die Wirkung des Genusses schmackhafter Lebensmittel auf die Freisetzung von DA nimmt mit wiederholtem Zugriff ab, wenn das Futter nicht mehr neu ist, es sei denn, dem Tier wird Futter entzogen (Bassareo und Di Chiara, 1999, Di Chiara und Tanda, 1997, Rada et al., 2005b). Daher unterscheidet sich die Fütterung normalerweise von der Einnahme von Medikamenten, da die DA-Reaktion während der Fütterung ausläuft.

Und dies ist sehr wichtig. Ratten, die täglich mit intermittierendem Zucker und Chow gefüttert werden, setzen offenbar jeden Tag DA frei, wie an den Tagen 1, 2 und 21 des Zugangs gemessen (Abb.. 7; Rada et al., 2005b). Als Kontrollen fütterten Ratten Zucker oder Chow nach Belieben, Ratten mit intermittierendem Zugang zu nur Chow oder Ratten, die nur zweimal Zucker schmecken, entwickeln eine abgestumpfte DA-Reaktion, wie sie für ein Futter typisch ist, das seine Neuheit verliert. Diese Ergebnisse werden durch Ergebnisse von Veränderungen des Accumbens-DA-Umsatzes und des DA-Transporters bei Ratten gestützt, die nach einem intermittierenden Zeitplan für die Zuckerfütterung gehalten werden (Bello et al., 2003, Hajnal und Norgren, 2002). Zusammengenommen legen diese Ergebnisse nahe, dass der intermittierende Zugang zu Zucker und Futter eine wiederholte Erhöhung der extrazellulären DA in einer Weise verursacht, die eher einem Missbrauchsdrogen als einem Lebensmittel ähnelt.

 

Figure 7

Ratten mit intermittierendem Zugang zu Zuckerfreisetzungs-DA als Reaktion auf das Trinken von Saccharose für 60 min am Tag 21. Dopamin, gemessen mit in vivo Mikrodialyse, erhöht für die täglichen intermittierenden Sucrose- und Chow-Ratten (offene Kreise) an den Tagen 1, 2 und 21; im Gegensatz, ...

Eine interessante Frage ist, ob die neurochemischen Effekte, die bei intermittierendem Zuckerzugang beobachtet werden, auf ihre postingestiven Eigenschaften zurückzuführen sind oder ob der Zuckergeschmack ausreichend sein kann. Um die orosensorischen Wirkungen von Zucker zu untersuchen, haben wir die Scheinfuttermittel verwendet. Ratten, die mit einer offenen Magenfistel gefüttert werden, können zwar Nahrung aufnehmen, diese jedoch nicht vollständig verdauen (Smith, 1998). Die Scheinfütterung beseitigt die Wirkungen nach der Nahrungsaufnahme nicht vollständig (Berthoud und Jeanrenaud, 1982, Sclafani und Nissenbaum, 1985) erlaubt es den Tieren jedoch, den Zucker zu schmecken und dabei fast keine Kalorien zu haben.

Die Ergebnisse der Scheinfütterung von Zucker für die erste Stunde des täglichen Zugangs zeigen, dass DA selbst nach drei Wochen täglichem Bingen nur aufgrund des Saccharosegeschmacks im NAc freigesetzt wird (Avena et al., 2006). Schein-Fütterung verbessert die typische zuckerinduzierte DA-Freisetzung nicht weiter. Dies unterstützt andere Arbeiten, die zeigen, dass die Menge der DA-Freisetzung in der NAc proportional zur Saccharosekonzentration ist, nicht jedoch zum Volumen (Hajnal et al., 2004).

5.D. Die Acetylcholin-Freisetzung von Accumbens wird während der Zuckerverzögerung verzögert und während der Scheinfütterung beseitigt

Die Scheinfütterung ergab interessante Ergebnisse mit ACh. Wie in Abschnitt 3.C. Beschrieben, steigt Accumbens ACh während einer Mahlzeit an, wenn die Fütterung langsamer wird, und stoppt dann (Mark et al., 1992). Man könnte vorhersagen, dass, wenn ein Tier, wie bei der ersten Mahlzeit einer Zuckerlösung und eines Chow-Chows, eine sehr große Mahlzeit zu sich nimmt, die Freisetzung von ACh verzögert werden sollte, bis der Sättigungsprozess beginnt, was sich in einer allmählichen Beendigung der Mahlzeit widerspiegelt. Dies wurde beobachtet; Die ACh-Freisetzung trat ein, als diese anfängliche „Binge“ -Mahlzeit zu Ende ging (Rada et al., 2005b).

Als Nächstes haben wir die ACh-Freisetzung gemessen, als das Tier während der Scheinfütterung eine große Mahlzeit Zucker zu sich nehmen konnte. Durch die Reinigung des Mageninhalts wurde die Freisetzung von ACh drastisch reduziert (Avena et al., 2006). Dies ist aufgrund der Theorie vorhersehbar, dass ACh normalerweise für den Sättigungsprozess wichtig ist (Hoebel et al., 1999, Mark et al., 1992). Es deutet auch an, dass durch das Löschen die ACh-Antwort beseitigt wird, die sich gegen DA richtet. Wenn also das „Bingeing“ des Zuckers von einer Reinigung begleitet wird, wird das Verhalten durch DA ohne ACh verstärkt, was eher der Einnahme einer Droge und weniger einer normalen Ernährung entspricht.

5.E. Durch die Zuckerentnahme wird das Dopamin / Acetylcholin-Gleichgewicht im Accumbens gestört

Verhaltensanzeichen für einen Drogenentzug gehen in der Regel mit Veränderungen des DA / ACh-Gleichgewichts in der NAc einher. Während des Abzugs nimmt der DA ab, während der ACh erhöht wird. Dieses Ungleichgewicht hat sich während eines chemisch induzierten Entzugs mit mehreren Drogenmissbrauch gezeigt, darunter Morphin, Nikotin und Alkohol (Rada et al., 1996, 2001, 2004). Die bloße Abstinenz von einer missbrauchten Substanz reicht auch aus, um neurochemische Entzugserscheinungen auszulösen. Zum Beispiel haben Ratten, die gezwungen sind, auf Morphin oder Alkohol zu verzichten, die extrazelluläre DA in der NAc (Acquas und Di Chiara, 1992, Rossetti et al., 1992) und ACh steigt während des spontanen Morphin-Entzugs (Fiserova et al., 1999). Der Entzug aus einem durch einen Bendodiazepin-Rezeptor-Antagonisten präzipierten Anxyolitic-Wirkstoff (Diazepam) senkt die extrazelluläre DA nicht, setzt jedoch Accumbens ACh frei, das zur Abhängigkeit von Benzodiazepin beitragen kann (Rada und Hoebel, 2005)

Ratten, die intermittierenden Zugang zu Zucker und Futter haben, zeigen das morphinartige neurochemische Ungleichgewicht in DA / ACh während des Entzugs. Dies wurde auf zwei Arten hergestellt. Wie gezeigt in Abb.. 8Wenn ihnen Naloxon verabreicht wird, um den Opioidabzug auszulösen, nimmt die Accumbens-DA-Freisetzung ab, verbunden mit einer Erhöhung der ACh-Freisetzung (Colantuoni et al., 2002). Dasselbe geschieht nach 36 h von Nahrungsentzug (Avena, Bocarsly, Rada, Kim, Hoebel, unveröffentlicht). Ein Weg, den durch Deprivation induzierten Entzug zu interpretieren, besteht darin, anzunehmen, dass das Tier die gleiche Art von Entzug erleidet, wenn die aufwärtsregulierten Mu-Opioidrezeptoren mit Naloxon blockiert werden, ohne dass Nahrung zur Freisetzung von Opioiden freigesetzt wird.

 

Figure 8

Extrazellulärer DA (oberes Diagramm) sank bei Ratten mit Naloxon-Injektion (81 mg / kg, sc) mit einer Vorgeschichte von Daily Intermittent Sucrose und Chow auf 3% des Ausgangswertes. Acetylcholin (unteres Diagramm) stieg bei den gleichen intermittierenden Ratten mit Zuckerzugang auf 157%. ...

6.A. Bulimie

Das Fütterungsschema von Daily Intermittent Sugar and Chow teilt einige Aspekte des Verhaltensmusters von Menschen, bei denen eine Binge-Eating-Störung oder Bulimie diagnostiziert wurde. Bulimics schränken die Einnahme häufig früh am Tag ein und brechen später am Abend auf, meist bei schmackhaften Speisen (Drewnowski et al., 1992, Gendall et al., 1997). Diese Patienten spülen die Nahrung später entweder durch Erbrechen oder Abführmittel oder in einigen Fällen durch anstrengende Übung (American Psychiatric Association, 2000). Bulimische Patienten haben niedrige β-Endorphin-Spiegel (Brewerton et al., 1992, Waller et al., 1986), was das Essen mit einer Vorliebe oder dem Verlangen nach Süßigkeiten begünstigen könnte. Sie haben auch die Mu-Opioid-Rezeptor-Bindung in der Insula im Vergleich zu Kontrollen verringert, was mit dem kürzlichen Fastenverhalten korreliert (Bencherif et al., 2005). Dies steht im Gegensatz zu der Zunahme, die bei Ratten nach einem Binge beobachtet wurde. Zyklische Bingeing und Nahrungsentzug können zu Veränderungen der Myopioidrezeptoren führen, was dazu beiträgt, das Bingeing-Verhalten zu verstärken.

Wir benutzten die Scheinpräparation, um die mit Bulimie verbundene Reinigung zu imitieren. Die in Abschnitt 5.C. Beschriebene Feststellung, dass intermittierender Zuckerzugriff wiederholt DA als Reaktion auf den Geschmack von Zucker freisetzt, kann für das Verständnis des mit Bulimie verbundenen unangenehmen Verhaltens wichtig sein. DA wurde in die Bulimie einbezogen, indem es mit der hypothalamischen Selbststimulation verglichen wurde, die auch DA ohne Kalorien freisetzt (Hoebel et al., 1992). Bulimische Patienten haben eine niedrige zentrale DA-Aktivität, was sich in der Analyse der DA-Metaboliten in der Rückenmarksflüssigkeit widerspiegelt, was auch auf eine Rolle von DA bei ihren abnormalen Reaktionen auf Nahrungsmittel hinweist (Jimerson et al., 1992).

Die oben beschriebenen allgemeinen Ähnlichkeiten in Verhalten und Gehirnanpassungen mit Zuckerkrankheit und Drogenkonsum stützen die These, dass Fettleibigkeit und Essstörungen wie Bulimie und Anorexie bei manchen Personen Eigenschaften einer „Sucht“ haben können (Davis und Claridge, 1998, Gillman und Lichtigfeld, 1986, Marrazzi und Luby, 1986, Mercer und Inhaber, 1997, Riva et al., 2006). Die Auto-Sucht-Theorie schlug vor, dass einige Essstörungen eine Abhängigkeit von endogenen Opioiden sein können (Heubner, 1993, Marrazzi und Luby, 1986, 1990). Appetitfunktionsstörungen in Form von Essstörungen und Selbsthunger können die endogene Opioidaktivität stimulieren (Aravich et al., 1993).

Bulimische Patienten werden von übermäßigen Mengen an kalorienfreien Süßungsmitteln leiden (Klein et al., 2006), was darauf hindeutet, dass sie von süßer orosensorischer Stimulation profitieren. Wir haben gezeigt, dass das Reinigen von DA in der Accumbens-Gruppe durch sättigungsassoziierte ACh (Abschnitt 5.D.) Unangetastet bleibt. Dieser neurochemische Zustand kann zu übertriebenem Essattacken führen. Darüber hinaus können die Ergebnisse, dass die intermittierende Zuckereinnahme mit Amphetamin kreuzsensibilisiert und die Alkoholaufnahme fördert (Abschnitte 4.D. Und 4.E.), Möglicherweise mit der Komorbidität zwischen Bulimie und Substanzmissbrauch zusammenhängen (Holderness et al., 1994).

6.B. Fettleibigkeit

Diese Untersuchung wurde durch die USPHS-Förderung MH-65024 (BGH), DA-10608 (BGH), DA-16458 (Stipendium an NMA) und die Lane Foundation unterstützt.

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