Orexin-Rezeptoren: Pharmakologie und therapeutische Möglichkeiten (2012)

Annu Rev Pharmacol Toxicol. Autorenmanuskript; verfügbar in PMC 2012 Feb 10.

Veröffentlicht in endgültig bearbeiteter Form als:

PMCID: PMC3058259

NIHMSID: NIHMS277744

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Abstrakt

Orexin-A und -B (auch bekannt als Hypocretin-1 und -2) sind Neuropeptide, die im lateralen Hypothalamus produziert werden und viele Aspekte der Erregung durch die OX1- und OX2-Rezeptoren fördern. In der Tat sind sie für den normalen Wachzustand notwendig, da der Verlust der Orexin-produzierenden Neuronen Narkolepsie bei Menschen und Nagetieren verursacht. Dies hat ein beträchtliches Interesse an der Entwicklung von niedermolekularen Orexin-Rezeptor-Antagonisten als neuartige Therapie zur Behandlung von Schlaflosigkeit erzeugt. Orexin-Antagonisten, insbesondere solche, die OX2 oder OX1- und OX2-Rezeptoren blockieren, fördern deutlich den Schlaf bei Tieren, und die klinischen Ergebnisse sind ermutigend: Mehrere Verbindungen befinden sich in Phase-III-Studien. Da das Orexin-System hauptsächlich die Erregung fördert, werden diese neuen Verbindungen wahrscheinlich die Schlaflosigkeit verbessern, ohne viele der Nebenwirkungen zu erleiden, die bei den gegenwärtigen Medikamenten auftreten.

Stichwort: Hypocretin, Schlaflosigkeit, Hypnose, Beruhigungsmittel, Narkolepsie, Drogenmissbrauch

EINFÜHRUNG

In 1998 entdeckten zwei Gruppen auf der Suche nach neuen Signalmolekülen unabhängig voneinander die Orexin-Neuropeptide und ihre Rezeptoren. Sakurai, Yanagisawa und Kollegen (1) benannten diese Peptide Orexin-A und-B, weil sie ursprünglich die Fütterung förderten (der Begriff Orexin kommt von Orexis, das griechische Wort für Appetit). Das Team um de Lecea und Sutcliffe (2) benannten die Peptide Hypocretin-1 und -2, weil sie im Hypothalamus produziert werden und einige Ähnlichkeiten mit der Inkretin-Familie von Peptiden aufweisen. Im Laufe des letzten Jahrzehnts wurde klar, dass die Orexin-Peptide, obwohl sie nur einen mäßigen Einfluss auf Ernährung und Appetit haben, tiefgreifend auf die Erregung und den Schlaf wirken. In der Tat wird Narkolepsie, eine der häufigsten Ursachen für Schläfrigkeit, durch einen Verlust der Orexin-produzierenden Neuronen verursacht, und dies hat ein starkes Interesse an der Entwicklung von Orexin-Antagonisten als ein neuer Ansatz zur Förderung des Schlafes und zur Behandlung von Schlaflosigkeit ausgelöst.

Fast alle Hypnotika, die in der Klinik verwendet werden, verstärken die GABA-Signalgebung oder verändern die Monoamin-Signalgebung, aber diese Neurotransmitter beeinflussen zahlreiche Gehirnfunktionen, was zu Nebenwirkungen wie unstetigem Gang und Verwirrung führen kann. Im Gegensatz dazu wird von Orexin-Antagonisten erwartet, dass sie Schlaf mit weniger Nebenwirkungen fördern, und die jüngsten großen klinischen Studien sehen vielversprechend aus. In diesem Artikel untersuchen wir die Neurobiologie von Orexin-Signalwegen, kürzlich durchgeführte präklinische und klinische Studien mit Orexin-Antagonisten und mögliche Anwendungen dieser Verbindungen zur Behandlung von Schlafstörungen und anderen Erkrankungen.

ÜBERBLICK ÜBER OREXIN SIGNALING

Orexin Peptide

Orexin-A und -B stammen aus der Spaltung von Prepro-Orexin (1, 2). Orexin-A besteht aus 33-Aminosäuren mit zwei Disulfidbrücken, und Orexin-B ist ein lineares Peptid von 28-Aminosäuren, das wahrscheinlich zwei alpha-Helices bildet (3). Jedes Peptid ist am C-Terminus amidiert, und der N-Terminus von Orexin-A ist ebenfalls mit einem Pyroglutamylrest cyclisiert. Die Peptide sind in dichten Kernvesikeln verpackt und werden höchstwahrscheinlich synaptisch freigesetzt (2). Über die Kinetik der Orexine ist wenig bekannt, aber Orexin-A scheint länger anhaltende Verhaltenseffekte zu induzieren, möglicherweise aufgrund der posttranslationalen Modifikationen (1, 4). Die Orexin-Peptide sind zwischen Menschen und Mäusen hoch konserviert, mit identischen Orexin-A-Sequenzen und nur zwei Aminosäuresubstitutionen in Orexin-B (1). Viele andere Wirbeltiere einschließlich Zebrafische produzieren auch Orexine, aber wirbellose Tiere scheinen Orexin-ähnliche Peptide zu fehlen.

Die Orexin-Peptide werden von einem Neuronencluster im Hypothalamus gebildet, der das Fornix umgibt und sich über den lateralen Hypothalamus erstreckt. Das menschliche Gehirn enthält 50,000-80,000 Orexin-produzierende Neuronen (5, 6), und diese Zellen haben umfangreiche Projektionen zu vielen Hirnregionen (7). Einige der schwersten Projektionen sind Kerne, die Erregung und Motivation regulieren, einschließlich der noradrenergen Neuronen des Locus coeruleus, der histaminergen Neuronen des Tuberomammillinkerns (TMN), der serotonergen Neuronen der Raphe-Kerne und der dopaminergen Neuronen des ventralen Tegmentals Fläche (VTA) (Figure 1). Die Orexin-Neuronen innervieren auch cholinerge und noncholinerge Neuronen im basalen Vorderhirn und projizieren direkt in den Kortex. Durch diese Projektionen ist das Orexin-System gut positioniert, um die Aktivierung vieler neuraler Systeme zu koordinieren, die an verschiedenen Aspekten der Erregung beteiligt sind.

Figure 1 

Das Orexin-System hilft dabei, motivierende Signale in Erregungsreaktionen zu integrieren. Diese schematische Zusammenfassung fasst mögliche Wege zusammen, durch die Signale in Bezug auf Schlaf, Stress, Motivation und Hunger die Orexin-Neuronen aktivieren, um verschiedene Aspekte der Erregung anzuregen. ...

Die Orexin-Neuronen sind auch gut positioniert, um auf eine Vielzahl von neuronalen Signalen zu reagieren (8, 9). Sie erhalten starke Inputs aus Hirnregionen, die auf Stress und autonomen Tonus wie die Amygdala und den Inselcortex sowie auf Kerne, die Belohnung und Motivation regulieren, wie Nucleus accumbens und VTA, reagieren. Informationen über zirkadiane Rhythmen und den Zeitpunkt des Wachzustands können die Orexin-Neuronen über den dorsomedialen Kern des Hypothalamus (DMH) beeinflussen (10). Durch die Integration von Informationen aus diesen verschiedenen Inputs können die Orexin-Neuronen die Erregung über eine Vielzahl von Bedingungen hinweg angemessen fördern. Obwohl noch nicht nachgewiesen, kann eine unangemessene Aktivierung der Orexin-Neuronen in der Nacht zur Schlaflosigkeit beitragen, da Menschen mit Schlaflosigkeit häufig Zeichen von Übererregung wie erhöhte metabolische Rate und sympathischen Tonus zeigen (11, 12).

Orexin-Rezeptoren

Die Orexin-Peptide binden selektiv an die OX1- und OX2-Rezeptoren (OX1R und OX2R, auch bekannt als HCRTR1 und HCRTR2) (1). Dies sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die 7-Transmembran-Domänen und einige Ähnlichkeiten mit anderen Neuropeptid-Rezeptoren aufweisen. OX1R und OX2R sind bei Säugetieren stark konserviert, mit 94% Identität in den Aminosäuresequenzen zwischen Menschen und Ratten (1).

OX1R bindet Orexin-A mit hoher Affinität (IC50 20 nM in einem kompetitiven Bindungsassay), aber es hat eine wesentlich geringere Affinität für Orexin-B (IC50 420 nM) (Figure 2). Diese Selektivität für Orexin-A ist noch deutlicher bei der Messung von Calcium-Transienten in CHO-Zellen, die mit OX1R (EC50 30 nM für Orexin-A gegenüber 2,500 nM für Orexin-B) (1). OX2R teilt 64% Aminosäurehomologie mit OX1R, aber es ist weniger selektiv und bindet sowohl Orexin-A als auch -B mit hoher Affinität (IC50 38 nM bzw. 36 nM) (1). Obwohl sie strukturelle Ähnlichkeiten mit anderen Neuropeptidrezeptoren aufweisen, haben weder OX1R noch OX2R eine signifikante Affinität für Neuropeptid Y, Sekretin oder ähnliche Peptide (1, 13).

Figure 2 

Orexin-Signalmechanismen. Orexin-A-Signale durch OX1R und OX2R, während Orexin-B-Signale hauptsächlich durch OX2R. Intrazelluläre Kaskaden, die durch G-Proteine ​​vermittelt werden, erhöhen das intrazelluläre Kalzium und aktivieren den Natrium / Kalzium-Austauscher, der depolarisiert ...

OX1R- und OX2R-mRNA wird im Gehirn in einem ähnlichen Muster wie Orexin-Nervenendigungen exprimiert (14). Einige Kerne, wie der Locus coeruleus, exprimieren nur OX1R-mRNA und andere, wie das TMN, exprimieren nur OX2R-mRNA. Viele Regionen wie die Raphe-Kerne, VTA, Amygdala und Cortex produzieren beide Rezeptoren, aber ob OX1R und OX2R von denselben Neuronen exprimiert werden, bleibt unbekannt. Die zuverlässigsten Studien, die Orexin-Rezeptoren kartieren, haben die Verteilung von mRNA untersucht; Studien mit Immunfärbung zum Nachweis von Orexin-Rezeptor-Proteinen sollten vorsichtig betrachtet werden, da viele der gegenwärtigen Antiseren unspezifische Färbung erzeugen können.

Die meisten Forschungen haben sich auf das Gehirn konzentriert, aber kleine Mengen von Orexinen und ihren Rezeptoren können an anderer Stelle produziert werden. Die Hoden enthalten moderate Mengen an Präpro-Orexin-mRNA, die Rezeptorexpression scheint jedoch gering zu sein (1, 15). Orexin und OX2R mRNA wurden in der Nebennierenrinde nachgewiesen (15, 16). Orexin-produzierende Neuronen wurden auch in den submukösen und myenterischen Plexus des Magens und des Dünndarms beschrieben (17), aber diese Behauptung ist umstritten, da sie ein Orexin-ähnliches Peptid darstellen kann, das mit Orexin-Antiseren kreuzreagiert (18). Da die Orexin-Peptid-Expression außerhalb des Gehirns niedrig zu sein scheint, ist es unwahrscheinlich, dass Orexin-Antagonisten wesentliche periphere Effekte hervorrufen.

Orexin-Rezeptor-Signalmechanismen

Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass Orexine Neuronen depolarisieren und die Erregbarkeit und Feuerrate für viele Minuten erhöhen (19-22). Im Allgemeinen wird angenommen, dass OX1R an G bindetqund OX2R kann durch G signalisierenq oder Gi/Go, aber Kopplungsmechanismen scheinen sich nach Zelltyp zu unterscheiden und wurden in Neuronen nicht gründlich untersucht (16, 23).

Die akuten Wirkungen von Orexinen werden durch mehrere ionische Mechanismen vermittelt. Einige Neuronen können durch eine Hemmung der Kaliumkanäle, einschließlich der GIRK-Kanäle (G-Protein-regulierten einwärts gerichteten Gleichrichter), stärker erregbar werden (24). Zusätzlich kann die Signalübertragung durch die Orexin-Rezeptoren einen schnellen und anhaltenden Anstieg des intrazellulären Calciums durch spannungsgesteuerte Calciumkanäle, durch transiente Rezeptorpotentialkanäle oder aus intrazellulären Speichern (1, 25-27). Schließlich kann die Aktivierung des Natrium / Calcium-Austauschers zur Erregung von Zielneuronen beitragen (28, 29). Zusätzlich zu diesen postsynaptischen Effekten können Orexine präsynaptisch auf Nervenendigungen wirken, um die Freisetzung von GABA oder Glutamat zu induzieren, wodurch kompliziertere Wirkungen auf stromabwärts gelegene Neuronen erzeugt werden (21, 25). Die Orexin-Signalgebung kann auch eine lang anhaltende Erhöhung der neuronalen Erregbarkeit bewirken: In der VTA erhöhen Orexine die Anzahl von N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) -Rezeptoren in der Zellmembran, wodurch die Neuronen mehrere Stunden lang auf die exzitatorischen Effekte von Glutamat ansprechen (30, 31). Durch diese Mechanismen sollen die Orexine allgemein Neuronen erregen, die viele Aspekte der Erregung fördern.

Die Orexin-produzierenden Neurone produzieren auch Glutamat, Dynorphin und wahrscheinlich andere Neuropeptide, die von Präpro-Dynorphin abgeleitet sind (32, 33). Über die Rolle dieser Co-Neurotransmitter oder die Bedingungen, unter denen sie freigesetzt werden, ist viel weniger bekannt, aber sie können physiologisch signifikant sein. Zum Beispiel erregen Orexine TMN-Neuronen, und die gemeinsame Verabreichung von Dynorphin verringert auch inhibitorische postsynaptische Potentiale, die die Erregung von TMN-Neuronen synergistisch verstärken (34). Im Vergleich zu Mäusen, denen nur die Orexin-Peptide fehlen, haben Mäuse, denen die Orexin-Neuronen fehlen, stärkere Tendenzen zu Fettleibigkeit und Dysregulation des Schlafs mit schneller Augenbewegung (REM) (35, 36). Somit können Orexin-Antagonisten die Wirkungen von Orexinen blockieren, aber Coreleased-Neurotransmitter können noch physiologische Wirkungen haben.

Funktionen des OREXIN-Systems

Orexine und die Kontrolle von Schlaf und Wachheit

Orexine üben einige ihrer stärksten Verhaltenswirkungen auf Erregung und Schlaf aus (Figure 1). Die Injektion von Orexin-A oder -B in die Gehirne von Nagetieren erhöht die Wachheit für einige Stunden merklich, wahrscheinlich durch direkte Erregung von Neuronen im Locus Coeruleus, TMN, Raphe-Kernen, basalem Vorderhirn und Cortex (4, 20, 37-40). Die Orexin-Neuronen sind im Wachzustand physiologisch aktiv - insbesondere im Wachzustand mit motorischer Aktivität - und verstummen dann während des Nicht-REM- und REM-Schlafs (41-43). Folglich sind die extrazellulären Konzentrationen von Orexin-A während der aktiven Aufwachphase bei Ratten hoch und fallen auf ungefähr die Hälfte ihres Höchstwertes während des Schlafes (44). Ein ähnliches Muster wird bei Totenkopfäffchen beobachtet; die höchsten Werte treten am Ende des Tages auf und bleiben hoch, wenn der Affe nachts wach gehalten wird (45). Daher fördern Orexine wahrscheinlich sowohl bei Nagetieren als auch bei Primaten die Erregung während der normalen aktiven Periode. Beim Menschen scheint die tägliche Variation der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) in den Orexinspiegeln viel geringer zu sein (46, 47), aber dies ist wahrscheinlich, weil CSF in der Regel aus der Lendengegend, weit entfernt von den wichtigsten Standorten der Freisetzung gesammelt wird.

Die Notwendigkeit von Orexinen bei der Regulation des normalen Wachzustands ist bei Menschen und Mäusen, denen Orexin-Signale fehlen, offensichtlich. Individuen mit Narkolepsie haben chronische, oft schwere Schläfrigkeit, und diejenigen mit dem vollständigen Narkolepsie-Phänotyp haben einen ungefähr 90% Verlust der Orexin-produzierenden Neuronen zusätzlich zu einer deutlichen Verringerung der CSF-Niveaus von Orexin-A (5, 33, 48, 49). Orexin-Peptid-Knockout-Mäuse scheinen auch eine schwere Schläfrigkeit zu haben, da sie während ihrer aktiven Periode keine langen Wachphasen aufrechterhalten können (50, 51). Interessanterweise haben diese Mäuse fast normale Gesamtmengen an Wachheit, aber ihre Wake-Bouts sind viel kürzer als normal und sie gehen schnell vom Wachzustand in den Schlaf über (52). Ratten und Hunde mit gestörtem Orexin-Signal haben ebenfalls ein ähnliches Verhalten, wobei kurze Wachphasen durch kurze Schlafphasen unterbrochen werden (53, 54). Diese Beobachtungen liefern überzeugende Beweise dafür, dass die Orexin-Peptide für die normale Aufrechterhaltung und Stabilisierung der Wachheit notwendig sind.

Zusätzlich zur chronischen Tagesmüdigkeit erzeugt Narkolepsie Symptome, die wahrscheinlich eine Dysregulation des REM-Schlafs widerspiegeln. Normalerweise tritt REM-Schlaf nur während der üblichen Schlafperiode auf, aber bei Menschen und Tieren mit Narkolepsie kann REM-Schlaf zu jeder Tageszeit auftreten (Figure 3) (36, 55, 56). Darüber hinaus haben narkoleptische Individuen oft lebhafte hypnagogische Halluzinationen oder Schlaflähmung für ein oder zwei Minuten, wenn sie einschlafen oder erwachen, obwohl diese Symptome auch bei normalen Individuen auftreten können, denen Schlaf vorenthalten wurde. Am auffallendsten ist, dass Menschen mit Narkolepsie oft kurze Episoden einer Lähmung haben, die als Kataplexie bekannt sind und durch starke, positive Emotionen ausgelöst werden, wie zum Beispiel durch Lachen oder einen Witz. Leichte Episoden können sich als subtile Schwäche des Gesichts oder des Halses manifestieren, die nur wenige Sekunden dauert, aber in schweren Episoden kann ein Individuum zu Boden zerbröckeln und unbeweglich bleiben, obwohl es bis zu einer oder zwei Minuten bei vollem Bewusstsein ist (57). Mäuse und Hunde mit genetisch gestörtem Orexin-Signal haben auch plötzliche Kataplexie-Episoden mitten im Wachzustand (50, 51, 54). Ungefähr die Hälfte aller Menschen mit Narkolepsie fehlt an Kataplexie, und sie haben oft weniger schwere hypnagogische Halluzinationen und Schlaflähmung. Die meisten dieser weniger betroffenen Individuen haben normale CSF-Werte von Orexin, was darauf hindeutet, dass sie eine weniger ausgedehnte Schädigung der Orexin produzierenden Neuronen haben können (49, 58). Es bedarf weiterer klinischer Forschung, um zu bestimmen, ob Orexin-Antagonisten Halluzinationen, Lähmungen oder andere Anzeichen einer REM-Schlafdysregulation verursachen können, da eine akute Blockade der Orexin-Signalgebung andere Auswirkungen haben kann als die, die durch den chronischen Verlust der Orexin-Peptide entstehen.

Figure 3 

Durchschnittliche Mengen des Schlafs mit schneller Augenbewegung (REM) bei Kontroll- und Narkolepsie-Patienten bei kontinuierlicher Bettruhe für 24 h. Die Aufnahmen wurden zwischen 7 und 8 AM begonnen und die Probanden durften ad libitum schlafen (n = 10 in jeder Gruppe). Angepasst von der Referenz ...

Über die spezifische Rolle von OX1R und OX2R bei der Steuerung von Erregung und Schlaf ist weniger bekannt. Die genetische Deletion von OX1R in Mäusen hat keinen offensichtlichen Einfluss auf Wachheit und Schlaf (59), jedoch verursacht die Störung von OX2R eine moderate Schläfrigkeit ohne Kataplexie (60). Mäuse, denen beide Rezeptoren fehlen, weisen eine schwere Schläfrigkeit auf, die derjenigen ähnlich ist, die in Orexin-Peptid-Knockout-Mäusen beobachtet wird, und sie zeigen auch eine gewisse Kataplexie (61). Zusammenfassend deuten diese Beobachtungen darauf hin, dass Medikamente, die OX2R blockieren, bei der Förderung des Schlafs mäßig wirksam sein sollten, und Medikamente, die sowohl OX1R als auch OX2R blockieren, sollten sehr wirksam sein.

Orexine und die Kontrolle von Appetit, Belohnung und anderen Verhaltensweisen

Wie ihr Name andeutet, spielen die Orexin-Peptide auch eine Rolle bei der Kontrolle des Appetits. Wenn Orexine während der Lichtperiode verabreicht werden, erhöhen sie die Nahrungsaufnahme bei Ratten, obwohl die Antwort viel kleiner ist als bei klassischen appetitstimulierenden Peptiden wie Neuropeptid Y (1, 62). Wenn Orexin-A jedoch in der Dunkelphase gegeben wird, wenn Ratten normalerweise fressen, erhöht es nicht die Nahrungsaufnahme, was darauf hindeutet, dass die Zunahme der Fütterung während der Lichtperiode von einer Zunahme der Erregung (63). Dennoch reagieren die Orexin-Neuronen klar auf Appetit-Signale: Mehrere Studien haben gezeigt, dass 1-2-Tage des Fastens die Orexin-Neuronen aktivieren und die Präpro-Orexin-mRNA grob verdoppeln (1, 64). Zum Teil können diese Appetitsignale durch neurale Eingänge von den bogenförmigen und ventromedialen Kernen des Hypothalamus vermittelt werden (8, 9). Darüber hinaus reagieren die Orexin-Neuronen direkt auf metabolische Signale: Sie werden durch Ghrelin oder niedrige Glukosespiegel (Anzeichen von Hunger) angeregt und durch Leptin gehemmt (ein Indikator für ausreichende Energiespeicher) (65-67). Wenn die Nahrung für mehr als 12 h beraubt wird, haben die Mäuse viel mehr Wachheit und lokomotorische Aktivität, was eine Reaktion auf Hunger sein kann, der Nahrungssuche antreibt. Mäuse, denen die Orexin-Neuronen fehlen, zeigen jedoch viel kleinere Reaktionen bei Nahrungsentzug, was darauf hindeutet, dass Signale in Verbindung mit Hunger durch die Orexin-Neuronen wirken, um Erregung, Nahrungssuche und andere adaptive Verhaltensweisen zu steuern (66).

Erweckung als Reaktion auf den Hunger kann Teil einer viel breiteren Rolle des Orexin-Systems bei der Reaktion auf hervorstechende und potentiell lohnende Reize sein. Dopaminerge Neuronen der VTA innervieren stark Nervenzellen des Nucleus accumbens, und dieser mesolimbische Weg spielt eine zentrale Rolle bei der Sucht nach den meisten Missbrauchsdrogen. Dieser Weg kann auch zu den hedonischen und motivierenden Aspekten alltäglicher Reize wie Nahrung und sexuellem Verhalten beitragen. Die Orexin-Neuronen werden durch Belohnungen wie Nahrung oder Morphin aktiviert (64, 68) und Orexine erregen über OX1R und OX2R direkt Neuronen der VTA und des Nucleus accumbens (69, 70). Orexine machen auch VTA-Neuronen erregbarer, indem sie die Expression von NMDA-Rezeptoren auf der Zelloberfläche für viele Stunden erhöhen (30, 31). Diese Form der Langzeitpotenzierung kann der lokomotorischen Sensibilisierung zugrunde liegen, die bei Ratten beobachtet wird, die wiederholt mit Kokain behandelt wurden, da beide Reaktionen durch Vorbehandlung mit einem OX1R-Antagonisten blockiert werden können (30, 71). Daher können Orexine akut und chronisch die Aktivität in Pfaden verstärken, die Tiere dazu motivieren, nach Drogen, Nahrungsmitteln oder anderen Belohnungen zu suchen.

Die Orexin-Neuronen können auch zur Verhaltens- und autonomen Reaktion auf einige Formen von Stress beitragen (72). Belastende Reize wie Fußschock aktivieren die Orexin-Neuronen, höchstwahrscheinlich über Corticotropin-Releasing-Faktor (73). Wenn Orexin-Peptid-Knockout-Mäuse mit dem Stress einer eindringenden Maus in ihrem Käfig konfrontiert sind, haben sie einen geringeren Anstieg des Blutdrucks und der Fortbewegung als Wildtyp-Mäuse (WT) (74). Darüber hinaus reduziert der OX1R / OX2R-Antagonist Almorexant autonome Reaktionen auf verschiedene Stressoren, insbesondere solche, die eine hohe Wachsamkeit erfordern (75). Es gibt jedoch wenig Hinweise darauf, dass Orexin-Antagonisten die Angst reduzieren, und es bleibt eine offene Frage, ob Orexine die Reaktionen auf Stress unabhängig von ihren Auswirkungen auf die Erregung regulieren.

Die Orexin-Peptide beeinflussen auch die autonome Kontrolle und den Stoffwechsel. Orexine regen direkt Neuronen an, die den autonomen Tonus regulieren (76, 77), und Orexine erhöhen Blutdruck, Herzfrequenz, Sympathikotonus und Plasma Noradrenalin (78). Unter normalen Bedingungen haben Orexine wahrscheinlich einen geringen Einfluss auf den autonomen Basaltonus und die metabolische Rate, da Orexin-Peptid-Knockout-Mäuse einen etwas niedrigeren Blutdruck haben und Mäuse, denen die Orexin-Neuronen fehlen, haben einen geringeren Energieaufwand während der Ruhezeit und sind leicht adipös (35, 79, 80). In der Tat sind viele Menschen mit Narkolepsie leicht übergewichtig, obwohl sie weniger essen als normal (81, 82). Dies könnte auf eine niedrigere Stoffwechselrate oder vielleicht weniger körperliche Aktivität zurückzuführen sein, da Orexin-Peptid-Knockout-Mäuse viel weniger lokomotorische Aktivität als normal haben (51, 83).

Zusammengenommen deuten diese Verhaltens- und physiologischen Effekte darauf hin, dass die Orexin-Neuropeptide viele Aspekte der Erregung koordinieren. Orexine fördern und stabilisieren den Wachzustand, hemmen und regulieren den REM-Schlaf und erhöhen die Fortbewegung und den Sympathikotonus. Höchstwahrscheinlich ist das Orexin-System während der gesamten Wachphase aktiv, und es kann besonders aktiv sein, wenn es durch interne Signale wie Stress oder externe Signale wie die Aussicht auf eine Belohnung angetrieben wird. Diese Beobachtungen, gekoppelt mit den Einschränkungen der derzeitigen Therapien, liefern die Hauptgründe für die Entwicklung von Orexin-Antagonisten als einen neuen und selektiven Ansatz zur Verringerung der Erregung und zur Verbesserung der Schlaflosigkeit.

SCHLAFLOSIGKEIT

Überblick über Schlaflosigkeit

Schlaflosigkeit ist ein häufiges klinisches Problem, das zahlreiche Auswirkungen auf Einzelpersonen und die Gesellschaft hat. Menschen mit Schlafstörungen haben oft Schwierigkeiten, Schlaf zu initiieren oder beizubehalten, und zu den Folgen am Tag gehören Müdigkeit, Unaufmerksamkeit und Schwierigkeiten mit der Schule oder der Arbeit. Die meisten von ihnen haben vorübergehende Schlaflosigkeit im Zusammenhang mit Stress, Krankheit oder Veränderungen im Zeitplan erlebt, aber 10-20% der Menschen haben chronische Schlaflosigkeit - dh anhaltende Probleme schlafen mehr als 3 Nächte pro Woche (84, 85). Personen mit Schlaflosigkeit erleben oft tagsüber Müdigkeit, schlechte Laune und eingeschränkte Lebensqualität in einem Ausmaß vergleichbar mit Menschen mit kongestiver Herzinsuffizienz oder Depressionen (86). Menschen mit Schlaflosigkeit haben auch eine verminderte Produktivität, höhere Fehlarbeitsraten und ein erhöhtes Risiko für Depressionen oder Drogenmissbrauch (87, 88). In 1995 wurden die direkten Kosten, die auf Schlaflosigkeit in den Vereinigten Staaten zurückzuführen sind, auf $ 14 Milliarden pro Jahr geschätzt, wobei $ 2 Milliarden für Medikamente ausgegeben wurden (89), und die Kosten sind jetzt sicherlich viel höher.

Schlaflosigkeit ist eine Störung, bei der ein Individuum anfällig für Schlafstörungen ist, und eine Vielzahl von Faktoren kann den Schlaf verschlechtern (90). Schlaflosigkeit tritt häufiger bei Frauen und älteren Erwachsenen auf und tritt häufig bei Menschen mit Depressionen, Angstzuständen, Demenz, Drogenmissbrauch und anderen psychiatrischen Erkrankungen auf. Maladaptive Verhaltensweisen wie unregelmäßige Schlafzeiten, starker Koffeinkonsum und Alkoholabhängigkeit tragen oft dazu bei. Schlaflosigkeit tritt auch bei Störungen auf, die den Schlaf stören, wie z. B. Schmerz, Schlafapnoe, Syndrom der unruhigen Beine und Störungen des zirkadianen Rhythmus, bei denen die innere Uhr des Körpers nicht synchron mit der gewünschten Schlafenszeit ist. Gelegentlich hat die Schlaflosigkeit keine offensichtliche medizinische oder psychiatrische Ursache und gilt als primäre Schlaflosigkeit. Daher konzentrieren sich viele Kliniker zuerst auf die Behandlung der Depression des Patienten, kontraproduktives Verhalten oder andere erschwerende Faktoren (91), aber diese Ansätze sind manchmal unzureichend oder unpraktisch, und viele Patienten profitieren von schlaffördernden Medikamenten.

Aktuelle Behandlungen für Schlaflosigkeit

Ärzte behandeln häufig Insomnie mit Benzodiazepin-Rezeptor-Agonisten (BzRAs), die positive allosterische Modulatoren von GABA sindA Signale, die die neuronale Aktivität weitgehend hemmen. Nonbenzodiazepine (z. B. Zolpidem, Zaleplon) unterscheiden sich in ihrer Struktur von den herkömmlichen Benzodiazepinen (z. B. Lorazepam, Diazepam), und einige binden vorzugsweise α1 Untereinheit der GABAA Rezeptor. Wie sie Schlaf fördern, ist unbekannt, aber sie können die GABAerge Hemmung von weckfördernden Neuronen verstärken und die kortikale Aktivität global reduzieren. BzRA beschleunigen häufig den Beginn des Schlafes, reduzieren die Anzahl der Erregungszustände aus dem Schlaf und können die Gesamtmenge des Schlafs erhöhen. Einige Studien haben auch Verbesserungen in der Wachheit und im Wohlbefinden während des Tages gezeigt (92). Eine Toleranz gegenüber BzRA ist selten, und zwei Studien mit Nonbenzodiazepinen haben eine gute Wirksamkeit bis zu 6 Monaten gezeigt (92, 93).

Sedierende Antidepressiva wie Trazodon, Amitriptylin und Doxepin sind ebenfalls beliebt bei der Behandlung von Schlafstörungen, vielleicht weil sie die gleichzeitige Depression verbessern können und weniger wahrscheinlich Toleranz und Abhängigkeit verursachen. Wie diese Medikamente den Schlaf fördern, ist nicht gut verstanden, aber sie können dies tun, indem sie die Wirkung von weckfördernden Neurotransmittern wie Serotonin, Histamin, Noradrenalin und Acetylcholin blockieren. Obwohl Antidepressiva zu den beliebtesten Hypnotika gehören, gibt es nur wenige klinische Studien zu ihrer Wirksamkeit und Sicherheit bei Schlaflosigkeit (94).

Eine Vielzahl von anderen Medikamenten wird zur Behandlung von Schlaflosigkeit eingesetzt. Melatonin und der Melatonin-Agonist Ramelteon sind mäßig wirksam bei der Verbesserung des Schlafbeginns und haben neben gelegentlichen Kopfschmerzen wenige Nebenwirkungen (95). Ramelteon wurde nicht so häufig verschrieben wie erwartet, vielleicht weil die Verbesserungen des Schlafs bescheiden sind und die Patienten wenig von der Sedierung erfahren, die BzRA anbietet. Antipsychotika wie Olanzapin können sehr sedierend wirken, haben aber eine relativ hohe Inzidenz von Nebenwirkungen. Das Antihistaminikum Diphenhydramin ist in frei verkäuflichen Schlafmitteln beliebt, aber wie bei den Antidepressiva haben sich nur wenige Studien mit der klinischen Wirksamkeit und Sicherheit dieser und anderer älterer Medikamente befasst.

Einschränkungen der aktuellen Hypnotik

Die meisten Medikamente, die zur Behandlung von Schlaflosigkeit verwendet werden, verändern die Neurotransmission in weit verbreiteten GABA-, monoaminergen und cholinergen Systemen, so dass die Tatsache, dass diese Medikamente eine Vielzahl von Nebenwirkungen hervorrufen können, nicht überraschend ist (Tabelle 1). GABA ist der primäre hemmende Neurotransmitter im Gehirn und beeinflusst nahezu jedes Verhaltenssystem, einschließlich derer, die Kognition, Gang, Gleichgewicht und Stimmung steuern. BzRAs sind im Allgemeinen gut verträglich, aber Sedierung und mentale Benachteiligung am Morgen kann lästig sein, besonders mit länger wirkenden Mitteln. Gelegentlich kann es bei Patienten zu einer Amnesie für Ereignisse um den Zeitpunkt der Dosierung kommen, und selten können BzRAs zu Schlafwandeln und ähnlichen Verhaltensweisen führen. Nachdem ein BzRA gestoppt wurde, kann eine Rückfall-Schlaflosigkeit für eine oder zwei Nächte auftreten, hauptsächlich bei kurz wirkenden Medikamenten. Atemdepression ist bei normalen Dosen kein allgemeines Problem, aber diese Sedativa können die Schlafapnoe verschlechtern. Bei älteren Erwachsenen sind Stürze, Verletzungen und Verwirrtheit sowohl bei BzRA als auch bei Antidepressiva häufiger (96, 97). Abhängigkeit und Missbrauch von BzRA können vor allem bei Patienten mit Drogenmissbrauch in der Vergangenheit Anlass zur Sorge geben (98, 99).

Tabelle 1 

Nebenwirkungen von konventionellen Hypnotika und mögliche Auswirkungen von Orexin-Antagonisten. Die Nebenwirkungen konventioneller Medikamente sind gut dokumentiert, aber über die klinischen Wirkungen von Orexin-Antagonisten ist wenig bekannt. Einige Effekte wie Morgensedierung ...

Einige Ärzte empfinden Antidepressiva als sicherer als BzRAs, aber im Allgemeinen treten Nebenwirkungen häufiger auf. Wie bei den BzRA können Nebenwirkungen Sedierung und Verwirrtheit während des Tages einschließen. Antidepressiva mit anticholinergen Eigenschaften können zu trockener Mund- oder Harnretention führen, und solche, die noradrenerge Signale blockieren, verursachen gelegentlich orthostatische Hypotonie. Gewichtszunahme und Arrhythmien sind ebenfalls problematisch. Antipsychotika können Hypotonie, Gewichtszunahme und extrapyramidale Reaktionen hervorrufen, und Antihistaminika können anhaltende Sedierung, beeinträchtigte Wahrnehmung und Gewichtszunahme verursachen.

Da das Orexin-System hauptsächlich die Erregung fördert, haben Orexin-Antagonisten das Potenzial, den Schlaf selektiv zu fördern und weniger Nebenwirkungen zu verursachen. Abhängigkeit und Missbrauch sollten weniger Anlass zur Sorge geben, da Tierversuche gezeigt haben, dass Orexin-Antagonisten tatsächlich die Suche nach Drogen reduzieren (69, 100-102). Unwucht und Stürze sollten kein Problem darstellen, da es keine Hinweise darauf gibt, dass das Orexin-System das Gleichgewicht oder den Gang direkt beeinflusst. Die Folgen einer Überdosierung sollten nicht zu bedenklich sein, da Orexin-Antagonisten die Atmung nicht signifikant drosseln oder den Blutdruck beeinflussen sollten. Mögliche Nebenwirkungen von Orexin-Antagonisten, einschließlich der Enthemmung des REM-Schlafs, werden im Folgenden diskutiert, aber insgesamt gehen viele Forscher davon aus, dass diese Medikamente den Schlaf fördern sollten, ohne viele der Nebenwirkungen zu haben, die bei derzeitigen Medikamenten auftreten. Da Orexin-Antagonisten einen neuen Wirkungsmechanismus haben, haben sie auch das Potenzial, Schlaflosigkeit bei Patienten zu verbessern, die andere Wirkstoffe als unwirksam befunden haben. In laufenden klinischen Studien sollten die Vorteile und Einschränkungen von Orexin-Rezeptor-Antagonisten besser definiert werden.

PHARMAKOLOGIE VON OREXIN-ANTAGONISTEN

Mehrere Gruppen haben schnell niedermolekulare Orexin-Antagonisten entwickelt und charakterisiert (Übersichtsartikel siehe Referenzen) 103-106). Viele dieser Verbindungen erhöhen den Schlaf bei Nagetieren und Hunden stark, und die OX1R / OX2R-Antagonisten Almorexant und MK-4305 fördern den Schlaf beim Menschen (107, 107a).

Präklinische Pharmakologie

Kurz nach der Entdeckung der Orexine begann GlaxoSmithKline (GSK) mit der Entwicklung von Antagonisten, einschließlich einer Reihe von heterocyclischen Harnstoffverbindungen (108-110). Unter diesen wurde der OX1R-Antagonist SB-334867 ausgiebig untersucht, da er eine günstige präklinische Pharmakokinetik aufweist und leicht verfügbar ist (Tabelle 2). Seine Affinität zu OX1R ist ~ 50-fach höher als zu OX2R, aber einige In-vivo-Studien mit hohen Dosen sollten mit Vorsicht betrachtet werden, da diese Dosen beide Rezeptoren blockieren können. Darüber hinaus hat GSK andere selektive Antagonisten beschrieben, einschließlich SB-408124 und SB-410220, die in Bindungsstudien eine ~ 50-fache Selektivität für menschliches OX1R aufweisen, und SB-674042, die> 100-fach selektiv ist (108, 109, 111, 112). In 2009 gab GSK bekannt, dass SB-649868, ein dualer OX1R / OX2R-Antagonist, den REM- und den Nicht-REM-Schlaf bei Ratten und Krallenaffen fördert (113). Detaillierte präklinische pharmakologische Daten zu diesem Molekül wurden nicht veröffentlicht, aber SB-649868 hat klinische Phase-II-Studien begonnen (114).

Tabelle 2 

Strukturen einiger der wichtigsten Orexin-Antagonisten und ihre Affinitäten für die OX1- und OX2-Rezeptoren

In 2007 veröffentlichte Actelion eine detaillierte Beschreibung von Almorexant (ACT-078573), einem starken dualen Orexin-Rezeptor-Antagonisten, mit IC50 Werte von 13 nM und 8 nM in zellbasierten Assays für humanes OX1R bzw. OX2R (103, 107). Almorexant scheint ein kompetitiver Antagonist von OX1R und ein nicht-kompetitiver Antagonist von OX2R zu sein (115). Es ist hochselektiv mit geringer Affinität für mehr als 90 andere potenzielle Ziele; es ist ~ 99% Protein gebunden in Ratte und Mensch; es hat eine geringe bis mäßige Bioverfügbarkeit mit oraler Dosierung bei Ratten (8-34%) und Hunden (18-49%); und es durchdringt das Gehirn gut. Almorexant hat eine gute Absorption bei Hunden (Tmax = 0.5-2 h) mit einer Eliminationshalbwertszeit von 8-9 h. Die orale Verabreichung von Almorexant an Ratten erhöhte dosisabhängig den Nicht-REM- und REM-Schlaf, wenn sie während der aktiven Phase gegeben wurden, ohne dass die Wirksamkeit über die 5-Behandlungsnächte hinweg verloren ging (107, 116). Im Gegensatz dazu hatten Ratten, die mit Zolpidem behandelt wurden, mehr Nicht-REM-Schlaf, aber weniger REM-Schlaf und entwickelten Toleranz über einige Nächte der Dosierung (107). Wenn Almorexant jedoch während der Ruhezeit verabreicht wurde, hatte es weniger Auswirkungen auf den Schlaf, was darauf hindeutet, dass das Medikament am wirksamsten ist, wenn Orexin-Tonus und Weckaktivität hoch sind (107, 117) (Siehe auch Referenz.) 112). Die Wirkung von Almorexant auf den autonomen Tonus ist relativ gering; bei Ratten, die erkundet werden durften, reduzierte es leicht die Herzfrequenz und den Blutdruck, hatte aber in der Ruhezeit wenig Wirkung (75). Bei Hunden reduzierte es die Bewegungsaktivität ohne signifikante Auswirkungen auf Körpertemperatur, Blutdruck oder Herzfrequenz (107). Mit dieser günstigen Pharmakologie und starken schlaffördernden Wirkungen bei Tieren verfolgte Actelion anschließend klinische Studien mit Almorexant, die nachfolgend beschrieben werden.

Merck hat eine Reihe von Orexin-Rezeptor-Antagonisten in verschiedenen Strukturklassen entwickelt (104, 105, 118, 119). DORA-1 ist ein potenter, doppelter Orexin-Rezeptor-Antagonist aus einer Prolinbisamid-Reihe (120). Es hat günstige pharmakologische Eigenschaften in Tieren, hat eine hohe Affinität für sowohl OX1R als auch OX2R, hat eine gute Penetration des Gehirns und ist bei Ratten mäßig bioverfügbar. In vivo blockiert DORA-1 den durch Orexin induzierten Anstieg der Fortbewegung und fördert dosisabhängig den Schlaf bei Ratten (121). Ein weiterer oral bioverfügbarer dualer Orexin-Rezeptor-Antagonist, DORA-5, stammt von a N, N-disubstituiertes 1,4-Diazepan-Gerüst (118, 122). Diese Verbindung ist in zellbasierten Assays potent und antagonisiert die Orexin-A-induzierte neuronale Feuerung in Ratten-Dorsal-Raphe-Neuronen. DORA-5 reduzierte auch die lokomotorische Aktivität der Ratte und reduzierte wirksam die aktive Nachtruhe, während sie den REM- und den Nicht-REM-Schlaf erhöhte (122). MK-4305 ist ein potenter und selektiver dualer Orexin-Rezeptor-Antagonist aus der Diazepan-Serie, der nanomolaren Antagonismus in zellbasierten Assays (OX1R IC50 = 50 nM, OX2R IC50 = 56 nM) und> 6,000-fache Selektivität gegen eine Gruppe von 170 Rezeptoren und Enzymen. Diese Verbindung ist oral bioverfügbar, hat eine gute Hirnpenetranz und zeigt eine Orexinrezeptorbelegung im Rattenhirn. In Schlafstudien an Nagetieren reduzierte MK-4305 das aktive Wach dosisabhängig und erhöhte den REM- und Nicht-REM-Schlaf, wenn es oral mit 10, 30 und 100 mg kg - verabreicht wurde1. Unterstützt durch diese ermutigenden präklinischen Ergebnisse ist MK-4305 in die klinische Entwicklung (123).

Hoffmann-La Roche hat einen potenten OX2R-Antagonisten namens EMPA entwickelt, der eine> 900-fache Selektivität bei der Bindung an OX2R über OX1R aufweist (124). Diese Verbindung reduziert die spontane Fortbewegung und blockiert die Zunahme der Fortbewegung, die durch ein Orexin-B-Fragment induziert wird, aber ihre schlaffördernden Wirkungen wurden nicht offenbart.

Forscher von Johnson & Johnson beschrieben potente substituierte 4-Phenyl- [1,3] dioxane mit einer> 800-fachen Selektivität für die Antagonisierung von OX2R (125). Diese Gruppe berichtete kürzlich, dass JNJ-10397049 (ein OX2R-Antagonist) und Almorexant signifikant den REM- und den Nicht-REM-Schlaf erhöhten und die aktive Wachentwicklung reduzierten (112). Im Gegensatz dazu hatte der OX1R-Antagonist SB-408124 keine signifikanten Auswirkungen auf den Schlaf bei Ratten, was die allgemeine Beobachtung stützt, dass die weckfördernden Wirkungen von Orexinen hauptsächlich durch OX2R oder eine Kombination von OX1R und OX2R vermittelt werden.

Andere Unternehmen haben Orexin-Antagonisten identifiziert, aber die verfügbaren Daten beschränken sich hauptsächlich auf die In-vitro-Charakterisierung (siehe Referenzen) 105 und 106 für Bewertungen). Das Banyu Tsukuba Research Institute hat eine Reihe von Tetrahydroisochinolinamidverbindungen mit einer 45- bis 250-fachen Selektivität für OX2R gegenüber OX1R mit guter Löslichkeit und Selektivität gegen eine Gruppe von> 50 Rezeptoren und Enzymen beschrieben (126). Sanofi-Aventis präsentierte Patente für mehrere Antagonisten mit einer Selektivität von 20- bis 600-Faltung für OX1R sowie ausgewogenere Antagonisten mit 5- bis 20-facher Selektivität für OX1R gegenüber OX2R. Biovitrum berichtete über Verbindungen mit Potenzen von 30 nM bis 2 mM für OX1R.

Klinische Pharmakologie

Von den Zulassungsbehörden wurden keine Orexin-Rezeptor-Antagonisten zur Zulassung eingereicht, aber Actelion, GlaxoSmithKline und Merck haben jeweils über eine aktive klinische Entwicklung von Orexin-Rezeptor-Antagonisten für Insomnie berichtet.

Actelion präsentierte ermutigende Phase-I-Daten zu den schlaffördernden Wirkungen von Almorexant in 2007 (107). Bei gesunden jungen Männern wurde Almorexant bis zu 1000 mg ohne schwerwiegende unerwünschte Ereignisse gut vertragen (107). Die Verbindung zeigte eine schnelle Absorption (Tmax = 1.0 bis 2.3 Stunden) und proportionale Zunahme der Exposition auf der Grundlage von Plasma-AUC-Messungen bei Dosen von 100 mg bis 1000 mg. Almorexant hatte eine biphasische Eliminierungskinetik mit einer Halbwertszeit von 6.1 bis 19.0 Stunden. Dosen von 200 bis zu 1000 mg reduzierten die Latenz signifikant, um in den Nicht-REM-Schlaf einzutreten, erhöhten die Schlafmenge und erhöhten subjektive Schläfrigkeitsgefühle (107).

In einer Phase-II-Doppelblindstudie mit 147-Patienten mit primärer Insomnie, 200 oder 400 mg Almorexant, die unmittelbar vor der Schlafperiode verabreicht wurden, wurde die Schlafeffizienz dosisabhängig von einer Grundlinie von ~ 75% auf ~ 85% der Nacht erhöht (127). Die gleichen Dosen hatten auch eine Tendenz, den Schlaf nach dem Schlaf durch 35-55 Minuten zu verbessern und die Latenz zu persistentem Schlaf zu verkürzen. Subjektive Eindrücke von Schlaflatenz und Schlafmengen tendierten ebenfalls dazu, sich zu verbessern. Wie zu erwarten war, war die Latenz für den Eintritt in den REM-Schlaf leicht verkürzt und die Menge an REM-Schlaf war leicht erhöht. Seit 2008 führt Actelion Phase-III-Studien mit Almorexant in Dosen von 100 mg und 200 mg durch.

GlaxoSmithKline berichtete, dass ihr OX1R / OX2R-Antagonist SB-649868 dosisabhängig den Schlaf bei 10 und 30 mg in einem Modell der Schlaflosigkeit erhöhte, in dem der Schlaf gesunder Freiwilliger durch Lärm gestört war (113). Diese Verbindung schien auch keine restliche morgendliche Sedierung zu haben. Studien an Insomnie-Patienten zeigten, dass SB-649868 die Latenz zu persistierendem Schlaf und Schlaf nach Schlafbeginn reduzierte und die Gesamtschlafzeit erhöhte (114). Aufgrund einer nicht beschriebenen präklinischen Toxizität wurde die Entwicklung von SB-649868 in der späten 2007-Studie auf Eis gelegt, ist aber derzeit in der Phase-II-Entwicklung (128). GSK hat sich mit Actelion in 2008 zusammengeschlossen, um Almorexant gegen Schlaflosigkeit zu entwickeln.

MK-4305 ist ein OX1R / OX2R-Antagonist, der von Merck zur Behandlung von Schlafstörungen entwickelt wurde. Diese Verbindung hat günstige pharmakokinetische Eigenschaften und eine gute präklinische Wirksamkeit (123). In 2009 führte Merck Phase-II-Studien mit MK-4305 bei Schlaflosigkeitspatienten durch, und in 2010 gaben sie bekannt, dass MK-4305 in die Phase-III-Entwicklung eingetreten sei.

Diese Verbesserungen in der Einleitung und Aufrechterhaltung des Schlafes mit Orexin-Antagonisten liefern wichtige Unterstützung für die Entwicklung von Orexin-Antagonisten als neue Behandlung für Schlaflosigkeit. Mehrere unabhängig voneinander entwickelte Verbindungen zeigen ähnliche Effekte, wobei sich der Nicht-REM- und REM-Schlaf von dem mit herkömmlichen Hypnotika beobachteten Muster unterscheidet.

Mögliche nachteilige Auswirkungen

Bisher liegen nur wenige Informationen über die nachteiligen Wirkungen von Orexin-Antagonisten vor, aber auf der Grundlage der verfügbaren Beweise und der vorhergesagten Auswirkungen der Orexin-Blockade könnte man erwarten, dass Orexin-Antagonisten ein besseres unerwünschtes Ereignisprofil haben werden als viele derzeit verfügbare Hypnotika (Tabelle 1). Orexin-Antagonisten können ihre eigenen spezifischen Bedenken haben und zusätzliche klinische Daten sind erforderlich. Im Gegensatz zu BzRA sollten sie jedoch wenig Potenzial für missbräuchliche oder instationäre Gangart haben, und im Gegensatz zu sedierenden Antidepressiva ist es unwahrscheinlich, dass sie autonome Nebenwirkungen wie Orthostase verursachen.

Morgen- oder Tagesschläfrigkeit kann ein Problem für Medikamente sein, die nach dem Aufwachen weiterhin Orexin-Signalstoffe blockieren. Möglicherweise würde sich diese Schläfrigkeit anders darstellen als bei BzRA, weil Menschen mit Narkolepsie beim Aufwachen oft wachsam und später am Tag schläfrig sind. Daher wird es in klinischen Studien wichtig sein, die Schläfrigkeit während des ganzen Tages zu überwachen, nicht nur am Morgen.

Im Gegensatz zu anderen Hypnotika können Orexin-Antagonisten eine Dysregulation des REM-Schlafes verursachen, wie sie bei Narkolepsie auftritt. Hypnagoge Halluzinationen und Schlaflähmung können um den Beginn des Schlafes oder beim Erwachen auftreten, obwohl sie nicht gemeldet wurden. Im Allgemeinen sind diese Symptome beunruhigend, aber flüchtig, und sie sollten mit Patientenschulung und Dosisreduktion beherrschbar sein. Das Potenzial für Kataplexie ist ein größeres Problem, da ein plötzlicher Sturz zu Verletzungen führen kann, während Menschen mit Narkolepsie während ihrer Schlafperiode nur selten Kataplexie haben und bei Ratten, Hunden und Menschen trotz hoher Rezeptorblockade keine Kataplexie mit Almorexant beobachtet wurde (107). Diese Studien haben jedoch möglicherweise eine Neigung zur Kataplexie übersehen, da sie normalerweise durch starke, positive Emotionen ausgelöst wird (z. B. Lachen über einen großen Scherz) und im Labor schwer zu entlocken ist (57, 129). Darüber hinaus durften Tiere und Subjekte in den meisten Studien schlafen, was eine Tendenz zur Kataplexie verschleiern konnte. Höchstwahrscheinlich wird Kataplexie nur bei ungewöhnlichen Umständen eine Rolle spielen, die mit der beabsichtigten klinischen Verwendung nicht vereinbar sind, beispielsweise wenn ein Patient nach der Einnahme einer hohen Dosis eines Orexin-Antagonisten hellwach und gesellig ist.

Wenn man bedenkt, dass Orexine die Wachheit fördern und den REM-Schlaf unterdrücken, mag es seltsam und überraschend sein, dass einige Menschen mit Narkolepsie mäßig fragmentierten Schlaf, Schlafwandeln während des Nicht-REM-Schlafs und Bewegungen während des REM-Schlafes, bekannt als REM-Schlafverhaltensstörung, haben können.130). Möglicherweise sind diese Symptome eine Folge von chronischem Orexmangel oder Verletzung von anderen Neuronen als denen, die Orexine produzieren. Da diese Symptome mit aktuellen Modellen schwer zu erklären sind, ist es schwierig, vorherzusagen, ob sie mit Orexin-Antagonisten auftreten können. Bei Hunden verstärkte Almorexant jedoch das Zucken der distalen Teile der Gliedmaßen während des Schlafs (107), und klinische Studien sollten auf Bewegungen oder andere Störungen des Schlafes überwachen.

Orexin-Signaltransduktion scheint die Aktivität in den mesolimbischen Signalwegen zu verstärken, die Belohnung und Motivation regulieren, und verringerte Aktivität in diesem System könnte die Stimmung oder Motivation verschlechtern. Menschen mit Narkolepsie können eine höhere Prävalenz von Depression aufweisen (131), obwohl es nicht bekannt ist, ob dies eine direkte Folge einer verminderten Orexin - Signalgebung oder eine Reaktion auf die Herausforderung einer chronischen Krankheit ist. Alternativ könnte besserer Schlaf bei Patienten mit Depression die Stimmung verbessern. Da viele Patienten mit Schlafstörungen eine Depression haben, sollten Kliniker auf Stimmungsschwankungen achten.

BzRAs können die Atmung herabsetzen und obstruktive Schlafapnoe oder schwere Lungenerkrankung verschlechtern, und eine Überdosierung kann tödlich sein, insbesondere wenn sie in Kombination mit Alkohol oder anderen Sedativa verwendet wird. Orexin-Knockout-Mäuse haben eine relativ normale Grundlinienventilation (132) scheint es unwahrscheinlich, dass Orexin-Antagonisten die Atemwege signifikant reduzieren würden. Sie können jedoch die Reaktion auf Hyperkarbie reduzieren. Hoher CO-Gehalt2 Erhöhung der Atemfrequenz und des Tidalvolumens, und Orexin-Antagonisten können diese Reaktion insbesondere im Wachzustand abstumpfen (132, 133). Daher kann es sinnvoll sein, Orexin-Antagonisten bei Patienten mit Hyperkarbie, z. B. bei Patienten mit schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) oder Atemmuskelschwäche, eng zu untersuchen.

Ob Orexin den Appetit oder den Stoffwechsel beim Menschen beeinflusst, bleibt unklar, aber Menschen und Mäuse mit Narkolepsie neigen dazu, leicht übergewichtig zu sein, obwohl sie scheinbar weniger essen als normal (35, 80, 81). Daher kann Orexin-Mangel die Stoffwechselrate senken, und Orexin-Antagonisten könnten eine leichte Gewichtszunahme fördern, wenn sie chronisch verabreicht werden. In der Praxis werden Orexin-Antagonisten hauptsächlich nachts verabreicht, und normale Orexin-Signalgebung während des Tages sollte jegliche Reduktion des Metabolismus oder Hungers in der Nacht ausgleichen.

BzRAs und sedierende Antidepressiva können zu unsicherem Gang, Schwindel und Stürzen führen, aber diese sind wahrscheinlich keine Probleme mit Orexin-Antagonisten, da das Kleinhirn und die vestibulären Kerne im Wesentlichen keine Orexin-Fasern und -Rezeptoren aufweisen (7, 14). Orexin-Knockout-Mäuse laufen mit normaler Geschwindigkeit (51, 83) und Ratten, die mit EMPA oder Almorexant-Gleichgewicht auf einem rotierenden Stab gut behandelt wurden (124, 134). Pilotstudien mit Almorexant beim Menschen zeigten nur geringe Erhöhungen des Körpergewichts 1-3 h nach der Dosierung (135), so scheint es unwahrscheinlich, dass Orexin-Antagonisten das Sturzrisiko wesentlich erhöhen werden.

Orexin-Antagonisten sollten bei Patienten mit Narkolepsie wahrscheinlich vermieden werden, da sie einige der Symptome der Patienten verschlechtern könnten. Diese Verbindungen könnten auch ein höheres Risiko haben, während des Tages bei anderen Störungen, bei denen die Orexin-produzierenden Neuronen verletzt sind, wie z. B. Parkinson-Krankheit und schwere traumatische Hirnverletzung, Narkolepsie-ähnliche Wirkungen zu erzeugen (136-138). Daher könnten Kliniker bei diesen Patienten erwägen, eine Behandlung mit niedrigen Dosen zu beginnen.

Einige Forscher haben in Frage gestellt, ob es sinnvoll ist, Verhaltenseffekte ähnlich wie Narkolepsie zu erzeugen (139), aber insgesamt scheint es, dass Orexin-Antagonisten Schlaf mit weniger und weniger schädlichen Nebenwirkungen als viele aktuelle Hypnotika fördern sollten. Laufende klinische Studien beobachten aufmerksam alle Symptome, die mit der Dysregulation des REM-Schlafs zusammenhängen, und achten auch auf fragmentierten Schlaf, Bewegungen während des Schlafs und eine Verschlechterung der Stimmung. Die Sedierung am Tag sollte für Verbindungen mit günstiger Kinetik, die eine normale Orexin-Signalgebung während des Tages erlauben, keine große Rolle spielen.

ZUKÜNFTIGE ENTWICKLUNGEN

Welche Schlaflosigkeits-Patienten könnten am meisten von einem Orexin-Antagonisten profitieren? Wir wissen nicht, dass Menschen mit Schlaflosigkeit einen ungewöhnlich hohen Orexin-Ton haben (49), aber unter den meisten Bedingungen sollte eine Verringerung der Orexin-Signalgabe das Einschlafen und das Einschlafen erleichtern. Diese Medikamente könnten besonders bei Schichtarbeitern oder Personen mit Jetlag wirksam sein, die versuchen, während ihrer biologisch aktiven Periode zu schlafen, wenn der Orexin-Ton hoch ist. Sie können auch hilfreich sein bei den vielen Schlaflosigkeitspatienten, die einen hohen Sympathikotonus haben (11) weil der hohe Sympathikotonus das Einsetzen des Schlafes verzögert (140) und sympathische Aktivierung kann die Erregung fördern, indem die Orexin-Neuronen erregt werden. Insbesondere bei älteren Patienten können BzRAs Ungleichgewicht und Verwirrung verursachen (141), so können Orexin-Antagonisten eine gute Wahl für einige ältere Patienten sein, weil sie weniger wahrscheinlich diese Nebenwirkungen verursachen. Auf der anderen Seite können Medikamente, die Orexin-Signalwege blockieren, bei Menschen, die an Schlaflosigkeit leiden, die durch Angst oder Schmerz verursacht wird, weniger wirksam sein; Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Orexin-Antagonisten die Angst reduzieren oder die sensorischen Schwellenwerte erhöhen, wie dies bei Benzodiazepinen der Fall ist.

Orexin-Antagonisten können auch einen neuen Ansatz zur Behandlung von Substanzmissbrauch und Essstörungen wie Bulimie und nächtlichem Essen bieten, da sie die Aktivität im mesolimbischen Belohnungssystem reduzieren können. Bei Ratten wird die Selbstverabreichung von Kokain, Alkohol oder Nikotin durch den OX1R-Antagonisten SB-334867 (100-102). Die konditionierte Ortspräferenz (zum Ort der Arzneimittelverabreichung) zu Morphin ist bei Mäusen, denen die Orexin-Neuronen fehlen, und bei mit SB-334867 behandelten Mäusen stark reduziert (69). Jüngste Arbeiten weisen darauf hin, dass SB-334867 die Motivation für lohnende Reize wie Kokain oder fettreiches Essen (142). Orexin-Antagonisten können auch bei der Medikamentenentnahme und bei der Aufrechterhaltung der Abstinenz helfen, da die Symptome des Morphinentzugs bei Mäusen, die mit SB-334867 und Orexinpeptid-Knockout-Mäusen behandelt werden, reduziert sind (143, 144). Bei Tieren, bei denen der Drogenkonsum ausgelöscht wurde, wird die Wiederaufnahme der Drogensucht durch Stress oder andere Hinweise durch einen OX1R-Antagonisten (68, 145). SB-334867 reduziert auch die Aufnahme von normalen und fettreichen Lebensmitteln bei Ratten, möglicherweise durch Blockierung der gleichen Belohnungswege (146, 147). Es kann auch das Sättigungsgefühl erhöhen und sogar den Gewichtsverlust bei Nagetieren fördern (148). Wenn das OX1R beim Menschen eine ähnliche Rolle spielt, könnte ein selektiver OX1R-Antagonist das Verlangen nach Drogen oder Nahrung ohne zu viel Sedierung reduzieren.

Umgekehrt könnte die Entwicklung von Orexin-Agonisten immens hilfreich für Personen mit Tagesmüdigkeit sein, insbesondere solche mit Narkolepsie. Die Entwicklung eines niedermolekularen Orexin-Agonisten könnte eine Herausforderung sein, aber die Produktion von allosterischen Modulatoren, die selektiv die Orexin-Signalgebung verstärken, kann möglich sein. Wenn OX2R wenig zur mesolimbischen Aktivität beiträgt, könnte eine Verbindung, die selektiv die OX2R-Signalgebung verstärkt, die Wachheit mit einem geringen Suchtpotenzial fördern.

Die Entdeckung des Orexin-Systems hat viele Einsichten in die Neurobiologie von Erregung und Schlaf geliefert, und die jüngsten Untersuchungen von Orexin-Antagonisten bei Tieren und Menschen sind ermutigend. Wir erwarten in den nächsten Jahren viel mehr über die Wirksamkeit dieser Verbindungen, ihre Sicherheit und darüber, welche Patienten mit Schlaflosigkeit am meisten profitieren werden.

Anerkennungen

Das Schreiben dieser Rezension wurde von National Institutes of Health Stipendien NS055367 und HL095491 unterstützt. Die Autoren schätzen die nachdenklichen Kommentare von T. Mochizuki, JK Walsh und JJ Renger zum Text.

Glossar

  • TMN
  • Tuberomammillarkern
  • VTA
  • ventrales Tegmentum
  • DMH
  • dorsomedialer Nucleus des Hypothalamus
  • GIRK Kanal
  • G-Protein-regulierter Einwärts-Gleichrichterkanal
  • NMDA
  • N-Methyl-D-Aspartat
  • Rapid Eye Movement (REM) Schlaf
  • ein Schlafstadium, das durch lebhafte Träume, eine zerebrale kortikale Aktivierung, sakkadische Augenbewegungen und eine allgemeine Lähmung der Skelettmuskulatur gekennzeichnet ist
  • Nicht-REM-Schlaf
  • eine Phase des Schlafes mit weniger lebhaften Gedanken oder völliger Bewusstlosigkeit und langsamer kortikaler Aktivität
  • CSF
  • Zerebrospinalflüssigkeit
  • Hypnagoge Halluzinationen
  • traumhafte Halluzinationen um den Beginn oder das Ende des Schlafes
  • Schlaflähmung
  • eine Unfähigkeit, sich beim Erwachen oder beim Einschlafen zu bewegen
  • Kataplexie
  • partielle oder vollständige Lähmung mit erhaltenem Bewusstsein von einigen Sekunden bis zu einigen Minuten; oft ausgelöst durch starke positive Emotionen wie Lachen
  • Lokomotorische Sensibilisierung
  • erhöhte Mengen der Fortbewegung als Reaktion auf die gleiche Dosis des Arzneimittels
  • Primäre Schlaflosigkeit
  • Schlaflosigkeit, die nicht auf eine offensichtliche psychiatrische oder medizinische Ursache zurückzuführen ist
  • BzRAs
  • Benzodiazepin-Rezeptor-Agonisten
  • Schlafeffizienz
  • der Prozentsatz der Zeit im Bett verbrachte Schlaf
  • Wake nach Schlafbeginn
  • die Menge an Zeit, die wach verbracht wurde, nachdem der Schlaf begonnen hat

Fußnoten

OFFENLEGUNGSERKLÄRUNG

TES hat sich zum Thema Orexin-Antagonisten für Merck & Co., GlaxoSmithKline (GSK), Hoffmann-La Roche und Actelion beraten. CJW ist Mitarbeiter der Merck Sharp & Dohme Corp. und besitzt Aktien und Aktienoptionen des Unternehmens.

LITERATUR Zitiert

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