Nat Med. Autorenmanuskript; verfügbar in PMC 2011 Mar 16.
Veröffentlicht in endgültig bearbeiteter Form als:
PMCID: PMC3058782
NIHMSID: NIHMS277755
Der römische Gott Janus zeigt zwei Gesichter, eines schaut zurück und das andere auf das, was vor uns liegt. Wie Janus können wir auf die letzten Jahre zurückblicken und wissen, wie viel wir über die Rolle der Orexin-Neuropeptide bei der Regulierung von Wachzustand und Schlaf, der Kontrolle des Körpergewichts und des Stoffwechsels sowie der Regulation von Motivation und Abhängigkeit gelernt haben1. Mit Blick auf die Zukunft sehen wir vielleicht bald die Anwendung dieser Erkenntnisse auf die klinische Praxis.
In dieser Ausgabe, Brisbare-Roch et al. beschreiben ein neuartiges, oral verabreichtes Medikament, das durch selektive Blockade der Orexinsignalisierung Schläfrigkeit erzeugt2. Möglicherweise kann dieses Medikament klinisch nützlich sein, um den Schlaf zu fördern, und durch das Modulieren von Belohnungskreisläufen kann es zu einer neuartigen Behandlung der Drogensucht werden.
Orexin-A und Orexin-B (auch bekannt als Hypocretin-1 und Hypocretin-2) werden von einem Cluster von Neuronen im hinteren lateralen Hypothalamus produziert (Abb.. 1). Die Orexin-Neuronen tragen zur Förderung und Aufrechterhaltung der Wachheit bei, indem sie eine Vielzahl von Hirnregionen, die Erregung und Wachheit regeln, mit Erregung anregen. Darüber hinaus sind Orexine wesentliche Regulatoren des REM-Schlafs, wobei das Schlafstadium durch lebhafte Träume und Lähmungen fast aller Muskeln gekennzeichnet ist.
Die Bedeutung von Orexin ist besonders bei Menschen mit Narkolepsie deutlich. Diese Personen haben einen erworbenen Verlust der orexinproduzierenden Neuronen erlebt, was zu chronischer Schläfrigkeit und zum Eindringen in den Wachzustand von REM-Schlafphänomenen führt, einschließlich traumähnlicher Halluzinationen und Kataplexie (emotional ausgelöste Episoden einer Muskelschwäche, die der REM-Schlaflähmung ähneln)3-5).
Brisbare-Roch et al. fanden heraus, dass ein neuer Orexinantagonist (ACT-078573) beide Orexinrezeptoren (OX) selektiv blockierte1 und OX2) bei nanomolaren Konzentrationen, hatte aber wenig Affinität zu anderen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren2. Das Medikament war oral aktiv und drang rasch in das Gehirn ein. Wenn sie Ratten während ihrer aktiven Zeit verabreicht wurden, erhöhte sie den REM- und Nicht-REM-Schlaf für mindestens 12 Stunden, und mit ihnen behandelte Hunde verbrachten mehr Zeit in einer Schlafposition, wie eine Videoanalyse zeigt. Bei einer kleinen Anzahl von Menschen, die tagsüber mit dem Medikament behandelt wurden, fühlten sich viele schläfrig, und als sie ein Nickerchen erlaubten, schliefen sie schnell ein. Viele Sedativa können zu Trunkenheit oder Unbeständigkeit führen, aber diese und andere Nebenwirkungen waren bei diesem Orexinantagonisten ungewöhnlich.
Die Schläfrigkeit, die durch dieses Medikament hervorgerufen wird, bestätigt, dass Orexine Wachheit beim Menschen fördern, wie dies auch in vielen Tierversuchen nahegelegt wurde. Noch wichtiger ist, dass dieses Medikament mehrere nützliche klinische Anwendungen haben kann.
Auf den ersten Blick könnte man denken, dass ein Orexinantagonist eine nützliche Ergänzung zur aktuellen Auswahl von Medikamenten gegen Schlafstörungen sein könnte. Viele der heute zur Schlafförderung verwendeten Medikamente, wie Benzodiazepine und neuere Wirkstoffe wie Zolpidem, verstärken die Signalübertragung durch GABAA Rezeptoren. Andere Wahlen schließen GABA einB Agonisten, Antihistaminika und Melatonin-Agonisten, jedoch empfinden Patienten die gegenwärtigen Medikamente manchmal als unwirksam oder die Nebenwirkungen als unerträglich.
Die ersten Erkenntnisse mit diesem Orexin-Antagonisten zeigen, dass er den Schlaf fördern kann, aber nicht jeder, der unter Schlafstörungen leidet, erweist sich wahrscheinlich als wirksam. Die Autoren zeigen, dass diese Verbindung bei der Verabreichung an Ratten und Hunde während der aktiven Zeit mäßig wirksam war, aber im Gegensatz zu herkömmlichen Sedativa hatte sie keine Wirkung, wenn sie während ihrer Ruhezeiten verabreicht wurde. Orexine werden im aktiven Wachzustand freigesetzt, jedoch nicht während der Schlafphase6-8Daher kann dieses Medikament den meisten Menschen mit Schlaflosigkeit nicht nützen. Auf der anderen Seite kann es sehr effektiv sein, wenn Schichtarbeiter oder Menschen mit Jetlag versuchen zu schlafen, wenn ihre biologische Uhr Wachheit signalisiert.
Bei Mäusen, Ratten, Hunden und Menschen verursacht eine gestörte Orexinsignalisierung eine Narkolepsie mit Kataplexie3-5,9-11. Obwohl der neue Orexin-Antagonist die Oexin-Signale gründlich blockiert und Schläfrigkeit erzeugt, scheint er überraschenderweise keine Kataplexie zu erzeugen. Zum Teil kann dies eine Folge der Definition der Kataplexie durch die Autoren sein, die sich von früheren Studien bei narkoleptischen Nagetieren unterscheidet (bei denen das EEG-Muster während der Kataplexie dem im REM-Schlaf beobachteten ähnelt; siehe Quellen). 10,12). Aber selbst wenn dieses Medikament den Menschen gegeben wurde, trat keine offensichtliche Kataplexie auf.
Dieser Mangel an Kataplexie könnte auf die experimentellen Bedingungen zurückzuführen sein: Kataplexie bei Menschen wird oft durch Lachen ausgelöst, und es ist sehr schwer, im Labor herzliche Gefühle zu erwecken. Es ist auch möglich, dass sich eine Kataplexie nur mit einem chronischen Verlust der Orexinsignalisierung entwickelt. Daher ist es wichtig, sorgfältig zu beurteilen, ob sich nach einer Behandlung mit dem Antagonisten eine Kataplexie entwickelt.
Eine andere mögliche Verwendung dieses Orexin-Antagonisten wird durch neue Arbeiten vorgeschlagen, die zeigen, dass Orexin-Neuronen eine wesentliche Rolle bei der Modulation von Belohnungswegen spielen13. Belohnende Reize wie Kokain, Morphin und Nahrungsmittel lösen die Freisetzung von Dopamin aus den mesolimbischen Dopaminprojektionen aus, und eine übermäßige Aktivität auf diesem Weg kann Sucht verursachen. Orexine verstärken die Signalübertragung in diesem Belohnungsnetzwerk, und Mäuse, denen es an Orexinen fehlt, essen nicht nur weniger, sondern zeigen auch viel weniger Suchtverhalten mit Morphin oder Amphetaminen14,15. Durch Verringerung der Aktivität in Belohnungswegen kann ein Orexinantagonist daher bei der Behandlung von Fettleibigkeit oder Drogenabhängigkeit nützlich sein, indem er das Verlangen nach Nahrung oder Drogen und das Risiko eines Rückfalls verringert. Dies ist jedoch möglicherweise nicht so einfach, wie es scheint: Ratten und Hunde, die mit dem Orexin-Antagonisten behandelt wurden, waren träge und bewegten sich weniger in ihren Käfigen. Es ist unklar, ob sie sich weniger bewegt haben, weil sie schläfrig waren oder weil ihre Belohnungspfade inaktiviert waren (ihre Motivation, sich zu bewegen).
Daher kann ein Orexin-Antagonist Menschen, die von Drogenmissbrauch betroffen sind, nur dann helfen, wenn sie in einer Dosis verabreicht werden kann, die die Aktivität in Belohnungspfaden dämpft, ohne zu viel Sedierung oder einen generellen Mangel an Motivation zu verursachen.
Zahlreiche Tierstudien haben gezeigt, wie wichtig Orexine sind, um Erregung zu fördern, die Belohnung zu regeln und den Appetit anzutreiben. Dieser neue Antagonist bietet die Möglichkeit, die Funktionen von Orexinen im menschlichen Verhalten besser zu verstehen. Die ersten Erkenntnisse mit diesem Medikament sind ermutigend, aber es muss noch viel mehr getan werden, bevor es in die Klinik gebracht werden kann. Zunächst ist es wichtig zu definieren, welche Patienten am wahrscheinlichsten von den sedierenden Wirkungen dieses Arzneimittels profitieren. Dann müssen die Schlafaufnahmen detailliert untersucht werden, um sicherzustellen, dass der akute und chronische Einsatz des Antagonisten einen guten Schlaf liefert, ohne dass bei den Patienten eine Kataplexie entsteht. Es kann sich auch lohnen, diesen Antagonisten als neuartige Therapie zur Behandlung von Substanzmissbrauch zu testen.
Wie bei den beiden Gesichtern von Janus ist es jedoch bei der Beurteilung von Orexin-Antagonisten wichtig, auf die Auswirkungen ihres anderen Gesichtes zu achten: die Motivation zu reduzieren, die die Lebensfreude darstellt.
Bibliographie
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