Rolle von Orexin-1-Rezeptormechanismen beim zwanghaften Konsum von Nahrungsmitteln in einem Binge-Eating-Modell bei weiblichen Ratten (2012)

Neuropsychopharmakologie. 2012 Aug; 37 (9): 1999 – 2011.

Veröffentlicht online 2012 Mai 9. doi: 10.1038 / npp.2012.48

PMCID: PMC3398727

Laura Piccoli,^1,^4,^5,⁶ Maria Vittoria Micioni Di Bonaventura,^2,^4,^* Carlo Cifani,^2,⁴ Vivian JA Costantini,^1,^5,⁶ Mario Massagrande,^1,^5,⁶ Dino Montanari,^1,^5,⁶ Prisca Martinelli,^1,^5,⁶ Marinella Antolini,^1,^5,⁶ Roberto Ciccocioppo,² Maurizio Massi,² Emilio Merlo-Pich,³ Romano Di Fabio,^1,^5,⁶ und Mauro Corsi^1,^5,⁶

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Abstrakt

Orexine (OX) und ihre Rezeptoren (OXR) modulieren die Ernährung, Erregung, Stress und Drogenmissbrauch. Neuronale Systeme, die den Drogenmissbrauch motivieren und verstärken, können auch zwangsweise Nahrungssuche und -aufnahme zugrunde liegen. Daher sind die Auswirkungen von GSK1059865 (5-Brom-N- [(2S,5S) -1- (3-Fluor-2-Methoxybenzoyl) -5-Methylpiperidin-2-yl] Methylpyridin-2-Amin), ein selektives OX₁R-Antagonist, JNJ-10397049 (N- (2,4-Dibromphenyl) -N'- [(4S,5S2,2-Dimethyl-4-Phenyl-1,3-Dioxan-5-Yl] Harnstoff), ein selektives OX₂R-Antagonist und SB-649868 (N- [((2S)-1-{[5-(4-fluorophenyl)-2-methyl-1,3-thiazol-4-yl]carbonyl}-2-piperidinyl)methyl]-1-benzofuran-4-carboxamide), a dual OX₁/OCHSE₂Der R-Antagonist wurde in einem Binge-Eating-Modell (BE) bei weiblichen Ratten untersucht. BE von hoch schmackhaftem Futter (HPF) wurde durch drei Zyklen der Nahrungsbeschränkung hervorgerufen, gefolgt von Stress, der durch das Aussetzen von Ratten an HPF hervorgerufen wurde, der jedoch verhinderte, dass sie für 15 min Zugang dazu hatten. Pharmakokinetische Bewertungen aller Verbindungen wurden unter den gleichen experimentellen Bedingungen erhalten, die für die Verhaltensexperimente verwendet wurden. Topiramat wurde als Referenzverbindung verwendet, da es selektiv BE bei Ratten und Menschen blockiert. Dosisabhängige Schwellenwerte für die schlafinduzierenden Wirkungen der OXR-Antagonisten wurden mittels Polysomnographie in parallelen Experimenten gemessen. SB-649868 und GSK1059865, jedoch nicht JNJ-10397049, reduzierten selektiv das BE für HPF, ohne die Standardaufnahme von Pellets zu beeinflussen, und zwar bei Dosen, die keinen Schlaf verursachten. Diese Ergebnisse zeigen zum ersten Mal eine wichtige Rolle von OX₁R-Mechanismen in BE, was auf einen selektiven Antagonismus bei OX schließen lässt₁R könnte eine neuartige pharmakologische Behandlung von BE und möglicherweise anderen Essstörungen mit zwingender Komponente darstellen.

Stichwort: Orexin-1-Rezeptorantagonist, Orexin-2-Rezeptorantagonist, Binge Eating, weibliche Ratten, zwanghafter Verzehr von Nahrungsmitteln

EINFÜHRUNG

Episoden von Binge Eating (BE) beim Menschen sind durch den zwanghaften, nicht homöostatischen Konsum einer ungewöhnlich großen Menge an hoch schmackhaften Nahrungsmitteln (HPF) in kurzer Zeit gekennzeichnet. Obwohl sie keinen Hunger haben, essen die Probanden schneller als normal, bis sie sich unwohl fühlen. Wie von der DMS-IV-TR beschrieben (American Psychiatric Association, 2000), diese Episoden werden von einem subjektiven Gefühl des Kontrollverlusts beim Essen begleitet und stehen in Verbindung mit dem Gefühl von Stress, Abscheu, Depressionen, Schuldgefühlen wegen Überessen und alleinem Essen wegen Peinlichkeit.

BE stellt ein zentrales Merkmal der Bulimia nervosa dar, bei dem auf BE-Episoden Verhaltensweisen folgen, die darauf abzielen, eine Gewichtszunahme zu vermeiden, wie z. B. selbst hervorgerufenes Erbrechen. Intensive und anhaltende BE-Episoden repräsentieren typische Phänomene, die auch bei Personen auftreten, die an einer Binge-Eating-Störung (BED) leiden (Walsh und Devlin, 1998). BED ist durch wiederholte BE-Episoden ohne kompensatorisches Verhalten gekennzeichnet, um eine Gewichtszunahme zu vermeiden. Die Diagnosekriterien für BED im DSM-IV-TR weisen darauf hin, dass BE-Episoden für 2-Monate mindestens 6-Tage pro Woche auftreten sollten. BED ist mit erheblicher medizinischer und psychiatrischer Komorbidität verbunden (Javaras et al, 2008; Grucza et al, 2007; Fassino et al, 2003). Es wird geschätzt, dass BE etwa 5% der erwachsenen Bevölkerung in den USA zu einem bestimmten Zeitpunkt in ihrem Leben befällt (Foulds Mathes et al, 2009) und trägt dazu bei, Adipositas und die damit verbundenen Pathologien zu verschlimmern (Hudson et al, 2007; Heath, 1998; Devlin et al, 2000; Yanovski, 2003).

Aktuelle Medikamente, wie Topiramat (McElroy et al, 2007; McElroy et al, 2009) oder Sibutramin (Appolinario et al, 2000; Wilfley et al, 2008) wurde in klinischen Studien berichtet, dass sie die BE reduzieren. Ihre Verabreichung ist jedoch mit einer Reihe von Nebenwirkungen verbunden, die schwerwiegende Probleme während der chronischen Behandlung darstellen (McElroy et al, 2009; Fuhrmann et al, 2003; Yager, 2008). Sibutramin wurde vor kurzem vom europäischen Markt genommen, während Topiramat für seine kognitiven Eigenschaften bekannt ist. Innovative Behandlungen für Bulimia nervosa und BED ohne schwere Nebenwirkungen sind dringend erforderlich.

In 1998 identifizierten zwei Gruppen unabhängig voneinander eine neue Klasse von Neuropeptiden, die aus hypothalamischen Kernen stammen (Sakurai et al, 1998; de Lecea et al, 1998). Diese als Orexin-A (OXA) und Orexin-B (OXB) bezeichneten Peptide (auch als Hypokretin 1 und Hypokretin 2 bezeichnet) werden durch proteolytische Prozessierung des prä-pro-OX-Peptids hergestellt und binden an zwei GPCRs, nämlich OX-. 1- und OX-2-Rezeptoren (OX₁R und OX₂R) (auch als HcrtR1 und HcrtR2 bezeichnet). OCHSE₁R ist an Gq / 11 gekoppelt, wohingegen Studien mit neuronalen Zellen auf OX schließen lassen₂R ist an Gq-, Gs- und Gi-Proteine gekoppelt. Im zentralen Nervensystem OX₁R und OX₂R zeigen teilweise überlappende, jedoch weitgehend unterschiedliche und komplementäre Verteilungsmuster (Sakurai, 2007). Gehirnbereiche wie der infralimbische Kortex, Hippocampus und Locus coeruleus zeigen eine hohe OX-Expression₁R, während OX₂R ist der einzige Rezeptor, der in einem Bogenkern, einem Tuberomammillärkern und einem dorsomedialen und lateralen Hypothalamus (LH) exprimiert wird. Beide Rezeptoren sind im präfrontalen Kortex, in der Amygdala, im Bettkern der Stria terminalis, im paraventrikulären Thalamuskern, im dorsalen Raphe, im ventralen Tegmentalbereich (VTA) und im laterodorsalen tegmentalen Kern (Peduncolo pontine) (Lu et al, 2000; Rainer et al, 2001; Trivedi et al, 1998). Diese Ergebnisse legen nahe, dass OXs und ihre Rezeptoren wahrscheinlich eine breite regulatorische Rolle im Zentralnervensystem spielen.

Die Physiologie des Wach- / Schlafzustands ist eines der Gebiete, in denen die Rolle von OX am umfassendsten untersucht wurde. In der Tat erzeugte die Störung des OX-Signals in präpro-OX-Knockout-Mäusen einen Phänotyp, dessen Eigenschaften denjenigen von Patienten mit Narkolepsie bemerkenswert ähnlich waren, eine chronische Störung, die durch übermäßige Schläfrigkeit gekennzeichnet ist, die mit einer sehr schweren Schlaflähmung, hypnagogischen Halluzinationen und Kataplexie einhergehen kann (Chemelli et al, 1999). Die übermäßige Schläfrigkeit scheint ein Ausdruck der Unfähigkeit zu sein, längeres Erwachen aufrechtzuerhalten.

Darüber hinaus ist der gleichzeitige Antagonismus beider OX₁R und OX₂R oder die selektive Hemmung von OX₂R führt zur Auslösung einer starken hypnotischen Wirkung (Brisbare-Roch et al, 2007; Dugovic et al, 2009; Di Fabio et al, 2011).

Daten in der Literatur unterstützen auch eine Rolle des OX-Systems beim Fütterungsverhalten bei der Kontrolle sowohl der homöostatischen als auch der belohnungsabhängigen Nahrungsaufnahme. Neben dem Phänotyp der Narkolepsie sind OX-Knockout-Mäuse auch hypophag, verglichen mit an Gewicht und Alter angepassten Wurfgenossen, was auf eine Rolle von OX bei der Modulation der Fütterung und des Energiestoffwechsels hinweist (pimmel et al, 2001). Die Injektion von OXA in den lateralen Ventrikel von Ratten induzierte während der frühen Lichtphase eine dosisabhängige Erhöhung der Nahrungsaufnahme bei Ratten (Sakurai et al, 1998), die durch die Vorbehandlung mit dem OX blockiert wurde₁R-Antagonist SB-334867 (Haynes et al, 2000; Rodgers et al, 2001). Die Rolle von OX bei der belohnungsabhängigen Nahrungsaufnahme wurde in einem kürzlich erschienenen Aufsatz von dokumentiert Perello et al (2010), was zeigt, dass die Steigerung des durch Ghrelin induzierten reichhaltigen Wertes einer fettreichen Diät OX-abhängig ist; Außerdem wurde berichtet, dass SB-334867 die Selbstverabreichung von Nahrungsmitteln mit hohem Fettanteil hemmt (Nair et al, 2008). Aktivierung des OX₁R ist ein notwendiger Bestandteil einer Reaktion, Motivation oder beidem,Schal et al, 2010). Darüber hinaus werden LH OX-Neuronen durch Hinweise aktiviert, die mit konsumatorischen Belohnungen wie Nahrungsmitteln (Harris et al, 2005), was auf eine mögliche Rolle des OX-Systems als Reaktion auf externe Umweltmerkmale im Zusammenhang mit kognitiven Aspekten der Fütterung hinweist.

Jüngste Berichte unterstützen eine Rolle für die OX-Signalgebung bei den neurologischen Verhaltens- und Motivationswirkungen von Missbrauchsdrogen (Harris et al, 2005; Borgland et al, 2006; Jupp et al, 2011; für eine Überprüfung siehe Bonci und Borgland, 2009; Martin-Fardon et al, 2010). Also Blockade von OX₁R verringert Ethanol (Lawrence et al, 2006) und Nikotin-Selbstverwaltung (Hollander et al, 2008), hemmt die durch Cue induzierte Wiedereinstellung von Ethanol- (Lawrence et al, 2006), Kokain- (Smith et al, 2010) und Morphinsuche (Harris et al, 2005) und mildert die stressinduzierte Wiedereinstellung von Kokain (Boutrel et al, 2005) und Ethanol-Suche (Richards et al, 2008). Darüber hinaus haben jüngste Beweise auch OX in Verbindung gebracht₂R-selektive Mechanismen zur Alkoholbelohnung und zum Suchverhalten (Shoblock et al, 2011).

Es gibt Hinweise darauf, dass eine übermäßige Aufnahme bestimmter Nahrungsmittel unter bestimmten Bedingungen Verhalten und Veränderungen im Gehirn hervorruft, die einem suchtähnlichen Zustand ähneln (Gold et al, 2003; Kenny, 2011; Pelchat et al, 2004; Hafer et al, 2008; Ifland et al, 2009; Gearhardt et al2011a). Neuronale Systeme, die den Drogenmissbrauch motivieren und verstärken, wurden ebenfalls vorgeschlagen, um Verhaltensweisen im Zusammenhang mit zwanghafter Nahrungssuche und Nahrungsaufnahme zugrunde zu liegen (Johnson und Kenny, 2010; Hoebel, 1985; Volkow und Weise, 2005; Corwin et al, 2011; Gearhardt et al, 2011b; Wang et al, 2011). Diese Befunde werfen die Frage auf, ob das OX-System auch eine Rolle bei Essstörungen spielen kann, die durch zwanghafte binge-artige Episoden wie Bulimia nervosa und BED gekennzeichnet sind.

Ziel dieser Studie war es daher, die Wirkung von Dual OX zu untersuchen₁/OCHSE₂R-Antagonist SB-649868 (N-[((2S)-1-{[5-(4-fluorophenyl)-2-methyl-1,3-thiazol-4-yl]carbonyl}-2-piperidinyl)methyl]-1-benzofuran-4-carboxamide) (Di Fabio et al, 2011) das selektive OX₁R-Antagonist GSK1059865 (5-Brom-N- [(2S,5S)-1-(3-fluoro-2-methoxybenzoyl)-5-methylpiperidin-2-yl]methyl-pyridin-2-amine) (Gozzi et al, 2011) und das selektive OX₂R-Antagonist JNJ-10397049 (N- (2,4-Dibromphenyl) -N'- [(4S,5S) -2,2-dimethyl-4-phenyl-1,3-dioxan-5-yl] harnstoff) (McAtee et al, 2004; Dugovic et al, 2009) in dem von Cifani et al (2009), bei denen BE-Episoden für HPF bei weiblichen Ratten durch Zyklen der Nahrungsrestriktion / -ernährung und akuten Stress ausgelöst werden. Die drei Antagonisten wurden zuerst ausgewertet in vitro in rekombinantem OX der Ratte₁R und OX₂R, um ihre Wirksamkeit zu bestimmen und ihre Selektivität für die zwei Rezeptorsubtypen zu bestätigen. Ihre Pharmakokinetik (PKs) wurde dann ausgewertet und die Dosen, die hypnotische Wirkungen induzieren können, wurden in einem Schlafrattenmodell bestimmt. Schließlich wurden die Verbindungen in den definierten Dosen im BE-Modell getestet.

Material und Methoden

Tiere

Alle Tierversuche wurden gemäß der europäischen Richtlinie 86/609 / EWG über Tierschutz und Tierschutz durchgeführt, die im italienischen Gesetzesdekret Nr. 116, 27. Januar 1992, und gemäß der internen Überprüfung durch das GlaxoSmithKline-Komitee für Tierforschung und -ethik (CARE) und gemäß den Unternehmensrichtlinien für die Pflege und Verwendung von Labortieren.

Drogen

SB-649868 (Di Fabio et al, 2011), GSK1059865 (Gozzi et al, 2011) und JNJ-10397049 (McAtee et al, 2004) wurden in GSK-Laboratorien synthetisiert. OXA wurde von California Peptides Research (Kat.-Nr. 471-99, CA) geliefert. Myo- [1,2-3H(N)] Inosit (NET-906, spezifische Aktivität: 51 Ci / Mol) und Yttriumsilicat-RNA-Bindungsperlen (RPNQ0013) wurden von Perkin-Elmer (Italien) erworben. Topiramat (Topamax; Janssen-Cilag) wurde von Janssen-Cilag bezogen. Es war in Tabletten erhältlich, die vor der Verabreichung zu Pulver reduziert wurden.

Experiment 1: Antagonismus von SB-649868, JNJ-10397049 und GSK1059865 bei Rat OX₁R und Rat OX₂R

Zellkultur

Rattenbasophile Leukämiezellen, die mit Ratten-OX stabil transfiziert wurden₁R (rOX₁R) oder Ratten-OX₂R (rOX₂R) wurden in α-MEM (Invitrogen / GIBCO), supplementiert mit 10% fötalem Rinderserum (FBS, PAA), 100 U / ml Penicillin G, 100 U / ml Streptomycin (Pen / Strep; Invitrogen / GIBCO) und 400 kultiviert μg / ml Geneticin (Invitrogen / GIBCO) bei 37 ° C mit 5% CO₂ in einer feuchten Atmosphäre.

Die Ansammlung von [³H] Inositphosphate (IPs)

Die Ansammlung von [³H] Inositphosphate (IPs) wurden wie zuvor beschrieben gemessen (Schwingen et al, 2003) mit folgenden Änderungen. Die Zelllinien, die rOX stabil exprimieren₁R oder ROX₂R wurden in 96-Well-Gewebekulturplatten bei 3 × 10 ausgesät⁴ Zellen pro Vertiefung und 1.5 × 10⁴ Zellen pro Vertiefung in α-MEM, ergänzt mit 10% FBS und Pen / Strep ohne Geneticin. Nach 24h wurde das Kulturmedium abgesaugt und 100 & mgr; l frisches Medium, ergänzt mit 10 & mgr; Ci / ml NET-906 (Perkin-Elmer), wurde zu den Zellen zugegeben; somit wurde 1 & mgr; Ci von radioaktiv markiertem Inosit pro Well verwendet. Nach einer Inkubationszeit von 16 h wurden die Zellen vor der Zugabe von Agonisten oder Antagonisten zweimal mit dem Assaypuffer (1 × HBSS, 20 mM HEPES (pH 7.4) plus 0.1% Rinderserumalbumin und 10 mM LiCl) gewaschen. Antagonisten wurden vor der Stimulation mit einem Agonisten für 30 min bei 37 ° C inkubiert. Es wurden Konzentrations-Antwort-Kurven (CRCs) von OXA im Bereich von 0.0001 bis 10 μM durchgeführt. Nach einer Inkubationszeit von 1 bei 37 ° C wurde der Assaypuffer abgesaugt, 80 & mgr; l pro Vertiefung 0.1 M eiskalte Ameisensäure wurden zugegeben und die Zellen wurden bei Raumtemperatur für 30 min inkubiert. Ein Maß für 20 μl des Zellextrakts wurde zu 80 μl Yttriumsilicatkügelchen (YSi SPA; Perkin-Elmer; 12.5 mg / ml) gegeben, 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt und bei 4 ° C vor 2 h stehen gelassen Zählen auf einem Packard Top-Count-NXT-Mikrotiterplatten-Scintillationszähler.

Die Daten wurden als% maximale Agonistenreaktion ausgedrückt, die wie folgt berechnet wurde:% maximale Agonistenreaktion = ((cpm_Antagonist–Cpm_basalen) / cpm_{maxagonistresponse}–Cpm_basalenX 100.

In-vitro Datenanalyse

CRCs wurden durch sigmoidale nichtlineare Regressionsanalyse unter Verwendung der GraphPad Prism 5.0-Software (GraphPad Software, San Diego, CA) angepasst, um einen agonistischen EC zu erhalten₅₀ (Agonistenkonzentration erforderlich, um 50% der maximalen Antwort zu erhalten).

Die Potenz (K_B= antagonistische Dissoziationskonstante) von nicht überwindbaren Antagonisten wurde durch Anwendung der Betriebsmodellgleichung für nicht kompetitiven Antagonismus (Kenakin et al, 2006). Die K_B Der Wert für überwindbare Antagonisten wurde durch Schilds Analyse berechnet (Arunlakshana und Schild, 1959). Bei SB-649868 nur der Antagonist-IC₅₀ Wurde berechnet. Wir haben die von 1 μM OXA erzeugte Antwort in Abwesenheit und in Gegenwart von vier verschiedenen Antagonistenkonzentrationen aufgezeichnet. IC₅₀ ist definiert als die Antagonistenkonzentration, die erforderlich ist, um die durch den Agonisten erzeugte Antwort um 50% zu hemmen. Die Ergebnisse werden als pEC ausgedrückt₅₀ (−log₁₀ EC₅₀), pK_B (−log₁₀ K_B) oder pIC₅₀ (−log₁₀ IC₅₀), und sie werden als Mittelwert ± SEM oder als Mittelwert mit 95% -Konfidenzgrenzen (95% CL) von mindestens drei unabhängigen Experimenten dargestellt. Alle getesteten Arzneimittel wurden in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und im Assaypuffer weiter verdünnt, um eine DMSO-Endkonzentration zu erhalten, die 0.5% nicht überstieg.

Experiment 2: PK-Bestimmungen bei männlichen und weiblichen Ratten

Um die PK-Blut-Exposition für die Schlaf- und BE-Studien zu bewerten, wurden PK-Profile von Verbindungen bei männlichen und weiblichen Ratten unter denselben experimentellen Bedingungen für Schlaf- und BE-Experimente analysiert. Die PK-Profile wurden nach Gabe von 3 mg / kg SB-649868 bei weiblichen und männlichen Ratten, intraperitonealer Verabreichung von 10 mg / kg bei Frauen und 5 mg / kg bei männlichen Ratten von JNJ-10397049 und Verabreichung durch Sondengabe untersucht weibliche Ratten und intraperitoneale Verabreichung von 10 mg / kg GSK1059865 bei männlichen Ratten. Blutproben wurden über die Femoralvene in Intervallen bis zu 4 h nach Verabreichung entnommen. Gehirnproben wurden am Ende des Experiments gesammelt. Die Konzentration von SB-649868, JNJ-10397049 und GSK1059865 in Blut- und Gehirnproben wurde unter Verwendung eines auf Proteinpräzipitation beruhenden Verfahrens bestimmt, gefolgt von einer HPLC-MS / MS-Analyse. Nichtkompartimentelle PK-Parameter wurden aus den Blutkonzentrations-Zeit-Profilen mit dem Softwarepaket WinNonlin v.4.0 (Pharsight, Mountain View, CA) erhalten. PK-Parameter werden als Mittelwert ± SD ausgedrückt (Lesen und Braggio, 2010).

Experiment 3: Wirkung von SB-649868, JNJ-10397049 und GSK1059865 auf das Rattenschlafmodell

Tiere

Männliche Sprague-Dawley-Ratten (275-300 g; Charles River, Calco, Como, Italien) wurden einzeln in einem 12-h-Licht-Dunkel-Zyklus (Licht bei 0300 h) in der 1-Woche vor der Operation gehalten. Zugang zu Essen und Wasser war erlaubt ad libitum. Um die Biopotentialsignale zu sammeln, wurde ein Miniatur-Multichannel-Telemetrie-Sender (TL10M3-F40-EET; Data Sciences Int.) Intraperitoneal in die Tiere implantiert. Zwei Elektroden wurden permanent mit Dentalzement am Schädel befestigt, um das kortikale Elektroenzephalogramm (EEG) aufzunehmen. Sie hatten direkten Kontakt mit dem Dura mater durch zwei Bohrungen in der Fronto-Parietal-Region. Zwei weitere Elektroden wurden an den Skelettmuskeln des Halses befestigt, um ein Elektromyogramm (EMG) oder im Periorbitalbereich des Auges aufzunehmen, um ein Elektrookulogramm (EOG) aufzunehmen.

Aufnahme

Nach der Genesung von der Operation wurden die Tiere in ihrem häuslichen Käfig in einer temperaturkontrollierten Umgebung (21 ± 1 ° C) mit Zugang zu Futter und Wasser gehalten ad libitum. Implantierte Tiere zeigten unmittelbar nach der Genesung von der Operation ein normales Verhaltensrepertoire. Um jedoch wieder normale Schlafmuster zu ermöglichen, wurden Tiere nach einer 3-Wochenperiode verwendet. Die oben beschriebenen Umgebungsbedingungen wurden während der Schlafstudien aufrechterhalten. Während des Testzeitraums blieben sich frei bewegliche Tiere an einzelnen Empfängern in ihren Käfigen. EEG- und EMG- oder EOG-Signale wurden kontinuierlich mit DSI Dataquest ART aufgenommen. Die EEG-Kurve, unterteilt in 10-Epochen, wurde digital transformiert (FFT-Transformation), um die Leistungsspektren von zu liefern δ, θ, α und β Banden, um drei verschiedene Aktivitätsmuster bei der Ratte zu unterscheiden (Wach, NREM-Schlaf und REM-Schlaf). Die vom automatisierten Scoring-System (Sleep Stage, DSI) zugewiesenen Marker wurden auf das EEG-Digitalsignal übertragen und anschließend durch visuelle Prüfung der EEG- und EMG / EOG-Spuren von geschulten Betreibern, die für die medikamentöse Behandlung blind waren, bestätigt. Analyse der Schlafparameter: Latenz bis zum NREM-Schlaf (Zeitintervall bis zu den ersten sechs aufeinanderfolgenden NREM-Schlafepochen nach der Injektion), Latenz bis zum REM-Schlaf (Zeitintervall bis zum ersten REM-Schlaf nach der Injektion), NREM-Schlaf, REM-Schlaf und Gesamt Schlafenszeit.

Medikamentöse Behandlung

Die medikamentöse Behandlung wurde nach einem randomisierten, gepaarten Crossover-Design durchgeführt, bei dem jedes Tier in getrennten experimentellen Sitzungen Träger- oder medikamentöse Behandlung erhielt. Die Ratten wurden mit der experimentellen Verbindung oder ihrem jeweiligen Vehikel in einem Volumen von 2 ml / kg, 6 h nach dem Ausschalten des Lichts (Circadian Time (CT) 18) behandelt. Es wurden Aufnahmen für die anschließende 3-h-Testperiode gemacht. SB-649868 wurde in 0.5% HPMC (Hydroxypropylmethylcellulose) (Gew./Vol.) In destilliertem Wasser gelöst und mittels Schlundsonde in Dosen von 3 und 10 mg / kg verabreicht. JNJ-10397049 wurde in Mygliol 812N gelöst und intraperitoneal bei Dosen von 5 und 25 mg / kg verabreicht. GSK1059865 wurde in 0.5% HPMC (Gew./Vol.) In destilliertem Wasser gelöst und in Dosen von 5 und 25 mg / kg intraperitoneal verabreicht.

Datenanalyse

Alle Daten sind als Mittelwert ± SEM ausgedrückt. Die Ergebnisse wurden unter Verwendung einer Einweg-Varianzanalyse (ANOVA) analysiert. Post-hoc Vergleiche wurden mit dem Dunnett-Test durchgeführt. Die statistische Signifikanz wurde auf festgelegt P

Experiment 4: Binge Eating

Tiere

Weibliche Sprague-Dawley-Ratten (Charles River) wurden verwendet. Ihr Körpergewicht betrug zu Beginn der Versuche 225-250 g. Die Ratten wurden an einzelne Käfige unter einem 12-h-Licht / Dunkel-Zyklus (Licht ein bei 0800 h) mit gewöhnt ad libitum Chow und Wasser für 2 Wochen vor den Experimenten. Sie wurden in einem Raum mit konstanter Temperatur (20-22 ° C) und Luftfeuchtigkeit (45-55%) aufbewahrt. Ratten wurden in Einzelkäfigen mit metallischen Wänden gehalten; Der Boden und die Vorderwand bestanden aus Metallgittern. Die Abmessungen des Käfigbodens waren 30 cm × 30 cm; Der Käfig war 30 cm hoch. Eine vordere Tür (30 cm × 20 cm), die aus einem Metallgitter besteht, befand sich in der vorderen Wand des Käfigs, um den Zugang zum Inneren des Käfigs zu ermöglichen. Der restliche Teil der Vorderwand war mit einer Trinkbürette ausgestattet.

Diät

Den Tieren wurden Standard-Rattenfutterpellets 4RF18 (Mucedola; Settimo Milanese, Mailand, Italien; 2.6 kcal / g) angeboten. Der HPF war eine Paste, die durch Mischen von Schokoladencreme Nutella (Ferrero, Alba, Torino, Italien) (5.33 kcal / g; 56%, 31% und 7%) aus Kohlenhydraten, Fett bzw. Eiweiß, gemahlenen Pellets ( 4RF18; Mucedola; Settimo Milanese) und Wasser im folgenden Gewichts / Gewichtsprozent-Verhältnis: 52% Nutella, 33% Nahrungsmittelpellets und 15% Wasser. Die HPF-Diät hatte einen Kaloriengehalt von 3.63 kcal / g. Standardpellets wurden in einem Metallgitterbehälter angeboten, der an der Vorderwand des Käfigs aufgehängt war. Es wurde aus dem Käfig genommen, um sein Gewicht zu messen, um die Nahrungsaufnahme von Pellets zu bestimmen. HPF wurde in einer Kaffeetasse angeboten; Der Griff des Bechers wurde in das Metallgitter der vorderen Käfigwand eingesetzt und an der Wand befestigt.

Das Stressverfahren

Für 15 min wurde die China-Kaffeetasse mit HPF in einen Metallgitterbehälter gestellt, der an der Vorderwand des Käfigs aufgehängt wurde. Unter diesen Bedingungen konnte das Tier den Becher sehen, in dem es an den Tagen 5, 6, 13 und 14 der ersten beiden Zyklen HPF erhielt, den HPF selbst sehen und auch seinen Geruch wahrnehmen konnte. In dieser 15-min-Periode zielte die Ratte mit wiederholten Bewegungen der Vorderpfoten, des Kopfes und des Rumpfes darauf ab, den HPF zu erhalten, konnte sie jedoch nicht erreichen.

Dies führte zu einem leichten Stress, der zu einer signifikanten Erhöhung der Serum-Corticosteron-Spiegel führt (Cifani et al, 2009). Nach 15 min wurde der Becher in den Käfig von Ratten der Stressgruppen gestellt, so dass HPF für sie zugänglich wurde.

Medikamentöse Behandlung

Am Tag 25 wurden vor dem Zugang zu HPF Verbindungen oder entsprechendes Vehikel verabreicht. SB-649868 wurde in 0.5% HPMC (Gew./Vol.) In destilliertem Wasser aufgelöst und in einer Dosierung von 1 und 3 mg / kg mittels Sonde verabreicht. Topiramat wurde in 0.5% HPMC (Gew./Vol.) In destilliertem Wasser gelöst und mittels Sonde in einer Dosis von 60 mg / kg verabreicht. JNJ-10397049 wurde in 0.5% HPMC (G / V) in destilliertem Wasser gelöst und in Dosen von 1 und 3 mg / kg intraperitoneal verabreicht. GSK1059865 wurde in 0.5% HPMC (Gew./Vol.) In destilliertem Wasser aufgelöst und mittels Dosierung von 10 und 30 mg / kg verabreicht. Alle Medikamente oder ihr Vehikel wurden vor dem Zugang zu HPF 1 h verabreicht.

Experiment 4A: Wirkung von SB-649868 und Topiramat

Um die Rolle von OXR-Antagonisten in BE zu bewerten, wurde der nichtselektive OXR-Antagonist SB-649868 in unserem BE-Modell getestet.

Die Tiere wurden in jeweils vier Gruppen von 27-Tieren eingeteilt, die auf das Körpergewicht und die tägliche Nahrungsaufnahme abgestimmt waren: (1) die nicht-eingeschränkte und nicht der Stressgruppe (NR + NS) ausgesetzte Gruppe; (2) die eingeschränkte und nicht belastete Gruppe (R + NS); (3) die nicht beschränkte und der Stressgruppe (NR + S) unterworfene Gruppe; und (4) die Gruppe mit eingeschränkter und Stressbelastung (R + S). Sobald sie einer dieser Gruppen zugeordnet waren, blieben die Ratten während der gesamten Studie in dieser Gruppe. Die Ratten, die Stress ausgesetzt waren, wurden in einem anderen Raum gewöhnt als die Gruppen, die keinen Stress ausgesetzt waren. Die Ratten wurden drei aufeinanderfolgenden 8-Tageszyklen ausgesetzt, gefolgt vom letzten Test am Tag 25 (Tabelle 1):

Der Zeitplan, der angenommen wurde, um Binge Eating zu evozieren

Die NR + NS-Gruppe hatte Chow ad libitum für 4-Tage erhielten sie an den Tagen 5 und 6 Chow + HPF für 2 h; an den Tagen 7 und 8 hatten sie Chow ad libitum; und am Tag 25 waren sie keinem Stress ausgesetzt;
Die zweite Gruppe hatte Chow und HPF als NR + NS, aber am Testtag (Tag 25) waren sie Stress ausgesetzt (NR + S).
die dritte Gruppe (R + NS) hatte Chow-Chow auf 66% der normalen Einnahme für 4-Tage beschränkt, ihnen wurde an den Tagen 2 und 5 Chow und HPF (6 h) und nur an den Tagen 7 und 8 Chow angeboten; Am Tag 25 waren sie keinem Stress ausgesetzt.
Die R + S-Gruppe hatte Chow-Chow auf 66% der normalen Einnahme für 4-Tage beschränkt, ihnen wurden an den Tagen 2 und 5 Chow und HPF (6 h) und nur an den Tagen 7 und 8 Chow angeboten; und am Tag 25 waren sie Stress ausgesetzt.

Der 8-Tageszyklus wurde dreimal wiederholt, aber im dritten Zyklus hatten die Tiere keinen Zugang zu HPF-Futter.

Am Tag 25 wurde jede Gruppe von 27-Ratten in drei Untergruppen aufgeteilt und jeweils mit dem Vehikel SB-649868, 1 oder 3 mg / kg behandelt, das mit der Sonde 1 vor dem Zugang zu HPF gegeben wurde.

Die HPF-Aufnahme wurde als mittleres kcal / kg aufgenommenes ± SEM ausgedrückt; Die HPF-Aufnahme wurde bei 15, 30, 60 und 120 min nach dem Beginn des Zugriffs gemessen. Die Futterpellet-Aufnahme wurde nur bei 120 min gemessen, da die Ergebnisse früherer Studien gezeigt haben, dass die Futterpellet-Aufnahme sehr gering ist, und dass die Tiere während des Tests nicht gestört werden.

Topiramat, das als Referenzverbindung für dieses experimentelle Paradigma verwendet wird (Cifani et al, 2009) wurde an denselben Ratten getestet, 10 Tage nach dem Ende des SB-649868-Experiments. Von diesen 108-Tieren wurde 72 in die zuvor beschriebenen vier Gruppen (18-Tiere für jede Gruppe) unterteilt. Nach einem freien Tag am Ende des ersten Tests erhielten diese Rattengruppen einen zusätzlichen 8-Tageszyklus: NR + NS- und NR + S-Gruppen hatten 8-Chow-Tage ad libitum, während bei R + NS- und R + S-Gruppen 4-Chow-Chow auf 66% der normalen Einnahme beschränkt war, gefolgt von 4-Chow-Tagen ad libitum. In diesem zusätzlichen Zyklus hatten alle Gruppen keinen Zugriff auf HPF. Am folgenden Tag waren NR + S- und R + S-Gruppen Stress ausgesetzt, während dies bei NR + NS- und R + NS-Gruppen nicht der Fall war. An diesem Tag wurde Topiramat (60 mg / kg) oder sein Vehikel vor dem Zugang zu HPF mit der Sonde 1 h verabreicht.

Experiment 4B: Wirkung von JNJ-10397049 und GSK1059865

Um den OXR zu untersuchen, der an der Reduktion von BE-Episoden beteiligt ist, den selektiven OX₂Der R-Antagonist JNJ-10397049 und der selektive OX₁Der R-Antagonist GSK1059865 wurde in unserem BE-Modell getestet.

Eine weitere weibliche 54-Ratte, aufgeteilt in zwei Gruppen (NR + NS und R + S) von 27-Ratten, wurde demselben experimentellen Verfahren wie in Experiment 4A unterzogen. In diesem Experiment wurden nur zwei Gruppen von Ratten verwendet, da sowohl NR + S- als auch R + NS-Ratten kein BE zeigen. Am Testtag (Tag 25), 1 vor dem Zugang zu HPF, wurden die Ratten intraperitoneal mit JNJ-10397049 (1 und 3 mg / kg) oder ihrem Vehikel behandelt.

Nach einem freien Tag am Ende des JNJ-10397049-Tests erhielt die gleiche Gruppe von Ratten einen weiteren 8-Tageszyklus, gefolgt von Tag 10 (wie im vorherigen Experiment beschrieben) durch GSK1059865-Behandlung. GSK1059865 (10 und 30 mg / kg) oder sein Vehikel wurden vor dem Zugang zu HPF mittels Sonde 1 verabreicht.

Datenanalyse

Alle Daten sind als Mittelwert ± SEM ausgedrückt und jeder Wert gibt den Mittelwert der Anzahl der Tiere pro Gruppe wieder, wie in den Legenden beschrieben. Die Daten wurden mittels bidirektionaler ANOVA mit Vergleichsversuchen zwischen Probanden für experimentelle Gruppen oder medikamentöse Behandlungen und Vergleich zwischen Probanden für Beobachtungszeitpunkte analysiert. Post-hoc Vergleiche wurden mit dem Bonferroni-Test durchgeführt. Statistische Signifikanz wurde auf gesetzt P

ERGEBNISSE

Experiment 1: Antagonismus von SB-649868, JNJ-10397049 und GSK1059865 bei ROX₁R und ROX₂R

OXA (0.1 nM – 10 μM) erhöhte die [³H] IPs akkumulieren konzentrationsabhängig mit einem pEC₅₀ Wert von 7.79 ± 0.04 (n= 16) und 7.68 ± 0.04 (n= 16) bei rOX₁R und ROX₂Jeweils R. Bei rOX₁R, JNJ-10397049 (1 & mgr; M – 33 & mgr; M; Abbildung 1a) und GSK1059865 (0.3 nM – 10 nM; Abbildung 2a) erzeugte einen nicht überwindbaren Antagonismus mit einer dosisabhängigen Verschiebung des OXA-EC nach rechts₅₀ und eine gleichzeitige Abnahme der maximalen Antwort des Agonisten. Der berechnete pK_B Werte waren 5.73 ± 0.16 (n= 3) und 8.77 ± 0.12 (n= 3) für JNJ-10397049 bzw. GSK1059865. SB-649868 (0.1, 0.3, 0.6 und 1 nM) (Abbildung 3a) erzeugte eine signifikante Reduktion der maximalen OXA-Antwort ohne eine Verschiebung der agonistischen EC₅₀. Der geschätzte pIC₅₀ Wert war 9.46 ± 0.02 (n= 3). Bei rOX₂R JNJ-10397049 (10 nM – 0.3 μM) (Abbildung 1b) und GSK1059865 (0.1 – 3.3 μM) (Abbildung 2b) erzeugte ein klassisches überwindbares Profil mit paralleler Rechtsverschiebung des OXA EC₅₀ ohne Depression des Agonisten maximale Reaktion. Die durch Schilds Regressionsanalyse erhaltenen Steigungen betrugen 1.17 (95% CL 0.92–1.42) und 0.86 (95% CL 0.71–1.00) für JNJ-10397049 bzw. GSK1059865 und unterschieden sich statistisch nicht von einer (P> 0.05). Die Pisten auf eins beschränken, die pK_B Werte waren 8.49 (95% CL 8.34 – 8.63; n= 3) und 6.90 (95% CL 6.80 – 6.99; n= 3) für JNJ-10397049 bzw. GSK1059865. SB-649868 (0.1-3.3 nM) (Abbildung 3b) erzeugte eine dosisabhängige Verschiebung des OXA-EC nach rechts₅₀, begleitet von einer Verringerung der maximalen Antwort des Agonisten. Durch die Anwendung des Betriebsmodells für die Analyse nicht wettbewerbsfähiger Antagonismen, wie in Materialien und Methoden, apK_B Wert von 9.35 ± 0.15 (n= 3) wurde berechnet.

[³H] Inositolphosphate (IPs) -Anhäufung, hervorgerufen durch Konzentrations-Antwort-Kurven (CRC) von Orexin-A (OXA) (•) in basophilen Leukämiezellen (RBL) der Ratte, die: Ratten-OX exprimieren₁R (rOX₁R) (a) in Gegenwart von 1 (Δ), 3.3 (), 10 ...

[³H] Inositolphosphate (IPs) -Anhäufung, hervorgerufen durch Konzentrations-Antwort-Kurven (CRC) von Orexin-A (OXA) (•) in basophilen Leukämiezellen (RBL) der Ratte, die: rOX exprimieren₁R (a) in Gegenwart von 0.3 (), 1 (▾), 3.3 (♦) ...

[³H] Inositolphosphate (IPs) -Anhäufung, hervorgerufen durch Konzentrations-Antwort-Kurven (CRC) von Orexin-A (OXA) (•) in basophilen Leukämiezellen (RBL) der Ratte, die Folgendes ausdrücken: rOX der Ratte₁R (rOX₁R) (a) in Gegenwart von 0.1 (), 0.3 (Δ), ...

Experiment 2: PK-Bestimmungen bei männlichen und weiblichen Ratten

Die PK-Bestimmungen bei männlichen Ratten wurden unter den gleichen experimentellen Bedingungen wie im Experiment 3 untersucht und sind in gezeigt Tabelle 2.

Pharmakokinetische Parameter von SB-649868, JNJ-10397049 und GSK1059865 bei männlichen Sprague-Dawley-Ratten

C_max von SB-649868 bei 3 mg / kg waren 333 ± 52 ng / ml und AUC 1260 ± 262 ng^*h / ml.

C_max von JNJ-10397049 bei 5 mg / kg waren 14.2 ± 1.0 ng / ml und AUC 64 ± 4.3 ng^*h / ml.

C_max von GSK1059865 bei 10 mg / kg war 366 ± 70 ng / ml und AUC 1290 ± 320 ng^*h / ml.

PK-Bestimmungen bei weiblichen Ratten wurden unter den gleichen experimentellen Bedingungen wie im Experiment 4 untersucht und sind in gezeigt Tabelle 3.

Pharmakokinetische Parameter von SB-649868, JNJ-10397049 und GSK1059865 bei weiblichen Sprague-Dawley-Ratten

C_max von SB-649868 bei 3 mg / kg waren 572 ± 115 ng / ml und AUC 1708 ± 331 ng^*h / ml.

C_max von JNJ-10397049 bei 10 mg / kg waren 369 ± 97 ng / ml und AUC 457 ± 224 ng^*h / ml.

C_max von GSK1059865 bei 10 mg / kg war 268 ± 29 ng / ml und AUC 768 ± 46 ng^*h / ml.

Experiment 3: Wirkung von SB-649868, JNJ-10397049 und GSK1059865 auf das Rattenschlafmodell

Das hypnotische Profil der OXR-Antagonisten wurde über eine 3-h-Periode in der aktiven Phase der Ratte ausgewertet, wobei die Aufzeichnungsphase bei CT 18 (Licht aus bei CT 12) des Hell-Dunkel-Zyklus der Ratte begann. CT 18 wurde speziell ausgewählt, um ein maximales Fenster für die Beurteilung der hypnotischen Wirkungen von Verbindungen zu ermöglichen.

Bei diesen Versuchsbedingungen ist die duale OX₁/OCHSE₂Der R-Antagonist SB-649868 (3 und 10 mg / kg durch Schlundsonde) induzierte eine starke Abnahme der Wachheit (F (2, 21) = 22.9; P<0.01) und eine Abnahme der Schlaflatenz (F (2, 21) = 9.11; P<0.01) im Vergleich zur Kontrollgruppe. Der Dunnett-Test nach ANOVA zeigte einen statistisch signifikanten Effekt bei 3 und 10 mg / kg (P<0.01) in beiden Schlafparametern. Die Analyse der Schlafmuster zeigt einen Anstieg des NREM- und des REM-Schlafes bei beiden Dosen (Tabelle 4a).

Einfluss von SB-649868 (von Gavage) auf die Schlafparameter bei Ratten

Das selektive OX₂Der R-Antagonist JNJ-10397049 (5 und 25 mg / kg, intraperitoneal) zeigte einen hypnotischen Effekt, der durch die Abnahme der Wachheit (F (2, 14) = 18.8; P<0.01) und Schlaflatenz (F (2, 14) = 4.8; P<0.05). Der Dunnett-Test nach ANOVA zeigte, dass die Abnahme sowohl bei 5 als auch bei 25 mg / kg statistisch signifikant war (P<0.01 für Wachheit und P<0.05 für die Schlaflatenz). Bei beiden Dosen wurde ein Anstieg des NREM-Schlafes beobachtet (P<0.01), es wurde jedoch kein Effekt auf den REM-Schlaf beobachtet (Tabelle 4b).

Auswirkung von JNJ-10397049 (ip) auf die Schlafparameter bei Ratten

Das selektive OX₁Der R-Antagonist GSK1059865 (5 und 25 mg / kg, intraperitoneal) erzeugte einen Trend zur Verringerung der Wachheit (F (2, 14) = 3.27; P<0.05) und Schlaflatenz (F (2, 20) = 1.73; P> 0.05). Die Analyse der Schlafmuster zeigte nur einen Anstieg des NREM-Schlafes, der bei der höchsten getesteten Dosis statistisch signifikant war (P<0.05 Dunnett-Test nach ANOVA); Im REM-Schlaf wurde kein Effekt beobachtet (Tabelle 4c).

Einfluss von GSK1059865 (ip) auf die Schlafparameter bei Ratten

Experiment 4A. BE: Wirkung von SB-649868 und Topiramat

Die ANOVA zeigte einen sehr signifikanten Unterschied in der 2-h-HPF-Aufnahme in den vier Rattengruppen nach Vehikelverabreichung (F (3, 32) = 13.81; P<0.01). Wie gezeigt in Figure 4Nach der Vehikelverabreichung war die HPF-Aufnahme in der R + S-Gruppe deutlich höher als die der Kontrollgruppe (NR + NS). Die HPF-Zufuhr von R + S-Ratten war in der ersten 15-Minute, in der darauf zugegriffen wurde, sehr ausgeprägt. Die HPF-Aufnahme der NR + S-Gruppe unterschied sich nicht signifikant von der der Kontrollen (NR + NS), was darauf hinweist, dass der Stress nicht ausreichte, um BE zu induzieren. Darüber hinaus unterschied sich die HPF-Aufnahme der R + NS-Gruppe nicht signifikant von der der Kontrollen (NR + NS), was darauf hinweist, dass Zyklen der Nahrungsmittelrestriktion nicht ausreichen, um BE zu induzieren. Daher kann BE durch eine einzigartige Wechselwirkung zwischen Diät und Stress verursacht werden.

Einfluss von SB-649868 (1 und 3 mg / kg, durch Schlundsonde) oder seines Vehikels auf die Aufnahme von hoch schmackhaften Lebensmitteln (HPF). Die Werte sind als Mittelwert ± SEM von neun Ratten ausgedrückt. ^**P<0.01, Unterschied zu mit Vehikel behandelten Ratten; wo nicht angegeben, ...

Die Zufuhr von Standardfutterpellets war sehr gering (etwa 3 – 4% der gesamten Kalorienzufuhr im 2 h-Test) und wurde nicht durch Nahrungsmitteleinschränkungen, Stress oder durch die Kombination von beiden beeinflusst.

Wie in gezeigt Figure 4SB-649868 reduzierte die HPF-Aufnahme in der R + S-Gruppe signifikant (F (2, 24) = 18.63; P<0.01), jedoch nicht in den anderen Gruppen: NR + NS (F (2, 24) = 0.91; P> 0.05); R + NS (F (2, 24) = 0.16; P> 0.05); NR + S (F (2, 24) = 1.1; P> 0.05). Post-hoc Vergleiche ergaben, dass die Wirkung von SB-649868 in der R + S-Gruppe zu allen Zeitpunkten in Reaktion auf die höchste Dosis von 3 mg / kg statistisch signifikant war. Die Dosis von 1 mg / kg in der Gruppe R + S zeigte einen Trend zur Reduktion, der nicht statistisch signifikant war.

Der Topiramat-Test zeigte einen sehr signifikanten Unterschied in der 2-h-HPF-Aufnahme (F (3, 32) = 3.93; P<0.01) der verschiedenen Gruppen nach Vehikelverabreichung. Topiramat, das mit einer Selektivität von 60 mg / kg verabreicht wurde, verringerte die HPF-Aufnahme (F (1, 16) = 6.57; P<0.01) in der R + S-Gruppe (Figure 5), jedoch nicht in den Gruppen NR + NS, NR + S und R + NS. Daten der NR + S- und R + NS-Gruppen werden nicht angezeigt.

Einfluss von Topiramat (60 mg / kg, durch Schlundsonde) oder seines Trägers auf die Aufnahme von hoch schmackhaften Lebensmitteln (HPF). Die Werte sind als Mittelwert ± SEM von neun Ratten ausgedrückt. ^*P<0.05, Unterschied zu mit Vehikel behandelten Ratten; wo nicht angegeben, der Unterschied ...

Experiment 4B. BE: Wirkung von JNJ-10397049 und GSK1059865

Wie für das vorherige Experiment bestätigte die ANOVA, dass die R + S-Gruppe eine signifikante Zunahme der HPF-Aufnahme zeigte (F (1, 16) = 16.17; P<0.01). JNJ-10397049 hatte auch in der NR + NS-Gruppe keinen Einfluss auf die Fütterung (F (2, 26) = 0.23; P> 0.05) oder in der R + S-Gruppe (F (2, 24) = 0.49; P> 0.05) (Abbildung 6a).

Einfluss von JNJ-10397049 (1 und 3 mg / kg, intraperitoneal) (a) oder GSK1059865 (10 und 30 mg / kg, durch Schlundsonde) (b) auf die Aufnahme von sehr schmackhaften Lebensmitteln (HPF). Die Werte sind als Mittelwert ± SEM von neun Ratten ausgedrückt. ^*P<0.05, Unterschied ...

Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass OX₂Der R-Antagonismus beeinflusste das Fütterungsverhalten nicht. Daher wurde der zuvor mit SB-649868 beobachtete Effekt vermutlich durch OX vermittelt₁R-Mechanismen. Um diese Feststellung zu bestätigen, die selektive OX₁Der R-Antagonist GSK1059865 (10 und 30 mg / kg) wurde getestet. Die ANOVA zeigte einen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen in Reaktion auf die Fahrzeugbehandlung (F (1, 16) = 17.1; P<0.01), was den BE-Effekt in der R + S-Gruppe bestätigt. GSK1059865 (bei Dosen von 10 und 30 mg / kg) hatte keinen Einfluss auf die Fütterung in der NR + NS-Gruppe (F (2, 24) = 0.10; P> 0.05). In der R + S-Gruppe zeigte die ANOVA einen signifikanten Effekt (F (2, 23) = 4.20, P<0.05) (Abbildung 6b). Post-hoc Vergleiche ergaben, dass die Wirkung von GSK1059865 in der R + S-Gruppe bei den Dosierungen von 10 und 30 mg / kg nach 15, 30 und 60 min. nach freiem Zugang zu HPF statistisch signifikant war.

DISKUSSION

Eine Vielzahl von Beweisen lässt vermuten, dass Diät, Stress und negative affektive Zustände mögliche Auslöser von BE bei Patienten sind, die an BED oder Bulimia nervosa leiden (Wardle et al, 2000; Freeman und Gil, 2004). In der Tat sind Diätperioden in der Geschichte von Essstäbchen üblich, obwohl der Hunger selbst nicht ausreicht, BE in Abwesenheit von Stress und negativem affektiven Zustand zu induzieren (Polivy et al, 1994; Fluten et al, 2001). Beträchtliche Beweise legen nahe, dass BE durch eine einzigartige Wechselwirkung zwischen Diät und Stress verursacht werden kann; Umweltstress und eine Vorgeschichte von zyklischen Lebensmittelbeschränkungen können daher für den Niederschlag und die Erhaltung verantwortlich sein (Sticke et al, 2001; Crowther et al, 2001; Wolff et al, 2000). Dementsprechend sind wiederkehrende Einschränkungen bei Nahrungsmitteln durchweg der stärkste Prädiktor für Überessen als Reaktion auf Stress (Wardle et al, 2000).

Die Kombination von Diät und Stress spielt auch eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von BE in unserem präklinischen Modell. In dem von Cifani et al (2009), BE wird durch Jo-Jo-Diät und Stress durch HPF ausgelöst. In diesem Modell werden weibliche Ratten wiederholten Restriktionszyklen und einem anstrengenden Verfahren ausgesetzt, das durch Exposition von Tieren gegenüber HPF ohne die Möglichkeit des Zugangs dazu gekennzeichnet ist.

Wie in der Einleitung erwähnt, sind OX-Mechanismen sowohl bei der Kontrolle der homöostatischen als auch der belohnungsabhängigen Ernährung sowie bei der Motivation für Drogenmissbrauch (Bonci und Borgland, 2009). Im Einklang mit der Idee, dass neuronale Systeme, die den Drogenmissbrauch motivieren und verstärken, auch Verhaltensweisen im Zusammenhang mit der Nahrungssuche und -aufnahme unterliegen können (Gearhardt et al, 2011b) untersuchte diese Studie die Fähigkeit des OXR-Antagonisten, BE-Episoden zu blockieren und die Beteiligung von OX zu bewerten₁ und OX₂ Mechanismen bei der Kontrolle von BE-Episoden.

Aus diesem Grund wiesen drei Verbindungen in der Literatur unterschiedliche Selektivität auf vs OX₁ und OX₂ menschliche Rezeptoren wurden getestet: das duale OX₁/OCHSE₂R-Antagonist (SB-649868), der selektive OX₂R-Antagonist (JNJ-10397049) und das selektive OX₁R-Antagonist (GSK1059865). Um pharmakologisch relevante Dosen zu verwenden, wurden zunächst die drei OXR-Antagonisten ausgewertet in vitro in rekombinantem OX der Ratte₁R und OX₂R, um die Wirksamkeit zu bestimmen und ihre Selektivität bei dieser Tierart zu bestätigen. Das andere OX₁/OCHSE₂Die R-Selektivität wurde bei Ratten unter Verwendung von [³H] Inosit-Assay.

Um die PK-Blut-Exposition zur Unterstützung der Schlaf- und BE-Studien zu bewerten, wurden PK-Profile von Verbindungen bei männlichen und weiblichen Ratten analysiert, da dies das Geschlecht war, das in den Schlaf- bzw. BE-Experimenten verwendet wurde.

Als nächstes wurden die Dosen, die hypnotische Wirkungen induzieren können, in einem Schlafrattenmodell bestimmt. Schließlich wurden die Verbindungen in den definierten Dosen im BE-Modell getestet.

OX₁R und OX₂In der Literatur wird berichtet, dass R-Antagonisten an der Kontrolle des Schlafes beteiligt sind, insbesondere um hypnotische Wirkungen zu induzieren (Di Fabio et al, 2011; Gozzi et al, 2011; Dugovic et al, 2009). In einem präklinischen hypnotischen Schlafmodell bei männlichen Ratten zeigten die erhaltenen Ergebnisse, dass das duale OX₁/OCHSE₂Der R-Antagonist SB-649868 induzierte einen robusten hypnotischen Effekt, sowohl hinsichtlich der Fähigkeit, den Schlaf zu induzieren als auch aufrechtzuerhalten, und erreichte bei 3 mg / kg einen statistisch signifikanten Effekt. Ähnlich wie SB-649868 der OX₂Der R-Antagonist JNJ-10397049 zeigte eine gute hypnotische Wirkung mit einer signifikanten Verringerung der Wachzeit bei 5 mg / kg. Im Gegenteil, die OX₁Der R-Antagonist GSK1059865 zeigte eine sehr schlechte hypnotische Fähigkeit, den Schlaf zu induzieren und aufrechtzuerhalten. Diese Ergebnisse stimmen mit anderen Berichten überein, die auf OX hinweisen₂R könnte wichtiger sein als OX₁R bei der Vermittlung des OX-Effekts auf den Schlaf (Sakurai, 2007; Brisbare-Roch et al, 2007; Malherbe et al, 2009; Dugovic et al, 2009; Di Fabio et al, 2011).

SB-649868, getestet unter den vier verschiedenen Bedingungen von Stress und Nahrungsmittelrestriktion (NR + NS, R + NS, NR + S, R + S), konnte die HPF-Aufnahme nur in der R + S-Gruppe reduzieren. Bei 3 mg / kg hatte SB-649868 eine ähnliche Wirkung wie bei Topiramat. Wie bei Topiramat veränderte SB-649868 die HPF-Zufuhr bei den anderen Bedingungen der Nahrungsmitteleinschränkung und des Stress nicht.

Die OX₂Der unter den gleichen Bedingungen getestete R-Antagonist JNJ-10397049 zeigte bei allen vier getesteten Bedingungen keine Wirkung auf die HPF-Aufnahme.

Diese Ergebnisse zeigen eindeutig, dass die OX₁R ist an der Kontrolle von BE-Episoden beteiligt und schlug eine mögliche Rolle von OX vor₁R-Antagonisten gegen BE-Episoden, die durch Stress und eingeschränkte Ernährung hervorgerufen werden Um diese Hypothese zu überprüfen, die selektive OX₁Der R-Antagonist GSK1059865 wurde bei eingeschränkten und gestressten Tieren untersucht. Die erhaltenen Ergebnisse bestätigten, dass die OX₁R-Antagonisten hemmten den Anstieg der HPF-Aufnahme bei R + S-Ratten, ohne den Nahrungsmittelverbrauch bei Kontrollen (NR + NS) zu beeinflussen.

Das Fehlen einer Wirkung von JNJ-10397049 kann nicht auf eine unzureichende Substanzexposition der Tiere, die dem BE-Modell unterzogen wurden, zurückzuführen sein. Die PK-Bewertung von JNJ-10397049 zeigte einen Geschlechtsunterschied, wobei Frauen bei derselben Dosis von JNJ-10397049 (10 mg / kg) stärker exponiert waren als männliche Ratten. Die geschätzten AUC-Werte waren 64 ng^*h / ml bei männlichen Ratten vs 457 ng^*h / ml bei weiblichen Ratten (etwa siebenmal höher). Daher wird der Schluss gezogen, dass die Exposition der Tiere im BE-Modell bei 1 und 3 mg / kg JNJ-10397049 deutlich über den in der Schlafstudie bei 5 und 25 mg / kg erreichten Werten lag. Andererseits wurden keine Geschlechtsunterschiede in der PK von sowohl SB-649868 als auch GSK1059865 beobachtet, und die Exposition gegenüber den beiden Verbindungen überlappte sich bei männlichen und weiblichen Ratten.

Wie in der Einleitung erwähnt, ist Stress ein entscheidender Faktor für BE. In den letzten zehn Jahren wurden mehrere Datensätze erstellt, die eine Rolle für OX-Peptide in hocherregenden Zuständen unterstützen, einschließlich Stress, wobei letztere mit wesentlich höheren Raten von OXerg-Neurotransmission verbunden sind. OX-Neuronen im perifornisch-dorsomedialen Hypothalamus sollen Stressaktivierung vermitteln (Harris und Aston-Jones, 2006für eine Übersicht siehe Koob, 2008). Möglicherweise aktiviert OXA aus diesem hypothalamischen Bereich CRF-exprimierende Neuronen im paraventrikulären Kern des Hypothalamus und im zentralen Kern der Amygdala (Sakamoto et al, 2004). Dementsprechend OX₁R-Antagonisten hemmen die durch den pharmakologischen Stressor Yohimbin induzierte Wiedereinsetzung von Ethanol und Saccharose (Richards et al, 2008) und OXA stellen kokainabhängiges Verhalten wieder her (Boutrel et al, 2005). Vor kurzem, Kuwaki (2011) stellte fest, dass das OX-System einer der wesentlichen Modulatoren in den neuronalen Schaltkreisen ist, die autonome Funktionen und emotionales Verhalten steuern. Frühere Feststellungen von Johnson et al (2010) zeigte, dass das selektive OX₁Der R-Antagonist SB334867 schwächte das angstähnliche Verhalten ab und blockierte die Zunahme der Fortbewegung, der Herzfrequenz und der Blutdruckreaktionen, die durch die Natriumlaktat-Exposition bei Ratten hervorgerufen wurden.

Mehrere Studien deuten darauf hin, dass bei Patienten mit Bulimia nervosa und BED (Bello und Hajnal, 2010; Broft et al, 2011; Wang et al, 2011). Die Studien von Hoebel und Mitarbeitern (für einen Überblick siehe Avena und Bocarsly, 2011) haben Veränderungen bei der striatalen DA-Freisetzung und der Rezeptorbindung gezeigt, ähnlich wie bei der Reaktion auf Missbrauchsmedikamente. Neuropeptide, die in der LH produziert werden, können die Aktivität von VTA-DA und striatalen Neuronen modulieren. OX-haltige Neuronen projizieren vom LH zum VTA, wo der OX₁R spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der mesolimbischen DA-Übertragung und der lohnenden Eigenschaften verschiedener Drogen und Drogen (Cason et al, 2010; Uramura et al, 2001; Zheng et al, 2007). Darüber hinaus können BE-Episoden durch einen spezifischen Einfluss auf die Belohnungs- und Verstärkungsprozesse für HPF gesteuert werden. In diesem Zusammenhang ist es interessant zu bemerken, dass OX-Neuronen im LH vorgeschlagen wurden, um die Belohnungsaktivierung zu vermitteln (für einen Überblick siehe Koob, 2008). Es wird daher vermutet, dass OX-Neuronen im LH durch Hinweise aktiviert werden, die mit Belohnungen wie Nahrungsmitteln oder Medikamenten einhergehen, und die Stimulation von OX-Neuronen im LH die Drogensucht bei Ratten wieder herstellen (Harris et al, 2005).

Unsere Gruppe hat kürzlich durch einen präklinischen MRI-Ansatz gezeigt, dass OX₁R statt OX₂R moduliert selektiv die mesolimbische Hirnregion und den kortikalen Teil der Insula, Bereiche, die an der lohnenden Verarbeitung beteiligt sind (Gozzi et al, 2011). Diese Daten bestätigen und erweitern die bisherigen Erkenntnisse von OX₁R spielt eine Rolle bei der Belohnungsverarbeitung und der Ausfällung von drogenabhängigem Verhalten (Boutrel et al, 2005; Lawrence et al, 2006; Hollander et al, 2008; Smith et al, 2010). Daher sind weitere Arbeiten erforderlich, um zu bewerten, ob die unterdrückende Wirkung auf BE durch OX hervorgerufen wird₁R-Antagonisten beziehen sich auf ihren Einfluss auf Stress- oder Belohnungsmechanismen oder auf beides.

Abschließend wurden die Ergebnisse dieser Studie mit drei OXR-Antagonisten mit unterschiedlicher Selektivität für OX erhalten₁R vs OX₂R zeigte deutlich die unterschiedliche Rolle von OXR bei der Kontrolle von BE-Episoden und bei der Modulation des Schlafes. Unsere Daten bestätigten die Hauptrolle von OX₂R-Mechanismen bei der Schlafkontrolle. Außerdem zeigen sie zum ersten Mal, dass OX₁R-Mechanismen spielen eine wichtige Rolle bei der Kontrolle von BE-Episoden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass OX angesprochen wird₁R könnte einen interessanten neuen pharmakologischen Ansatz zur Behandlung von BE-Erkrankungen darstellen.

Anerkennungen

Wir danken Dr. Charles Pickens für die stilistische Korrektur des Manuskripts.

Notizen

EM-P ist Vollzeitmitarbeiter von GSK.

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