Die Hypokretine im Gehirn und ihre Rezeptoren: Mediatoren allostatischer Erregung (2009)

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Abstrakt

Einleitung

Seit der Entdeckung der Hypocretine (Hcrts) ist es ein Jahrzehnt her, und in den letzten zehn Jahren haben wir viel über ihren Ausdruck, ihre Struktur und Funktion erfahren. Fast unmittelbar nach ihrer Entdeckung wurde über die wichtige Rolle von Hcrts bei der Aufrechterhaltung der Wachheit bei mehreren Spezies einschließlich des Menschen berichtet [1-5]. Die folgenden Jahre haben nur den Beweis gefestigt, dass Hcrts sowohl zur Aufrechterhaltung als auch zum Wachwerden ausreichend sind, und sie werden jetzt allgemein als "erregungsfördernde" Peptide angesehen.6-7]. In letzter Zeit wurden Hcrts auch in andere physiologische Funktionen und Verhaltensweisen als Wachheit einbezogen. In diesem Aufsatz geben wir einen Überblick über die HCRts im Gehirn und ihre Rezeptoren und geben einen Überblick über die jüngsten Studien, die eine Rolle für HCRts in diesen verschiedenen physiologischen Funktionen implizieren. Bei dem Versuch, diese Studien zu integrieren, schlagen wir vor, dass zwei allgemeine Funktionen von Hcrts darin bestehen, Wachheit und allostatische Erregung zu vermitteln.

Die Hypocretine

Die Hcrts wurden unabhängig von zwei Gruppen in den späten 1990s entdeckt [8,9]. Sie bestehen aus einem Paar sekretierter Peptide, Hypocretin-1 und Hypocretin-2 (Hcrt1 und Hcrt2; auch als "Orexin A" bzw. "Orexin B" bezeichnet). Diese Peptide werden aus dem gleichen genetischen Vorläufer, "Preprohypocretin" (ppHcrt), verarbeitet und ausschließlich im perifornischen lateralen Hypothalamusbereich des Gehirns exprimiert [8,9]. Hctrs und ihre Rezeptoren äußern sich auch in der Peripherie [10], aber in dieser Übersicht konzentrieren wir uns auf die Hctrs des Zentralnervensystems.

Brain-Hcrt-Neuronen erhalten afferente Projektionen von vielen Kernen im Hypothalamus, dem Allocortex, Claustrum, dem Bettkern der Stria terminalis, dem periaqueduktalen Grau, dem Dorsal-Raphe-Kern und dem lateralen Parabrachialkern [11]. Hcrt-Neuronen erhalten Input von GABAergen, glutamatergen und cholinergen Neuronen [12]. Außerdem, in vitro Elektrophysiologische Studien belegen, dass mehrere Neurotransmitter / Neuromodulatoren Hcrt-Neuronen erregen (einschließlich Corticotropin-Releasing-Faktor, Ghrelin, Neurotensin, Vasopressin und Oxytocin) oder Hcrt-Neuronen hemmen (einschließlich Serotonin, Noradrenalin, Dopamin, Neuropeptid Y und Leptin) [13].

Hcrt-Neuronen projizieren wiederum auf verschiedene Bereiche des Zentralnervensystems, einschließlich prominente Projektionen auf den noradrenergen Locus coeruleus (LC), den histaminergen Tuberomammilärkern (TMN), den serotoninergen Raphekern, den dopaminergen ventralen Tegmentalbereich (VTA) cholinerger Pedunculopontin-Tegmentalbereich (PPT) und Laterodorsal-Tegmentalbereich (LDT) und der galaninergische ventrolaterale preoptische Kern (VLPO) [14]. Hcrt-Neuronen projizieren auch diffus durch die Großhirnrinde. Hcrts sind exzitatorische Peptide und depolarisieren daher ihre efferenten Ziele [8,9].

Zusammengenommen legen diese anatomischen und elektrophysiologischen Studien nahe, dass Hcrt-Neuronen eine Vielzahl von homöostatischen Signalen aus dem Zentralnervensystem und der Peripherie integrieren und auf zahlreiche Hirnregionen projizieren, von denen viele andere Neuromodulatoren exprimieren und in der Lage sind, verschiedene physiologische Funktionen und Verhaltensweisen zu regulieren (Figure 1).

 

Figure 1

Afferente Projektionen von Hypocretin-Neuronen und Expression von Hypocretin-Rezeptoren

Die Hypocretin-Rezeptoren

Beide Hcrt-Peptide binden mit unterschiedlichen Affinitäten an zwei Hcrt-Rezeptoren, den Hypocretin-Rezeptor 1 (Hcrtr-1 - auch als "OxR1" bezeichnet) und 2 (Hcrtr-2 - auch als "OxR2" bezeichnet).8,9]. Hcrt-r1 bindet Hcrt1 mit hoher Affinität und bindet Hcrt2 mit 100 an eine 1000-fache Affinität [9,15]. Hcrt-r2 hat eine hohe Affinität für Hcrt1 und Hcrt2 (Figure 2).

 

Figure 2

Die Hypokretine im Gehirn und ihre Rezeptoren

Die Hcrt-Rezeptoren befinden sich an postsynaptischen Terminals in einem Muster, das mit den oben beschriebenen anterograden Projektionen von Hypocretin-Neuronen übereinstimmt (Figuren 1 und Und2) 2) [6,8,9,14]. Hcrt-r1-mRNA wird innerhalb des Hypothalamus, der LC, der Großhirnrinde und mehrerer Hirnstammkerne nachgewiesen. Im Gegensatz dazu wird Hcrt-r2-mRNA in cholinergen Kernen im Hirnstamm, im ventralen Tegmentbereich und in TMN sowie in der überlappenden Expression mit Hcrt-r1 im Hypothalamus exprimiert. Zum Teil aufgrund fehlender spezifischer Antagonisten (Box 1), ist wenig über die verschiedenen Funktionen von Hcrt-r1 und Hcrt-r2 bekannt. Hcrt-r2-Knock-out-Tiere, nicht jedoch Hcrt-r1-Mäuse, zeigen jedoch Narkolepsie und unterstützen daher eine herausragende Rolle für diesen Rezeptor bei der Erregungsstabilität.

Die entscheidende Rolle von Hypocretinen bei der Erregungsstabilität

Umfangreiche Beweise zeigen, dass Hcrts Wachheit fördert und aufrechterhält, wie in anderen hervorragenden Rezensionen ausführlicher beschrieben [6-7,13]. Wesentliche Hinweise ergeben sich aus dem ursprünglichen Befund, dass eine Beeinträchtigung des Hcrt-Systems bei Mäusen, Hunden und Menschen die Narkolepsie der Schlafstörung verursacht [1-5]. Die meisten humanen Narkoleptiker haben verringerte Hcrt-Spiegel in ihrer Zerebrospinalflüssigkeit, und die Analyse nach dem Tod zeigt, dass Hcrt-Neuronen im menschlichen Narkoleptikum abnehmen [4,5]. Interessanterweise ist das Hcrt-System auch für ein normales Auftauchen aus einer Vollnarkose notwendig [16]. Intracerebroventrikuläre (icv) -Injektion von Hcrt1 und / oder Hcrt2 erhöht die Wachzeit und verringert die Zeit, die im Slow-Wave- und REM-Schlaf in einer Vielzahl von Wirbeltierarten verbracht wird.17-18]. Darüber hinaus erhöht die künstliche Stimulation von Hcrt-Neuronen unter Verwendung eines durch Licht aktivierten Kationenkanals, Channelrhodopsin-2, die Wahrscheinlichkeit von Übergängen vom Schlaf in den Wachzustand während des langsamen und des REM-Schlafs [19]. Somit gibt es nun solide Beweise dafür, dass die Hochschulen zur Aufrechterhaltung notwendig und ausreichend sind, um Wachheit zu erzeugen.

Andere mögliche Funktionen des Hypocretinsystems

Hochzeiten sind in vielen anderen physiologischen Funktionen als der Aufrechterhaltung der Wachheit beteiligt. Zum Beispiel wurde der alternative Name von Hcrts, "orexins", bezeichnet, weil die Infusion von Hvts durch Eisvakuum die Nahrungsaufnahme bei Nagetieren erhöhte [9]. Diese Ergebnisse werden nun als indirekter Effekt der Folgeeffekte von Hcrts angesehen, aber dies ist immer noch ein aktives Untersuchungsgebiet. Die Mikroinjektion von Hcrts in den Bogenkern stimuliert orexigene GABAerge Neuronen und hemmt anorexigene POMC-exprimierende Neuronen. HCRts hemmen auch Neuronen im ventromedialen Hypothalamus, einem etablierten Sättigungszentrum [20]. Daher wirken Hcrts in wichtigen energiehomöostatischen Regionen des Hypothalamus auf das Sättigungshormon Leptin hin und her.

In letzter Zeit hat sich eine spannende Rolle für Hcrts bei der Suche nach Belohnungen und Sucht etabliert. Die Aktivierung von Hcrt-Neuronen korreliert mit Hinweisen, die mit der Belohnung von Medikamenten und Nahrungsmitteln zusammenhängen. Die Stimulation von Hcrt-Neuronen oder die Mikroinjektion von Hcrt1 in die VTA oder in die Ventrikel setzen das zuvor ausgelöschte Verhalten der Suchtmittel wieder ein. Diese Wirkungen werden durch einen Hcrtr-1-Antagonisten blockiert.21,22]. Diese wegweisenden Studien haben zu einer schnell wachsenden Forschung geführt, die wiederholt bestätigt, dass Hcrts die Belohnungsverarbeitung moduliert.23].

Stimuli, die Erregung / Wachheit steigern, erhöhen oft auch Stress und Angstzustände. Die Fähigkeit von Hcrts, Wachsamkeit zu fördern, legt daher nahe, dass diese Peptide eine Rolle bei der Steigerung der Verhaltens- und physiologischen Kennzeichen von Stress spielen können. Zur Unterstützung dieser Hypothese löst die icv-Injektion von Hcrt1 viele stressbezogene Verhaltensweisen aus [17,24]. Erhöhte Hcrt-Aktivität hängt auch mit einer Vielzahl von stressbezogenen autonomen Prozessen zusammen, wie der Erhöhung des mittleren arteriellen Blutdrucks, der Herzfrequenz, des Sauerstoffverbrauchs und der Körpertemperatur [25-27]. Darüber hinaus projizieren Hcrt-Fasern Neuronen des Corticotropin-Releasing-Faktors (CRF) im paraventrikulären Kern (PVN) [28-29], Neuronen, die die organisatorische Reaktion von Hypothalamus, Hypophyse und Nebennieren (HPA) auf Stress aktivieren. Die Anwendung von Hcrt1 im Bad bewirkt eine Depolarisation und erhöhte Spike-Frequenzen in diesen CRF-Zellen [28]. Diese Beweise deuten darauf hin, dass HCRts mit zentralen CRF-Systemen interagieren können, um die HPA-Achse und andere stressbezogene Prozesse zu aktivieren.

Neben Nahrungsaufnahme, Sucht und Stress wurden Hcrts auch in Nager-Aufmerksamkeitsmodelle verwickelt [30] und männliches sexuelles Verhalten [31]. Es wurde auch vermutet, dass HTS bei den Symptomen der Parkinson-Krankheit eine Rolle spielen.32], Schizophrenie [33-34] und Depression [35-36]. Zusammenfassend sind Studien des Hcrt-Systems weit über die anfängliche Entdeckung der Beteiligung von Hcrts an Schlaf und Wachzustand hinausgegangen. Diese Studien werfen die Frage auf, wie Hcrts eine Rolle in einem so vielfältigen Verhaltensarsenal spielen kann, das von Wachheit über Nahrungsaufnahme, Sucht, Stress, Wachsamkeit und sogar sexuellem Verhalten reicht. Im Folgenden geben wir eine vorläufige Antwort auf diese Frage.

Hypocretine: Regulatoren der Erregung und Allostase

Die Rolle des Hypocretinsystems bei der Förderung der Wachheit wird häufig als eine Rolle bei der "Erregung" beschrieben. Die generalisierte Erregung ist gekennzeichnet durch erhöhte motorische Aktivität und erhöhte Reaktionsfähigkeit auf sensorische und emotional auffällige Reize [37-40]. Weniger oft wird jedoch betont, dass Erregungssysteme viel mehr als nur die Regulierung von Schlaf- / Wach-Zyklen wie Wachsamkeit, Angstzuständen und Symptomen vieler psychiatrischer Störungen involviert sind [41]. Wichtig ist, dass die Gehirnstrukturen an einer generalisierten Erregung beteiligt sind, einschließlich der retikulären Formation der Mark und Pons, des Mittelhirns sowie der paraventrikulären, dorsomedialen und lateralen hypothalamischen Kerne [42] erhalten Projektionen von Hcrt-Neuronen. Wir schlagen vor, dass Hcrts, wenn dieses Erregungsnetzwerk moduliert werden kann, wahrscheinlich auch in der Lage ist, das von diesem Netzwerk orchestrierte Verhalten zu modulieren. Durch das Erkennen der Rolle, die Erregung bei solchen Verhaltensweisen spielt, die außerhalb des Schlafbereichs untersucht werden, können Ermittler möglicherweise immer neuere, jedoch spezifische Hypothesen über die Funktion von Hcrts im Nichtschlafverhalten aufstellen. Aktuelle Berichte, dass Hcrts das Verhalten in murinen Depressionsmodellen modulieren [35-36] ist verständlich und sogar vorhersehbar angesichts jahrelanger psychiatrischer Untersuchungen, die zeigen, dass die Erregungsverarbeitung bei Menschen mit Depression beeinträchtigt ist [43].

Hctrs scheinen ihre größten Einflüsse zu haben, wenn Erregung erforderlich ist, um den homöostatischen Grunddruck wie Hunger, Angstzustände oder den Drang nach Sex zu regulieren. Daher schlagen wir vor, dass Hcrts für Allostase besonders wichtig sind. Im Gegensatz zur Homöostase erhält Allostase Stabilität außerhalb des normalen Bereichs und wird durch Variieren des internen Milieus erreicht, um den wahrgenommenen und erwarteten Umweltanforderungen zu entsprechen [44,45]. Stellen Sie sich eine aktuelle Studie vor, in der die Auswirkungen der Kalorienreduzierung auf Stress und Depression getestet werden [46]. Arbeiten, die Stress und Depression miteinander verknüpfen, zeigen, dass Präprohypocretin-Knockout-Mäuse und Hcrt-Neuron-ablatierte Mäuse verringerte Stressreaktionen auf akute und chronische Stressoren zeigen.47]. Einige Stressreaktionen bleiben jedoch erhalten, sowohl bei akutem Stress, der durch den erzwungenen Schwimmtest induziert wird, als auch bei chronischem Stress, der durch chronische soziale Niederlage ausgelöst wird. Dieser Stress verursacht Symptome einer Depression [46]. Faszinierend kann Hcrts unter allostatischem Druck tatsächlich stressinduzierte depressive Symptome hemmen und die „homöostatische“ Kontrolle der Hirnerregung wieder einsetzen. Mäuse mit Kalorieneinschränkung weisen eine bessere Leistung bei einem erzwungenen Schwimmtest auf (haben längere Latenzzeiten für Immobilität und weniger Immobilität) und weisen keine sozialen Interaktionsdefizite auf ad libitumgefütterte Mäuse Hcrt-Null-Mäuse zeigen keinen dieser Kalorienrestriktionsvorteile. Darüber hinaus korreliert die Anzahl der durch Kalorienrestriktion induzierten c-Fos-positiven Hcrt-Neuronen stark mit der Verbesserung des Tests auf soziale Interaktion [46]. Dies legt nahe, dass Hcrt-Neuronen eine allostatische generalisierte Stressreaktion auf die Kalorienreduktion vermitteln, die es einem Tier ermöglicht, maladaptive depressive Symptome zu überwinden, die durch chronischen Stress ausgelöst werden. Obwohl Hcrts die Nahrungsaufnahme unter normalen Bedingungen nicht notwendigerweise stimulieren, sind Hcrts in Situationen mit eingeschränkter Kalorienzufuhr für adaptive Erhöhungen des antizipatorischen Verhaltens von Nahrungsmitteln notwendig.48]. Diese Studie zeigt weiter, dass Hcrt-Neuronen allostatische Verhaltensänderungen auslösen. In diesem Fall wird sichergestellt, dass Tiere in den begrenzten verfügbaren Zeiten wach und motiviert sind, Nahrung zu erhalten. Während mehr Forschung erforderlich ist, um die Funktionen von Hcrts bei verschiedenen Arten von Umweltherausforderungen zu verstehen, zeigen diese Beispiele, wie die physiologischen Funktionen von Hcrts nur dann vollständig sichtbar werden, wenn wir die Rolle von Hctrs bei der Homöostase und Allostase erkennen.

Schlussfolgerungen

In den zehn Jahren seit ihrer Entdeckung haben wir viel über das Gehirn-Hcrt-System gelernt. In der Tat ist die Rolle von Hcrts bei der Förderung von Wachheit unbestreitbar. Diese Überprüfung legt einen Rahmen für das Nachdenken über eine generelle Rolle von Hcrts auch in anderen Verhaltensweisen nahe. Während mehr Forschung erforderlich ist, um die genauen Funktionen von Hcrts zu klären, wird die Rolle des Hcrt-Systems möglicherweise nur im Zusammenhang mit organismatischer Homöostase und Allostase vollständig gewürdigt. Mit den fortschrittlichen neuen bildgebenden und optogenetischen Technologien werden die nächsten zehn Jahre ohne Zweifel weitere Fortschritte in unserem Verständnis dieses faszinierenden Gehirnerregungssystems enthalten.

Anerkennungen

Bibliographie