Der paraventrikuläre Nukleus des Thalamus wird sowohl durch natürliche Belohnungen als auch durch Missbrauchsdrogen rekrutiert: neuere Hinweise auf eine Schlüsselrolle für Orexin / Hypocretin-Signaltransduktion in diesem Thalamuskern beim Suchtverhalten (2014)

Front Behav Neurosci. 2014; 8: 117.

Veröffentlicht online 2014 Apr 3. doi:  10.3389 / fnbeh.2014.00117

PMCID: PMC3982054

Dieser Artikel wurde zitiert von andere Artikel in PMC.

Gehe zu:

Abstrakt

Eine große Herausforderung für die erfolgreiche Behandlung von Drogenabhängigkeit ist die langanhaltende Anfälligkeit für Rückfälle und multiple Prozesse, die mit dem Zwang zur Wiederaufnahme des Drogenkonsums während der Abstinenz in Verbindung gebracht werden. Kürzlich wurde gezeigt, dass das Orexin / Hypocretin (Orx / Hcrt) -System eine Rolle beim Drogensuchverhalten spielt. Das Orx / Hcrt-System reguliert eine Vielzahl von physiologischen Prozessen, einschließlich Fütterung, Energiestoffwechsel und Erregung. Es wurde auch gezeigt, dass es durch Drogen missbraucht wird. Orx / Hcrt-Neuronen befinden sich vorwiegend im lateralen Hypothalamus, der in den paraventrikulären Kern des Thalamus (PVT) hineinragt, eine Region, die als "Wegstation" identifiziert wurde, die Informationen verarbeitet und dann das mesolimbische Belohnungs- und extrahypothalamische Stresssystem moduliert . Obwohl nicht angenommen wird, dass sie Teil der "Drogenabhängigkeits-Schaltkreise" sind, deuten jüngste Beweise darauf hin, dass das PVT an der Modulation der Belohnungsfunktion im Allgemeinen und des drogenspezifischen Verhaltens im Besonderen beteiligt ist. Hinweise deuten auf eine Rolle der Orx / Hcrt-Übertragung im PVT bei der Modulation der Belohnungsfunktion im Allgemeinen und des drogenspezifischen Verhaltens im Besonderen hin. Eine Hypothese ist, dass das Orx / Hcrt-System nach wiederholter Arzneimittelexposition eine bevorzugte Rolle bei der Vermittlung der Wirkung von Arzneimitteln spielt vs. natürliche Belohnungen. In der vorliegenden Übersichtsarbeit werden neuere Befunde diskutiert, die auf eine fehlangepasste Rekrutierung des PVT durch Missbrauchsdrogen hindeuten, insbesondere auf Orx / Hcrt-PVT-Neurotransmission.

Stichwort: paraventrikulärer Kern des Thalamus, Orexin / Hypocretin, Drogenabhängigkeit, Drogensucht, natürliche Belohnung

Einleitung

Drogenabhängigkeit ist eine chronische Rückfallstörung, die durch anhaltendes Drogenkonsum und Drogenkonsum gekennzeichnet ist (O'Brien und McLellan, 1996; Leshner, 1997; O'Brien et al., 1998; McLellan et al. 2000). Die Aufklärung der neurobiologischen Mechanismen, die der chronisch rezidivierenden Sucht zugrunde liegen, und die Identifizierung pharmakologischer Behandlungsziele zur Rückfallprävention haben sich zu einem zentralen Thema in der Suchtforschung entwickelt.

Mehrere Studien haben versucht, die neuronalen Substrate zu klären, die die zwanghaften Verhaltensmerkmale der Sucht regulieren. Zu den Hirnregionen, die bei Rückfall (Drogensucht) ähnlich sind, gehören der mediale präfrontale Kortex, die basolaterale Amygdala, der zentrale Kern der Amygdala, der Bettnukleus der Stria terminalis, der Hippocampus, der Nucleus accumbens und das dorsale Striatum (Everitt et al., 2001; McFarland und Kalivas, 2001; Kardinal et al., 2002; Goldstein und Volkow, 2002; Ito et al. 2002; Sehen, 2002; Kalivas und Volkow, 2005; Weiss 2005; Belin und Everitt, 2008; Steketee und Kalivas, 2011). In letzter Zeit haben neue Erkenntnisse gezeigt, dass der Thalamus auch in die Neurokreisläufe der Sucht einbezogen werden könnte. In der Tat wird es als wichtiges Schlüsselrelais zwischen dem ventralen Striatopallidum und dem dorsalen Striatum angesehen und kann zur Entwicklung eines zwanghaften Suchtverhaltens beitragen (Pierce und Vanderschuren, 2010).

Unter den Kernen des Thalamus hat der paraventrikuläre Nucleus des Thalamus (PVT) eine zentrale neuroanatomische Position und beeinflusst daher Strukturen, die mit dem Drogensuchverhalten in Zusammenhang gebracht wurden (Moga et al., 1995; Bubser und Deutch, 1998; Van der Werf et al. 2002). Von besonderer Bedeutung für diese Übersicht ist die hypothalamische Orexin / Hypocretin (Orx / Hcrt) Innervation des PVT. Orx / Hcrt-Peptide werden in Fasern gefunden, die sich in allen Regionen dieses Thalamuskerns befinden, während eine relativ mäßige Faserdichte in den benachbarten Thalamuskernen der Mittellinie und der intralaminaren Region gefunden wird (Kirouac et al., 2005). Obwohl zwingende Beweise eine Rolle für Orx / HCRT bei der Erregung und Aufrechterhaltung des Wachzustandes zeigen (de Lecea, 2012), stützen weitere Beweise eine wichtige und spezifische Rolle bei der allgemeinen Belohnungsverarbeitung und dem Drogenmissbrauch im Besonderen (für eine Übersicht siehe Mahler et al., 2012).

Eine wichtige Überlegung, wenn auf die allgemeine Belohnungsverarbeitung Bezug genommen wird, ist, was neuronale Signalisierung unterscheidet, die mit "normalem" appetitivem Verhalten in Beziehung steht vs. Drogen-gerichtetes Verhalten. Eine Möglichkeit besteht darin, dass die neuronalen Schaltkreise, die die Kontrolle des Drogenkonsums und des Drogenkonsums vermitteln, gängige motivationale neuronale Substrate sind, die stärker durch Medikamente aktiviert werden und nicht spezifisch für suchtbezogene Prozesse sind. Die medikamenteninduzierte neuronale Aktivierung, die normalerweise auf natürliche Belohnungen reagiert, könnte neue Motivationszustände oder Redirect-Signale erzeugen, die normalerweise Reaktionen auf natürliche Belohnung für drogengesteuertes Verhalten steuern (Kelley und Berridge, 2002). Das Ziel dieser Übersichtsarbeit ist es, aktuelle Befunde zusammenzufassen, die eine falsche Anpaarung des PVT durch Missbrauchsdrogen nahelegen, insbesondere die Orx / Hcrt-PVT-Übertragung als ein neues Neurotransmissionssystem in der Ätiologie der zwanghaften Drogensucht.

Der PVT

Der PVT liegt neben dem dorsalen Aspekt des dritten Ventrikels. Das PVT ist Teil der Thalamuskerne der dorsalen Mittellinie und spielt eine bedeutende Rolle in den Funktionen, die mit Erregung, Aufmerksamkeit und Bewusstsein verbunden sind (Bentivoglio et al., 1991; Groenewegen und Berendse, 1994; Van der Werf et al. 2002). Obwohl angenommen wurde, dass die Thalamuskerne der Mittellinie und der intralaminaren Region an der Verarbeitung nicht-diskriminierender nozizeptiver Inputs beteiligt sind (Berendse und Groenewegen, 1991), es ist jetzt gut bekannt, dass jedes Mitglied dieser Kerne funktionell verschiedene Bereiche des Cortex und Striatum innerviert (Groenewegen und Berendse, 1994; Van der Werf et al. 2002; Smith et al., 2004).

Neuroanatomische Studien haben gezeigt, dass das PVT Projektionen von Hirnstammregionen erhält, die mit Erregungs- und autonomen Nervensystemfunktionen assoziiert sind (Cornwall und Phillipson, 1988b; Chen und Su, 1990; Ruggieroet al., 1998; Krö und Loewy, 2000; Krout et al. 2002; Hsu und Preis, 2009). Darüber hinaus ist der PVT durch seine Projektionen in den präfrontalen Kortex und Nucleus accumbens (Berendse und Groenewegen, 1990; Su und Bentivoglio, 1990; Brog et al. 1993; Freedman und Cassell, 1994; Moga et al. 1995; Bubser und Deutch, 1998; Otake und Nakamura, 1998; Parsons et al. 2007; Li und Kirouac, 2008; Vertes und Staubsauger, 2008; Hsu und Preis, 2009) platziert diese thalamische Struktur in einer einzigartigen Position, um kortiko-striatale Mechanismen zu beeinflussen, die an Belohnung und Motivation beteiligt sind (Pennartz et al., 1994; Kardinal et al., 2002; Walker et al. 2003).

Das PVT erhält große und unterschiedliche Inputs aus verschiedenen Bereichen des Hypothalamus, einschließlich der suprachiasmatischen, arcuaten, dorsomedialen und ventromedialen Kerne, sowie der präoptischen und lateralen hypothalamischen Bereiche (Cornwall und Phillipson, 1988a; Chen und Su, 1990; Novak et al. 2000a; Peng und Bentivoglio, 2004; Kirouacet al., 2005, 2006; Otake, 2005; Hsu und Preis, 2009), kritische Strukturen für den Ausdruck motivierten Verhaltens (Swanson, 2000). Bemerkenswerterweise ist der PVT das Ziel von Orx / Hcrt-Hypothalamusneuronen (Kirouac et al., 2005) und es wurde gezeigt, dass es als Schnittstelle zwischen dem Hypothalamus und kortikal-striatalen Projektionen fungiert, die für die Integration von Energiebilanz, Erregung und Nahrungsbelohnung essentiell sind (z. B. Kelley et al., 2005).

Experimente, die die neuronale Aktivierung des PVT untersuchten, haben übereinstimmend gezeigt, dass diese Hirnregion während Perioden der Erregung oder durch Stress rekrutiert wird (Peng et al., 1995; Bhatnagar und Dallman, 1998; Novak und Nunez, 1998; Bubser und Deutch, 1999; Novak et al. 2000b; Otake et al. 2002). Das PVT wurde auch in Zusammenhang mit der Regulierung der Nahrungsaufnahme und Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren-Aktivität als Reaktion auf chronischen Stress, Nahrungsaufnahme und Energiebilanz (Bhatnagar und Dallman, 1998, 1999; Jaferi et al. 2003). Obwohl neu in der neurochirurgischen Untersuchung der Sucht enthalten, sind neuere Hinweise darauf zurückzuführen, dass das PVT bei der Modulation des medikamentengesteuerten Verhaltens eine Rolle spielt. Tatsächlich projiziert das PVT auf Gehirnregionen, die an der Kontrolle des Suchtverhaltens beteiligt sind, wie den Nucleus accumbens, die Amygdala, den Bettnucleus der Stria terminalis und den präfrontalen Cortex (Moga et al., 1995; Bubser und Deutch, 1998; Van der Werf et al. 2002). Frühere Befunde zeigten eine selektive Aktivierung des PVT während der Ethanolsuche (Dayas et al., 2008; Hamlin et al. 2009), und neuere Beweise haben eine potente und selektive Aktivierung der PVT während des Kokainsuchens gezeigt, die nicht während einer natürlichen Belohnung (z. B. eines hoch schmackhaften konventionellen Verstärkers) auftritt (Martin-Fardon et al., 2013). Unter den oben genannten Funktionen diskutiert dieser Bericht die Beteiligung des PVT an vs. natürliches Belohnungsverhalten (eine Kontrolle ohne Kontrolle). Diese Rezension verwendet die Begriffe "konventioneller Verstärker" oder "natürliche Belohnung", um lose einen Nicht-Drug-Zustand (üblicherweise eine süße, hoch schmackhafte Lösung) zu definieren, die als Vergleichskontrolle für das Medikament dienen wird.

Das Orx / Hcrt-System

Orx / Hcrt-Peptide, Orexin A und B (Orx-A und Orx-B), auch bekannt als Hypocretine (Hcrt-1 und Hcrt-2), sind Neuropeptide, die ausschließlich in Neuronen dorsaler tuberaler Hypothalamus-Kerne exprimiert werden: lateraler Hypothalamus, perifornischer Kern und dorsomedialer Hypothalamus (de Lecea et al., 1998; Sakurai et al., 1998b). Orx-A / Hcrt-1 und Orx-B / Hcrt-2 sind Produkte von einem gemeinsamen Vorläuferprotein, Prepro-Orexin, durch übliche proteolytische Prozessierung (de Lecea et al., 1998). Diese Peptide teilen Sequenzähnlichkeit und sind die Liganden für zwei Rezeptoren: Hcrt-r1 und Hcrt-r2. Hcrt-r1 bindet Orx-A mit 20-30 nM-Affinität, hat aber eine viel geringere Affinität (10- zu 1000-falte niedriger) für Orx-B, wohingegen Hcrt-r2 beide Peptide mit ähnlicher Affinität bindet (im 40 nM-Bereich; Sakurai et al., 1998a; Ammoun et al. 2003; Scammell und Winrow, 2011). Viele Studien haben vorgeschlagen, dass Orx / Hcrt-Rezeptoren an G-Proteine ​​gekoppelt sind. Die G-Kopplung dieser Rezeptoren ist jedoch noch nicht klar, aber basierend auf mehreren Befunden ist es wahrscheinlich, dass sowohl Hcrt-r1 als auch Hcrt-r2 G koppelnI / O, Gs und Gq Familie G-Proteine ​​(Gotter et al., 2012; Kukkonen, 2013).

Orx / Hcrt-Neuronen erhalten Input aus zahlreichen Hirnarealen und projizieren auf das gesamte Gehirn und beeinflussen so mehrere neuronale Schaltkreise (Peyron et al., 1998; Datum et al., 1999; Nambu et al., 1999). Dichte Orx / Hcrt-Terminale können in der Großhirnrinde, Riechkolben, Hippocampus, Amygdala, basalem Vorderhirn, Hypothalamus, Nucleus tuberomammillaris, PVT, dem Nucleus arcuatus des Hypothalamus und Hirnstamm gefunden werden (Peyron et al., 1998; Datum et al., 1999; Nambu et al., 1999). Orx / Hcrt-Neuronen erhalten Projektionen aus dem medialen präfrontalen Kortex, dem Nucleus accumbens, der Amygdala, dem Bettnucleus der Stria terminalis, dem Nucleus arcuatus des Hypothalamus und dem präoptischen Bereich (Sakurai et al., 2005). In Bezug auf Hcrt-rs wurden limitierte Überlappungsverteilungen von Hcrt-r1- und Hcrt-r2-mRNAs gezeigt, mit funktionellen Unterschieden zwischen Hcrt-r1 und Hcrt-r2 (Trivedi et al., 1998; Luet al., 2000; Marcus et al., 2001; zur Überprüfung siehe Aston-Jones et al., 2010), verschiedene physiologische Rollen für jeden Rezeptorsubtyp vorzuschlagen.

Aufgrund seiner Verbindungen ist das Orx / Hcrt-System an einer Vielzahl von physiologischen Funktionen beteiligt. Das Orx / Hcrt-System ist stark in die Regulation von Fütterung, Erregung, Schlaf / Wachzustand, Stressreaktion, Energiehomöostase und Belohnung involviert (zur Überprüfung siehe Tsujino und Sakurai, 2013). Besonders wichtig für diese Überprüfung ist, dass die Evidenz eine wichtige und spezifische Rolle für das Orx / Hcrt-System bei Drogenabhängigkeit unterstützt (zur Übersicht siehe Mahler et al., 2012), speziell Orx / Hcrt-Neuronen im lateralen Hypothalamus (Harris et al., 2005). Bemerkenswerterweise projizieren diese Neuronen auf das PVT, den Nucleus accumbens shell, das ventrale Pallidum, den ventralen Tegmentalbereich, den zentralen Nucleus der Amygdala und den Bettnucleus der Stria terminalis (Peyron et al., 1998; Baldo et al., 2003; Winsky-Sommerer et al., 2004). Ursprünglich an der Regulierung des Fressverhaltens beteiligt (Sakurai et al., 1998a; Edwards et al., 1999; Hayneset al., 2000, 2002), spielen diese Neuronen eine modulatorische Rolle in der Belohnungsfunktion, mit einem spezifischen Beitrag zum drogenbezogenen Verhalten (Harris et al., 2005).

Das Orx / Hcrt-System trägt zu den Verhaltenseffekten von Drogen bei

Es wurde berichtet, dass Orx / Hcrt die Motivationswirkung von Stimuli, die auf die Verfügbarkeit von Medikamenten konditioniert sind, verstärkt, die Motivation zur Suche nach der Droge erhöht und die verstärkende Wirkung von Drogen erhöht.

In der Tat führt die Mikroinjektion von Orx-A in den ventralen Tegmentalbereich zu einer Erneuerung der Morphin-induzierten Präferenz der konditionierten Stelle (CPP), während der Hcrt-r1-Antagonist verabreicht wird N- (2-Methyl-6-Benzoxazolyl) -N'-1,5-n-Aphthyridin-4-yl-Harnstoff (SB334867) dämpft die Expression von Morphin-induziertem CPP (Harris et al., 2005). Übereinstimmend mit der Rolle von Orx / Hcrt bei der Expression von CPP, werden die Hcrt-r1-Antagonisten SB334867 und 5-Brom-N- [(2S,5S) -1- (3-Fluor-2-Methoxybenzoyl) -5-Methylpiperidin-2-yl] Methyl-Pyridin-2-Amin (GSK1059865) reduziert die Expression von Kokain- und Amphetamin-induziertem CPP (Gozzi et al., 2011; Hutcheson et al., 2011; Sartor und Aston-Jones, 2012), was auf eine herausragende Rolle von Hcrt-r1 bei den belohnenden Wirkungen von Kokain und Amphetamin schließen lässt. Interessanterweise wurde die Teilnahme von Hcrt-r2 kürzlich in einigen Ethanol-Verhaltenseffekten beschrieben. Blockade von Hcrt-r2 unter Verwendung von (2,4-Dibrom-phenyl) -3 - ([4S,5S] -2,2-Dimethyl-4-Phenyl- [1,3] -dioxan-5-yl) -Harnstoff (JNJ-10397049) verringerte Berichten zufolge die Aufnahme, Expression und Wiederherstellung von Ethanol-induzierten CPP (Shoblock et al., 2011), was darauf hindeutet, dass Hcrt-r2 hauptsächlich an der Belohnungswirkung von Ethanol beteiligt ist.

Es wurde auch beschrieben, dass Orx / Hcrt eine Rolle bei der durch Psychostimulanzien induzierten lokomotorischen Sensibilisierung spielt. SB334867, das peripher oder in den ventralen Tegmentalbereich injiziert wurde, blockierte die Aufnahme von Kokainsensibilisierung, antagonisierte die Potenzierung exzitatorischer Ströme, die durch Kokain in dopaminergen Neuronen des ventralen Tegmentumbereichs induziert wurden (Borgland et al., 2006) und blockierte die Expression der Amphetaminsensibilisierung (Quarta et al., 2010). Darüber hinaus blockierte der duale Hcrt-r1 / Hcrt-r-2-Antagonist N-Biphenyl-2-yl-1 - [[(1-Methyl-1H-Benzimidazol-2-yl) -Sulfanyl] Acetyl] -Lprolinamid in ähnlicher Weise die Expression von Amphetaminsensibilisierung und plastizitätsbedingter Genexpression im ventralen Tegmentum nach chronischem Amphetamin (Winrow et al., 2010).

Es wurde auch berichtet, dass Orx / Hcrt an der Regulierung der Motivation, Drogen zu nehmen, beteiligt war. Bei Injektion in den ventralen Tegmentalbereich erhöht Orx-A / Hcrt-1 den Grenzwert für die Selbstverabreichung von Kokain auf einem progressiven Verstärkungsschema (España et al., 2011). Die Antagonisierung von Hcrt-r1 mit SB334867 reduziert die Motivation zur Selbstverabreichung von Kokain und dämpft die Kokain-induzierte Verstärkung dopaminerger Signale im Nucleus accumbens bei Injektion in den ventralen Tegmentum (España et al., 2010). Zusätzlich verringert die Blockade von Hcrt-r1 Nikotin (Hollander et al., 2008) und Heroin (Smith und Aston-Jones, 2012) Selbst-Verabreichung, und sowohl der Hcrt-r1- als auch der Hcrt-r2-Antagonismus verringert die Selbstverabreichung von Ethanol, ohne die Selbstverabreichung von Saccharose zu stören (Lawrence et al., 2006; Shoblock et al., 2011; Brown et al., 2013). Schließlich haben neuere Erkenntnisse gezeigt, dass der Hcrt-r2-Antagonismus die zwanghafte Heroin-Selbstverabreichung reduziert (Schmeichel et al., 2013).

Orx / Hcrt spielt eine wichtige Rolle im Suchtverhalten, ausgelöst durch Stress oder drogenbedingte Umweltreize. Die intracerebroventrikuläre (ICV) Injektion von Orx-A / Hcrt-1 erhöht die intrakraniale Selbststimulation (ICSS) und setzt Kokain- und Nikotinsucht wieder ein (Boutrel et al., 2005; Plaza-Zabala et al., 2010). Darüber hinaus verhindert die Blockade von Hcrt-r1 die cue- und stressinduzierte Wiederaufnahme von Kokain-, Ethanol- und Heroinsucht (Boutrel et al., 2005; Lawrence et al., 2006; Richards et al., 2008; Smith et al., 2010; Jupp et al., 2011b; Smith und Aston-Jones, 2012; Martin-Fardon und Weiss, 2014a,b).

Das Orx / Hcrt-System spielt ebenfalls eine Rolle beim Drogenentzug. SB334867 dämpft die somatischen Anzeichen von Nikotin- und Morphinentzug (Sharf et al., 2008; Plaza-Zabala et al., 2012), und Orx / Hcrt-Neuronen werden nach akuter Nikotingabe und während Nikotin aktiviert (Pasumarthi et al., 2006; Plaza-Zabala et al., 2012) und Morphin (Georgescu et al., 2003) Rückzug. Einige Studien deuten auf eine Korrelation zwischen den Orx / Hcrt-Werten im Blut und den Symptomen des Entzugs von Alkohol beim Menschen hin (Bayerlein et al., 2011; von der Goltz et al. 2011), unterstützt die Hypothese, dass das Orx / Hcrt-System für Verhaltensänderungen wichtig ist, die mit Drogenabhängigkeit und Entzug bei Tieren und Menschen zusammenhängen.

Eine zentrale Rolle für Orx / Hcrt-Neuronen im lateralen Hypothalamus bei Drogenabhängigkeit besteht (Harris et al., 2005). Orx / Hcrt-Neuronen im lateralen Hypothalamus werden durch Stimuli aktiviert, die mit Kokain, Ethanol, Morphin und Nahrung assoziiert sind (Harris et al., 2005; Dayas et al. 2008; Martin-Fardonet al., 2010; Jupp et al., 2011b) und Orx / Hcrt-Mikroinjektion im lateralen Hypothalamus erhöht die freiwillige Ethanolaufnahme (Schneider et al., 2007). Die Expression von CPP, induziert durch Nahrung, Morphin und Kokain, ist mit der Aktivierung von lateralen Hypothalamus-Orx / Hcrt-Neuronen verbunden (Harris et al., 2005). Interessanterweise war Kokain-induziertes CPP mit einer Abnahme der Orx / Hcrt-mRNA-Expression im lateralen Hypothalamus assoziiert, was auf eine Art kompensatorische Rückkopplung hindeutet, die auf starke durch Kokain induzierte neuronale Aktivierung folgt (Zhou et al., 2008).

Verhaltens- und Funktionsbeweise weisen auf eine Rolle des Orx / Hcrt-Signalwegs bei der neurologischen Verhaltens- und Motivationswirkung von Ethanol und anderen Drogen des Missbrauchs hin (Borgland et al., 2006; Bonci und Borgland, 2009; Thompson und Borgland, 2011). Es ist wichtig, dass Orx / Hcrt hypothalamische Neuropeptide sind, von denen ursprünglich berichtet wurde, dass sie die Fütterung regulieren (Sakurai et al., 1998a). Die Blockade von Hcrt-r1 durch SB334867 verringert die Nahrungsaufnahme (Haynes et al., 2000; Rodgers et al. 2001; Ishii et al. 2005), und das Orx / Hcrt-System scheint rekrutiert zu werden, um die Aufnahme von hoch schmackhafter Nahrung zu regulieren (Nair et al., 2008; Borglandet al., 2009; Choi et al., 2010).

Obwohl das Orx / Hcrt-System dafür bekannt ist, die (natürliche) Belohnungsfunktion zu regulieren, weisen die oben genannten Befunde darauf hin, dass das Orx / Hcrt-System auch eine entscheidende Rolle bei den neurologischen Verhaltens- und Motivationswirkungen von Missbrauchsdrogen spielt. Jüngste Studien haben gezeigt, dass das Orx / Hcrt-System tatsächlich stärker von Missbrauchsdrogen betroffen ist als von Nicht-Drogen-Verstärkern. Zum Beispiel ist eine Hcrt-r1- oder Hcrt-r2-Blockade bei der Verringerung der Selbstverabreichung von Ethanol effektiver als die Aufnahme von Saccharose (Shoblock et al., 2011; Jupp et al., 2011a; Brown et al., 2013). Zusätzlich, unter Verwendung eines konditionierten Wiederaufnahme-Tiermodells eines Rückfalls, bei dem auf Kokain, Ethanol und herkömmliche Verstärker konditionierte Stimuli gleiche Niveaus der Wiederherstellung hervorrufen, wird die pharmakologische Manipulation von Hcrt-r1 selektiv umgekehrt konditionierte Wiederherstellung induziert durch einen Kokain- oder Ethanol-bezogenen Stimulus hatte keine Auswirkungen auf den gleichen Reiz konditioniert zu einem konventionellen Verstärker (Martin-Fardon und Weiss, 2009, 2014a,b; Martin-Fardonet al., 2010).

Der PVT trägt zum Suchtverhalten bei

Es wurde vorgeschlagen, dass das PVT ein Schlüsselrelais ist, das eine Orx / Hcrt-codierte belohnungsbezogene Kommunikation zwischen dem lateralen Hypothalamus und dem ventralen und dorsalen Striatum ansteuert (Kelley et al., 2005). Dieser hypothalamisch-thalamisch-striatale Neurokreislauf kann sich entwickelt haben, um zentrale Motivationszustände zu verlängern und die Nahrungsaufnahme über die Erfüllung des unmittelbaren Energiebedarfs hinaus zu fördern und dadurch Energiereserven für mögliche zukünftige Nahrungsmittelknappheit zu schaffen (Kelley et al., 2005). Es wird die Hypothese aufgestellt, dass eine unangepasste Rekrutierung dieses Systems durch Missbrauchsdrogen seine Funktion in Richtung exzessivem Drogen-gesteuertem Verhalten "kippen" könnte, was die erhöhte Empfindlichkeit des Orx / Hcrt-Systems gegenüber antagonistischen Interferenzen mit drogensuchendem Verhalten im Gegensatz zum Verhalten erklären könnte auf natürliche Belohnung ausgerichtet.

Vieles deutet darauf hin, dass das PVT an der Wiedereinführung des Drogensucht-Verhaltens beteiligt ist, das insbesondere durch Stimuli ausgelöst wird, die auf die Verfügbarkeit des Medikaments selbst angewiesen sind. Zum Beispiel ist eine kontext- oder Stichwort-induzierte Wiederherstellung der Alkoholsucht mit einer signifikanten Rekrutierung von PVT assoziiert (Wedzony et al., 2003; Dayas et al. 2008; Perry und McNally, 2013). Des Weiteren verhindert die Inaktivierung des PVT eine kontextbedingte Wiederherstellung der Ethanolsuche (Hamlin et al., 2009; Marchant et al. 2010), Kokain-Prime-induzierte Wiedereingliederung (James et al., 2010), Kokainsensibilisierung (Young and English, 1998) und die Expression von Kokain-induziertem CPP (Browning et al., 2014). Darüber hinaus werden PVT-Neuronen durch erneute Exposition gegenüber Kokainpaaren aktiviert (Brown et al., 1992; Franklin und Druhan, 2000), Methamphetamin-gepaart (Rhodes et al., 2005) und Ethanol-gepaart (Wedzony et al., 2003; Dayas et al. 2008) kontextuelle Stimuli, während die Exposition gegenüber Saccharose-verwandten Stimuli keine PVT-Aktivierung induziert (Wedzony et al., 2003).

Zusätzlich zu den zahlreichen Studien, die einen Beitrag des PVT zu verschiedenen Aspekten der Drogenabhängigkeit zeigten, hat der spezifische Beitrag des Orx / Hcrt-Signalwegs in diesem Thalamuskern in letzter Zeit viel Aufmerksamkeit auf sich gezogen. Der PVT wird von Orx / Hcrt-Fasern stark innerviert (Kirouac et al., 2005; Parsons et al. 2006) und ist eine Hauptquelle von glutamatergen Afferenzen für den Nucleus accumbens, den Bettnucleus der Stria terminalis, den zentralen Nucleus der Amygdala und den medialen präfrontalen Cortex (Parsons et al., 2007; Li und Kirouac, 2008; Vertes und Staubsauger, 2008; Hsu und Preis, 2009). Diese Gehirnregionen sind Teil der Neurokreuzschaltung der Sucht. Frühere Ergebnisse haben gezeigt, dass die Blockade von Hcrt-r1-Rezeptoren in der PVT keine Reduktion der cue-induzierten Wiederaufnahme von Kokainsucht ergab (James et al., 2011), was darauf hindeutet, dass die Antagonisierung von Hcrt-r2 innerhalb dieser Hirnregion beim Blockieren von Drogen von Missbrauchseffekten wirksamer sein kann. In Übereinstimmung mit diesen Hypothesen haben andere Studien gezeigt, dass die Mikroinjektion des Hcrt-r2-Antagonisten (2S)-1-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-2(1H) -isochinolinyl) -3,3-dimethyl-2 - [(4-pyridinylmethyl) amino] -1-Butanonhydrochlorid (TCSOX229), nicht jedoch SB334867 im PVT, schwächte die Expression der Naloxon-induzierten konditionierten Ortsaversion signifikant ab (CPA; Li et al ., 2011), was eine spezifische Rolle von PVT Hcrt-r2 bei der Vermittlung von Morphinentzug impliziert. Darüber hinaus erhöhte akutes Nikotin die Fos-Expression in Orx / Hcrt-Neuronen, die vom lateralen Hypothalamus zum PVT (Pasumarthi und Fadel, 2008), was die Beteiligung dieses Weges an der Nikotinerregung nahelegt. Eine Rolle für Orx / Hcrt-Projektionen vom lateralen Hypothalamus zum PVT bei der Ethanolsuche wird durch Befunde unterstützt, die zeigten, dass alkoholbezogene kontextuelle Signale diese Neuronen aktivieren (Dayas et al., 2008). Insbesondere wurden mehr Fos-positive hypothalamische Orx / Hcrt-Neuronen in Ratten beobachtet, die kontextuellen Reizen ausgesetzt waren, die zuvor mit Ethanolverfügbarkeit in Verbindung gebracht wurden vs. Ratten, die den gleichen Stimuli ausgesetzt waren, die zuvor mit Nicht-Belohnung gekoppelt waren, und die Ethanol-bezogenen Stimuli erhöhten die Anzahl an Fos-positiven PVT-Neuronen, die eng mit Orx / Hcrt-Fasern verbunden waren (Dayas et al., 2008).

Wichtig ist, dass der PVT Berichten zufolge an der Regulierung der Fütterung beteiligt ist. Zum Beispiel Läsionen der PVT (Bhatnagar und Dallman, 1999) oder Hemmung von PVT-Neuronen mit GABAA Antagonist Muscimol (Stratford und Wirtshafter, 2013) wurden gezeigt, um die Fütterung zu erhöhen. In ähnlicher Weise induzierte die elektrolytische Läsion des PVT eine Abschwächung der erhöhten Fortbewegung und Corticosteronspiegel im Blut, die normalerweise durch die Erwartung erzeugt werden, Nahrung zu erhalten (Nakahara et al., 2004). Es werden hier nur einige Beispiele für die Rolle dieses Thalamuskerns bei der Regulierung der Nahrungsaufnahme erwähnt, und die Erörterung dieses Problems geht über den Rahmen der vorliegenden Überprüfung hinaus. In den folgenden Abschnitten werden die jüngsten Ergebnisse dieses Labors diskutiert, die die spezifische Beteiligung des PVT (und der Orx / Hcrt-Übertragung) im Suchtverhalten beschreiben vs. normal motiviertes Verhalten gegenüber einem konventionellen Verstärker.

Der PVT wird differentiell durch Kokain rekrutiert vs. natürliche Belohnung: Korrelation mit Kokainsucht

Weitere Beweise aus diesem Labor (Martin-Fardon et al., 2013) hat ein differentielles Rekrutierungsmuster des PVT durch kokainbezogene Stimuli gezeigt vs. Stimuli gepaart mit einem hoch schmackhaften herkömmlichen Verstärker, gesüßte Kondensmilch (SCM). Das Ziel dieser Studie war es, das Rekrutierungsmuster des PVT zu etablieren, das durch die Präsentation eines diskriminativen Stimulus induziert wurde (SD) konditioniert auf Kokain oder SCM unter Verwendung eines Tiermodells des Rückfalls, das zuvor beschrieben wurde (z. B. Baptista et al., 2004; Martin-Fardonet al., 2007, 2009). Kurz gesagt, männliche Wistar-Ratten wurden trainiert, die S zu assoziierenD mit der Verfügbarkeit von Kokain oder SCM (S+) vs. Kochsalzlösung oder Nichtbelohnung (S-). Nach dem Aussterben von Kokain- und SCM-verstärktem Ansprechen wurden den Ratten die jeweiligen S+ oder S- allein. Präsentation des Kokains S+ oder SCM S+ (aber nicht die Nicht-Belohnung S-) Nach dem Aussterben haben die Stimuli die gleiche Menge an Wiederherstellung ausgelöst, wie in früheren Studien beschrieben (Baptista et al., 2004; Martin-Fardonet al., 2007, 2009). Die Gehirne wurden im PVT für Fos markiert, und Fos-positive Neuronen wurden nach Kokain S gezählt+ oder SCM S+ Präsentation und verglichen mit Zählungen erhalten nach S- Präsentation. Präsentation des Kokains S+ aber nicht Kochsalzlösung S- aktivierte c-fos. Im Gegensatz dazu Präsentation der beiden SCM S+ und keine Belohnung S- erzeugte identische neurale Aktivierung. Ein Korrelationsdiagramm zwischen den Wiederaufnahmeantworten und der Anzahl der Fos-positiven Zellen im PVT zeigte eine signifikante Korrelation in der Kokaingruppe, aber nicht in der SCM-Gruppe (Martin-Fardon et al., 2013). Diese Daten deuten darauf hin, dass der PVT spezifisch während der konditionierten Wiederaufnahme von Kokainsucht, aber nicht SCM-Suche rekrutiert wird, was die Hypothese weiter unterstützt, dass diese Thalamusstruktur in der Drogenabhängigkeitsschaltung involviert ist.

Orx / Hcrt im pvt vermittelt Kokainsuchverhalten bei Ratten

Die signifikante Korrelation in der Kokain-Gruppe, aber nicht in der SCM-Gruppe deutet stark darauf hin, dass Kokain die Dysregulation der Neurotransmission in der PVT induziert. Das Ziel der nächsten Studie war es, die spezifische Rolle der PVT Orx / Hcrt-Übertragung in der Kokainsuche zu untersuchen vs. Verhalten, das zur SCM-Suche motiviert ist. Männliche Wistar-Ratten wurden trainiert, um kurzzeitiges Kokain (ShA; 2 h / Tag), lang zugängliches Kokain (LgA; 6 h / Tag; dh ein Tiermodell für Kokainabhängigkeit) oder SCM (30 min / Tag) an insgesamt 21-Tagen durchgeführt und dann für 14-Tage einem täglichen Extinktionstraining unterzogen. Am folgenden Tag erhielten die Ratten Intra-PVT-Mikroinjektionen von Orx-A / Hcrt-1 (0, 0.25, 0.5, 1 und 2 & mgr; g) und wurden dann unter Extinktionsbedingungen für 2 h in operante Kammern gegeben. Orx-A / Hcrt-1 hat die Kokain- und SCM-Suche nach ShA und LgA wieder aufgenommen, jedoch mit unterschiedlichen Dosis-Wirkungs-Profilen. Die Wirkung von Orx-A / Hcrt-1-induzierter Wiederaufnahme auf Kokainsucht in der ShA-Gruppe wurde durch eine umgekehrte U-förmige Dosis-Wirkung-Funktion charakterisiert, wobei niedrige Dosen, aber keine hohen Dosen eine Wiederaufnahme bewirkten (Matzeu et al., 2013). Im Gegensatz dazu induzierte Orx-A / Hcrt-1 in der SCM-Gruppe bei hohen aber nicht niedrigen Dosen eine Wiederherstellung. Eine Verschiebung nach links in der Orx-A / Hcrt-1-Dosis-Wirkung-Funktion wurde für die Wiedereinführung von ShA Kokainsucht im Vergleich zu SCM-Suche beobachtet. Zusätzlich bewirkte Orx-A / Hcrt-1-induzierte Wiederherstellung in der LgA-Gruppe eine Links-nach-oben-Verschiebung der Dosis-Wirkungs-Funktion verglichen mit der SCM-Gruppe und eine Verschiebung nach oben im Vergleich zur ShA-Gruppe. Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine Kokainabhängigkeit in der Vergangenheit zu neuroadaptiven Veränderungen auf der Ebene des PVT führt, was zu einer "Sensibilisierung" der LH-PVT-Orx / Hcrt-Übertragung führt, was sich in einer erhöhten Sensitivität (dh einer Linksverschiebung) und verstärkten Verhaltensantworten widerspiegelt (dh eine Verschiebung nach oben) zu den Wirkungen von Orx-A / Hcrt-1, was weiterhin eine Orx / Hcrt-PVT-Übertragung in Kokain-Suchverhalten und die spezifische Beteiligung des PVT in der Neurokreisschaltung im Zusammenhang mit Kokainsucht impliziert. Wissend, dass Orx / Hcrt an der Regulierung einer Vielzahl von physiologischen Prozessen beteiligt ist, könnte man argumentieren, dass eine exogene Verabreichung von Orx / Hcrt in das PVT unspezifische Nebenwirkungen hervorrufen kann. Kürzlich wurde berichtet, dass die intra-PVT-Verabreichung von Orx-A bei Dosen 1.5- bis 4.5-fach höher als die hier verwendete Maximaldosis das Gefrier- und Pflegeverhalten signifikant erhöhte, was operante Reaktion (Li et al., 2010). In der vorliegenden Studie hat die Orx-A-Administration jedoch das belohnungssüchtige Verhalten wieder aufgenommen (erhöht); Daher sollte Orx-A über den gewählten Dosisbereich keine unspezifischen Veränderungen im "emotionalen" Verhalten hervorgebracht haben, die für die verschiedenen Dosis-Wirkungs-Funktionen in den verschiedenen Gruppen verantwortlich sein könnten.

Zusammenfassung

Ein besseres Verständnis der Neurotransmission, die zwanghaften Verhaltensweisen im Zusammenhang mit Sucht zugrunde liegt, wird ein zielgerichteteres und wirksameres Mittel zur Verfügung stellen, um Drogen- und Alkoholabstinenz zu etablieren und zu verlängern. Daten aus diesem Labor und der Literatur deuten darauf hin, dass die Orx / Hcrt-PVT-Übertragung eine entscheidende Rolle bei Verhaltensweisen spielt, die durch auf Medikamente konditionierte Stimuli motiviert sind vs. natürliche Belohnungen und dass eine Geschichte der Kokainabhängigkeit die Empfindlichkeit des PVT gegenüber dem Orx-A Priming-Effekt verändert. Dies deutet darauf hin, dass Missbrauchsdrogen im Allgemeinen die Neurotransmission in der PVT dysregulieren und dass bei langfristigem Drogen- oder Alkoholkonsum das Orx / Hcrt-System eine bevorzugte Rolle bei der Vermittlung von Drogensucht spielt vs. natürliche Belohnung suchen. Was noch zu klären ist, sind die Neuromechanismen hinter dieser differentiellen Beteiligung der Orx / Hcrt-PVT-Übertragung. Eine Hypothese besagt, dass eine Vorgeschichte langwierigen Drogenmissbrauchs eine Dysregulation der lateralen Hypothalamus-Orx / Hcrt-PVT-Neurotransmission induziert, was sich in einer Veränderung der Orx / Hcrt-Rezeptor-Expression im PVT oder einer Veränderung der Orx / Hcrt-Produktion im lateralen Hypothalamus widerspiegelt turn wird durch eine Korrelation zwischen PVT-Aktivierung und Kokainsuchverhalten widergespiegelt. Eine Vorgeschichte der Medikamenten-Selbstverabreichung kann auch Neuroadaptationen (z. B. verstärkte synaptische Stärke) in dem PVT induzieren, die wiederum ihre "normale" Funktion gegenüber übermäßigem Arzneimittel-gesteuertem Verhalten stört.

In Anbetracht der Bedeutung der Rückfallprävention bei post-dependenten Individuen wäre es wichtig zu bestimmen, ob sich die Effekte von pharmakologischen Werkzeugen (zB Hcrt-antagonisten) bei post-abhängigen Individuen, wie zuvor für metabotrope Glutamatrezeptoren beschrieben, ändern (Aujla et al., 2008; Hao et al., 2010; Sidhpura et al., 2010; Kufahlet al., 2011) und das Nociceptin-System (zB Economidou et al., 2008; Martin-Fardonet al., 2010; Aujla et al., 2013) und ob diese Effekte vom PVT vermittelt werden. Die Literatur und Daten, die von unserem Labor generiert wurden, unterstützen einen bisher unbekannten Mechanismus, nämlich die Dysregulation der Orx / Hcrt-PVT-Übertragung, in der Ätiologie der Drogenabhängigkeit, die dabei helfen könnte, neue therapeutische Ziele für Drogenabhängigkeit zu identifizieren.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass die Untersuchung in Abwesenheit von kommerziellen oder finanziellen Beziehungen durchgeführt wurde, die als möglicher Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.

Anerkennungen

Dies ist die Veröffentlichungsnummer 25036 von The Scripps Research Institute. Diese Forschung wurde vom NIH / NIDA-Stipendium DA033344 (Remi Martin-Fardon) unterstützt. Die Autoren danken M. Arends für die Unterstützung bei der Erstellung des Manuskripts.

Bibliographie

  1. Ammoun S., Holmqvist T., Shariatmadari R., Oonk HB, Detheux M., Parmentier M., et al. (2003). Deutliche Erkennung von OX1- und OX2-Rezeptoren durch Orexin-Peptide. J. Pharmacol. Exp. Ther. 305, 507-514 10.1124 / jpet.102.048025 [PubMed] [Kreuz Ref]
  2. Aston-Jones G., Smith RJ, Sartor GC, Moorman DE, Massi L., Tahsili-Fahadan P., et al. (2010). Laterale hypothalamische Orexin / Hypocretin-Neuronen: eine Rolle bei der Belohnungssuche und Sucht. Gehirn Res. 1314, 74-9010.1016 / j.brainres.2009.09.106 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  3. Aujla H., R. Cannarsa, R. Romualdi, R. Ciccocioppo, R. Martin-Fardon, F. Weiss (2013). Modifikation von angstähnlichem Verhalten durch Nociceptin / Orphanin FQ (N / OFQ) und zeitabhängige Veränderungen der N / OFQ-NOP-Genexpression nach Ethanolentzug. Süchtiger. Biol. 18, 467-47910.1111 / j.1369-1600.2012.00466.x [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  4. Aujla H., Martin-Fardon R., Weiss F. (2008). Ratten mit erweitertem Zugang zu Kokain zeigen erhöhte Stressreaktivität und Empfindlichkeit gegenüber den anxiolytisch-ähnlichen Wirkungen des mGluR 2 / 3-Agonisten LY379268 während der Abstinenz. Neuropsychopharmakologie 33, 1818-1826 10.1038 / sj.npp.1301588 [PubMed] [Kreuz Ref]
  5. Baldo BA, RA Daniel, Berridge CW, Kelley AE (2003). Überlappende Verteilungen von immunreaktiven Orexin / Hypocretin- und Dopamin-Beta-Hydroxylase-Fasern in Rattenhirnregionen, die Erregung, Motivation und Stress vermitteln. J. Comp. Neurol. 464, 220-23710.1002 / cne.10783 [PubMed] [Kreuz Ref]
  6. Baptista MA, Martin-Fardon R., Weiss F. (2004). Vorzugseffekte des metabotropen Glutamat 2 / 3-Rezeptor-Agonisten LY379268 bei konditionierter Wiederaufnahme versus Primärverstärkung: Vergleich zwischen Kokain und einem potenten konventionellen Verstärker. J. Neurosci. 24, 4723-472710.1523 / jneurosci.0176-04.2004 [PubMed] [Kreuz Ref]
  7. Bayerlein K., Kraus T., Leinonen I., Pilniok D., Rotter A., ​​Hofner B., et al. (2011). Orexin A-Expression und Promotor-Methylierung bei Patienten mit Alkoholabhängigkeit im Vergleich akuter und protrahierter Entzug. Alkohol 45, 541-547 10.1016 / j.alkohol.2011.02.306 [PubMed] [Kreuz Ref]
  8. Belin D., Everitt BJ (2008). Kokain-Suchtgewohnheiten hängen von der Dopamin-abhängigen seriellen Konnektivität ab, die das ventrale mit dem dorsalen Striatum verbindet. Neuron 57, 432-44110.1016 / j.neuron.2007.12.019 [PubMed] [Kreuz Ref]
  9. Bentivoglio M., Balercia G., Kruger L. (1991). Die Spezifität des unspezifischen Thalamus: die Mittellinienkerne. Prog. Gehirn Res. 87, 53-8010.1016 / s0079-6123 (08) 63047-2 [PubMed] [Kreuz Ref]
  10. Berendse HW, Groenewegen HJ (1990). Organisation der thalamostriatalen Projektionen bei der Ratte, mit besonderer Betonung des ventralen Striatums. J. Comp. Neurol. 299, 187-22810.1002 / cne.902990206 [PubMed] [Kreuz Ref]
  11. Berendse HW, Groenewegen HJ (1991). Eingeschränkte kortikale Terminationsfelder der Mittellinie und intralaminare Thalamuskerne bei der Ratte. Neurowissenschaft 42, 73-10210.1016 / 0306-4522 (91) 90151-d [PubMed] [Kreuz Ref]
  12. Bhatnagar S., Dallman M. (1998). Neuroanatomische Grundlagen zur Erleichterung der hypothalamisch-hypophysären Nebennierenreaktion auf einen neuartigen Stressor nach chronischem Stress. Neurowissenschaft 84, 1025-103910.1016 / s0306-4522 (97) 00577-0 [PubMed] [Kreuz Ref]
  13. Bhatnagar S., Dallman MF (1999). Der paraventrikuläre Kern des Thalamus verändert die Rhythmen in der Kerntemperatur- und Energiebilanz in einer zustandsabhängigen Weise. Gehirn Res. 851, 66-7510.1016 / s0006-8993 (99) 02108-3 [PubMed] [Kreuz Ref]
  14. Bonci A., Borgland S. (2009). Rolle von Orexin / Hypocretin und CRF bei der Bildung von medikamentenabhängiger synaptischer Plastizität im mesolimbischen System. Neuropharmakologie 56 (Ergänzung 1), 107-111 10.1016 / j.neuropharm.2008.07.024 [PubMed] [Kreuz Ref]
  15. Borgland SL, Chang SJ, Bowers MS, Thompson JL, Vittoz N., Floresco SB, et al. (2009). Orexin A / Hypocretin-1 fördert selektiv die Motivation für positive Verstärker. J. Neurosci. 29, 11215-1122510.1523 / jneurosci.6096-08.2009 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  16. Borgland SL, Taha SA, Sarti F., Felder HL, Bonci A. (2006). Orexin A in der VTA ist entscheidend für die Induktion von synaptischer Plastizität und Verhaltenssensibilisierung gegenüber Kokain. Neuron 49, 589-60110.1016 / j.neuron.2006.01.016 [PubMed] [Kreuz Ref]
  17. Boutrel B., Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R., Markou A., Koob GF, et al. (2005). Rolle von Hypocretin bei der Vermittlung von stressinduziertem Wiederauftreten von Kokainsuchverhalten. Proc. Natl. Acad. Sci. Vereinigte Staaten 102, 19168-19173 10.1073 / pnas.0507480102 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  18. Brog JS, Salyapongse A., Deutsche AY, Zahm DS (1993). Die Muster der afferenten Innervation des Kerns und der Schale im "Accumbens" -Teil des ventralen Striatums der Ratte: Immunhistochemischer Nachweis von retrograd transportiertem Fluoro-Gold. J. Comp. Neurol. 338, 255-27810.1002 / cne.903380209 [PubMed] [Kreuz Ref]
  19. Brown EE, Robertson GS, Fibiger HC (1992). Hinweise auf konditionelle neuronale Aktivierung nach Exposition gegenüber einer Kokain-gepaarten Umgebung: Rolle von limbischen Strukturen im Vorderhirn. J. Neurosci. 12, 4112-4121 [PubMed]
  20. Brown RM, Khoo SY, Lawrence AJ (2013). Der zentrale Orexin (Hypocretin) 2-Rezeptor-Antagonismus reduziert die Ethanol-Selbstverabreichung, aber nicht die Cue-konditionierte Ethanol-Suche bei ethanolpräferierenden Ratten. Int. J. Neuropsychopharmacol. 16, 2067-2079 10.1017 / s1461145713000333 [PubMed] [Kreuz Ref]
  21. Browning JR, Jansen HT, Sorg BA (2014). Inaktivierung des paraventrikulären Thalamus hebt die Expression von Kokain-konditioniertem Platzpräferenz in Ratten auf. Drogenabhängigkeit. 134, 387-39010.1016 / j.drugalcdep.2013.09.021 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  22. Bubser M., Deutsch AY (1998). Thalamus paraventrikuläre Nukleusneuronen besetzen den präfrontalen Kortex und den Nucleus accumbens. Gehirn Res. 787, 304-31010.1016 / s0006-8993 (97) 01373-5 [PubMed] [Kreuz Ref]
  23. Bubser M., Deutch AY (1999). Stress induziert die Fos-Expression in Neuronen des paraventrikulären Thalamuskerns, die limbische Vorderhirnstellen innervieren. Synapse 32, 13–22 10.1002 / (sici) 1098-2396 (199904) 32: 1 <13 :: aid-syn2> 3.0.co; 2-r [PubMed] [Kreuz Ref]
  24. Kardinal RN, Parkinson JA, Halle J., Everitt BJ (2002). Emotion und Motivation: Die Rolle der Amygdala, des ventralen Striatums und des präfrontalen Kortex. Neurosc Biobehav. Rev. 26, 321-352 10.1016 / 0149-7634 02 00007PubMed] [Kreuz Ref]
  25. Chen S., Su HS (1990). Afferente Verbindungen der Thalamus paraventrikulären und paraenialen Kerne in der Ratte-eine Retrograde Tracing-Studie mit iontophoretic Anwendung von Fluor-Gold. Gehirn Res. 522, 1-6 10.1016 / 0006-8993 (90) 91570-7 [PubMed] [Kreuz Ref]
  26. Choi DL, Davis JF, Fitzgerald ME, Benoit SC (2010). Die Rolle von Orexin-A bei der Nahrungsmotivation, dem Belohnungs-basierten Nahrungsverhalten und der durch Nahrung induzierten neuronalen Aktivierung bei Ratten. Neurowissenschaft 167, 11-20 10.1016 / j.neuroscience.2010.02.002 [PubMed] [Kreuz Ref]
  27. Cornwall J., Phillipson OT (1988a). Afferative Projektionen zum dorsalen Thalamus der Ratte, wie durch retrograden Lectintransport-I gezeigt. Der mediodorsale Kern. Neurowissenschaft 24, 1035-104910.1016 / 0306-4522 (88) 90085-1 [PubMed] [Kreuz Ref]
  28. Cornwall J., Phillipson OT (1988b). Afferative Projektionen zum dorsalen Thalamus der Ratte, nachgewiesen durch retrograden Lectintransport. II. Die Mittellinienkerne. Gehirn Res. Stier. 21, 147-161 10.1016 / 0361-9230 (88) 90227-4 [PubMed] [Kreuz Ref]
  29. Datum Y., Ueta Y., Yamashita H., Yamaguchi H., Matsukura S., Kangawa K., et al. (1999). Orexine, orexigene hypothalamische Peptide, interagieren mit autonomen, neuroendokrinen und neuroregulatorischen Systemen. Proc. Natl. Acad. Sci. Vereinigte Staaten 96, 748-753 10.1073 / pnas.96.2.748 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  30. Dayas Lebenslauf, McGranahan TM, Martin-Fardon R., Weiss F. (2008). Stimuli, die mit der Ethanolverfügbarkeit verknüpft sind, aktivieren hypothalamische CART- und Orexin-Neuronen in einem Wiederherstellungsmodell des Rückfalls. Biol. Psychiatrie 63, 152-157 10.1016 / j.biopsych.2007.02.002 [PubMed] [Kreuz Ref]
  31. de Lecea L. (2012). Hypocretine und die Neurobiologie von Schlaf-Wach-Mechanismen. Prog. Gehirn Res. 198, 15-24 10.1016 / 978-0-444-59489-1.00003-3 [PubMed] [Kreuz Ref]
  32. de Lecea L., Kilduff TS, Peyron C., Gao X., Foye PE, Danielson PE, et al. (1998). Die Hypocretine: Hypothalamus-spezifische Peptide mit neuroexzitatorischer Aktivität. Proc. Natl. Acad. Sci. Vereinigte Staaten 95, 322-327 10.1073 / pnas.95.1.322 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  33. Economidou D., Hansson AC, Weiss F., Terasma A., Sommer WH, Cippitelli A., et al. (2008). Eine Fehlregulation der Nociceptin / Orphanin-FQ-Aktivität in der Amygdala ist mit übermäßigem Alkoholkonsum in der Ratte verbunden. Biol. Psychiatrie 64, 211-218 10.1016 / j.biopsych.2008.02.004 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  34. Edwards CM, Abusnana S., Sunter D., Murphy KG, Ghatei MA, Bloom SR (1999). Die Wirkung der Orexine auf die Nahrungsaufnahme: Vergleich mit Neuropeptid Y, Melanin-konzentrierendem Hormon und Galanin. J. Endocrinol. 160, R7-R1210.1677 / joe.0.160r007 [PubMed] [Kreuz Ref]
  35. Espana RA, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR (2011). Hypocretin 1 / Orexin A im ventralen Tegmentum verbessert die Dopamin-Reaktion auf Kokain und fördert die Selbstverabreichung von Kokain. Psychopharmakologie (Berl) 214, 415-42610.1007 / s00213-010-2048-8 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  36. Spanien RA, Oleson EB, Locke JL, Brookshire BR, Roberts DC, Jones SR (2010). Das Hypocretin-Orexin-System reguliert die Selbstverabreichung von Kokain über Wirkungen auf das mesolimbische Dopaminsystem. EUR. J. Neurosci. 31, 336-34810.1111 / j.1460-9568.2009.07065.x [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  37. Everitt BJ, Dickinson A., Robbins TW (2001). Die neuropsychologische Grundlage des Suchtverhaltens. Gehirn Res. Gehirn Res. Rev. 36, 129-138 10.1016 / 0165-0173 01 00088PubMed] [Kreuz Ref]
  38. Franklin TR, Druhan JP (2000). Expression von Fos-verwandten Antigenen im Nucleus accumbens und assoziierten Regionen nach Exposition gegenüber einer Cocain-gepaarten Umgebung. EUR. J. Neurosci. 12, 2097-210610.1046 / j.1460-9568.2000.00071.x [PubMed] [Kreuz Ref]
  39. Freedman LJ, Cassell MD (1994). Zusammenhang zwischen thalamischen basalen Forebrain-Projektionsneuronen und der peptidergen Innervation des Mittellinien-Thalamus. J. Comp. Neurol. 348, 321-34210.1002 / cne.903480302 [PubMed] [Kreuz Ref]
  40. Georgescu D., Zachariou V., Barrot M., Mieda M., Willie JT, Eisch AJ, et al. (2003). Beteiligung des lateralen hypothalamischen Peptids Orexin in Morphinabhängigkeit und Entzug. J. Neurosci. 23, 3106-3111 [PubMed]
  41. Goldstein RZ, Volkow ND (2002). Drogenabhängigkeit und ihre zugrunde liegende neurobiologische Grundlage: bildgebende Verfahren für die Beteiligung des frontalen Kortex. Bin ich J. Psychiatrie 159, 1642-1652 10.1176 / appi.ajp.159.10.1642 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  42. Gotter AL, Webber AL, Coleman PJ, RengerJJ, Winrow CJ (2012). Internationale Vereinigung der Grundlagen- und Klinischen Pharmakologie. LXXXVI. Orexin-Rezeptor-Funktion, Nomenklatur und Pharmakologie. Pharmacol. 64, 389-420 10.1124 / pr.111.005546PubMed] [Kreuz Ref]
  43. A. Gozzi, G. Turrini, L. Piccoli, M. Massagrande, D. Amantini, M. Antolini et al. (2011). Die funktionelle Magnetresonanztomographie zeigt verschiedene neuronale Substrate für die Wirkungen von Orexin-1- und Orexin-2-Rezeptorantagonisten. PLoS One 6: e16406 10.1371 / journal.pone.0016406 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  44. Groenewegen HJ, Berendse HW (1994). Die Spezifität der unspezifischen Mittellinien und intralaminaren Thalamuskerne. Trends Neurosci. 17, 52-57 10.1016 / 0166-2236 (94) 90074-4 [PubMed] [Kreuz Ref]
  45. Hamlin AS, Clemens KJ, EA Choi, McNally GP (2009). Paraventrikulärer Thalamus vermittelt kontextbedingte Wiederherstellung (Erneuerung) ausgelöschter Belohnungssuche. EUR. J. Neurosci. 29, 802-81210.1111 / j.1460-9568.2009.06623.x [PubMed] [Kreuz Ref]
  46. Hao Y., Martin-Fardon R., Weiss F. (2010). Verhaltens- und Funktionsnachweis des metabotropen Glutamat-Rezeptors 2 / 3 und des metabolischen Glutamat-Rezeptors 5-Dysregulation bei Kokain-eskalierten Ratten: Faktor beim Übergang in Abhängigkeit. Biol. Psychiatrie 68, 240-248 10.1016 / j.biopsych.2010.02.011 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  47. Harris GC, Wimmer M., Aston-Jones G. (2005). Eine Rolle für laterale hypothalamische Orexin-Neuronen bei der Belohnungssuche. Natur 437, 556-55910.1038 / nature04071 [PubMed] [Kreuz Ref]
  48. Haynes AC, Chapman H., Taylor C., Moore GB, Cawthorne MA, Tadayyon M., et al. (2002). Anorektische, thermogenetische und gegen Fettleibigkeit gerichtete Aktivität eines selektiven Orexin-1-Rezeptor-Antagonisten in ob / ob-Mäusen. Regul. Pept. 104, 153-15910.1016 / s0167-0115 (01) 00358-5 [PubMed] [Kreuz Ref]
  49. Haynes AC, Jackson B., Chapman H., Tadayyon M., Johns A., Porter RA, et al. (2000). Ein selektiver Orexin-1-Rezeptor-Antagonist reduziert den Futterverbrauch bei männlichen und weiblichen Ratten. Regul. Pept. 96, 45-5110.1016 / s0167-0115 (00) 00199-3 [PubMed] [Kreuz Ref]
  50. Hollander JA, Lu Q., Cameron MD, Kamenecka TM, Kenny PJ (2008). Insulare Hypocretin-Übertragung reguliert die Nikotinbelohnung. Proc. Natl. Acad. Sci. Vereinigte Staaten 105, 19480-19485 10.1073 / pnas.0808023105 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  51. Hsu DT, Preis JL (2009). Paraventrikulärer Thalamuskern: Subkortikale Verbindungen und Innervation durch Serotonin, Orexin und Corticotropin-Releasing-Hormon bei Makaken. J. Comp. Neurol. 512, 825-84810.1002 / cne.21934 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  52. Hutcheson DM, Quarta D., Halbout B., Rigal A., Valerio E., Heidbreder C. (2011). Orexin-1-Rezeptor-Antagonist SB-334867 reduziert die Aufnahme und Expression von Kokain-konditionierten Verstärkung und die Expression von Amphetamin-bedingten Belohnung. Verhalten Pharmacol. 22, 173-18110.1097 / fbp.0b013e328343d761 [PubMed] [Kreuz Ref]
  53. Ishii Y., Blundell JE, Halford JC, Upton N., Porter R., Johns A., et al. (2005). Anorexie und Gewichtsverlust bei männlichen Ratten 24 h nach einer Einzeldosisbehandlung mit Orexin-1-Rezeptorantagonist SB-334867. Verhalten Gehirn Res. 157, 331-34110.1016 / j.bbr.2004.07.012 [PubMed] [Kreuz Ref]
  54. Ito R., Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ (2002). Dopaminfreisetzung im dorsalen Striatum während des Kokainsuchverhaltens unter der Kontrolle eines drogenassoziierten Cue. J. Neurosci. 22, 6247-6253 [PubMed]
  55. Jaferi A., Nowak N., Bhatnagar S. (2003). Negative Feedback-Funktionen bei chronisch gestressten Ratten: Rolle des posterioren paraventrikulären Thalamus. Physiol. Verhalten 78, 365-37310.1016 / s0031-9384 (03) 00014-3 [PubMed] [Kreuz Ref]
  56. James MH, Charnley JL, Jones E., Levi EM, Yeoh JW, Flynn JR, et al. (2010). Kokain- und Amphetamin-reguliertes Transkript (CART) innerhalb des paraventrikulären Thalamus moduliert das kokainsuchende Verhalten. PLoS One 5: e12980 10.1371 / journal.pone.0012980 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  57. James MH, Charnley JL, Levi EM, Jones E., Yeoh JW, Smith DW, et al. (2011). Orexin-1-Rezeptor-Signalisierung im ventralen Tegmentum, aber nicht im paraventrikulären Thalamus, ist entscheidend für die Regulation der cue-induzierten Wiederaufnahme von Kokainsucht. Int. J. Neuropsychopharmacol. 14, 684-690 10.1017 / s1461145711000423 [PubMed] [Kreuz Ref]
  58. Jupp B., Kriwdic B., Krstew E., Lawrence AJ (2011a). Der Orexin-Rezeptor-Antagonist SB-334867 dissoziiert die motivierenden Eigenschaften von Alkohol und Saccharose bei Ratten. Gehirn Res. 1391, 54-5910.1016 / j.brainres.2011.03.045 [PubMed] [Kreuz Ref]
  59. Jupp B., Krstew E., Dezsi G., Lawrence AJ (2011b). Diskrete, cue-konditionierte Alkoholsucht nach längerer Abstinenz: Muster der neuralen Aktivierung und Beteiligung von Orexin-Rezeptoren. Br. J. Pharmacol. 162, 880-88910.1111 / j.1476-5381.2010.01088.x [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  60. Kalivas PW, Volkow ND (2005). Die neurale Basis der Sucht: eine Pathologie der Motivation und Wahl. Bin ich J. Psychiatrie 162, 1403-1413 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403 [PubMed] [Kreuz Ref]
  61. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE (2005). Eine vorgeschlagene hypothalamisch-thalamisch-striatale Achse für die Integration von Energiebilanz, Erregung und Nahrungsbelohnung. J. Comp. Neurol. 493, 72-8510.1002 / cne.20769 [PubMed] [Kreuz Ref]
  62. Kelley AE, Berridge KC (2002). Die Neurowissenschaft der natürlichen Belohnungen: Relevanz für Suchtmittel. J. Neurosci. 22, 3306-3311 [PubMed]
  63. Kirouac GJ, Parsons MP, Li S. (2005). Orexin (Hypocretin) Innervation des paraventrikulären Kerns des Thalamus. Gehirn Res. 1059, 179-18810.1016 / j.brainres.2005.08.035 [PubMed] [Kreuz Ref]
  64. Kirouac GJ, Parsons MP, Li S. (2006). Innervation des paraventrikulären Kerns des Thalamus aus Kokain- und Amphetamin-reguliertem Transkript (CART), das Neuronen des Hypothalamus enthält. J. Comp. Neurol. 497, 155-16510.1002 / cne.20971 [PubMed] [Kreuz Ref]
  65. Krötel KE, Belzer RE, Loewy AD (2002). Brainstem-Projektionen zu Thalamuskernen der Ratte in Mittellinie und intralaminare. J. Comp. Neurol. 448, 53-10110.1002 / cne.10236 [PubMed] [Kreuz Ref]
  66. Krout KE, Loewy AD (2000). Projektionen des parabrachialen Kerns auf die Mittellinien- und intralaminaren Thalamuskerne der Ratte. J. Comp. Neurol. 428, 475–494 10.1002 / 1096–9861 (20001218) 428: 3 <475 :: AID-CNE6> 3.0.CO; 2–9 [PubMed] [Kreuz Ref]
  67. Kufahl PR, Martin-Fardon R., Weiss F. (2011). Erhöhte Sensitivität für die Abschwächung der konditionierten Wiederaufnahme durch den mGluR 2 / 3-Agonisten LY379268 und die erhöhte funktionelle Aktivität von mGluR 2 / 3 bei Ratten mit einer Ethanolabhängigkeit in der Anamnese. Neuropsychopharmakologie 36, 2762-2773 10.1038 / npp.2011.174 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  68. Kukkonen JP (2013). Physiologie des orexinergischen / hypocretinergen Systems: ein erneuter Besuch in 2012. Bin ich J. Physiol. Zellphysiol. 304, C2-C3210.1152 / ajpcell.00227.2012 [PubMed] [Kreuz Ref]
  69. Lawrence AJ, Cowen MS, Yang H. J., Chen F., Oldfield B. (2006). Das Orexin-System reguliert Alkoholsucht bei Ratten. Br. J. Pharmacol. 148, 752-75910.1038 / sj.bjp.0706789 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  70. Leshner AI (1997). Sucht ist eine Gehirnerkrankung und es ist wichtig. Wissenschaft 278, 45-47 10.1126 / science.278.5335.45 [PubMed] [Kreuz Ref]
  71. Li S., Kirouac GJ (2008). Projektionen vom Nucleus paraventricularis des Thalamus zum Vorderhirn, mit besonderer Betonung der verlängerten Amygdala. J. Comp. Neurol. 506, 263-28710.1002 / cne.21502 [PubMed] [Kreuz Ref]
  72. Li Y., Li S., Wei C., Wang H., Sui N., Kirouac GJ (2010). Veränderungen des emotionalen Verhaltens durch Orexin-Mikroinjektionen im Nucleus paraventricularis des Thalamus. Pharmacol. Biochem. Verhalten 95, 121-12810.1016 / j.pbb.2009.12.016 [PubMed] [Kreuz Ref]
  73. Li Y., Wang H., Qi K., Chen X., Li S., Sui N., et al. (2011). Orexine im Mittellinien-Thalamus sind an der Expression konditionierter Platzabneigung gegen Morphinentzug beteiligt. Physiol. Verhalten 102, 42-50 10.1016 / j.physbeh.2010.10.006 [PubMed] [Kreuz Ref]
  74. Lu XY, Bagnol D., Burke S., Akil H., Watson SJ (2000). Differenzielle Verteilung und Regulation von OX1 und OX2 Orexin / Hypocretin Rezeptor Messenger RNA im Gehirn nach Fasten. Horm. Verhalten 37, 335-344 10.1006 / hbeh.2000.1584 [PubMed] [Kreuz Ref]
  75. Mahler SV, Smith RJ, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. (2012). Mehrere Rollen für Orexin / Hypocretin in Abhängigkeit. Prog. Gehirn Res. 198, 79-121 10.1016 / 978-0-444-59489-1.00007-0 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  76. Marchant NJ, FurlongTM, McNally GP (2010). Der mediale dorsale Hypothalamus vermittelt die Hemmung der Belohnungssuche nach dem Aussterben. J. Neurosci. 30, 14102-1411510.1523 / jneurosci.4079-10.2010 [PubMed] [Kreuz Ref]
  77. Marcus JN, Aschkenasi CJ, Lee CE, Chemelli RM, Saper CB, Yanagisawa M., et al. (2001). Differentielle Expression der Orexinrezeptoren 1 und 2 im Rattenhirn. J. Comp. Neurol. 435, 6-2510.1002 / cne.1190 [PubMed] [Kreuz Ref]
  78. Martin-Fardon R., Baptista MA, Dayas Lebenslauf, Weiss F. (2009). Dissoziation der Wirkungen von MTEP [3 - [(2-Methyl-1,3-Thiazol-4-yl) Ethinyl] Piperidin] bei konditionierter Wiederaufnahme und Verstärkung: Vergleich zwischen Kokain und einem konventionellen Verstärker. J. Pharmacol. Exp. Ther. 329, 1084-1090 10.1124 / jpet.109.151357 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  79. Martin-Fardon R., Matzeu A., Cauvi G., Weiss F. (2013). Der paraventrikuläre Kern des Thalamus wird differentiell durch Kokain gegen natürliche Belohnung rekrutiert: Korrelation mit Kokainsucht. Programm Nr. 350.14. 2013 Neuroscience Meeting Planer, San Diego, Kalifornien: Gesellschaft für Neurowissenschaft 2013, Online.
  80. Martin-Fardon R., Maurice T., Aujla H., Bowen WD, Weiss F. (2007). Differenzielle Effekte der sigma1-Rezeptor-Blockade auf die Selbstverabreichung und konditionierte Wiederaufnahme durch Kokain gegen natürliche Belohnung. Neuropsychopharmakologie 32, 1967-1973 10.1038 / sj.npp.1301323 [PubMed] [Kreuz Ref]
  81. Martin-Fardon R., Weiss F. (2009). Differenzielle Effekte eines Orx / Hcrt-Antagonisten auf die Wiedereinstellung, die durch einen auf Kokain konditionierten Cue induziert wird, gegen eine schmackhafte natürliche Belohnung. Programm Nr. 65.21. 2009 Neuroscience Meeting Planner, Chicago, IL: Gesellschaft für Neurowissenschaften, 2009. Online.
  82. Martin-Fardon R., Weiss F. (2014a). Blockade von Hypocretin-Rezeptor-1 verhindert bevorzugt Kokain-Sucht: Vergleich mit natürlichen Belohnung suchen. Neuroreport [Epub vor Druck]. 10.1097 / wnr.0000000000000120 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  83. Martin-Fardon R., Weiss F. (2014b). N- (2-Methyl-6-Benzoxazolyl) -N'-1,5-Naphthyridin-4-yl Harnstoff (SB334867), ein Hypocretin-Rezeptor-1-Antagonist, verhindert bevorzugt Ethanol-Suche: Vergleich mit natürlichen Belohnung suchen. Süchtiger. Biol. 19, 233-236 10.1111 / X.1369-1600.2012.00480.x. [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  84. Martin-Fardon R., Zorrilla EP, Ciccocioppo R., Weiss F. (2010). Rolle der angeborenen und medikamenteninduzierten Dysregulation von Hirnstress und Erregungssys- temen bei Sucht: Fokus auf Corticotropin-Releasing-Faktor, Nociceptin / Orphanin FQ und Orexin / Hypocretin. Gehirn Res. 1314, 145-16110.1016 / j.brainres.2009.12.027 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  85. Matzeu A., Kerr T., Weiss F., Martin-Fardon R. (2013). Orexin / Hypocretin im paraventrikulären Kern des Thalamus vermittelt Kokain-Suchverhalten bei Ratten. Programm Nr. 350.19. 2013 Neuroscience Meeting Planer, San Diego, Kalifornien: Gesellschaft für Neurowissenschaft 2013, Online.
  86. McFarland K., Kalivas PW (2001). Die Schaltung vermittelt Kokain-induzierte Wiedereinführung von Drogensucht Verhalten. J. Neurosci. 21, 8655-8663 [PubMed]
  87. McLellan AT, Lewis DC, O'Brien CP, Kleber HD (2000). Drogenabhängigkeit, eine chronische medizinische Krankheit: Auswirkungen auf die Behandlung, Versicherung und Auswertung der Ergebnisse. JAMA 284, 1689-1695 10.1001 / jama.284.13.1689 [PubMed] [Kreuz Ref]
  88. Moga MM, Weis RP, Moore RY (1995). Efferente Projektionen des paraventrikulären Thalamuskerns in der Ratte. J. Comp. Neurol. 359, 221-23810.1002 / cne.903590204 [PubMed] [Kreuz Ref]
  89. Nair SG, Goldene SA, Shaham Y. (2008). Differenzielle Wirkungen des Hypocretin 1-Rezeptor-Antagonisten SB 334867 auf die Selbstversorgung mit fettreichen Nahrungsmitteln und die Wiederherstellung der Nahrungssuche bei Ratten. Br. J. Pharmacol. 154, 406-41610.1038 / sj.bjp.0707695 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  90. Nakahara K., Fukui K., Murakami N. (2004). Beteiligung des Thalamus paraventrikulären Kerns in der antizipatorischen Reaktion unter Nahrungsrestriktion bei der Ratte. J. Tierarzt Med. Sci. 66, 1297-130010.1292 / jvms.66.1297 [PubMed] [Kreuz Ref]
  91. Nambu T., Sakurai T., Mizukami K., Hosoya Y., Yanagisawa M., Goto K. (1999). Verteilung von Orexin-Neuronen im adulten Rattenhirn. Gehirn Res. 827, 243-26010.1016 / s0006-8993 (99) 01336-0 [PubMed] [Kreuz Ref]
  92. Novak CM, Harris JA, Smale L., Nunez AA (2000a). Suprachiasmatische Nukleusprojektionen in den paraventrikulären Thalamuskern bei nachtaktiven Ratten (Rattus norvegicus) und tagaktiven Nilgrasratten (Arviacanthis niloticus). Gehirn Res. 874, 147-15710.1016 / s0006-8993 (00) 02572-5 [PubMed] [Kreuz Ref]
  93. Novak CM, Nunez AA (1998). Tagesrhythmen in Fos-Aktivität im ventrolateralen präoptischen Bereich der Ratte und in den Thalamuskernen der Mittellinie. Bin ich J. Physiol. 275, R1620-R1626 [PubMed]
  94. Novak CM, Smale L., Nunez AA (2000b). Rhythmen in der Fos-Expression in Gehirnbereichen, die mit dem Schlaf-Wach-Zyklus im tagaktiven Arvicanthis niloticus in Beziehung stehen. Bin ich J. Physiol. Regul. Integr. Komp. Physiol. 278, R1267-R1274 [PubMed]
  95. O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R., Robbins SJ (1998). Konditionierende Faktoren beim Drogenmissbrauch: Können sie Zwang erklären? J. Psychopharmacol. 12, 15-22 10.1177 / 026988119801200103 [PubMed] [Kreuz Ref]
  96. O'Brien CP, McLellan AT (1996). Mythen über die Behandlung von Sucht. Lancet 347, 237-24010.1016 / s0140-6736 (96) 90409-2 [PubMed] [Kreuz Ref]
  97. Otake K. (2005). Cholecystokinin und Substanz P immunoreaktive Projektionen in den paraventrikulären Thalamuskern der Ratte. Neurosc Res. 51, 383-394 10.1016 / j.neures.2004.12.009 [PubMed] [Kreuz Ref]
  98. Otake K., Kin K., Nakamura Y. (2002). Fos-Expression in Afferenzen mit dem Mittellinien-Thalamus der Ratte nach Immobilisierungsstress. Neurosc Res. 43, 269-28210.1016 / s0168-0102 (02) 00042-1 [PubMed] [Kreuz Ref]
  99. Otake K., Nakamura Y. (1998). Einzelne Mittellinien-Thalamusneuronen, die bei der Ratte sowohl zum ventralen Striatum als auch zum präfrontalen Kortex vorragen. Neurowissenschaft 86, 635-64910.1016 / s0306-4522 (98) 00062-1 [PubMed] [Kreuz Ref]
  100. Parsons MP, Li S., Kirouac GJ (2006). Der paraventrikuläre Nukleus des Thalamus als Schnittstelle zwischen den Orexin- und CART-Peptiden und der Schale des Nucleus accumbens. Synapse 59, 480-490 10.1002 / syn.20264 [PubMed] [Kreuz Ref]
  101. Parsons MP, Li S., Kirouac GJ (2007). Funktionelle und anatomische Verbindung zwischen dem Nucleus paraventricularis des Thalamus und den Dopaminfasern des Nucleus accumbens. J. Comp. Neurol. 500, 1050-106310.1002 / cne.21224 [PubMed] [Kreuz Ref]
  102. Pasumarthi RK, Fadel J. (2008). Aktivierung von Orexin / Hypocretin Projektionen zu basalem Vorderhirn und paraventrikulärem Thalamus durch akutes Nikotin. Gehirn Res. Stier. 77, 367-37310.1016 / j.brainresbull.2008.09.014 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  103. Pasumarthi RK, Reznikov LR, Fadel J. (2006). Aktivierung von Orexin-Neuronen durch akutes Nikotin. EUR. J. Pharmacol. 535, 172-17610.1016 / j.ejphar.2006.02.021 [PubMed] [Kreuz Ref]
  104. Peng ZC, Bentivoglio M. (2004). Der thalamische paraventrikuläre Nucleus leitet Informationen vom Nucleus suprachiasmaticus an die Amygdala weiter: eine kombinierte anterograde und retrograde Tracing-Studie an der Ratte auf licht- und elektronenmikroskopischer Ebene. J. Neurocytol. 33, 101-116 10.1023 / b: neur.0000029651.51195.f9 [PubMed] [Kreuz Ref]
  105. Peng ZC, Grassi-Zucconi G., Bentivoglio M. (1995). Fos-verwandte Proteinexpression im Nucleus paraventricularis des Ratten-Thalamus: basale Oszillation und Beziehung zu limbischen Efferenzen. Exp. Gehirn Res. 104, 21-2910.1007 / bf00229852 [PubMed] [Kreuz Ref]
  106. Pennartz CM, Groenewegen HJ, Lopes da Silva FH (1994). Der Nucleus accumbens ist ein Komplex funktionell unterschiedlicher neuronaler Ensembles: eine Integration von verhaltensbezogenen, elektrophysiologischen und anatomischen Daten. Prog. Neurobiol. 42, 719-761 10.1016 / 0301-0082 (94) 90025-6 [PubMed] [Kreuz Ref]
  107. Perry CJ, McNally GP (2013). Eine Rolle für das ventrale Pallidum bei kontextbedingter und grundlegender Wiederherstellung des Alkoholkonsums. EUR. J. Neurosci. 38, 2762-2773 10.1111 / ejn.12283 [PubMed] [Kreuz Ref]
  108. Peyron C., Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L., Heller HC, Sutcliffe JG, et al. (1998). Neuronen, die Hypocretin (Orexin) enthalten, projizieren auf mehrere neuronale Systeme. J. Neurosci. 18, 9996-10015 [PubMed]
  109. Pierce RC, Vanderschuren LJ (2010). Die Gewohnheit auf den Kopf stellen: die neurale Basis von tief verwurzeltem Verhalten bei Kokainabhängigkeit. Neurosc Biobehav. 35, 212-219 10.1016 / j.neubiorev.2010.01.007 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  110. Plaza-Zabala A., Flores A., Maldonado R., Berrendero F. (2012). Hypocretin / Orexin-Signalgebung im hypothalamischen paraventrikulären Kern ist essentiell für die Expression von Nikotinentzug. Biol. Psychiatrie 71, 214-223 10.1016 / j.biopsych.2011.06.025 [PubMed] [Kreuz Ref]
  111. Plaza-Zabala A., Martin-Garcia E., de Lecea L., R. Maldonado, Berrendero F. (2010). Hypocretine regulieren die anxiogen-ähnlichen Wirkungen von Nikotin und induzieren die Wiederherstellung des Nikotin-Suchverhaltens. J. Neurosci. 30, 2300-231010.1523 / jneurosci.5724-09.2010 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  112. Quarta D., Valerio E., Hutcheson DM, Hedou G., Heidbreder C. (2010). Der Orexin-1-Rezeptorantagonist SB-334867 reduziert den Amphetamin-evozierten Dopaminausfluss in der Schale des Nucleus accumbens und verringert die Expression der Amphetaminsensibilisierung. Neurochem. Int. 56, 11-1510.1016 / j.neuint.2009.08.012 [PubMed] [Kreuz Ref]
  113. Rhodes JS, Ryabinin AE, Crabbe JC (2005). Muster der Gehirnaktivierung, die mit kontextueller Konditionierung von Methamphetamin in Mäusen assoziiert sind. Verhalten Neurosc 119, 759-771 10.1037 / 0735-7044.119.3.759 [PubMed] [Kreuz Ref]
  114. Richards JK, Simms JA, P. Steensland, Taha SA, Borgland SL, Bonci A., et al. (2008). Die Hemmung der Orexin-1 / Hypocretin-1-Rezeptoren hemmt die Yohimbin-induzierte Wiederherstellung von Ethanol und Saccharose in Long-Evans-Ratten. Psychopharmakologie (Berl) 199, 109-11710.1007 / s00213-008-1136-5 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  115. Rodgers RJ, Halford JC, Nunes de Souza RL, Canto de Souza AL, Piper DC, Arch JR, et al. (2001). SB-334867, ein selektiver Orexin-1-Rezeptor-Antagonist, erhöht das Sättigungsgefühl und blockiert den hyperphagen Effekt von Orexin-A bei Ratten. EUR. J. Neurosci. 13, 1444-145210.1046 / j.0953-816x.2001.01518.x [PubMed] [Kreuz Ref]
  116. Ruggiero DA, Anwar S., Kim J., Glickstein SB (1998). Viszerale afferente Wege zum Thalamus und Tuberculum olfactorius: Verhaltensänderungen. Gehirn Res. 799, 159-17110.1016 / s0006-8993 (98) 00442-9 [PubMed] [Kreuz Ref]
  117. Sakurai T., Amemiya A., Ishii M., Matsuzaki I., Chemelli RM, Tanaka H., et al. (1998a). Orexine und Orexin-Rezeptoren: eine Familie von hypothalamischen Neuropeptiden und G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, die das Nahrungsverhalten regulieren. Zelle 92, 573-58510.1016 / s0092-8674 (00) 80949-6 [PubMed] [Kreuz Ref]
  118. Sakurai T., Amemiya A., Ishii M., Matsuzaki I., Chemelli RM, Tanaka H., et al. (1998b). Orexine und Orexin-Rezeptoren: eine Familie von hypothalamischen Neuropeptiden und G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, die das Nahrungsverhalten regulieren. Zelle 92, 1-69710.1016 / S0092-8674 (02) 09256-5 [PubMed] [Kreuz Ref]
  119. Sakurai T., Nagata R., Yamanaka A., Kawamura H., Tsujino N., Muraki Y., et al. (2005). Input von Orexin / Hypocretin-Neuronen, nachgewiesen durch einen genetisch kodierten Tracer bei Mäusen. Neuron 46, 297-30810.1016 / j.neuron.2005.03.010 [PubMed] [Kreuz Ref]
  120. Sartor GC, Aston-Jones GS (2012). Ein septal-hypothalamischer Signalweg treibt Orexin-Neuronen an, was für konditionierte Kokainpräferenzen notwendig ist. J. Neurosci. 32, 4623-463110.1523 / jneurosci.4561-11.2012 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  121. Scammell TE, Winrow CJ (2011). Orexin-Rezeptoren: Pharmakologie und therapeutische Möglichkeiten. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 51, 243-266 10.1146 / Annurév-Pharmtox-010510-100528 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  122. Schmeichel BE, L.Vendruscolo F., K.Misra K., J.Schlosburg E., Inhalt C., D.Grigoriadis E., et al. (2013). Der Hypocreathin-2-Rezeptor-Antagonismus reduziert dosisabhängig die zwanghafte Selbstverabreichung von Heroin bei Ratten, die einen erweiterten Zugang erlauben. Programm Nr. 257.13. 2013 Neuroscience Meeting Planer, San Diego, Kalifornien: Gesellschaft für Neurowissenschaft 2013, Online.
  123. Schneider ER, Rada P., Darby RD, Leibowitz SF, Hoebel BG (2007). Orexigene Peptide und Alkoholkonsum: unterschiedliche Effekte von Orexin, Galanin und Ghrelin. Alkohol. Clin. Exp. Res. 31, 1858-186510.1111 / j.1530-0277.2007.00510.x [PubMed] [Kreuz Ref]
  124. Siehe RE (2002). Neurale Substrate mit konditioniertem Rückfall führen zu drogensuchendem Verhalten. Pharmacol. Biochem. Verhalten 71, 517-52910.1016 / s0091-3057 (01) 00682-7 [PubMed] [Kreuz Ref]
  125. Sharf R., Sarhan M., Dileone RJ (2008). Orexin vermittelt die Expression von ausgefälltem Morphinentzug und gleichzeitiger Aktivierung der Nucleus accumbens Schale. Biol. Psychiatrie 64, 175-183 10.1016 / j.biopsych.2008.03.006 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  126. Shoblock JR, Welty N., Aluisio L., Fraser I., Motley ST, Morton K., et al. (2011). Die selektive Blockade des Orexin-2-Rezeptors vermindert die Selbstverabreichung des Ethanols, die Bevorzugung und Wiedereinstellung. Psychopharmakologie (Berl) 215, 191-20310.1007 / s00213-010-2127-x [PubMed] [Kreuz Ref]
  127. Sidhpura N., Weiss F., Martin-Fardon R. (2010). Die Wirkungen des mGlu2 / 3-Agonisten LY379268 und des mGlu5-Antagonisten MTEP auf die Ethanolsuche und -verstärkung sind bei Ratten mit einer Historie der Ethanolabhängigkeit unterschiedlich verändert. Biol. Psychiatrie 67, 804-811 10.1016 / j.biopsych.2010.01.005 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  128. Smith RJ, Aston-Jones G. (2012). Orexin / Hypocretin 1-Rezeptor-Antagonist reduziert die Heroin-Selbstverabreichung und das Stichwort-induzierte Heroinsuchen. EUR. J. Neurosci. 35, 798-80410.1111 / j.1460-9568.2012.08013.x [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  129. Smith RJ, Tahsili-Fahadan P., Aston-Jones G. (2010). Orexin / Hypocretin ist für kontextgesteuertes Kokainsuchen notwendig. Neuropharmakologie 58, 179-18410.1016 / j.neuropharm.2009.06.042 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  130. Smith Y, RA Raj, Pare JF, Sidibe M. (2004). Das thalamostriatale System: ein hochspezifisches Netzwerk der Basalganglien. Trends Neurosci. 27, 520-52710.1016 / j.tins.2004.07.004 [PubMed] [Kreuz Ref]
  131. Steketee JD, Kalivas PW (2011). Drogenmissbrauch: Verhaltenssensibilisierung und Rückfall in drogensuchendes Verhalten. Pharmacol. 63, 348-365 10.1124 / pr.109.001933PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  132. Stratford TR, Wirtschafter D. (2013). Injektionen von Muscimol in den paraventrikulären Thalamuskern, jedoch nicht in mediodorsalen Thalamuskernen, induzieren die Fütterung bei Ratten. Gehirn Res. 1490, 128-13310.1016 / j.brainres.2012.10.043 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  133. Su HS, Bentivoglio M. (1990). Thalamische Mittellinienzellpopulationen, die in den Nucleus Accumbens, Amygdala und Hippocampus in der Ratte projiziert werden. J. Comp. Neurol. 297, 582-59310.1002 / cne.902970410 [PubMed] [Kreuz Ref]
  134. Swanson LW (2000). Zerebrale Hemisphäre Regulation von motiviertem Verhalten. Gehirn Res. 886, 113-16410.1016 / s0006-8993 (00) 02905-x [XNUMX]PubMed] [Kreuz Ref]
  135. Thompson JL, Borgland SL (2011). Eine Rolle für Hypocretin / Orexin bei der Motivation. Verhalten Gehirn Res. 217, 446-45310.1016 / j.bbr.2010.09.028 [PubMed] [Kreuz Ref]
  136. Trivedi P., Yu H., MacNeil DJ, Van der Ploeg LH, Guan XM (1998). Verteilung von Orexin-Rezeptor-mRNA im Rattenhirn. FEBS 438, 71-7510.1016 / s0014-5793 (98) 01266-6 [PubMed] [Kreuz Ref]
  137. Tsujino N., Sakurai T. (2013). Die Rolle von Orexin bei der Modulation von Erregung, Fütterung und Motivation. Vorderseite. Verhalten Neurosc 7: 28 10.3389 / fnbeh.2013.00028 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  138. Van der Werf YD, Witter MP, Groenewegen HJ (2002). Die intralaminaren und Mittellinienkerne des Thalamus. Anatomische und funktionelle Beweise für die Teilnahme an Prozessen der Erregung und des Bewusstseins. Gehirn Res. Gehirn Res. Rev. 39, 107-140 10.1016 / 0165-0173 02 00181PubMed] [Kreuz Ref]
  139. Vertes RP, Staubsauger WB (2008). Projektionen der paraventrikulären und paratenialen Kerne des dorsalen Mittellinien Thalamus in der Ratte. J. Comp. Neurol. 508, 212-23710.1002 / cne.21679 [PubMed] [Kreuz Ref]
  140. von der Goltz C., Koopmann A., Dinter C., Richter A., ​​Großhans M., Fink T., et al. (2011). Beteiligung von Orexin bei der Regulation von Stress, Depressionen und Belohnung bei Alkoholabhängigkeit. Horm. Verhalten 60, 644-65010.1016 / j.yhbeh.2011.08.017 [PubMed] [Kreuz Ref]
  141. Walker DL, Toufexis DJ, Davis M. (2003). Die Rolle des Bettnukleus der Stria terminalis gegenüber der Amygdala in Angst, Stress und Angstzuständen. EUR. J. Pharmacol. 463, 199-21610.1016 / s0014-2999 (03) 01282-2 [PubMed] [Kreuz Ref]
  142. Wedzony K., Koros E., Czyrak A., Chocyk A., Czepiel K., Fijal K., et al. (2003). Unterschiedliches Muster der c-Fos-Expression im Gehirn nach erneuter Exposition gegenüber der Selbstverabreichungsumgebung von Ethanol oder Saccharose. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 368, 331-34110.1007 / s00210-003-0811-7 [PubMed] [Kreuz Ref]
  143. Weiss F. (2005). Neurobiologie des Verlangens, bedingte Belohnung und Rückfall. Curr. Meinung. Pharmacol. 5, 9-1910.1016 / j.coph.2004.11.001 [PubMed] [Kreuz Ref]
  144. Winrow CJ, Tanis KQ, Reiss DR, Rigby AM, Uslaner JM, Uebele VN, et al. (2010). Der Orexin-Rezeptor-Antagonismus verhindert die transkriptionelle und verhaltensbedingte Plastizität, die durch die Einwirkung von Stimulanzien verursacht wird. Neuropharmakologie 58, 185-19410.1016 / j.neuropharm.2009.07.008 [PubMed] [Kreuz Ref]
  145. Winsky-Sommerer R., Yamanaka A., Diano S., Borok E., Roberts AJ, Sakurai T., et al. (2004). Interaktion zwischen dem Corticotropin-Releasing-Faktor-System und Hypocretinen (Orexinen): eine neuartige Schaltung, die Stressreaktion vermittelt. J. Neurosci. 24, 11439-1144810.1523 / jneurosci.3459-04.2004 [PubMed] [Kreuz Ref]
  146. Junge CD, Deutch AY (1998). Die Auswirkungen von Thalamus paraventrikulären Kern Läsionen auf Kokain-induzierte lokomotorische Aktivität und Sensibilisierung. Pharmacol. Biochem. Verhalten 60, 753-75810.1016 / s0091-3057 (98) 00051-3 [PubMed] [Kreuz Ref]
  147. Zhou Y., Cui CL, Schlussman SD, Choi JC, Ho A., Han JS, et al. (2008). Effekte von Kokainplatzkonditionierung, chronischer Eskalationsdosis "Binge" -Muster Kokainverabreichung und akuter Entzug auf Orexin / Hypocretin und Präprodynorphin-Genexpressionen im lateralen Hypothalamus von Fischer- und Sprague-Dawley-Ratten. Neurowissenschaft 153, 1225-1234 10.1016 / j.neuroscience.2008.03.023 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]