Soziale Bindung verringert die lohnenden Eigenschaften von Amphetamin durch einen Dopamin-D1-Rezeptor-vermittelten Mechanismus (2011)

J Neurosci. Autorenmanuskript; verfügbar in PMC Dez 1, 2011.

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PMCID: PMC3114880

NIHMSID: NIHMS300918

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Abstrakt

Obwohl die protektive Wirkung sozialer Bindungen auf Drogenkonsum / -missbrauch gut dokumentiert ist, wissen wir wenig über die zugrunde liegenden neuralen Mechanismen. Mit der Präriewühlmaus (Microtus Ochrogaster) - ein sozial monogames Nagetier, das nach der Paarung langfristige Paarbindungen bildet - zeigen, dass Amphetamin (AMPH) eine konditionierte Präferenz (CPP) in sexuell naiven (SN), aber nicht paargebundenen (PB) Männchen induziert. Obwohl die AMPH-Behandlung eine ähnliche Stärke der DA-Freisetzung im Nucleus accumbens (NAcc) von SN- und PB-Männchen induzierte, hatte sie unterschiedliche Wirkungen auf die NAcc-D1-Rezeptor (D1R) -Bindung. Insbesondere erhöhte die AMPH-Behandlung die D1R-Bindung in SN, verringerte jedoch die D1R-Bindung in PB-Männchen. NAcc D1R, aber nicht D2R, blockiert Antagonismus AMPH-induzierte CPP in SN Männchen und NAcc D1R Aktivierung vor AMPH-Konditionierung aktiviert AMPH-induzierte CPP in PB Männchen. Zusammen zeigen unsere Daten, dass Paarbindungserfahrung die lohnenden Eigenschaften von AMPH durch einen D1R-vermittelten Mechanismus verringert.

EINFÜHRUNG

Es ist allgemein anerkannt, dass Drogenkonsum und -missbrauch tiefgreifende Auswirkungen auf eine Vielzahl sozialer Verhaltensweisen haben, einschließlich sozialer Bindungen (Young et al., 2011a). Umgekehrt können soziale Faktoren wie das Vorhandensein oder Fehlen starker sozialer Bindungen während der Entwicklung oder im Erwachsenenalter den Drogenkonsum und die Anfälligkeit für Drogenmissbrauch beeinflussen. Zum Beispiel wurden starke Adolescent-Eltern-Anhänge mit verminderter Wahrscheinlichkeit von Substanzproblemen in Verbindung gebracht (Ellickson et al., 1999; Bell et al., 2000). Darüber hinaus helfen enge Beziehungen zwischen den Ehepartnern bei Personen, die bereits süchtig sind, bei der Genesung von Drogenabhängigkeit (Kosten et al., 1987). Im Gegensatz dazu können schwache soziale Bindungen die Anfälligkeit für Drogenmissbrauch erhöhen, da unsichere Bindungsformen für Erwachsene positiv mit Alkohol und Drogenmissbrauch in Verbindung gebracht werden (Brennan und Rasierer, 1995; Vungkhanching et al., 2004; Caspers et al., 2005).

Die neuralen Mechanismen, die der Interaktion zwischen sozialer Bindung und Drogenkonsum / -missbrauch zugrunde liegen, sind noch weitgehend unbekannt, jedoch kann das mesolimbische Dopamin (DA) -System - insbesondere die DA-Neurotransmission im Nucleus Accumbens (NAcc) - involviert sein (Young et al., 2011a). Studien in der Präriewühlmaus (Microtus Ochrogaster) - ein sozial monogames Nagetier, das dauerhafte Bindungen zwischen erwachsenen Partnern (dh Paarbindungen) ausbildet (Insel und Hulihan, 1995; Mattson et al., 2001) - haben gezeigt, dass NAcc DA sowohl die Bildung als auch die Aufrechterhaltung von Paarbindungen vermittelt (Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006). Zusätzlich wird die NAcc-DA-Neurotransmission durch alle bekannten Missbrauchsdrogen aktiviert (Di Chiara und Imperato, 1988; Bergmanet al., 1990; Koob und Nestler, 1997; Nestler, 2005) und wiederholte Exposition von Psychostimulanzien verändert die DA-Freisetzung und die Rezeptorsensitivität sowie die Morphologie von NAcc-Neuronen (Henry et al., 1989; Robinson und Kolb, 1999). Es wird angenommen, dass diese Veränderungen drogeninduzierten Verhaltensänderungen zugrunde liegen (Robinson und Becker, 1986) einschließlich sozialer Verhaltensweisen (Fiorino und Phillips, 1999).

Da sowohl das Paarbindungsverhalten als auch die Regulation durch DA-Neurotransmission innerhalb der NAcc in der Prairie-Wühlmaus gut charakterisiert sind (Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006) wurden kürzlich Anstrengungen unternommen, diese Spezies als Tiermodell zu etablieren, in dem die Verhaltensinteraktion zwischen sozialer Bindung und Drogenkonsum / -missbrauch sowie die zugrunde liegenden neuralen Mechanismen untersucht werden. Es wurde gezeigt, dass AMPH lohnende Eigenschaften in Präriewühlmäusen hat, da AMPH-Konditionierung eine konditionierte Präferenz (CPP) in beiden Geschlechtern induziert (Aragona et al., 2007; Liu et al., 2010; Young et al., 2011b), und dieser Prozess wird durch DA-Neurotransmission in der NAcc vermittelt (Curtis und Wang, 2007; Liu et al., 2010). Interessanterweise hemmt eine wiederholte AMPH-Exposition die Bildung von Paarungs-induzierten Partnerpräferenzen in männlichen Präriewühlmäusen, und diese AMPH-induzierte Beeinträchtigung der Paarbindung wird zumindest teilweise durch NAcc DA D1-Rezeptor (D1R) -Aktivierung reguliert (Liu et al., 2010). In der vorliegenden Studie untersuchten wir die Auswirkungen der Paarbindung auf AMPH-induzierte CPP. Wir stellten die Hypothese auf, dass Paarbindungserfahrung die lohnenden Effekte von AMPH verringern würde und dass NAcc DA an diesem Verhaltensphänomen beteiligt sein könnte.

Material und Methoden

Themen

Probanden waren männliche Präriewühlmäuse (M. Ochrogaster) aus einer Laborzuchtkolonie. Die Probanden wurden zu 21-Tagen entwöhnt und in gleichgeschlechtlichen Geschwisterpaaren in Plastikkäfigen (12 × 28 × 16 cm) untergebracht. Wasser und Essen wurden bereitgestellt ad libitum. Alle Käfige wurden unter einem 14: 10 Hell-Dunkel-Zyklus gehalten und die Temperatur wurde bei 20 ° C gehalten. Probanden in der Nähe von 75-Tagen wurden entweder kontinuierlich mit ihren gleichgeschlechtlichen Geschwistern untergebracht (und somit sexuell naiv gehalten) oder mit einer nicht verwandten intakten Frau zwei Wochen lang gepaart, um Paar-gebunden zu werden (PB). Sowohl die SN- als auch die PB-Probanden wurden ungefähr im Alter von 90 getestet.

AMPH-Konditionierung und CPP-Test

Diese Verfahren wurden wie zuvor beschrieben durchgeführt (Liu et al., 2010; Young et al., 2011b). Kurz gesagt bestand die Testvorrichtung für CPP aus zwei Käfigen (12 × 28 × 16 cm); ein schwarzes mit einer Metalloberseite und ein Weiß mit einer Maschenoberseite, verbunden durch eine hohle Röhre (7.5 × 16 cm). Obwohl Präriewühlmäuse im Allgemeinen dazu neigen, das Weiß über dem dunklen Käfig vorzuziehen (Aragona et al., 2007), gibt es viele individuelle Unterschiede in dieser Präferenz. Daher testeten wir am Tag 1 alle Probanden während eines 30 min Pre-Tests auf ihre anfänglichen Käfigpräferenzen. Während dieses Tests hatten alle Probanden freien Zugang zu beiden Käfigen und wir quantifizierten die Zeit, die jedes Individuum in jedem Käfig verbrachte. An den Tagen 2-4 erhielten die Probanden zwei 40 min-Konditionierungssitzungen, 6-Stunden voneinander getrennt. In der Morgensitzung erhielten die Probanden 1.0 mg / kg AMPH (Sigma, St. Louis, MO, USA) gelöst in 0.9% Kochsalzlösung (SN-AMPH- und PB-AMPH-Gruppen) oder Kochsalzlösung allein (SN-Kochsalzlösung und PB-Kochsalzlösungsgruppen) ) und wurden in den Käfig gelegt, in dem sie während des Vortests weniger Zeit verbrachten (konditionierter Käfig). Am Nachmittag erhielten alle Probanden eine Salzlösung und wurden in den anderen Käfig gesetzt. Am Tag 5 wurden die Probanden in einem 30 min Post-Test erneut auf Käfigpräferenzen getestet. Unmittelbar nach dem Post-Test wurden die Probanden schnell enthauptet und ihre Gehirne wurden auf Trockeneis gefroren. Hirnschnitte wurden anschließend für die autoradiographische D1R- und DA D2-Rezeptor (D2R) -Bindung verarbeitet.

Gehirn-Mikrodialyse und HPLC-ECD-Analyse

Mikrodialysesonden wurden wie zuvor beschrieben konstruiert (Curtis und Wang, 2007) und wurden in die linke NAcc (stereotaktische Koordinaten von Bregma: anterior 2.1 mm, lateral 0.6 mm, ventral 6.3 mm) unter Natriumpentabarbitol-Anästhesie (1mg / 10kg Körpergewicht) implantiert. Die Tiere konnten sich über Nacht erholen und wurden dann am nächsten Morgen getestet. Die Sonden wurden kontinuierlich bei 2.3 & mgr; l / min mit einer isotonischen Lösung für Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium (144 mM NaCl, 2.8 mM KCl, 1.2 mM CaCl) perfundiert2 und 0.9 mM MgCl2 (Sved und Curtis, 1993)).

Nach der Erholung über Nacht wurden vier 20 min Baseline-Proben in Ampullen gesammelt, die 5 & mgr; l 0.1N Perchlorsäure enthielten. Danach erhielten die Patienten eine intraperitoneale (ip) Injektion von AMPH (1.0mg / kg) und Dialysatproben wurden kontinuierlich in 20 min-Intervallen für 3 Stunden gesammelt. Die Dialysatproben wurden sofort bei -80 ° C bis zur Analyse eingefroren. Die Mengen von DA und DOPAC in jeder Probe wurden unter Verwendung von Hochleistungsflüssigkeitschromatographie mit elektrochemischer Detektion (HPLC-ECD), wie zuvor beschrieben, bestimmt (Curtis und Wang, 2007). Am Ende des Probenahmezeitraums wurden die Probanden getötet, um die Sondenplatzierung zu beurteilen.

DA-Rezeptor-Autoradiographie

Koronare Gehirnschnitte (20 & mgr; m) in 120-& mgr; m-Intervallen wurden für eine autoradiographische DA-Rezeptor-Bindung unter Verwendung einer etablierten Methode (Aragona et al., 2006). Kurz gesagt wurden die Schnitte in 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) gespült und in 50 mM Tris-HCl-Ionenpuffer, der 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl enthielt, inkubiert2 und 1 mM MgCl2 mit entweder [125I] SCH23982 (D1R-Ligand) oder [125I] 2'-Iodospiperon (D2R-Ligand) (PerkinElmer). Danach wurden die Schnitte in 0.1% Paraformaldehyd fixiert und gründlich in Tris-HCl-Ionenpuffer gespült. Die Objektträger wurden in destilliertes Wasser getaucht, trockengeblasen und BioMax MR-Film (Kodak) ausgesetzt, um Autoradiogramme zu erzeugen. Die optischen Dichten der D1R- und D2R-Bindung in NAcc und CP wurden in 3-anatomisch übereinstimmenden Hirnschnitten pro Tier von Autoradiogrammen unter Verwendung eines computerisierten Bildprogramms (NIH IMAGE 1.64) quantifiziert.

Stereotaktische Kanülierung und Mikroinjektion

Die Probanden wurden mit Natriumpentobarbital- und 26-Gauge bilateralen Edelstahlkanülen (Plastics One Inc., Roanoke, VA) anästhesiert, die stereotaktisch implantiert wurden und wie zuvor beschrieben auf die NAcc gerichtet waren (Aragona et al., 2003). Die Probanden konnten sich für 3-7 Tage erholen. An jedem der 3 - Konditionierungstage, 30 min vor AMPH - Injektionen, erhielten die Probanden Mikroinjektionen von entweder künstlicher Cerebrospinalflüssigkeit (CSF; 200nl / Seite) oder CSF, die den D1R - Agonisten, SKF 38393, den D1R - Antagonisten, SCH 23390 oder die D2R-Antagonist, Eticloprid (Sigma, St. Louis, OH). Nach dem CPP-Test wurden alle Probanden schnell enthauptet und ihre Gehirne extrahiert, um die Injektionsstellen histologisch zu verifizieren. Probanden mit fehlplatzierten Kanülen wurden von der Datenanalyse ausgeschlossen.

Datenquantifizierung und statistische Analyse

CPP wurde durch eine gepaarte Stichprobe bestimmt t Test zum Vergleich der Zeit, die Probanden im konditionierten Käfig zwischen Vor- und Nachuntersuchungen verbracht haben. Käfigeinträge zwischen Vor- und Nachuntersuchungen wurden ebenfalls von a analysiert t Test, um festzustellen, ob AMPH oder ein D1R-Agonist oder D1R- oder D2R-Antagonist die lokomotorische Aktivität beeinflusst. Absolute Mengen an Grundlinie DA und DOPAC in Dialysaten wurden zwischen Gruppen unter Verwendung von a verglichen t Prüfung. Zur Beurteilung der AMPH-Effekte über die Zeit hinweg wurden die Mengen von DA und DOPAC in jeder Baseline- und Post-AMPH-Probe als Prozentsatz der mittleren Grundlinienmenge ausgedrückt. Diese Werte wurden dann durch ANOVA mit wiederholter Messung, gefolgt von einem Student-Neuman-Keuls (SNK) -Posthoc-Test analysiert. Schließlich wurden Gruppenunterschiede in den Dichten der D1R- und D2R-Bindung in NAcc und CP durch eine Zweiweg-ANOVA gefolgt von einem SNK-Posthoc-Test analysiert.

Experimentelles Design

Experiment 1 wurde entwickelt, um die Auswirkungen der Paarbindung auf AMPH-induzierte CPP aufzuzeigen. SN- und PB-Männchen wurden im CPP-Gerät vorab getestet. Sie wurden dann in 4-Gruppen aufgeteilt, die Kochsalzinjektionen (n = 5 für SN und n = 9 für PB-Männer) oder AMPH (1.0mg / kg; n = 8 für SN und n = 8 für PB-Männer) während morgendlicher Konditionierungssitzungen erhielten in den nächsten drei Tagen (Liu et al., 2010). Danach erhielten alle Probanden einen CPP-Nachtest.

Experiment 2 verglich die AMPH-induzierte DA-Freisetzung in der NAcc zwischen SN (n = 6) und PB (n = 5) Männchen. Den Probanden wurde eine auf die NAcc gerichtete Mikrodialysesonde implantiert. Nach einer Erholung über Nacht mit kontinuierlicher Perfusion einer isotonischen Lösung durch die Sonden wurden vier 20 min Grundlinien-Dialysatproben gesammelt. Danach erhielten die Patienten eine ip Injektion von AMPH (1.0mg / kg) und Dialysatproben wurden kontinuierlich alle 20 Minuten für 3 Stunden gesammelt. Diese Proben wurden anschließend auf DA- und 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC) -Konzentrationen mittels HPLC-ECD-Analyse analysiert (Curtis und Wang, 2007).

Experiment 3 untersuchte den Effekt von Wechselwirkungen zwischen Paarbindung und AMPH-Behandlung auf DA-Rezeptorbindung in NAcc. Hirnschnitte von den in Experiment 1 getesteten Probanden wurden unter Verwendung von Rezeptor-Autoradiographie für die D1R- und D2R-Bindung verarbeitet.

Experiment 4 testete die Rolle von NAcc-DA-Rezeptoren bei AMPH-induziertem CPP. SN-Männchen wurden bilateral auf die NAcc gerichtete Führungskanülen implantiert. Nach einer 3-d-Erholung erhielten die Probanden einen CPP-Vortest und wurden dann randomisiert einer der 5-Versuchsgruppen zugeordnet, die Intra-Nacc-Injektionen von CSF (n = 8) oder CSF mit einem niedrigen (4ng / side; n = 8) erhielten ) oder hohe (100ng / Seite; n = 6) Dosis eines D1R-Antagonisten, SCH 23390 oder eine niedrige (4ng / Seite; n = 8) oder hohe (100ng / Seite; n = 7) Dosis eines D2R-Antagonisten, Eticloprid. Dreißig Minuten später erhielten die Probanden eine Injektion von AMPH (1.0mg / kg; ip). Dieser Vorgang wurde für 3-aufeinanderfolgende Tage während der AMPH-Konditionierung wiederholt. Danach erhielten die Probanden einen CPP-Nachtest.

Experiment 5 untersuchte die Rolle von NAcc D1Rs bei der Vermittlung von AMPH-induzierten CPP bei PB-Männchen. PB-Subjekte wurden in drei Gruppen unterteilt, die Intra-Nacc-Injektionen von CSF (n = 10) oder CSF, enthaltend einen D1R-Agonisten, SKF 38393 (0.4ng / side; n = 12) oder einen D1R-Antagonisten, SCH 23390 (4ng / side) erhielten , n = 10), vor der AMPH-Konditionierung. Hirnkanülierung, AMPH-Injektionen und CPP-Tests waren die gleichen wie in Experiment 4 beschrieben.

ERGEBNISSE

Paarbindungserfahrung verringert die lohnenden Eigenschaften von AMPH

In unserer früheren Studie beeinträchtigte die AMPH-Behandlung Paarungs-induzierte Partnerpräferenzen in männlichen Präriewühlmäusen, was auf einen inhibitorischen Effekt der AMPH-Exposition auf das Paarbindungsverhalten hinweist (Liu et al., 2010). In der vorliegenden Studie testeten wir die reziproke Beziehung: die Auswirkungen der Paarbindungserfahrung auf die AMPH-Belohnung. Drei Tage Konditionierung mit 1.0 mg / kg AMPH induzierten eine CPP bei SN-Männern (t = 2.45, p <0.05), jedoch nicht bei Männern, die 2 Wochen lang mit einer Frau gepaart waren (dh PB-Männer) (Abbildung 1a). Saline Injektionen hatten keine Wirkung in beiden Gruppen. Wichtig war, dass keine Unterschiede in den Häufigkeiten der Tierkäfigkreuzung zwischen Vor- und Nachuntersuchungen gefunden wurden, was darauf hindeutet, dass eine beeinträchtigte CPP bei PB-Männchen nicht auf veränderte lokomotorische Aktivität während des Verhaltenstests zurückzuführen war (Abbildung 1b).

Figure 1  

Amphetamin (AMPH) Konditionierung induziert eine konditionierte Präferenz (CPP) in sexuell naiven (SN), aber nicht paargebundenen (PB) männlichen Präriewühlmäusen. (a) SN- oder PB-Männchen, die während 3-Tagen der Konditionierung Salzlösung (SN-Kochsalzlösung bzw. PB-Kochsalzlösung) erhielten ...

AMPH-Behandlung induziert DA-Freisetzung in der NAcc sowohl bei SN- als auch PB-Männchen

Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen SN- und PB-Männern in den absoluten Mengen von DA oder DOPAC in Mikrodialyse-Grundlinien-Proben (Figure 2, Einsätze). AMPH-Verabreichung führte zu signifikanten Erhöhungen der extrazellulären DA (F(12, 108) = 8.42, p <0.001). Das Ausmaß und die Dauer dieser Erhöhungen unterschieden sich jedoch nicht zwischen SN- und PB-Männern - die DA-Werte waren in beiden Gruppen für jede der ersten beiden Stichprobenperioden (insgesamt 40 Minuten) signifikant höher als der Ausgangswert und kehrten dann langsam zum Ausgangswert zurück (Figure 2, oberes Bedienfeld). Die AMPH-Verabreichung verringerte den extrazellulären DOPAC in der NAcc sowohl bei SN- als auch bei PB-Männchen signifikant (F(12, 108) = 13.54, p <0.001) und wieder waren diese Effekte in beiden Gruppen ähnlich. Weder SN- noch PB-Männer erreichten vor dem Ende der Probenahme wieder die Ausgangswerte (Figure 2, unteres Feld).

Figure 2  

Mengen von extrazellulärem Dopamin (DA) und 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC) im Nucleus accumbens (NAcc) von sexuell naiven (SN) und paargebundenen (PB) Männern nach Amphetaminbehandlung. Absolute Mengen von DA und DOPAC in Ausgangsdialysaten ...

Die AMPH-Behandlung verändert die D1R-Bindung in der NAcc von SN- und PB-Männchen differentiell

Frühere Studien haben gezeigt, dass die AMPH-Behandlung die NAcc D1R Gen- und Proteinexpression verstärkt (Liu et al., 2010). Darüber hinaus erhöht die Paarbindungs-Erfahrung die D1R-Bindung (Aragona et al., 2006) in der NAcc der männlichen Präriewühlmäuse. Daher stellten wir die Hypothese auf, dass Veränderungen in der DA-Rezeptorbindung in der NAcc der Verhaltensinteraktion zwischen Paarbindung und AMPH-Belohnung zugrunde liegen können. Wir behandelten Hirnschnitte von Probanden, die in den CPP-Tests für die autoradiographische DA-Rezeptor-Bindung verwendet wurden. Zwei-Wege-ANOVA-Analyse zeigte eine signifikante Interaktion zwischen sozialer Erfahrung (SN oder PB) und Injektionstyp (Salzlösung oder AMPH) auf D1R-Bindung in der NAcc (F(1, 29) = 17.63, p <0.01). Der Post-Hoc-Test ergab, dass die Dichten der D1R-Bindung im NAcc von SN-AMPH- und PB-Salzgruppen vergleichbar und signifikant höher waren als die von SN-Salz- und PB-AMPH-Gruppen (Abbildung 3a). Weder die AMPH-Behandlung noch die Paarbindung haben die Dichte der D2R-Bindung in der NAcc verändert (Abbildung 3b). Darüber hinaus wurden keine Gruppenunterschiede in der D1R- oder D2R-Bindung im Caudate-Putamen gefunden (Daten sind nicht gezeigt).

Figure 3  

Paarbindung und AMPH interagieren, um die DA-Rezeptorbindung zu beeinflussen. (a) AMPH-Konditionierung erhöhte signifikant die Dichte der NAcc-D1R-Bindung bei SN-Männchen (SN-AMPH) im Vergleich zu Kochsalzlösung-injizierten Kontrollen (SN-Kochsalzlösung). PB Männchen injizierten jedoch Kochsalzlösung ...

NAcc D1R Aktivierung vermittelt AMPH Belohnung bei SN Männer

In männlichen Präriewühlmäusen, subkutanen Injektionen eines D1R, aber nicht D2R, Antagonisten vor AMPH Konditionierung Sitzungen eliminiert AMPH-induzierte CPP (Liu et al., 2010). Angesichts der etablierten Rolle von NAcc DA in AMPH Belohnung in anderen Nagetierarten (Yokel und Wise, 1975; Kehoe et al., 1996), stellten wir die Hypothese auf, dass der Zugang zu D1Rs in der NAcc während der Konditionierung für die AMPH-induzierte CPP in SN-Männchen-Präriewühlmäusen wesentlich ist. Wir fanden, dass SN Männchen, die Liquor (CSF) -Injektionen in die NAcc erhielten, AMPH-induzierte CPP zeigten (t = 2.90, p <0.01) (Figure 4). Intra-Nacc Verabreichung eines D1R-Antagonisten, SCH 23390, bei entweder einer niedrigen (4 ng / Seite) oder hohen (100 ng / Seite) Dosis vor den Konditionierungssitzungen, eliminierte AMPH-induzierte CPP (Figure 4). Im Gegensatz dazu wurde die Intra-Nacc-Verabreichung eines D2R-Antagonisten, Eticloprid, entweder bei einer niedrigen (4 ng / side; t = 3.25, p <0.01) oder hoch (100 ng / Seite; t = 2.30, p <0.05) Dosis blockierte AMPH-induziertes CPP nicht (Figure 4). Es wurden keine Unterschiede in den Häufigkeiten von Käfigkreuzungen zwischen den Vor- und Nachuntersuchungen in irgendeiner Gruppe gefunden, was anzeigt, dass keine Wirkung der Behandlung auf die lokomotorische Aktivität erfolgt (Daten sind nicht gezeigt).

Figure 4  

Die Beteiligung von NAcc D1-Typ (D1R) und D2-Typ (D2R) -Rezeptoren in AMPH-induzierten CPP in sexuell naiven männlichen Präriewühlmäusen. Alle Probanden erhielten AMPH während Konditionierungssitzungen. An jedem 3-Konditionierungstag 30 min vor AMPH ...

Aktivierung von D1Rs in der NAcc ermöglicht AMPH-induzierte CPP bei PB-Männchen

Frühere Studien haben gezeigt, dass die NAcc-D1R-Aktivierung für AMPH-induzierte CPP und selektive Aggression essentiell ist und die Partnerpräferenzbildung bei männlichen Präriewühlmäusen beeinträchtigt (Aragona et al., 2006; Liu et al., 2010). Angesichts der Rolle von D1Rs bei diesen Verhaltensweisen und der Feststellung, dass die NAcc-D1R-Bindung bei PB-AMPH-Männchen geringer ist als bei PB-Kochsalzlösung und SN-AMPH-Männchen (Abbildung 3a) stellten wir die Hypothese auf, dass eine verminderte D1R-Aktivität in der NAcc für das Fehlen von AMPH-induzierten CPP bei PB-Männchen verantwortlich sein könnte. Um diese Hypothese zu testen, injizierten wir vor jeder der drei Konditionierungssitzungen CSF oder CSF, die einen D1R-Agonisten oder Antagonisten ortsspezifisch in den NAcc enthalten, und testeten dann auf das Vorhandensein von AMPH-induziertem CPP. Wie erwartet, zeigten PB-Männer, die CSF-Injektionen erhielten, keine AMPH-induzierte CPP (Figure 5). PB-Männchen, die Intra-Nacc-Injektionen des D1R-Agonisten erhielten (t = 4.69, p <0.001), aber kein Antagonist, zeigten AMPH-induziertes CPP (Figure 5). Es gab keine Unterschiede in den Häufigkeiten von Käfigkreuzungen zwischen dem Vor- und Nachtest für irgendeine Gruppe (Daten sind nicht gezeigt).

Figure 5  

Die Aktivierung des D1-Rezeptors vom D1-Typ (D3R) in der NAcc ermöglicht AMPH-induzierte CPP in paargebundenen männlichen Präriewühlmäusen. Alle Subjekte wurden paarweise verbunden und erhielten AMPH während Konditionierungssitzungen. An jedem 30-Konditionierungstag XNUMX min vor AMPH ...

DISKUSSION

Studien an Menschen und Tiermodellen haben eine starke Beziehung zwischen Drogenkonsum / -missbrauch und sozialem Verhalten (Young et al., 2011a). Aufgrund seiner bekannten Rolle bei der Generierung von motivierten Verhaltensweisen ist das mesolimbische DA-System in einer Schlüsselposition, um die Interaktion zwischen Missbrauchsdrogen und sozialem Verhalten zu vermitteln. Wir haben kürzlich gezeigt, dass wiederholte Exposition gegenüber AMPH die Paarbindungsbildung in männlichen Präriewühlmäusen beeinträchtigt und dass NAcc DA diesen Effekt vermittelt (Liu et al., 2010). In der vorliegenden Studie demonstrieren wir, dass die Paarbindungserfahrung die AMPH-induzierte CPP beeinträchtigt und dass dieser Effekt auch durch NAccDA vermittelt wird. Zusammengefasst zeigen diese Studien eine reziproke Wechselwirkung zwischen Paarbindung und AMPH-Belohnung und schlagen eine Rolle für NAcc DA bei der Regulation solcher Interaktionen vor.

In der aktuellen Studie verwendeten wir ein zuvor etabliertes CPP-Paradigma (Liu et al., 2010; Young et al., 2011b) um die Effekte der Paarbindungserfahrung auf die lohnenden Eigenschaften von AMPH zu untersuchen. Wir verwenden den mehrdeutigen Begriff "lohnende Eigenschaften", um den Einfluss von AMPH auf die Platzkonditionierung zu beschreiben, da wir damit die einzelnen Komponenten der Belohnung - einschließlich Hedonik, assoziatives Lernen und Anreizmotivation (Berridge und Robinson, 2003), Die mit Prozessen in Zusammenhang stehen, die derHnasko et al., 2005; White et al., 2005; Cunningham und Patel, 2007), ohne zwischen ihnen zu unterscheiden. Unsere Ergebnisse demonstrieren, dass die AMPH-Konditionierung eine CPP in SN, aber nicht in PB, männlichen Wühlmäusen, induziert und als solche den ersten empirischen Beweis bietet, dass Paarbindungserfahrung die lohnenden Eigenschaften von AMPH verringert. Obwohl dies die einzige Studie ist, die die Auswirkungen der Paarbindungserfahrung auf die Belohnungseigenschaften von Missbrauchsdrogen untersucht, haben frühere Studien gezeigt, dass andere soziale Erfahrungen / Faktoren auch die Belohnung von Drogen beeinflussen können. Zum Beispiel zeigten Ratten, die mit mehreren sozialen Kohorten, die sich selbst verabreichten, weniger AMPH (Bardo et al., 2001) und Kokain (Schenk et al., 1987) über wiederholte Sitzungen als Ratten, die alleine aufgezogen wurden. In ähnlicher Weise züchteten Ratten in einer angereicherten Umgebung, die neuartige Objekte und soziale Kohorten enthielt, weniger AMPH, löschten das Eigenverabreichungsverhalten früher und benötigten höhere AMPH-Dosen, um das Drogensuchen wieder aufzunehmen, als Ratten, die alleine untergebracht waren (Bardo et al., 2001; Green et al., 2002; Treppen et al., 2006; cf, Schenk et al., 1988; Bardo et al., 1995). Außerdem zeigten weibliche Ratten, die trainiert wurden, auf Kokain zu drücken, deutlich weniger Reaktionen nach der Schwangerschaft und nach der Geburt (Hecht et al., 1999), was darauf hindeutet, dass der Fortpflanzungsprozess und die neurobiologischen Veränderungen, die mit der Erfahrung der Mutter einhergehen, die verstärkenden Eigenschaften von Kokain verringern können. Diese Vorstellung wird weiter durch den Befund gestützt, dass jungfräuliche Ratten eine mit Kokain assoziierte Umgebung bevorzugten und leicht ein Kokain-induziertes CPP exprimierten (Seip et al., 2008), während laktierende Muttertiere eine Umwelt, die mit Welpen assoziiert ist, gegenüber einer mit Kokain assoziierten bevorzugen (Mattson et al., 2001). Zusammengenommen bedeuten diese Studien, dass soziale Faktoren die lohnenden Eigenschaften von Psychostimulanzien reduzieren können. Unsere Ergebnisse erweitern diese Befunde und zeigen, dass die Paarbindungserfahrung die AMPH-Belohnung in Präriewühlmäusen beeinträchtigt.

Die lohnenden Eigenschaften von Psychostimulanzien, wie AMPH, sind abhängig von medikamenteninduzierten Erhöhungen der NAcc-DA-Freisetzung und der anschließenden Aktivierung von DA-Rezeptoren (Yokel und Wise, 1975; Di Chiara und Imperato, 1988; Bergmanet al., 1990; Kehoe et al., 1996). Daher können Veränderungen in einem dieser Faktoren den Effekten der Paarbindungserfahrung auf die AMPH-Belohnung zugrunde liegen. Die Höhe der freigesetzten DA korrelierte eng mit den positiven subjektiven Auswirkungen von Missbrauchsdrogen (Volkow et al., 1999; Drevets et al., 2001; Leyton, 2010) und die durch Psychostimulanzien induzierte NAcc-DA-Freisetzung wurde in einigen Fällen durch soziale Erfahrungen verändert (zB Isolation früh im Leben: (Kehoe et al., 1996; Kosten et al., 2005)), aber nicht andere (zB angereicherte Sozialwohnungen: (Bardo et al., 1995)). In der vorliegenden Studie erhöhte die AMPH-Behandlung das Niveau der extrazellulären DA im NAcc, was mit früheren Berichten übereinstimmt (Di Chiara und Imperato, 1988; Curtis und Wang, 2007; McKittrick und Abercrombie, 2007). Darüber hinaus induzierte AMPH in beiden Gruppen eine sofortige und anhaltende Abnahme des extrazellulären DOPAC. Dieser Befund ist konsistent mit denen früherer Studien und der bekannten Rolle von AMPH bei der Hemmung der Monoaminoxidase - einem Enzym, das am Abbau von DA beteiligt ist (Grün und el Hait, 1978; Jones et al., 1998; Curtis und Wang, 2007). In beiden Fällen waren das Ausmaß und das zeitliche Muster der extrazellulären Veränderungen in den NAcc zwischen SN- und PB-Männchen vergleichbar, was nahelegt, dass es unwahrscheinlich ist, dass die Effekte der Paarbindung auf die AMPH-Belohnung mit der Freisetzung oder dem Metabolismus von NAcc DA in Beziehung stehen.

Obwohl die Paarbindungserfahrung die AMPH-induzierte DA-Freisetzung oder den Metabolismus nicht beeinflusste, beeinflusste sie die Wirkungen von AMPH auf die NAcc-DA-Rezeptorbindung (dh DA-Rezeptorexpression und / oder -affinität). Im Einklang mit früheren Studien erhöhte beispielsweise die AMPH-Behandlung die NAcc-D1R-Expression bei SN-Männern (Liu et al., 2010) und Paarbindungserfahrung erhöhte NAcc D1R Bindung (Aragona et al., 2006). Die Wirkung von AMPH auf die NAcc-D1R-Bindung war jedoch bei PB-Männchen im Vergleich zu SN-Männchen umgekehrt, da PB-Männchen eine signifikante Abnahme der D1R-Bindung nach AMPH-Behandlung zeigten. Es wurden keine Gruppenunterschiede in der NAcc-D2R-Bindung in den aktuellen oder früheren Studien gefunden (Aragona et al., 2006; Liu et al., 2010). Zusammen zeigen diese Daten, dass Paarbindungserfahrung und AMPH-Exposition jeweils zu D1R-spezifischen Änderungen innerhalb der NAcc von SN-Männchen führen. Da AMPH die NAcc D1R-Bindung in SN- und PB-Wühlmäusen entgegengesetzt beeinflusste, deuten unsere Daten darauf hin, dass soziale Bindung ein wichtiger vermittelnder Faktor bei den Wirkungen von AMPH auf das mesolimbische DA-System sein kann. Entsprechend wurde festgestellt, dass Kokain eine robuste positive Blutsauerstoffspiegel-abhängige (BOLD) Signaländerung im gesamten mesolimbischen DA-System bei jungfräulichen Weibchen induziert, jedoch eine weitgehend negative BOLD-Antwort bei laktierenden Muttertieren, gemessen durch funktionelle Magnetresonanztomographie (Ferris et al., 2005), Die darauf hinweisen, dass soziale / sexuelle Erfahrungen eine wichtige Rolle bei der neurobiologischen Reaktion auf Drogen spielen können. Veränderungen der Rezeptorbindung, wie die oben beschriebenen, können tiefgreifende Auswirkungen auf das Verhalten haben, da sie die Reaktion des Gehirns auf freigesetzte Neurotransmitter modifizieren. Bei SN-Männchen könnten AMPH-induzierte Steigerungen der D1R-Bindung eine wichtige Rolle während der AMPH-Konditionierung spielen, da die DXCC-Blockade von D1R, nicht aber D2R, die AMPH-induzierte CPP hemmt - ein Befund, der mit denen anderer Spezies übereinstimmt (Baker et al., 1998; Pitcher et al., 2010). Folglich kann bei PB-Männchen eine verminderte NAcc-D1R-Bindung dem Fehlen eines AMPH-induzierten CPP als NAcc D1R-Aktivierung zugrunde liegen, während AMPH-Konditionierung eine AMPH-induzierte CPP bei PB-Männchen ermöglichte. Zusammengenommen zeigen diese Daten, dass AMPH-induzierte Verringerungen der NAcc D1R-Expression / Affinität den Effekten der Paarbindungserfahrung auf die AMPH-Belohnung zugrunde liegen können.

Zwei interessante Parallelen zwischen unseren Ergebnissen und denen aus anderen Studien, die die Beziehung zwischen Drogen und Sozialverhalten untersucht haben, sind erwähnenswert. Erstens führte Paarbindung und wiederholte AMPH-Exposition jeweils unabhängig zu ähnlichen Veränderungen im mesolimbischen DA-System von männlichen Präriewühlmäusen (dh erhöhte D1R-Bindung (Aragona et al., 2006) und Ausdruck (Liu et al., 2010) in der NAcc). In ähnlicher Weise erhöhten sexuelle Erfahrung und wiederholte Exposition gegenüber Psychostimulanzien die Dichte von dendritischen Stacheln auf mittelgroßen stacheligen Neuronen in der NAcc-Schale bei Ratten (Robinson und Kolb, 1999; Pitcher et al., 2010). Darüber hinaus induzierten Jungtiere, die laktierende Muttertiere supprimierten, und Kokain bei jungfräulichen Weibchen ähnliche Muster positiver BOLD-Aktivierung im mesocorticolimbischen System (Ferris et al., 2005). Zusammen unterstützen diese Daten die Vorstellung, dass Drogen missbrauchten neuralen Mechanismen und Schaltkreise, die adaptive Verhaltensweisen vermitteln (Panksepp et al., 2002). Zweitens legen unsere Daten nahe, dass die unterschiedlichen neurobiologischen Antworten auf AMPH bei SN- und PB-Männchen Gruppenunterschieden in AMPH-induziertem Verhalten zugrunde liegen können. In ähnlicher Weise zeigten laktierende Ratten eine Unterdrückung der Aktivität innerhalb des mesokortikolimbischen DA-Systems als Reaktion auf Kokain (im Gegensatz zu dem Anstieg der Aktivität, der bei jungfräulichen weiblichen Tieren beobachtet wurde) (Ferris et al., 2005) und eine Verringerung der Kokain-Selbstverwaltung (Hecht et al., 1999), die die Vorstellung weiter unterstützen, dass physiologische Veränderungen, die mit sozialer Erfahrung verbunden sind, die lohnenden Eigenschaften von Missbrauchsdrogen schwächen können.

Das Vorhandensein starker sozialer Bindungen im Erwachsenenalter kann die Anfälligkeit für Drogenmissbrauch verringern (Kosten et al., 1987). Die diesem Verhaltensphänomen zugrunde liegenden neuralen Mechanismen sind jedoch relativ unbekannt - möglicherweise aufgrund des Fehlens eines geeigneten Tiermodells. In der vorliegenden Studie haben wir die Prairie-Wühlmaus als Tiermodell etabliert, um die neuronalen Mechanismen zu untersuchen, die den protektiven Auswirkungen der sozialen Bindung von Erwachsenen auf die Anfälligkeit für Drogenmissbrauch zugrunde liegen. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Paarbindungserfahrung die lohnenden Eigenschaften von AMPH verringert und dass das mesolimbische DA-System - insbesondere DA-Neurotransmission in der NAcc - diesen Effekt vermittelt. Diese Ergebnisse, zusammen mit denen aus unseren früheren Studien (Liu et al., 2010), eine Grundlage für die zukünftige Untersuchung der neuronalen Mechanismen, die der wechselseitigen Beziehung zwischen Drogenkonsum / -missbrauch und sozialer Bindung zugrunde liegen und letztlich wichtige Einblicke in die Prävention oder Behandlung von Drogenmissbrauch geben können.

Danksagung

Wir danken Claudia Lieberwirth, Kelly Lei, Melissa Martin und Adam Smith für ihre kritische Lektüre dieses Manuskripts. Außerdem danken wir Terry E. Robinson für die Lektüre eines frühen Entwurfs dieses Manuskripts und für seine wertvollen Vorschläge. Diese Arbeit wurde von National Institutes of Health Stipendien DAF31-25570 zu KAY, HDR01-48462 zu JTC und DAR01-19627, DAK02-23048 und MHR01-58616 zu ZXW unterstützt.

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