Soziale Bindung verringert die lohnenden Eigenschaften von Amphetamin durch einen Dopamin-D1-Rezeptor-vermittelten Mechanismus (2011)

J Neurosci. Autorenmanuskript; verfügbar in PMC Dez 1, 2011.

Veröffentlicht in endgültig bearbeiteter Form als:

PMCID: PMC3114880

NIHMSID: NIHMS300918

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Abstract

Obwohl die protektive Wirkung sozialer Bindungen auf Drogenkonsum/-missbrauch gut dokumentiert ist, sind die zugrundeliegenden neuronalen Mechanismen weitgehend unbekannt. Anhand der Präriewühlmaus ( Microtus ochrogaster ) – einem sozial monogamen Nagetier, das nach der Paarung langfristige Paarbindungen eingeht – zeigen wir, dass eine Konditionierung mit Amphetamin (AMPH) bei sexuell unerfahrenen (SN), nicht aber bei paargebundenen (PB) Männchen eine konditionierte Ortspräferenz (CPP) auslöst. Obwohl die AMPH-Behandlung bei SN- und PB-Männchen eine ähnliche Dopaminfreisetzung im Nucleus accumbens (NAcc) bewirkte, hatte sie unterschiedliche Auswirkungen auf die Bindung des D1-Rezeptors (D1R) im NAcc. Konkret erhöhte die AMPH-Behandlung die D1R-Bindung bei SN-Männchen, verringerte sie jedoch bei PB-Männchen. Die Blockierung des D1R-Rezeptors im NAcc, nicht aber des D2R-Rezeptors, verhinderte die AMPH-induzierte CPP bei SN-Männchen, und die Aktivierung des D1R-Rezeptors im NAcc vor der AMPH-Konditionierung ermöglichte die AMPH-induzierte CPP bei PB-Männchen. Zusammengenommen zeigen unsere Daten, dass Paarbindungserfahrungen die belohnenden Eigenschaften von AMPH durch einen D1R-vermittelten Mechanismus verringern.

EINFÜHRUNG

Es ist allgemein anerkannt, dass Drogenkonsum und -missbrauch tiefgreifende Folgen für verschiedene soziale Verhaltensweisen haben, darunter auch für soziale Bindungen ( Young et al., 2011a ). Umgekehrt können soziale Faktoren, wie das Vorhandensein oder Fehlen starker sozialer Bindungen während der Entwicklung oder im Erwachsenenalter, den Drogenkonsum und die Anfälligkeit für Drogenmissbrauch beeinflussen. Beispielsweise wurde eine starke Bindung zwischen Jugendlichen und ihren Eltern mit einem geringeren Risiko für Substanzkonsumprobleme in Verbindung gebracht ( Ellickson et al., 1999 ; Bell et al., 2000 ). Darüber hinaus tragen enge Beziehungen zwischen Ehepartnern bei bereits suchtkranken Personen zur Genesung von der Drogenabhängigkeit bei ( Kosten et al., 1987 ). Im Gegensatz dazu können schwache soziale Bindungen die Anfälligkeit für Substanzmissbrauch erhöhen, da unsichere Bindungsmuster im Erwachsenenalter positiv mit Alkohol- und Drogenmissbrauch assoziiert sind ( Brennan und Shaver, 1995 ; Vungkhanching et al., 2004 ; Caspers et al., 2005 ).

Die neuralen Mechanismen, die der Interaktion zwischen sozialer Bindung und Drogenkonsum / -missbrauch zugrunde liegen, sind noch weitgehend unbekannt, jedoch kann das mesolimbische Dopamin (DA) -System - insbesondere die DA-Neurotransmission im Nucleus Accumbens (NAcc) - involviert sein (Young et al., 2011a). Studien in der Präriewühlmaus (Microtus Ochrogaster) - ein sozial monogames Nagetier, das dauerhafte Bindungen zwischen erwachsenen Partnern (dh Paarbindungen) ausbildet (Insel und Hulihan, 1995; Mattson et al., 2001) - haben gezeigt, dass NAcc DA sowohl die Bildung als auch die Aufrechterhaltung von Paarbindungen vermittelt (Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006). Zusätzlich wird die NAcc-DA-Neurotransmission durch alle bekannten Missbrauchsdrogen aktiviert (Di Chiara und Imperato, 1988; Bergmanet al., 1990; Koob und Nestler, 1997; Nestler, 2005) und wiederholte Exposition von Psychostimulanzien verändert die DA-Freisetzung und die Rezeptorsensitivität sowie die Morphologie von NAcc-Neuronen (Henry et al., 1989; Robinson und Kolb, 1999). Es wird angenommen, dass diese Veränderungen drogeninduzierten Verhaltensänderungen zugrunde liegen (Robinson und Becker, 1986) einschließlich sozialer Verhaltensweisen (Fiorino und Phillips, 1999).

Da sowohl das Paarbindungsverhalten als auch dessen Regulation durch DA-Neurotransmission im Nucleus accumbens (NAcc) bei der Präriewühlmaus gut charakterisiert sind ( Gingrich et al., 2000 ; Aragona et al., 2003 ; Aragona et al., 2006 ), wurden in jüngster Zeit Anstrengungen unternommen, diese Spezies als Tiermodell zu etablieren, um die Verhaltensinteraktion zwischen sozialer Bindung und Drogenkonsum/-missbrauch sowie die zugrunde liegenden neuronalen Mechanismen zu untersuchen. Es konnte gezeigt werden, dass Amphetamin (AMPH) bei Präriewühlmäusen belohnende Eigenschaften besitzt, da die AMPH-Konditionierung bei beiden Geschlechtern eine konditionierte Ortspräferenz (CPP) induziert ( Aragona et al., 2007 ; Liu et al., 2010 ; Young et al., 2011b ). Dieser Prozess wird durch DA-Neurotransmission im NAcc vermittelt ( Curtis und Wang, 2007 ; Liu et al., 2010 ). Besonders interessant ist, dass wiederholte AMPH-Exposition die Ausbildung von paarungsbedingten Partnerpräferenzen bei männlichen Präriewühlmäusen hemmt. Diese AMPH-induzierte Beeinträchtigung der Paarbindung wird – zumindest teilweise – durch die Aktivierung von DA-D1-Rezeptoren (D1R) im Nucleus accumbens (NAcc) reguliert ( Liu et al., 2010 ). In der vorliegenden Studie untersuchten wir die Auswirkungen von Paarbindungserfahrung auf die AMPH-induzierte konditionierte Platzpräferenz (CPP). Wir stellten die Hypothese auf, dass Paarbindungserfahrung die belohnende Wirkung von AMPH verringert und dass DA im NAcc an diesem Verhaltensphänomen beteiligt sein könnte.

Material und Methoden

Themen

Die Versuchstiere waren männliche Präriewühlmäuse ( M. ochrogaster ) aus einer Laborzucht. Sie wurden im Alter von 21 Tagen entwöhnt und paarweise in Plastikkäfigen (12 × 28 × 16 cm) gehalten. Wasser und Futter standen ihnen zur freien Verfügung . Alle Käfige wurden in einem 14:10-Stunden-Hell-Dunkel-Zyklus gehalten, die Temperatur betrug 20 °C. Im Alter von etwa 75 Tagen wurden die Tiere entweder dauerhaft mit ihrem gleichgeschlechtlichen Geschwistertier zusammengehalten (und blieben somit sexuell unerfahren (SN)) oder für zwei Wochen mit einem nicht verwandten, intakten Weibchen verpaart, um eine Paarbindung einzugehen (PB). Sowohl SN- als auch PB-Tiere wurden im Alter von etwa 90 Tagen getestet.

AMPH-Konditionierung und CPP-Test

Diese Verfahren wurden wie zuvor beschrieben durchgeführt ( Liu et al., 2010 ; Young et al., 2011b ). Kurz gesagt, bestand die Testapparatur für die konditionierte Platzpräferenz (CPP) aus zwei Käfigen (12 × 28 × 16 cm): einem schwarzen mit Metalldeckel und einem weißen mit Gitterdeckel, die durch ein Hohlrohr (7.5 × 16 cm) verbunden waren. Obwohl Präriewühlmäuse im Allgemeinen den weißen Käfig dem dunklen vorziehen ( Aragona et al., 2007 ), gibt es große individuelle Unterschiede in dieser Präferenz. Daher testeten wir am ersten Tag alle Versuchstiere in einem 30-minütigen Vortest auf ihre anfängliche Käfigpräferenz. Während dieses Tests hatten alle Versuchstiere freien Zugang zu beiden Käfigen, und wir quantifizierten die Zeit, die jedes Tier in jedem Käfig verbrachte. An den Tagen 2–4 absolvierten die Versuchstiere zwei 40-minütige Konditionierungssitzungen im Abstand von 6 Stunden. Am Vormittag erhielten die Versuchstiere 1.0 mg/kg AMPH (Sigma, St. Louis, MO, USA), gelöst in 0.9%iger Kochsalzlösung (SN-AMPH- und PB-AMPH-Gruppen), oder nur Kochsalzlösung (SN-Kochsalzlösung- und PB-Kochsalzlösung-Gruppen) und wurden in den Käfig gesetzt, in dem sie sich im Vortest weniger lange aufgehalten hatten (konditionierter Käfig). Am Nachmittag erhielten alle Versuchstiere eine Kochsalzlösungsinjektion und wurden in den anderen Käfig gesetzt. Am fünften Tag wurde die Käfigpräferenz der Versuchstiere in einem 30-minütigen Nachtest erneut getestet. Unmittelbar nach dem Nachtest wurden die Versuchstiere schnell dekapitiert und ihre Gehirne auf Trockeneis eingefroren. Anschließend wurden die Gehirnschnitte für die autoradiographische Bindung von D1R- und DA-D2R-Rezeptoren präpariert.

Gehirn-Mikrodialyse und HPLC-ECD-Analyse

Mikrodialysesonden wurden wie zuvor beschrieben hergestellt ( Curtis und Wang, 2007 ) und unter Natriumpentabarbital-Narkose (1 mg/10 kg Körpergewicht) in den linken Nucleus accumbens (NAcc) implantiert (stereotaktische Koordinaten vom Bregma: anterior 2.1 mm, lateral 0.6 mm, ventral 6.3 mm). Die Tiere erholten sich über Nacht und wurden am folgenden Morgen untersucht. Die Sonden wurden kontinuierlich mit einer isotonischen Lösung für Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium (144 mM NaCl, 2.8 mM KCl, 1.2 mM CaCl₂ und 0.9 mM MgCl₂ ( Sved und Curtis, 1993 )) mit einer Flussrate von 2.3 µl/min perfundiert.

Nach einer Erholungsphase über Nacht wurden vier 20-minütige Basislinienproben in Röhrchen mit je 5 µl 0.1 N Perchlorsäure entnommen. Anschließend erhielten die Probanden eine intraperitoneale (i.p.) Injektion von AMPH (1.0 mg/kg), und Dialysatproben wurden über 3 Stunden kontinuierlich im Abstand von 20 Minuten gesammelt. Die Dialysatproben wurden bis zur Analyse sofort bei −80 °C eingefroren. Die DA- und DOPAC-Konzentrationen in jeder Probe wurden mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie mit elektrochemischer Detektion (HPLC-ECD) wie zuvor beschrieben bestimmt ( Curtis und Wang, 2007 ). Am Ende des Probenahmezeitraums wurden die Probanden getötet, um die korrekte Lage der Sonde zu überprüfen.

DA-Rezeptor-Autoradiographie

Koronale Hirnschnitte (20 µm) in 120-µm-Intervallen wurden für die autoradiographische Bindung von Dopaminrezeptoren nach einer etablierten Methode ( Aragona et al., 2006 ) präpariert. Kurz gesagt, die Schnitte wurden in 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) gespült und in 50 mM Tris-HCl-Ionenpuffer, der 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl₂ und 1 mM MgCl₂ enthielt , mit entweder [ ¹²⁵I ]SCH23982 (D1R-Ligand) oder [ ¹²⁵I ]2'-Iodospiperon (D2R-Ligand) (PerkinElmer) inkubiert. Anschließend wurden die Schnitte in 0.1 % Paraformaldehyd fixiert und gründlich in Tris-HCl-Ionenpuffer gespült. Die Objektträger wurden in destilliertes Wasser getaucht, trocken geblasen und mit BioMax MR-Film (Kodak) belichtet, um Autoradiogramme zu erzeugen. Die optischen Dichten der D1R- und D2R-Bindung im Nucleus accumbens (NAcc) und im Corpus pulmonale (CP) wurden in drei anatomisch übereinstimmenden Hirnschnitten pro Tier anhand der Autoradiogramme mit einem computergestützten Bildanalyseprogramm (NIH IMAGE 1.64) quantifiziert.

Stereotaktische Kanülierung und Mikroinjektion

Die Versuchstiere wurden mit Natrium-Pentobarbital anästhesiert. Anschließend wurden ihnen stereotaktisch beidseitig 26-Gauge-Edelstahlkanülen (Plastics One Inc., Roanoke, VA) implantiert und auf den Nucleus accumbens (NAcc) ausgerichtet, wie bereits beschrieben ( Aragona et al., 2003 ). Die Tiere erholten sich 3–7 Tage lang. An jedem der drei Konditionierungstage erhielten die Tiere 30 Minuten vor den AMPH-Injektionen Mikroinjektionen von entweder künstlicher Zerebrospinalflüssigkeit (CSF; 200 nl/Seite) oder CSF, die den D1R-Agonisten SKF 38393, den D1R-Antagonisten SCH 23390 oder den D2R-Antagonisten Eticloprid (Sigma, St. Louis, OH) enthielt. Nach dem CPP-Test wurden alle Tiere schnell dekapitiert und ihre Gehirne entnommen, um die Injektionsstellen histologisch zu verifizieren. Probanden mit falsch platzierten Kanülen wurden von der Datenanalyse ausgeschlossen.

Datenquantifizierung und statistische Analyse

Die konditionierte Platzpräferenz (CPP) wurde mittels eines t -Tests für abhängige Stichproben bestimmt, indem die im konditionierten Käfig verbrachte Zeit zwischen Prä- und Posttest verglichen wurde. Die Käfigeintritte zwischen Prä- und Posttest wurden ebenfalls mittels t- Test analysiert, um zu beurteilen, ob AMPH oder ein D1R-Agonist bzw. ein D1R- oder D2R-Antagonist die lokomotorische Aktivität beeinflusste. Die absoluten Ausgangswerte von DA und DOPAC in den Dialysaten wurden zwischen den Gruppen mittels t- Test verglichen. Zur Beurteilung der AMPH-Wirkung im Zeitverlauf wurden die DA- und DOPAC-Werte in jeder Baseline- und Post-AMPH-Probe als Prozentsatz des mittleren Ausgangswerts ausgedrückt. Diese Werte wurden anschließend mittels einer Varianzanalyse mit Messwiederholung (ANOVA) und einem anschließenden Student-Neuman-Keuls-Post-hoc-Test (SNK-Test) analysiert. Schließlich wurden Gruppenunterschiede in der Dichte der D1R- und D2R-Bindung im Nucleus accumbens (NAcc) und im kortikalen Kortex (CP) mittels einer zweifaktoriellen ANOVA und einem anschließenden SNK-Post-hoc-Test analysiert.

Experimentelles Design

Experiment 1 wurde konzipiert, um die Auswirkungen von Paarbindungserfahrung auf AMPH-induzierte konditionierte Platzpräferenz (CPP) zu untersuchen. SN- und PB-Männchen wurden im CPP-Apparat vorgetestet. Anschließend wurden sie in vier Gruppen aufgeteilt, die während der morgendlichen Konditionierungssitzungen an den folgenden drei Tagen entweder Kochsalzlösung (n=5 für SN- und n=9 für PB-Männchen) oder AMPH (1.0 mg/kg; n=8 für SN- und n=8 für PB-Männchen) erhielten ( Liu et al., 2010 ). Im Anschluss daran wurde bei allen Tieren ein CPP-Nachtest durchgeführt.

In Experiment 2 wurde die AMPH-induzierte DA-Freisetzung im Nucleus accumbens (NAcc) bei männlichen Tieren der Kontrollgruppe (SN, n=6; PB, n=5) verglichen. Den Tieren wurde eine Mikrodialysesonde in den NAcc implantiert. Nach einer Erholungsphase über Nacht mit kontinuierlicher Perfusion einer isotonischen Lösung durch die Sonden wurden vier 20-minütige Dialysatproben als Ausgangswert entnommen. Anschließend erhielten die Tiere eine intraperitoneale Injektion von AMPH (1.0 mg/kg), und über einen Zeitraum von 3 Stunden wurden alle 20 Minuten Dialysatproben gesammelt. Diese Proben wurden anschließend mittels HPLC-ECD-Analyse ( Curtis und Wang, 2007 ) auf ihre DA- und 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC)-Konzentrationen untersucht.

Experiment 3 untersuchte den Effekt von Wechselwirkungen zwischen Paarbindung und AMPH-Behandlung auf DA-Rezeptorbindung in NAcc. Hirnschnitte von den in Experiment 1 getesteten Probanden wurden unter Verwendung von Rezeptor-Autoradiographie für die D1R- und D2R-Bindung verarbeitet.

Experiment 4 testete die Rolle von NAcc-DA-Rezeptoren bei AMPH-induziertem CPP. SN-Männchen wurden bilateral auf die NAcc gerichtete Führungskanülen implantiert. Nach einer 3-d-Erholung erhielten die Probanden einen CPP-Vortest und wurden dann randomisiert einer der 5-Versuchsgruppen zugeordnet, die Intra-Nacc-Injektionen von CSF (n = 8) oder CSF mit einem niedrigen (4ng / side; n = 8) erhielten ) oder hohe (100ng / Seite; n = 6) Dosis eines D1R-Antagonisten, SCH 23390 oder eine niedrige (4ng / Seite; n = 8) oder hohe (100ng / Seite; n = 7) Dosis eines D2R-Antagonisten, Eticloprid. Dreißig Minuten später erhielten die Probanden eine Injektion von AMPH (1.0mg / kg; ip). Dieser Vorgang wurde für 3-aufeinanderfolgende Tage während der AMPH-Konditionierung wiederholt. Danach erhielten die Probanden einen CPP-Nachtest.

Experiment 5 untersuchte die Rolle von NAcc D1Rs bei der Vermittlung von AMPH-induzierten CPP bei PB-Männchen. PB-Subjekte wurden in drei Gruppen unterteilt, die Intra-Nacc-Injektionen von CSF (n = 10) oder CSF, enthaltend einen D1R-Agonisten, SKF 38393 (0.4ng / side; n = 12) oder einen D1R-Antagonisten, SCH 23390 (4ng / side) erhielten , n = 10), vor der AMPH-Konditionierung. Hirnkanülierung, AMPH-Injektionen und CPP-Tests waren die gleichen wie in Experiment 4 beschrieben.

ERGEBNISSE

Paarbindungserfahrung verringert die lohnenden Eigenschaften von AMPH

In unserer vorherigen Studie beeinträchtigte die AMPH-Behandlung die durch Paarung induzierte Partnerpräferenz bei männlichen Präriewühlmäusen, was auf einen hemmenden Effekt von AMPH auf das Paarbindungsverhalten hindeutet ( Liu et al., 2010 ). In der vorliegenden Studie untersuchten wir die umgekehrte Beziehung: den Einfluss von Paarbindungserfahrung auf die AMPH-Belohnung. Dreitägige Konditionierung mit 1.0 mg/kg AMPH induzierte eine konditionierte Platzpräferenz (CPP) bei SN-Männchen ( t = 2.45, p < 0.05), nicht jedoch bei Männchen, die zwei Wochen lang mit einem Weibchen verpaart waren (d. h. PB-Männchen) ( Abbildung 1a ). Kochsalzinjektionen zeigten in keiner der beiden Gruppen eine Wirkung. Wichtig ist, dass sich die Häufigkeit des Käfigwechsels der Tiere zwischen den Vor- und Nachtests nicht unterschied, was darauf schließen lässt, dass die beeinträchtigte CPP bei PB-Männchen nicht auf eine veränderte Lokomotorik während des Verhaltenstests zurückzuführen war ( Abbildung 1b ).

Figure 1  

Amphetamin (AMPH) Konditionierung induziert eine konditionierte Präferenz (CPP) in sexuell naiven (SN), aber nicht paargebundenen (PB) männlichen Präriewühlmäusen. (a) SN- oder PB-Männchen, die während 3-Tagen der Konditionierung Salzlösung (SN-Kochsalzlösung bzw. PB-Kochsalzlösung) erhielten ...

AMPH-Behandlung induziert DA-Freisetzung in der NAcc sowohl bei SN- als auch PB-Männchen

Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen SN- und PB-Männchen hinsichtlich der absoluten DA- oder DOPAC-Mengen in den Mikrodialyse-Baseline-Proben ( Abbildung 2 , Einblendungen). Die AMPH-Gabe führte zu einem signifikanten Anstieg des extrazellulären DA ( F (12, 108) = 8.42, p < 0.001). Ausmaß und Dauer dieses Anstiegs unterschieden sich jedoch nicht zwischen SN- und PB-Männchen – die DA-Werte waren in beiden Gruppen während der ersten beiden Probenahmeperioden (insgesamt 40 min) signifikant höher als der Ausgangswert und kehrten dann langsam zum Ausgangswert zurück ( Abbildung 2 , oberes Panel). Die AMPH-Gabe senkte den extrazellulären DOPAC-Spiegel im Nucleus accumbens (NAcc) sowohl bei SN- als auch bei PB-Männchen signifikant ( F (12, 108) = 13.54, p < 0.001), und auch hier waren die Effekte in beiden Gruppen vergleichbar. Weder SN- noch PB-Männchen erreichten vor Ende der Probenahme wieder den Ausgangswert ( Abbildung 2 , unteres Panel).

Figure 2  

Mengen von extrazellulärem Dopamin (DA) und 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC) im Nucleus accumbens (NAcc) von sexuell naiven (SN) und paargebundenen (PB) Männern nach Amphetaminbehandlung. Absolute Mengen von DA und DOPAC in Ausgangsdialysaten ...

Die AMPH-Behandlung verändert die D1R-Bindung in der NAcc von SN- und PB-Männchen differentiell

Frühere Studien haben gezeigt, dass die Behandlung mit Amphetamin (AMPH) die Expression des D1R-Gens und -Proteins im Nucleus accumbens (NAcc) erhöht ( Liu et al., 2010 ). Darüber hinaus steigert die Paarbindungserfahrung die D1R-Bindung ( Aragona et al., 2006 ) im NAcc männlicher Präriewühlmäuse. Daher vermuteten wir, dass Veränderungen der DA-Rezeptorbindung im NAcc der Verhaltensinteraktion zwischen Paarbindung und AMPH-Belohnung zugrunde liegen könnten. Wir untersuchten Hirnschnitte von Versuchstieren aus den CPP-Tests mittels autoradiographischer Analyse der DA-Rezeptorbindung. Eine zweifaktorielle Varianzanalyse (ANOVA) ergab eine signifikante Interaktion zwischen sozialer Erfahrung (SN oder PB) und Injektionsart (Kochsalzlösung oder AMPH) hinsichtlich der D1R-Bindung im NAcc ( F (1, 29) = 17.63, p < 0.01). Der Post-hoc-Test ergab, dass die D1R-Bindungsdichten im Nucleus accumbens (NAcc) der Gruppen SN-AMPH und PB-Salzlösung vergleichbar und signifikant höher waren als die der Gruppen SN-Salzlösung und PB-AMPH ( Abbildung 3a ). Weder die AMPH-Behandlung noch die Paarbindungserfahrung veränderten die D2R-Bindungsdichte im NAcc ( Abbildung 3b ). Darüber hinaus wurden keine Gruppenunterschiede in der D1R- oder D2R-Bindung im Nucleus caudatus und Putamen festgestellt (Daten nicht gezeigt).

Figure 3  

Paarbindung und AMPH interagieren, um die DA-Rezeptorbindung zu beeinflussen. (a) AMPH-Konditionierung erhöhte signifikant die Dichte der NAcc-D1R-Bindung bei SN-Männchen (SN-AMPH) im Vergleich zu Kochsalzlösung-injizierten Kontrollen (SN-Kochsalzlösung). PB Männchen injizierten jedoch Kochsalzlösung ...

NAcc D1R Aktivierung vermittelt AMPH Belohnung bei SN Männer

Bei männlichen Präriewühlmäusen führte die subkutane Injektion eines D1R-Antagonisten, nicht aber eines D2R-Antagonisten, vor AMPH-Konditionierungssitzungen zum Verlust der AMPH-induzierten konditionierten Platzpräferenz (CPP) ( Liu et al., 2010 ). Angesichts der etablierten Rolle von Dopamin (DA) im Nucleus accumbens (NAcc) bei der AMPH-Belohnung in anderen Nagetierarten ( Yokel und Wise, 1975 ; Kehoe et al., 1996 ) vermuteten wir, dass der Zugang zu D1R im NAcc während der Konditionierung für die AMPH-induzierte CPP bei SN-Männchen essenziell ist. Wir fanden heraus, dass SN-Männchen, denen Liquor (CSF) in den NAcc injiziert wurde, eine AMPH-induzierte CPP zeigten ( t = 2.90, p < 0.01) ( Abbildung 4 ). Die intra-NAcc-Verabreichung des D1R-Antagonisten SCH 23390 in niedriger (4 ng/Seite) oder hoher (100 ng/Seite) Dosis vor den Konditionierungssitzungen eliminierte die AMPH-induzierte konditionierte Platzpräferenz (CPP) ( Abbildung 4 ). Im Gegensatz dazu blockierte die intra-NAcc-Verabreichung des D2R-Antagonisten Eticloprid in niedriger (4 ng/Seite; t = 3.25, p < 0.01) oder hoher (100 ng/Seite; t = 2.30, p < 0.05) Dosis die AMPH-induzierte CPP nicht ( Abbildung 4 ). In keiner Gruppe wurden Unterschiede in der Häufigkeit der Käfigüberquerungen zwischen den Vor- und Nachtests festgestellt, was darauf hindeutet, dass die Behandlung keinen Einfluss auf die lokomotorische Aktivität hatte (Daten nicht gezeigt).

Figure 4  

Die Beteiligung von NAcc D1-Typ (D1R) und D2-Typ (D2R) -Rezeptoren in AMPH-induzierten CPP in sexuell naiven männlichen Präriewühlmäusen. Alle Probanden erhielten AMPH während Konditionierungssitzungen. An jedem 3-Konditionierungstag 30 min vor AMPH ...

Aktivierung von D1Rs in der NAcc ermöglicht AMPH-induzierte CPP bei PB-Männchen

Frühere Studien haben gezeigt, dass die Aktivierung von D1R im Nucleus accumbens (NAcc) für die AMPH-induzierte konditionierte Platzpräferenz (CPP) und selektive Aggression essenziell ist und die Partnerpräferenzbildung bei männlichen Präriewühlmäusen beeinträchtigt ( Aragona et al., 2006 ; Liu et al., 2010 ). Angesichts der Rolle von D1R bei diesen Verhaltensweisen und der Beobachtung, dass die D1R-Bindung im NAcc bei PB-AMPH-Männchen geringer ist als bei PB-Kochsalz- und SN-AMPH-Männchen ( Abbildung 3a ), vermuteten wir, dass eine verminderte D1R-Aktivität im NAcc für das Ausbleiben der AMPH-induzierten CPP bei PB-Männchen verantwortlich sein könnte. Um diese Hypothese zu überprüfen, injizierten wir vor jeder der drei Konditionierungssitzungen Liquor cerebrospinalis (CSF) oder CSF mit einem D1R-Agonisten bzw. -Antagonisten gezielt in den NAcc und testeten anschließend das Vorliegen einer AMPH-induzierten CPP. Wie erwartet, zeigten PB-Männchen, denen CSF injiziert wurde, keine AMPH-induzierte CPP ( Abbildung 5 ). Männliche PB-Mäuse, denen der D1R-Agonist ( t = 4.69, p < 0.001), nicht aber der Antagonist, intra-NAcc injiziert wurde, zeigten eine AMPH-induzierte konditionierte Platzpräferenz ( Abbildung 5 ). Die Häufigkeit der Käfigüberquerungen unterschied sich zwischen Prä- und Posttest in keiner der Gruppen (Daten nicht dargestellt).

Figure 5  

Die Aktivierung des D1-Rezeptors vom D1-Typ (D3R) in der NAcc ermöglicht AMPH-induzierte CPP in paargebundenen männlichen Präriewühlmäusen. Alle Subjekte wurden paarweise verbunden und erhielten AMPH während Konditionierungssitzungen. An jedem 30-Konditionierungstag XNUMX min vor AMPH ...

DISKUSSION

Studien an Menschen und Tiermodellen haben einen starken Zusammenhang zwischen Drogenkonsum/-missbrauch und Sozialverhalten gezeigt ( Young et al., 2011a ). Aufgrund seiner bekannten Rolle bei der Generierung motivierten Verhaltens kommt dem mesolimbischen Dopaminsystem eine Schlüsselrolle bei der Vermittlung der Wechselwirkung zwischen Drogenmissbrauch und Sozialverhalten zu. Wir konnten kürzlich zeigen, dass wiederholte Amphetamin-Exposition die Paarbindung bei männlichen Präriewühlmäusen beeinträchtigt und dass Dopamin im Nucleus accumbens (NAcc) diesen Effekt vermittelt ( Liu et al., 2010 ). In der vorliegenden Studie zeigen wir, dass Paarbindungserfahrung die Amphetamin-induzierte konditionierte Platzpräferenz (CPP) beeinträchtigt und dass auch dieser Effekt durch Dopamin im NAcc vermittelt wird. Zusammengenommen belegen diese Studien eine reziproke Interaktion zwischen Paarbindung und Amphetamin-Belohnung und legen eine Rolle von Dopamin im NAcc bei der Regulation solcher Interaktionen nahe.

In der aktuellen Studie verwendeten wir ein zuvor etabliertes CPP-Paradigma (Liu et al., 2010; Young et al., 2011b) um die Effekte der Paarbindungserfahrung auf die lohnenden Eigenschaften von AMPH zu untersuchen. Wir verwenden den mehrdeutigen Begriff "lohnende Eigenschaften", um den Einfluss von AMPH auf die Platzkonditionierung zu beschreiben, da wir damit die einzelnen Komponenten der Belohnung - einschließlich Hedonik, assoziatives Lernen und Anreizmotivation (Berridge und Robinson, 2003), Die mit Prozessen in Zusammenhang stehen, die derHnasko et al., 2005; White et al., 2005; Cunningham und Patel, 2007), ohne zwischen ihnen zu unterscheiden. Unsere Ergebnisse demonstrieren, dass die AMPH-Konditionierung eine CPP in SN, aber nicht in PB, männlichen Wühlmäusen, induziert und als solche den ersten empirischen Beweis bietet, dass Paarbindungserfahrung die lohnenden Eigenschaften von AMPH verringert. Obwohl dies die einzige Studie ist, die die Auswirkungen der Paarbindungserfahrung auf die Belohnungseigenschaften von Missbrauchsdrogen untersucht, haben frühere Studien gezeigt, dass andere soziale Erfahrungen / Faktoren auch die Belohnung von Drogen beeinflussen können. Zum Beispiel zeigten Ratten, die mit mehreren sozialen Kohorten, die sich selbst verabreichten, weniger AMPH (Bardo et al., 2001) und Kokain (Schenk et al., 1987) über wiederholte Sitzungen als Ratten, die alleine aufgezogen wurden. In ähnlicher Weise züchteten Ratten in einer angereicherten Umgebung, die neuartige Objekte und soziale Kohorten enthielt, weniger AMPH, löschten das Eigenverabreichungsverhalten früher und benötigten höhere AMPH-Dosen, um das Drogensuchen wieder aufzunehmen, als Ratten, die alleine untergebracht waren (Bardo et al., 2001; Green et al., 2002; Treppen et al., 2006; cf, Schenk et al., 1988; Bardo et al., 1995). Außerdem zeigten weibliche Ratten, die trainiert wurden, auf Kokain zu drücken, deutlich weniger Reaktionen nach der Schwangerschaft und nach der Geburt (Hecht et al., 1999), was darauf hindeutet, dass der Fortpflanzungsprozess und die neurobiologischen Veränderungen, die mit der Erfahrung der Mutter einhergehen, die verstärkenden Eigenschaften von Kokain verringern können. Diese Vorstellung wird weiter durch den Befund gestützt, dass jungfräuliche Ratten eine mit Kokain assoziierte Umgebung bevorzugten und leicht ein Kokain-induziertes CPP exprimierten (Seip et al., 2008), während laktierende Muttertiere eine Umwelt, die mit Welpen assoziiert ist, gegenüber einer mit Kokain assoziierten bevorzugen (Mattson et al., 2001). Zusammengenommen bedeuten diese Studien, dass soziale Faktoren die lohnenden Eigenschaften von Psychostimulanzien reduzieren können. Unsere Ergebnisse erweitern diese Befunde und zeigen, dass die Paarbindungserfahrung die AMPH-Belohnung in Präriewühlmäusen beeinträchtigt.

Die lohnenden Eigenschaften von Psychostimulanzien, wie AMPH, sind abhängig von medikamenteninduzierten Erhöhungen der NAcc-DA-Freisetzung und der anschließenden Aktivierung von DA-Rezeptoren (Yokel und Wise, 1975; Di Chiara und Imperato, 1988; Bergmanet al., 1990; Kehoe et al., 1996). Daher können Veränderungen in einem dieser Faktoren den Effekten der Paarbindungserfahrung auf die AMPH-Belohnung zugrunde liegen. Die Höhe der freigesetzten DA korrelierte eng mit den positiven subjektiven Auswirkungen von Missbrauchsdrogen (Volkow et al., 1999; Drevets et al., 2001; Leyton, 2010) und die durch Psychostimulanzien induzierte NAcc-DA-Freisetzung wurde in einigen Fällen durch soziale Erfahrungen verändert (zB Isolation früh im Leben: (Kehoe et al., 1996; Kosten et al., 2005)), aber nicht andere (zB angereicherte Sozialwohnungen: (Bardo et al., 1995)). In der vorliegenden Studie erhöhte die AMPH-Behandlung das Niveau der extrazellulären DA im NAcc, was mit früheren Berichten übereinstimmt (Di Chiara und Imperato, 1988; Curtis und Wang, 2007; McKittrick und Abercrombie, 2007). Darüber hinaus induzierte AMPH in beiden Gruppen eine sofortige und anhaltende Abnahme des extrazellulären DOPAC. Dieser Befund ist konsistent mit denen früherer Studien und der bekannten Rolle von AMPH bei der Hemmung der Monoaminoxidase - einem Enzym, das am Abbau von DA beteiligt ist (Grün und el Hait, 1978; Jones et al., 1998; Curtis und Wang, 2007). In beiden Fällen waren das Ausmaß und das zeitliche Muster der extrazellulären Veränderungen in den NAcc zwischen SN- und PB-Männchen vergleichbar, was nahelegt, dass es unwahrscheinlich ist, dass die Effekte der Paarbindung auf die AMPH-Belohnung mit der Freisetzung oder dem Metabolismus von NAcc DA in Beziehung stehen.

Obwohl die Paarbindungserfahrung keinen Einfluss auf die AMPH-induzierte DA-Freisetzung oder den DA-Metabolismus hatte, beeinflusste sie die Wirkung von AMPH auf die DA-Rezeptorbindung im Nucleus accumbens (NAcc) (d. h. DA-Rezeptorexpression und/oder -affinität). So erhöhte beispielsweise die AMPH-Behandlung, übereinstimmend mit früheren Studien, die NAcc-D1R-Expression bei SN-Männchen ( Liu et al., 2010 ), und auch die Paarbindungserfahrung steigerte die NAcc-D1R-Bindung ( Aragona et al., 2006 ). Der Effekt von AMPH auf die NAcc-D1R-Bindung war jedoch bei PB-Männchen im Vergleich zu SN-Männchen umgekehrt, da PB-Männchen nach der AMPH-Behandlung eine signifikante Abnahme der D1R-Bindung zeigten. Weder in der vorliegenden noch in früheren Studien wurden Gruppenunterschiede in der NAcc-D2R-Bindung festgestellt ( Aragona et al., 2006 ; Liu et al., 2010 ). Zusammengenommen zeigen diese Daten, dass sowohl die Paarbindungserfahrung als auch die AMPH-Exposition zu D1R-spezifischen Veränderungen im NAcc von SN-Männchen führen. Da AMPH die NAcc-D1R-Bindung bei SN- und PB-Wühlmäusen gegensätzlich beeinflusste, deuten unsere Daten darauf hin, dass soziale Bindungen ein wichtiger vermittelnder Faktor für die Wirkung von AMPH auf das mesolimbische DA-System sein könnten. Entsprechend wurde festgestellt, dass Kokain bei jungfräulichen Weibchen eine starke positive BOLD-Signaländerung (Blood-Oxygen-Level-Dependent) im gesamten mesolimbischen DA-System induziert, während bei säugenden Muttertieren eine überwiegend negative BOLD-Antwort beobachtet wurde ( Ferris et al., 2005 ). Dies deutet weiter darauf hin, dass soziale/sexuelle Erfahrungen eine wichtige Rolle in der neurobiologischen Reaktion auf Drogenmissbrauch spielen könnten. Veränderungen der Rezeptorbindung, wie oben beschrieben, können tiefgreifende Auswirkungen auf das Verhalten haben, da sie die Reaktionsfähigkeit des Gehirns auf freigesetzte Neurotransmitter verändern. Bei SN-Männchen beispielsweise könnte die AMPH-induzierte Erhöhung der D1R-Bindung eine wichtige Rolle während der AMPH-Konditionierung spielen, da die Blockade von D1R, nicht aber von D2R, im Nucleus accumbens (NAcc) die AMPH-induzierte konditionierte Platzpräferenz (CPP) hemmte – ein Befund, der mit Beobachtungen bei anderen Spezies übereinstimmt ( Baker et al., 1998 ; Pitchers et al., 2010 ). Folglich könnte bei PB-Männchen die verminderte D1R-Bindung im NAcc dem Ausbleiben einer AMPH-induzierten CPP zugrunde liegen, da die Aktivierung von D1R im NAcc während der AMPH-Konditionierung bei PB-Männchen die AMPH-induzierte CPP ermöglichte. Zusammengenommen deuten diese Daten darauf hin, dass die AMPH-induzierte Verringerung der D1R-Expression/-Affinität im NAcc den Effekten von Paarbindungserfahrungen auf die AMPH-Belohnung zugrunde liegen könnte.

Zwei interessante Parallelen zwischen unseren Ergebnissen und denen anderer Studien, die den Zusammenhang zwischen Drogenmissbrauch und Sozialverhalten untersucht haben, sind erwähnenswert. Erstens führten Paarbindung und wiederholte AMPH-Exposition jeweils unabhängig voneinander zu ähnlichen Veränderungen im mesolimbischen Dopaminsystem männlicher Präriewühlmäuse (d. h. verstärkte D1R-Bindung ( Aragona et al., 2006 ) und -Expression ( Liu et al., 2010 ) im Nucleus accumbens). Ebenso erhöhten sexuelle Erfahrungen und wiederholte Exposition gegenüber Psychostimulanzien jeweils die Dichte dendritischer Dornen an mittelgroßen Stachelneuronen in der Nucleus-accriptous-Schale von Ratten ( Robinson und Kolb, 1999 ; Pitchers et al., 2010 ). Darüber hinaus induzierten das Säugen von Jungtieren bei säugenden Muttertieren und die Kokainverabreichung an jungfräuliche Weibchen ähnliche Muster positiver BOLD-Aktivierung im mesokortikolimbischen System ( Ferris et al., 2005 ). Zusammengenommen stützen diese Daten die Annahme, dass Drogenmissbrauch neuronale Mechanismen und Schaltkreise beeinträchtigt, die adaptives Verhalten vermitteln ( Panksepp et al., 2002 ). Zweitens legen unsere Daten nahe, dass die unterschiedlichen neurobiologischen Reaktionen auf Amphetamin bei SN- und PB-Männchen den Gruppenunterschieden im Amphetamin-induzierten Verhalten zugrunde liegen könnten. Ähnlich zeigten laktierende Ratten eine verminderte Aktivität im mesokortikolimbischen Dopaminsystem als Reaktion auf Kokain (im Gegensatz zur erhöhten Aktivität bei nicht säugenden Weibchen) ( Ferris et al., 2005 ) sowie eine reduzierte Kokain-Selbstverabreichung ( Hecht et al., 1999 ). Dies untermauert die Annahme, dass physiologische Veränderungen im Zusammenhang mit sozialen Erfahrungen die belohnenden Eigenschaften von Drogenmissbrauch abschwächen können.

Das Vorhandensein starker sozialer Bindungen im Erwachsenenalter kann die Anfälligkeit für Drogenmissbrauch verringern ( Kosten et al., 1987 ). Die diesem Verhaltensphänomen zugrunde liegenden neuronalen Mechanismen sind jedoch weitgehend unbekannt – möglicherweise aufgrund des Fehlens eines geeigneten Tiermodells. In der vorliegenden Studie etablierten wir die Präriewühlmaus als Tiermodell, um die neuronalen Mechanismen zu untersuchen, die den protektiven Effekt sozialer Bindungen im Erwachsenenalter auf die Anfälligkeit für Drogenmissbrauch vermitteln. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Paarbindungserfahrungen die belohnenden Eigenschaften von Amphetamin verringern und dass das mesolimbische Dopaminsystem – insbesondere die Dopamin-Neurotransmission im Nucleus accumbens (NAcc) – diesen Effekt vermittelt. Diese Ergebnisse bilden zusammen mit denen unserer früheren Studien ( Liu et al., 2010 ) eine Grundlage für zukünftige Untersuchungen der neuronalen Mechanismen, die der Wechselbeziehung zwischen Drogenkonsum/-missbrauch und sozialer Bindung zugrunde liegen. Dies könnte letztendlich wichtige Erkenntnisse für die Prävention und Behandlung von Drogenmissbrauch liefern.

Danksagungen

Wir danken Claudia Lieberwirth, Kelly Lei, Melissa Martin und Adam Smith für ihre kritische Lektüre dieses Manuskripts. Außerdem danken wir Terry E. Robinson für die Lektüre eines frühen Entwurfs dieses Manuskripts und für seine wertvollen Vorschläge. Diese Arbeit wurde von National Institutes of Health Stipendien DAF31-25570 zu KAY, HDR01-48462 zu JTC und DAR01-19627, DAK02-23048 und MHR01-58616 zu ZXW unterstützt.

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