Die Neurobiologie der sozialen Bindung: Ein vergleichender Ansatz für verhaltensbezogene, neuroanatomische und neurochemische Studien (2008)

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Abstrakt

1. Einleitung

Soziales Verhalten beinhaltet komplexe Interaktionen zwischen Individuen und zeigt sich in unterschiedlichem Maße im gesamten Tierreich. Paarung und Aggression sind zum Beispiel typisch für Arten, die unterschiedliche Lebensstrategien aufweisen, während die Bildung starker Bindungen zwischen Erwachsenen und die elterliche Fürsorge für Nachkommen in der Regel nur von Arten gezeigt werden, die monogamen Lebensstrategien folgen, einschließlich unserer eigenen. Die Bildung starker sozialer Bindungen ist wesentlich für das individuelle Wohlbefinden und beim Menschen ein entscheidender Bestandteil der psychischen Gesundheit. Daher wird eine Unfähigkeit dazu als diagnostischer Bestandteil verschiedener psychischer Störungen verwendet, darunter Autismus, soziale Angstzustände und Schizophrenie (Volkmar, 2001). Das Studium der der sozialen Bindung zugrunde liegenden Neurobiologie kann Einblick in die Ursachen und die Behandlung solcher Störungen geben.

Obwohl verschiedene Tiermodelle entwickelt wurden, um das für Säugetiere allgegenwärtige soziale Verhalten zu untersuchen, einschließlich der Paarung, der mütterlichen Fürsorge und der Aggression (Seay et al., 1962; Coe et al., 1978; Kendrick et al., 1992; Nelson et al., 2001; Weller et al., 2003; Levy et al., 2004; Moriceau et al., 2005; Hull et al., 2006; Hull et al., 2007; Nelson et al., 2007), die Bildung starker Bindungen zwischen Paarungspaaren (Paarbindung) und Verhaltensweisen, die mit diesen Bindungen einhergehen, wie z. B. Mate Guarding (selektive Aggression) und väterliche Fürsorge, wurden unterbunden, möglicherweise aufgrund des Fehlens geeigneter Tiermodelle. Diese Verhaltensweisen sind im Tierreich relativ ungewöhnlich und werden bei Säugetieren nur von den 3 – 5% der monogamen Arten (Kleiman, 1977). In den letzten Jahren wurden Nagetiere aus der Gattung Mikrotus wurden in Laborstudien verwendet, um diese weniger verbreiteten sozialen Verhaltensweisen und ihre zugrunde liegenden neurobiologischen Mechanismen zu untersuchen. Studien zu den monogamen Prärieknochen (Microtus Ochrogaster) und andere verwandte Vole-Arten haben Einblick in die hormonelle, neuroanatomische, neurochemische, zelluläre und molekulare Regulation der Paarbindung, selektive Aggression und väterliche Betreuung gegeben.

In dieser Besprechung stellen wir zuerst das vor Mikrotus Nagetiere und deren mögliche Verwendung in vergleichenden Studien diskutieren. Wir werden dann die soziale Organisation der Präriewürfel besprechen und wie dieses Tiermodell zur Untersuchung des Sozialverhaltens verwendet wird. Abschließend werden die neuroanatomischen und neurochemischen Studien diskutiert, die einige wichtige zentrale Mechanismen der Paarbindung und des damit verbundenen Verhaltens aufgezeigt haben.

2. Das Mikrotus Nagetiere für vergleichende Studien

Die Gattung Mikrotus besteht aus einer Vielzahl von Wühlmausarten, die eine enge taxonomische Beziehung haben, sich aber in der sozialen Organisation ziemlich stark unterscheiden. Diese phylogenetische Ähnlichkeit, gepaart mit einer divergenten Lebensstrategie, macht diese Nagetiere für vergleichende Studien, die soziales Verhalten untersuchen, äußerst wertvoll. Zum Beispiel Prärie- und Kiefernwühlmäuse (M. pinetorum) sind stark verbunden (Abbildung 1A), monogame Nagetiere, die nach der Paarung dauerhafte Bindungen bilden (FitzGerald et al., 1983; Getz et al., 1986; Carteret al., 1993). Bei beiden Arten teilen sich paargebundene Männchen und Weibchen ein Nest und ihr Heimatgebiet, und Mutter und Vater beteiligen sich an der Aufzucht von Nachkommen (Abbildung 1B) (Wilson, 1982; FitzGerald et al., 1983; McGuire et al., 1984; Gruder-Adams et al., 1985; Getz et al., 1986; Oliveras et al., 1986; Carteret al., 1993). Alternativ Wiese (M. pennsylvanicus) und Montane (M. MontanusWühlmäuse sind weniger sozial (Abbildung 1A), promiskuitive Nagetiere, die nach der Paarung keine Paarbindungen bilden oder ein Nest teilen (Getz, 1972; Madison, 1978; Jannett, 1980; Madison, 1980; Jannett, 1982; Insel et al., 1995b; Young ua, 1998). Bei diesen Arten ist, wie bei anderen promiskuitiven Säugetieren üblich, nur die Mutter an der elterlichen Sorge beteiligt (Abbildung 1B) (Wilson, 1982; McGuire et al., 1984; Gruder-Adams et al., 1985; Oliveras et al., 1986). Es ist interessant festzustellen, dass diese Wühlmausarten trotz ihrer unterschiedlichen Lebensstrategien und ihres Sozialverhaltens ähnliche nicht-soziale Verhaltensweisen aufweisen. Zum Beispiel zeigen sie ähnliche Muster ultradiane rhythmische Aktivität, lokomotorisches Erkundungsverhalten, Graben und Nestbau (Tamarin, 1985). Daher hängen ihre Unterschiede im Sozialverhalten von ihren artspezifischen Lebensstrategien ab.

  

Figure 1

Vergleich des Sozialverhaltens von Prärie und Wiesenmaus

Neben dem Sozialverhalten haben Wühlmausarten auch ein Vergleichsmodell für die Untersuchung anderer entwicklungsbezogener und physiologischer Prozesse bereitgestellt. Beispielsweise wurde festgestellt, dass sich monogame und promiskuitive Wühlmäuse in der Geschwindigkeit der Gehirnentwicklung unterscheiden (Gutierrez et al., 1989), das Muster des sexuellen Dimorphismus in bestimmten Gehirnbereichen (Shapiro et al., 1991), regionale Expression von Neurotransmittern während der Entwicklung und im Erwachsenenalter (Wang et al., 1996b; Wang et al., 1997b; Wang et al., 1997c; Wang et al., 1997d; Liu et al., 2001b), räumliches Vorstellungsvermögen (Jacobs et al., 1990), soziale Stressbewältigung und angstbedingtes Verhalten (Shapiro et al., 1990; Stowe et al., 2005). Zusammen zeigen diese Daten, dass Mikrotin-Nagetiere für vergleichende Studien von großem Nutzen sind.

3. Die Präriewolke und die soziale Bindung

Die Prärievole ist eine Mikrotrotinart, die in den Wiesen der zentralen Vereinigten Staaten gefunden wird (Tamarin, 1985), das häufig zum Studium der sozialen Bindung verwendet wird. Feldstudien haben gezeigt, dass Präriewühlmäuse monogam sind, da Männchen und Weibchen nach der Paarung langfristige Paarbindungen eingehen, sich während der Brutsaison ein Nest und Heimatgebiet teilen und dazu neigen, zusammen zu reisen (Getz et al., 1981; Tamarin, 1985; Getz et al., 1986). Einmal verbunden, bleibt ein erwachsener männlicher und weiblicher Präriewürfel normalerweise zusammen, bis ein Partner stirbt, und selbst dann wird er selten eine neue Paarbindung eingehen (Getz et al., 1996; Pizzuto et al., 1998).

Es ist möglich geworden, das soziale Verhalten von Präriewühlmäusen im Labor zu studieren, da sich diese Tiere leicht anpassen, gut brüten und weiterhin eine monogame Lebensstrategie in Gefangenschaft zeigen (Dewsbury, 1987). Ein Verhaltensmerkmal der Monogamie, die Zwei-Eltern-Pflege von Nachkommen, wurde bei dieser Art gut untersucht. Sowohl die Mutter- als auch die Viehweide in der Prärie beteiligen sich an der Aufzucht ihrer Nachkommen, und Väter tragen direkt und indirekt zum Überleben ihrer Welpen bei, indem sie alle Aspekte des elterlichen Verhaltens mit Ausnahme der Pflege aufzeigen (siehe Übersichten) Dewsbury, 1985; Wang et al., 1996a). Zum Beispiel sammeln und bereiten männliche Präriewühlmäuse Materialien für den Nestbau auf, beteiligen sich am Bau von Landebahnen und an der Lebensmittelhortung und brüten, putzen und holen Welpen (Thomas et al., 1979; Dewsbury, 1985; Gruder-Adams et al., 1985; Oliveras et al., 1986).

Die Bildung erwachsener Bindungen zwischen männlichen und weiblichen Präriewühlmäusen wurde ebenfalls in einer kontrollierten Umgebung untersucht. Ein zuverlässiger Verhaltensindex der Paarbindungsbildung im Labor ist die Entwicklung einer Präferenz für einen bekannten Partner (Partnerpräferenz) (Williams et al., 1992b; Winslow et al., 1993; Insel et al., 1995a). Diese bevorzugte Zugehörigkeit kann mithilfe eines Partnerpräferenztests quantifiziert werden, der zuerst im Labor von Dr. Sue Carter (Williams et al., 1992b). Im Allgemeinen besteht die Dreikammerprüfvorrichtung aus einem zentralen Käfig, der durch hohle Röhren mit zwei identischen Käfigen verbunden ist, von denen jeder ein Reiztier enthält. Jedes Reiztier, von dem eines der vertraute Partner und das andere ein artfremder Fremder ist, ist in seinem jeweiligen Käfig festgebunden und kann nicht mit dem anderen interagieren. Die Testperson wird dann in den zentralen Käfig gestellt und für die Dauer des dreistündigen Videotests frei im gesamten Gerät laufen gelassen. Bei einigen Variationen dieser Vorrichtung, einschließlich der unseres eigenen Labors, überwachen Lichtstrahlsensoren für Lichtstrahlen über die Verbindungsröhren die Zeit, die das Subjekt in jedem Käfig verbringt, und die Häufigkeit der Käfigeintritte. Eine Partnerpräferenz wird gefolgert, wenn der Proband mit seinem vertrauten Partner wesentlich mehr Zeit nebeneinander aufbringt als mit dem Artgenossen. Die Bildung von Partnerpräferenzen wird sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Präriewühlmäusen im Labor nach 24-Stunden der Paarung und des Zusammenlebens zuverlässig beobachtet (Abbildung 1C) (Williams et al., 1992b; Winslow et al., 1993; Insel et al., 1995b). Es ist zu beachten, dass die Paarung im Allgemeinen für die Entwicklung von Partnerpräferenzen in Präriefliegen (Winslow et al., 1993; Insel et al., 1995b), zeigte eine Studie, dass ovariektomierte weibliche Präriewühlmäuse in der Lage waren, Partnerpräferenzen während eines längeren Zusammenlebens mit einem Mann ohne Paarung zu bilden (Williams et al., 1992b). Einmal ausgeprägte Partnerpräferenzen halten nachweislich mindestens zwei Wochen an, auch wenn kein Kontakt mit dem Partner besteht (Insel et al., 1995a).

Zusammen mit der Partnerpräferenzbildung entwickelt sich auch ein aggressives Verhalten in männlichen Präriewühlmäusen nach 24-Paarungsstunden (Winslow et al., 1993; Insel et al., 1995b; Wang et al., 1997a). Während sexuell naive erwachsene Männer normalerweise nachforschen, jedoch wenig Angriffsverhalten gegenüber einem unbekannten Tier zeigen, greift ein sexuell erfahrener Mann aggressiv einen Artgenossen an (Winslow et al., 1993; Insel et al., 1995b; Wang et al., 1997a; Aragona et al., 2006), einschließlich einer sexuell aufnahmefähigen Frau (Abbildung 1D) (Gobrogge et al., 2007). Diese Aggression ist selektiv, da die Männchen ihrem bekannten Partner verbunden bleiben (Winslow et al., 1993; Gobrogge et al., 2007), und es wird angenommen, dass es beim Paarungsschutz und bei der Aufrechterhaltung der bereits bestehenden Paaranleihe funktioniert, da es die Bildung zukünftiger Anleihen mit anderen Artgenossen verhindert. Selektive Aggression ist wie die Paarbindung ein dauerhaftes Verhalten, das mindestens zwei Wochen nach der Partnerpräferenzbildung anhält (Winslow et al., 1993; Aragona et al., 2006; Gobrogge et al., 2007). Im Labor wird dieses Verhalten mit einem residenten Eindringlingsversuch untersucht. Im Allgemeinen dürfen sich die Probanden für eine gewisse Zeit mit einer Frau im Käfig des Subjekts paaren und zusammenleben. Während des Resident-Eindringlings-Tests wird dann der vertraute Partner entfernt und durch einen konspezifischen Eindringling ersetzt, und die Verhaltensreaktion des Subjekts gegenüber dem Eindringling wird auf Video aufgezeichnet und quantifiziert. Verschiedene Verhaltensweisen können quantifiziert werden, darunter Angriffsbisse, seitliche Darstellungen, Longe-Bedrohungen, Verfolgung, defensive Haltung und Zugehörigkeit (Winslow et al., 1993; Aragona et al., 2006; Gobrogge et al., 2007). Studien über selektive Aggression konzentrierten sich auf männliche Präriewühlmäuse (Winslow et al., 1993; Insel et al., 1995b; Wang et al., 1997a), Weibchen dieser Art zeigen jedoch auch eine Paarungs-induzierte Aggression (Getz et al., 1980; Getz et al., 1981).

Es wurde gezeigt, dass 24-Stunden der Paarung und des Zusammenlebens zwischen einem erwachsenen männlichen und weiblichen Präriewürfel zuverlässig zur Bildung einer Partnerpräferenz führen, wie die bevorzugte Zugehörigkeit des Subjekts zu seinem bekannten Partner gegenüber einem konspezifischen Fremden zeigt (Williams et al., 1992b; Insel et al., 1995a; Insel et al., 1995b; Aragona et al., 2003). Im Gegensatz dazu reichen 1-6-Stunden des Zusammenlebens ohne Paarung nicht aus, um bei dieser Spezies eine Partnerpräferenz zu erzeugen (Williams et al., 1992b; Insel et al., 1995a; Insel et al., 1995b; Cho et al., 1999). Dieses Paradigma hat sich in pharmakologischen Studien zur Untersuchung der neurochemischen Regulation der Paarbindung als nützlich erwiesen. Wenn zum Beispiel die Blockade eines neurochemischen Rezeptors dazu führt, dass Tiere nach 24-Paarungsstunden nicht in der Lage sind, eine Partnerpräferenz zu bilden, kann davon ausgegangen werden, dass der Zugang zu diesem Rezeptor für die Paarbindungsbildung erforderlich ist. Wenn alternativ die pharmakologische Aktivierung eines neurochemischen Rezeptors während des sozialen Zusammenlebens von 1-6-Stunden Partnerpräferenzen auslöst, kann gefolgert werden, dass die Aktivierung dieses Rezeptors ausreicht, um eine Paarbindung zu induzieren. Unter Verwendung dieses Paradigmas wurden mehrere Neurochemikalien in die soziale Bindung von Prärie-Volen einbezogen, einschließlich Oxytocin (OT), Arginin-Vasopressin (AVP), Dopamin (DA), Corticotrophin-Releasing-Faktor (CRF), Gamma-Aminobuttersäure (GABA) und Glutamat (Williams et al., 1992a; Winslow et al., 1993; Williams et al., 1994; Carteret al., 1995; Wang et al., 1998; Wang et al., 1999; Gingrich et al., 2000; Liu et al., 2001a; Aragona et al., 2003; Liu et al., 2003; Lim et al., 2004c; Curtis et al., 2005b; Aragona et al., 2006). In dieser Übersicht konzentrieren wir uns auf die Beteiligung und Wechselwirkungen der Neuropeptide AVP und OT sowie des Neurotransmitters DA bei der Regulation des Paarbindungsverhaltens in monogamen Präriewühlmäusen.

4. Neuropeptidergische Regulation der sozialen Bindung

Erste Studien, die sich mit der Neurobiologie der sozialen Bindung von Prärie-Vole beschäftigten, konzentrierten sich auf die beiden Neuropeptide AVP und OT, da sie in Schlüsselprozessen der sozialen Bindung eine wichtige Rolle spielen. Zum Beispiel waren AVP und OT schon lange mit Lernen und Gedächtnis verbunden (de Wied et al., 1974; Hamburger-Bar et al., 1985; Hamburger-Bar et al., 1987; Engelmann et al., 1996), zwei Faktoren, die für die individuelle Erkennung und letztendlich die Bindung zwischen erwachsenen Präriewühlmäusen wesentlich sind (Carteret al., 1995). Außerdem waren beide Peptide an sexuellem Verhalten beteiligt (Argiolas et al., 1988; Argiolas et al., 1989; Carteret al., 1995) und Paarung ist wichtig für die Bildung einer Paarbindung. Schließlich war bekannt, dass OT und AVP für die Verbindung zwischen Mutter und Nachwuchs wichtig sind. In der Tat wurde festgestellt, dass die zentrale Verabreichung von OT das Verhalten von Müttern bei Schafen verbessert (Kendrick et al., 1987) und Ratten (Pederson et al., 1979).

Vergleichende Studien zwischen monogamen und promiscuous Vole-Arten haben die Verteilungsmuster der zentralen AVP- und OT-Systeme im Vole-Gehirn aufgezeigt. Verwendung von Immunzytochemie und in situ Hybridisierung wurden AVP-positive Zellen in verschiedenen Hirnregionen gefunden, einschließlich der hypothalamischen Kerne, des Bettkerns der Stria terminalis (BNST) und des medialen Nucleus der Amygdala (MeA) (Bamshad et al., 1993; Wang, 1995; Wang et al., 1996b). Dichte AVP-immunreaktive (AVP-ir) -Fasern sind im lateralen Septum (LS), im lateralen, seitlichen Musuluskern, in der Diagonalbande, im BNST-Bereich, im medialen preoptischen Bereich (MPOA) und im MeA (Wang et al., 1996b). OT-positive Zellen werden in verschiedenen Gehirnbereichen gefunden, einschließlich der Hypothalamuskerne, MPOA, BNST und dem lateralen Hypothalamusbereich (LH) (Wang et al., 1996b). Obwohl einige subtile Artenunterschiede vorhanden sind (Wang, 1995; Wang et al., 1996b) Im Allgemeinen scheinen die Verteilungsmuster von AVP- und OT-positiven Zellen und ihre Projektionen trotz ihrer unterschiedlichen Lebensstrategien zwischen den Wollenspezies hoch konserviert zu sein. Dies wird auch durch die Tatsache unterstützt, dass diese Neuropeptid-Pfade einige Merkmale mit denen aufweisen, die bei anderen Nagetierarten gefunden werden, die nicht monogamen Lebensstrategien folgen. Zum Beispiel der AVP-Weg in Mäusen, wie bei Ratten (De Vrieset al., 1990; Szot et al., 1993), zeigt einen beeindruckenden Grad sexuellen Dimorphismus in BNST und LS. Insbesondere haben Männer in diesen Regionen mehr AVP-positive Zellen und eine höhere Dichte an AVP-ir-Projektionen als Frauen (Bamshad et al., 1993; Wang, 1995; Wang et al., 1996b) und diese AVP-Expression bei Männern wird durch zirkulierendes Testosteron reguliert (Wang et al., 1993).

Studien mittels Rezeptorautorographie und in situ Hybridisierung hat auffallende Speziesunterschiede in AVP- und OT-Rezeptorverteilungsmustern und der regionalen Dichte in Wühlmäusen gezeigt, die unterschiedlichen Lebensstrategien folgen (Insel et al., 1992a; Insel et al., 1994; Young ua, 1996; Young et al., 1997b; Lim et al., 2004a; Smelterer et al., 2006). Zum Beispiel haben Prärie-Wühlmäuse eine dichtere Markierung des AVP V1a-Rezeptors (V1aR) oder eine mRNA-Expression als Montan-Wühlmäuse in mehreren Hirnbereichen, einschließlich der zusätzlichen Riechkolben, der Diagonalbande, des laterodorsalen und paraventrikulären Thalamus und des BNST (Insel et al., 1994; Young et al., 1997b). Auf der anderen Seite haben Montanwühlmäuse eine höhere Dichte des V1aR als Präriewühlmäuse in anderen Gehirnbereichen, einschließlich des medialen präfrontalen Kortex (mPFC) und des LS (Abbildungen 2A und B) (Insel et al., 1994; Smelterer et al., 2006). Es ist interessant festzustellen, dass monogame Prärie- und Kiefernwühlmäuse ein ähnliches Muster der V1aR-Markierung im Gehirn aufweisen, während promiskuitive Montan- und Wiesenwühlmäuse ein anderes Muster zeigen, was darauf hindeutet, dass solche Unterschiede in der V1aR-Verteilung nicht notwendigerweise artspezifisch sind, sondern sich auf soziale Organisation beziehen (Insel et al., 1994; Wang et al., 1997d; Jung, 1999). Tatsächlich wurde eine dichte Kennzeichnung des V1aR im ventralen Pallidum (VP) von monogamen Prärie- und Kiefernwühlmäusen (Insel et al., 1994; Lim et al., 2004a) während promiskuitive Wiesen- und Montanwühlmäuse in dieser Region eine geringe V1aR-Bindung aufweisen (Abbildungen 2A und B) (Insel et al., 1994), die eine Beziehung zwischen der Anzahl der V1aRs im VP und der Anzeige einer monogamen Lebensstrategie angibt.

  

Figure 2

AVP- und OT-Beteiligung am Pair-Bonding in Prärie-Wühlmäusen

In ähnlicher Weise werden auch Unterschiede im Verteilungsmuster und in der regionalen Dichte der Markierung von OT-Rezeptor (OTR) und der mRNA-Expression in Vole-Arten mit unterschiedlichen Lebensstrategien und sozialem Verhalten festgestellt. Monogame Wühlmäuse haben eine hohe Dichte der OTR in den Hirnregionen NAcc, PFC und BNST, die in promiskuitiven Wühlmäusen wenig Bindung zeigen (Abbildungen 2C und D), Promiskuitive Arten dagegen haben eine höhere OTR-Dichte im LS, den ventromedialen Kern des Hypothalamus und den kortikalen Kern der Amygdala (Insel et al., 1992b; Young ua, 1996; Smelterer et al., 2006). Es ist zu beachten, dass diese Unterschiede in der V1aR- und OTR-Verteilung im Vole-Gehirn nicht nur im Erwachsenenalter, sondern auch während der frühen postnatalen Entwicklung vorhanden sind (Wang et al., 1997c; Wang et al., 1997d). Darüber hinaus sind diese Unterschiede für AVP- und OT-Systeme spezifisch, da für die Benzodiazepen- oder Opiatrezeptormarkierung keine Speziesunterschiede festgestellt werden (Insel et al., 1992a). Zusammen liefern diese Daten den Beweis für die Hypothese, dass Unterschiede in der Menge der Rezeptorexpression in bestimmten Gehirnbereichen Verhaltensmerkmale bestimmen (Hammock et al., 2002). In Wühlmäusen führen diese unterschiedlichen Muster von V1aRs und / oder OTRs zu einer veränderten Reaktionsfähigkeit des Gehirns auf freigesetzte Neuropeptide und können für Unterschiede in der Spezies im sozialen Verhalten verantwortlich sein.

Es wurde festgestellt, dass Paarung und soziales Zusammenleben, die die Bildung von Paarbindungen induzieren, die zentrale AVP- und / oder OT-Aktivität verändern. In männlichen Präriewühlmäusen zum Beispiel tDrei Tage sozialer Erfahrung und die Paarung mit einer Frau induzierten eine Zunahme der Anzahl von AVP-mRNA-markierten Zellen in der BNST (Wang et al., 1994) und eine Abnahme der Dichte von AVP-ir-Fasern in der LS (Bamshad et al., 1994). Wie AVP-Zellen im BNST-Projekt auf den LS (De Vrieset al., 1983), legen diese Daten eine verbesserte AVP-Synthese in der BNST nahe, die mit einer erhöhten AVP-Freisetzung in der LS zusammenhängt, die durch die Erfahrung mit einer Frau induziert wird (Wang et al., 1998). Angesichts der sexuell dimorphen Natur dieses AVP-Pfads (Bamshad et al., 1993; Wang, 1995; Wang et al., 1996b) und das Fehlen ähnlicher Änderungen der AVP-Aktivität in weiblichen Wühlmäusen (Wang et al., 1994), liefern diese Daten einen Korrelationsnachweis für die potenzielle Beteiligung zentraler AVP an physiologischen Prozessen und Verhaltensprozessen, die mit der Paarung und Paarbindung in männlichen Prärievölkern assoziiert sind (Bamshad et al., 1994; Wang et al., 1994; Wang et al., 1998). In weiblichen Präriewühlmäusen induzierte die Exposition gegenüber männlichen chemosensorischen Hinweisen eine Zunahme der OTR-Bindung im vorderen Riechkern (Witt et al., 1991), was darauf hinweist, dass soziales Verhalten auch OTRs beeinflussen kann.

Ein direkter Beweis für die AVP- und OT-Regulation des Paarbindungsverhaltens wurde aus neuropharmakologischen Studien erhalten. In männlichen Präriewühlmäusen verhinderte die intracerebroventrikuläre (icv) Verabreichung eines V1aR-Antagonisten die Partnerpräferenzbildung nach 24-Paarungsstunden, wohingegen die Verabreichung von AVP Partnerpräferenzen ohne Paarung induzierte, was eine zentrale AVP in Paarbindung (Abbildung 2E) (Winslow et al., 1993; Cho et al., 1999). Diese Auffassung wurde durch Daten, die dies belegen, weiter unterstützt Die icv-Verabreichung von AVP erleichterte, während die Verabreichung eines V1aR-Antagonisten die selektive Aggression in männlichen Prärievölkern hemmte (Winslow et al., 1993). Weiter vor Ort Die spezifische Manipulation von AVP im LS oder VP durch Verabreichung von AVP oder eines V1aR-Antagonisten beeinflusste die Partnerpräferenzbildung, was die Rolle dieser Hirnregionen in einer AVP-Schaltung anzeigt, die für die Paarbindung wichtig ist (Liu et al., 2001a; Lim et al., 2004c). Es ist zu beachten, dass zentrale Manipulationen von AVP keine ähnlichen Auswirkungen auf das Verhalten von promiskuitiven Wühlmäusen haben (Young et al., 1997b; Jung, 1999). In weiblichen Präriewühlmäusen induzierte eine OT-Infusion in den lateralen Ventrikel die Präferenz der Partnerpräferenz, während Infusionen eines OTR-Antagonisten dieses Verhalten nach Paarung oder OT-Infusion blockierten (Abbildung 2F), was auf die Notwendigkeit einer zentralen OT in Paarbindung (Williams et al., 1994; Insel et al., 1995a; Cho et al., 1999). Die NAcc hat sich auch als wichtig für die OT-Regulierung der Paarbindung als OT-Manipulation in der NAcc-veränderten Partnerpräferenzbildung in weiblichen Präriewühlmäusen erwiesen (Liu et al., 2003).

In frühen Studien wurden die Auswirkungen von AVP auf die Paarbindung fast ausschließlich bei Männern untersucht, während die Wirkungen von OT hauptsächlich bei Frauen untersucht wurden. Diese Paarung von Sex mit Peptid wurde wahrscheinlich aufgrund des bekannten sexuellen Dimorphismus und der Testosteronempfindlichkeit des BNST-LS AVP-Signalwegs und der Beteiligung von OT an der Mutter-Kind-Bindung gewählt (Pederson et al., 1979; De Vrieset al., 1983; Kendrick et al., 1987; De Vrieset al., 1990; Kendrick et al., 1992). TMan nahm an, dass AVP und OT geschlechtsspezifische Auswirkungen hatten. AVP, das die Paarung von Paaren in männlichen Präriewühlmäusen reguliert, und OT, die dasselbe Verhalten in weiblichen Präriewühlmäusen regulieren (Winslow et al., 1993; Williams et al., 1994; Insel et al., 1995a). Durch sorgfältige pharmakologische Manipulation wurde jedoch später klar, dass AVP und OT beide für die Paarbindung beider Geschlechter wichtig waren. Zum Beispiel induzierte die icv-Verabreichung von AVP oder OT in männliche oder weibliche Präriewühlmäuse bereits nach einer Stunde des Zusammenlebens Partnerpräferenzen, obwohl die wirksamen Dosen jedes Neuropeptids zwischen den Geschlechtern unterschieden (Cho et al., 1999). Außerdem war die Verabreichung eines OTR-Antagonisten im LS wirksam, um die Präferenzbildung der Partner in männlichen Prärie-Wühlmäusen zu blockieren (Liu et al., 2001a). TObwohl AVP und OT möglicherweise immer noch eine geschlechtsspezifische Rolle bei der Paarbindung spielen (z. B. sind Männer und Frauen empfindlicher für AVP bzw. OT), ist es wahrscheinlich, dass beide Neuropeptide an der Regulation der Paarbindung sowohl bei Männern als auch bei Frauen beteiligt sind weibliche Wühlmäuse Schließlich ist es wichtig anzumerken, dass in den oben genannten pharmakologischen Studien die Verabreichung von AVP, OT oder ihrer Rezeptoragonisten / -antagonisten die Paarung, soziale Interaktionen des Patienten oder die Bewegungsaktivität im Allgemeinen nicht verändert hat, was darauf hindeutet, dass die Wirkungen von AVP und OT waren spezifisch für Paarbindungsverhalten.

Ein vergleichender Ansatz wurde auch verwendet, um die molekularen Grundlagen von sozialem Verhalten und Lebensstrategien zu untersuchen. Studien, die sich auf die Genstrukturen von V1aR und OTR in Mikrotin-Nagetierspezies konzentrieren, haben gezeigt, dass rezeptorcodierende Regionen zwischen monogamen und promiskuitiven Wühlmäusen hoch konserviert sind (Young ua, 1996; Young et al., 1997a; Young ua, 1999). Die Analyse der 5-Flankenregion des V1aR- und OTR-Gens zeigte jedoch einige Artenunterschiede bei potenziellen regulatorischen Elementen (Young ua, 1996; Young et al., 1997a; Young ua, 1999). Speziell monogame Prärie- und Kiefernwühlmäuse haben eine Sequenz repetitiver Mikrosatelliten-DNA in der Promotorregion des V1aR-Gens, die in promiskuitiven Wiesen- und Montanwühlmäusen nicht vorhanden ist (Young ua, 1999; Hammock et al., 2002; Hammock et al., 2004).

Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass Artenunterschiede in der Struktur der V1aR-Promotorregion für die artspezifische Genexpression und das damit verbundene soziale Verhalten verantwortlich sind (Hammock et al., 2004). Diese Idee wird durch Daten aus mehreren transgenen Studien unterstützt (Pitkow et al., 2001; Landgraf et al., 2003; Lim et al., 2004b). Beispielsweise hatten transgene Mäuse, die das V1aR-Gen aus Präriegewölben erhalten hatten, ein Verteilungsmuster von V1aRs im Gehirn, das dem von Präriewühlmäusen ähnelt, sich jedoch von dem von nichttransgenen Mäusen unterscheidet. Darüber hinaus reagierten diese transgenen V1aR-Mäuse auf die AVP-Injektion mit einem Anstieg des affektiven Verhaltens im Vergleich zu ihren Wildtyp-Wurfgenossen (Young ua, 1999). Darüber hinaus verstärkte die erhöhte V1aR-Expression durch viralen Vektor-Gentransfer im VP von männlichen Prärie-Wühlmäusen das affektive Verhalten und erleichterte die Bildung der Partnerpräferenz (Pitkow et al., 2001). In einer neueren Studie wurde ein viraler Vektor verwendet, um den Prärie-Vole V1aR auf den VP von männlichen Wiesenmäusen (Lim et al., 2004b). Interessanterweise zeigten diese transgenen Wiesenmäuse nicht nur die prärieähnlichen V1aR-Dichten im VP (Abbildungen 3A-C), zeigte aber auch eine verbesserte Partnerpräferenzbildung (Abbildung 3D), ein Merkmal, das für eine monogame Lebensstrategie charakteristisch ist (Lim et al., 2004b). Es ist jedoch wichtig anzumerken, dass die Variation des V1aR-Gens allein nicht ausreicht, um die soziale Organisation zu bestimmen. Eine kürzlich durchgeführte Studie ergab, dass verschiedene Nagetierarten, darunter auch andere nichtmonogame Vole, auch V1aR-Promotorregionen mit repetitiven Mikrosatelliten-Sequenzen aufweisen, die denen von monogamen Prärie- und Kiefernwühlmäusen ähneln (Fink et al., 2006). Dieser jüngste Befund unterstreicht die Komplexität der Paarbindung und die Wahrscheinlichkeit, dass mehrere neurochemische Systeme zu diesem Verhalten beitragen. Tatsächlich bildeten die oben beschriebenen transgenen Wiesenmäuse in Gegenwart eines Dopaminrezeptorantagonisten keine Partnerpräferenzen (Lim et al., 2004b), was weiter darauf hinweist, dass die Verhaltenseffekte des V1aR-Gentransfers auf der Interaktion dieses Gens mit anderen neurochemischen Systemen wie dem mesolimbischen Dopaminsystem beruhen können.

  

Figure 3

Die Verteilung von V1aR kann zur sozialen Organisation beitragen

5. Dopaminerge Regulation der sozialen Bindung in der Tat

Zentrales Dopamin (DA) spielt eine wichtige Rolle bei den meisten, wenn nicht allen, der kognitiven und Verhaltensprozesse, die mit Paarbindung einhergehen, einschließlich Geruchsbildung, Sexualverhalten, Lernen, Gedächtnis und Konditionierung (Mitchell et al., 1992; Cheng et al., 2003; Hull et al., 2004; Hull et al., 2006; Lemon et al., 2006; Tillerson et al., 2006; El-Ghundi et al., 2007). DA, insbesondere in mesolimbischen Hirnregionen, wurde auch in die Vermittlung einer Vielzahl natürlicher Belohnungen einbezogen (Wise et al., 1989; Bozarth, 1991) einschließlich Paarung (Everitt, 1990), was die Paarbindung erleichtert (Carteret al., 1990; Williams et al., 1992b; Insel et al., 1995b; Curtis et al., 2003a; Wang et al., 2004). Aus diesen Gründen wurde angenommen, dass DA eine Rolle bei der Paarbindung spielt, und die DAergic-Regulierung der sozialen Bindung ist seitdem zu einem wichtigen Fokus des Feldes geworden.

Die Verteilung von DA-Zellen und Projektionen im Prärie-Vole-Gehirn wurde durch verschiedene immunzytochemische Studien bestimmt. Eine Zelle kann als DAergisch bestimmt werden, wenn sie für Tyrosinhydroxylase (TH), das geschwindigkeitsbestimmende Enzym bei der Catecholaminsynthese, in Abwesenheit einer Markierung für Dopamin-beta-Hydroxylase (DBH), das Enzym, das DA zu Noradrenalin umwandelt, markiert. Unter Verwendung dieser Methode haben Studien gezeigt, dass DAergic-Zellen in mehreren Hirnregionen vorhanden sind, die für die Paarbindung relevant sind, einschließlich BNST, MPOA, ventraler tegmentaler Bereich (VTA), MeA und LH (Aragona, 2004; Gobrogge et al., 2007; Northcutt et al., 2007). Darüber hinaus zeigen der NAcc, Caudate Putamen (CP) und der Riechentuberkel sowohl für TH als auch für den Dopamin-Transporter (DAT) eine intensive Färbung, was auf das Vorhandensein dichter DA-Terminals in diesen Regionen hindeutet (Aragona et al., 2003).

Vergleichende Studien haben gezeigt, dass sich präsynaptische DA-Verteilungsmuster im Allgemeinen zwischen monogamen und promiskuitiven Wühlmäusen ähneln (Liu et al., In prep), Es gibt einige Speziesunterschiede in der Zelldichte. Zum Beispiel wurde bei Präriewühlmäusen eine qualitativ dichtere Markierung von TH-immunreaktiven (TH-ir) -Zellen in den BNST- und MeA-Zellen gefunden als in Wiesenmäusen (Northcutt et al., 2007). Dieselben Zellen exprimierten keine DBH-Markierung, was darauf hinweist, dass sie DAergic waren. Da BNST und MeA bei der Verarbeitung chemosensorischer Signale und bei der Vermittlung von Verhaltensweisen im Zusammenhang mit Paarbindung in Präriewühlmäusen (Kirkpatrick et al., 1994; Wang et al., 1994; Wang, 1995; Curtis et al., 2003b), tDiese Daten zeigen wichtige artenspezifische Unterschiede in den mit der sozialen Organisation verbundenen DAergic-Gehirnregionen auf.

Darüber hinaus wurden Unterschiede in der DA-Rezeptordichte zwischen Wiesen- und Präriewühlmäusen festgestellt. DA-Rezeptoren können in zwei Hauptfamilien eingeteilt werden, D1-ähnliche Rezeptoren (D1Rs) und D2-ähnliche Rezeptoren (D2Rs). D1Rs und D2Rs sind sowohl in Wiesen- als auch in Prärievölkern in NAcc, CP, mPFC und Amygdala und D2Rs in der Substantia nigra und VTA vorhanden (Aragona et al., 2003; Liu et al., In prep). WWährend dieses Muster der Rezeptorverteilung zwischen Wiesen- und Präriewühlmäusen ähnlich ist, bestehen Speziesunterschiede in der Rezeptordichte. Männliche Wiesenwühlmäuse haben signifikant mehr D1R-Bindung innerhalb der NAcc- und mPFC-Bindung als männliche Präriewühlmäuse, während Präriewühlmäuse eine stärkere D2R-Bindung in der mPFC aufweisen (Aragona et al., 2006; Smelterer et al., 2006). Diese Unterschiede in der Dichte spezifischer DA-Rezeptor-Subtypen könnten tiefgreifende Auswirkungen auf die Gehirnreaktion auf freigesetzte DA und entsprechende Auswirkungen auf das Verhalten haben. Tatsächlich hat sich herausgestellt, dass der hohe Gehalt an D1R im NAcc von männlichen Wiesenwühlmäusen für ihr verringertes soziales Verhalten im Vergleich zu Präriewühlmäusen verantwortlich ist (siehe unten). (Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006).

Paarung erleichtert Paarbindung (Carteret al., 1990; Williams et al., 1992b; Insel et al., 1995b; Wang et al., 2004) und steigert die DA-Aktivität im NAcc von männlichen und weiblichen Präriewühlmäusen (Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003; Curtis et al., 2003a). Es wurde daher vorgeschlagen, dass DA eine wichtige Rolle beim Paarbindungsverhalten spielt. Pharmakologische Manipulationen in der Prärie haben einen direkten Beweis für diese Hypothese geliefert. Zum Beispiel, periphere Injektion eines nicht-spezifischen DA-Rezeptor-Agonisten induzierte Partnerpräferenzbildung in Abwesenheit einer Paarung, während die Injektion eines nicht-spezifischen DA-Rezeptorantagonisten Paarungsinduzierte Partnerpräferenzen blockierte (Abbildung 4A) (Wang et al., 1999; Aragona et al., 2003). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine DA für die Präferenzbildung der Partner notwendig ist (Wang et al., 1999; Aragona et al., 2003). Studien sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Präriewühlmäusen zeigen, dass die DA-Regulation der Paarbindung sowohl rezeptor- als auch ortsspezifisch ist. Zum Beispiel erleichterte die Aktivierung von D2Rs, aber nicht von D1Rs in der NAcc, aber nicht von CP, die Bildung von Partnerpräferenzen in weiblichen und männlichen Präriewühlmäusen, während die Blockade von D2Rs in der NAcc die Bildung von Partnerpräferenzen inhibierte (Abbildung 4B) (Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006). Zusätzlich blockierte die Verabreichung eines D1R-Agonisten in die NAcc die Präferenzbildung der Partner, die entweder durch Paarung induziert wurde (Abbildung 4C) oder durch D2R-Aktivierung (Aragona et al., 2006). Diese Daten deuten auf eine entgegengesetzte Wirkung von NAcc-DA-Rezeptoren auf Paarbindung hin, so dass die Aktivierung von D2R erleichtert und die Aktivierung von D1R die Partnerpräferenzbildung hemmt. FAußerdem ist die DA-Regulierung der Paarbindung innerhalb der NAcc subregionspezifisch, da die Aktivierung von D2Rs in der NAcc-Hülle, jedoch nicht der Kern, die Bildung von Partnerpräferenzen induziert (Aragona et al., 2006). Interessanterweise ist bekannt, dass diese rezeptor- und regionenspezifische DA-Regulation auch andere Verhaltensweisen wie Kopulation und Drogensuchtverhalten vermittelt (Hull et al., 1992; Self et al., 1996; Graham et al., 2007).

  

Figure 4

DA-Regulierung der Paarbindung in männlichen Präriewühlmäusen

Die rezeptorspezifische DA-Regulation der Paarbindung wird durch kürzlich durchgeführte Daten aus einer pharmakologischen Studie mit Manipulationen eines DA-Rezeptor-Signalwegs unterstützt. D1Rs und D2Rs sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die die intrazelluläre Signalübertragung von cyclischem Adenosin 3 ', 5'-Monophosphat (cAMP) über ihre alpha-G-Protein-Untereinheiten (Missale ua, 1998; Neve et al., 2004). D1Rs sind an G-Proteine ​​mit stimulierenden alpha-Untereinheiten gekoppelt, die bei Aktivierung die Aktivität der Adenylatcyclase (AC) erhöhen, was zu einer Erhöhung der cAMP-Bildung, der cAMP-abhängigen Proteinkinase (PKA) -Phosphorylierung und der anschließenden Zellaktivierung führt. Alternativ sind D2Rs an G-Proteine ​​mit inhibierenden Alpha-Untereinheiten gekoppelt. Bei Aktivierung durch D2Rs verringern diese Untereinheiten die AC-Aktivität, die cAMP-Spiegel, die PKA-Aktivierung und schließlich die post-synaptische Zellaktivität. In einer kürzlich durchgeführten Studie verhinderte die Aktivierung stimulierender G-Proteine ​​oder PKA-Aktivität in der NAcc-Schale die Präferenz der Partnerpräferenz (Aragona et al., 2007), das gleiche Verhaltensergebnis, das beobachtet wurde, als D1R selbst aktiviert wurden (Aragona et al., 2006). Im Gegensatz dazu führte die Verringerung der cAMP-Signalisierung in der NAcc-Schale, wodurch die molekularen Auswirkungen der D2R-Aktivierung nachgeahmt wurden, zu einer Präferenz der Partnerpräferenz (Aragona et al., 2007). Diese Daten haben den ersten intrazellulären Nachweis erbracht, dass D1Rs und D2Rs die Paarbindung entgegengesetzt regulieren.

Schließlich ist DA nicht nur für die Präferenzbildung von Partnern entscheidend, sondern spielt auch eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der Paaranleihe (Aragona et al., 2006; Gobrogge et al., 2007). Wie zuvor beschrieben, greifen paarweise verbundene Präriewühlmäuse aggressiv unbekannte Eindringlinge an und weisen potenzielle Partner zurück, selbst wenn ihr Partner entfernt wird (Winslow et al., 1993; Pizzuto et al., 1998; Aragona et al., 2006; Gobrogge et al., 2007). Diese selektive Aggression verhindert die Bildung einer zweiten Paarbindung, wodurch die ursprüngliche Bindung erhalten bleibt. Es ist bekannt, dass AVP für dieses Verhalten wichtig ist (Winslow et al., 1993). Die jüngsten Beweise haben jedoch auch die Beteiligung von DA impliziert (Aragona et al., 2006; Gobrogge et al., 2007). Paargebundene männliche Präriewühlmäuse zeigen im Wesentlichen deutlich mehr D1R-Bindung in der NAcc als sexuell naive Präriewühlmäuse (Abbildungen 4D und E). TSeine akkumbale Reorganisation beruht nicht auf weiblicher Exposition oder Paarung, sondern ist spezifisch für Paarbindung (Aragona et al., 2006). Es wurde gefunden, dass D1Rs in der NAcc die selektive Aggression bei paargebundenen Tieren vermitteln, da die Intra-NAcc-Blockade von D1Rs, nicht aber D2Rs, das Verhalten aufhebt (Abbildung 4F) (Aragona et al., 2006). Daher kann eine Erhöhung der Anzahl von NAcc-D1Rs bei paargebundenen Tieren direkt für die Beibehaltung der Paarbindung verantwortlich sein. Vergleichende Studien haben diese Hypothese gestützt, da im Vergleich zu Präriewühlmäusen männliche Wiesenwühlmäuse einen höheren Basisspiegel von D1R in der NAcc aufweisen, und die Blockade dieser Rezeptoren zu erhöhtem Angehörigkeitsverhalten führt (Aragona et al., 2006).

6. Neurochemische Wechselwirkungen bei der Regulation der Paarbindung

Komplexes soziales Verhalten wie Paarbindung erfordert viele Aspekte physiologischer, kognitiver und Verhaltensfunktionen. Daher überrascht es nicht, dass mehrere Neurotransmittersysteme an der Regulierung des Sozialverhaltens beteiligt sind. Die oben dargestellten Daten haben drei getrennte neurochemische Systeme, AVP, OT und DA, in Paarbindung impliziert. Es überrascht nicht, dass diese Systeme bei der Regulierung der Paarbindung zusammenwirken. Darüber hinaus sind auch andere Neurochemikalien wie Corticotropin-Freisetzungsfaktor, GABA und Glutamat an der Regulation der Paarbindung beteiligt.

Eine der ersten neurochemischen Wechselwirkungen, die bei der Regulation der Paarbindung festgestellt wurden, betraf AVP und OT. Während die zentrale Verabreichung von AVP oder OT die Partnerpräferenzbildung erleichterte, war die Blockade eines Neuropeptidrezeptors wirksam, um Partnerpräferenzen zu hemmen, die entweder durch AVP oder OT induziert wurden (Cho et al., 1999). Diese Daten deuten darauf hin, dass AVP und OT zusammenwirken können, um Paarbindung zu vermitteln. AVP- und OT-Zellen und ihre Rezeptoren überlappen sich in vielen Vole-Gehirnregionen, einschließlich der LS (Insel et al., 1992a; Insel et al., 1994; Wang et al., 1996b). In der Tat induzierte die ortsspezifische Verabreichung von AVP direkt in den LS Partnerpräferenzen, und dieses Verhalten wurde durch gleichzeitige Verabreichung von AVP mit einem V1aR-Antagonisten oder OTR-Antagonisten (Liu et al., 2001a). Diese Feststellung legt nahe, dass der Zugang zu AVP- und OT-Rezeptoren im LS für die Paarbindung wichtig ist und dass diese beiden Neuropeptide bei der Vermittlung dieses sozialen Verhaltens kooperieren können.

Es wurde auch gefunden, dass AVP und OT bei der Regulation der Paarbindung mit DA interagieren. Die Intra-NAcc-Verabreichung eines OTR-Antagonisten in weiblichen Präriewühlmäusen blockierte die durch die Aktivierung von D2R induzierten Partnerpräferenzen (Liu et al., 2003). In derselben Studie verhinderte die Blockade von D2Rs in der NAcc die Präferenz der Partner durch die OT-Verabreichung (Liu et al., 2003). Diese Daten zeigen an, dass die gleichzeitige Aktivierung von OT- und D2Rs in diesem Bereich für das Pair-Bonding erforderlich ist. Zur Unterstützung dieser Hypothese wurde festgestellt, dass die intra-NAcc-Gabe eines D1R-Antagonisten die Präferenzen von OT-induzierten Partnern nicht blockierte (Liu et al., 2003), ein Ergebnis, das mit der Vermittlung der Partnerpräferenzbildung durch D2R übereinstimmt, nicht jedoch die Aktivierung von D1R im NAcc (Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006). Studien haben auch gezeigt, dass AVP und DA zusammenwirken, um Paarbindung zu vermitteln. Männliche Wiesenmäuse, die einen viralen Vektortransfer des V1aR-Gens aus Prärievolen in das VP erhielten, zeigten eine erhöhte regionalspezifische V1aR-Expression, die von einer Paarung induzierter Partnerpräferenzbildung begleitet wurde (die in Wiesenmäusen natürlich nicht vorkommt)Lim et al., 2004b). Interessant, Durch die Verabreichung eines D2R-Antagonisten wurde diese Partnerpräferenzbildung aufgehoben, was darauf hinweist, dass DA und AVP zusammenwirken, um das Paarbindungsverhalten zu vermitteln (Lim et al., 2004b). Die Idee, dass DA und AVP im VP interagieren, stimmt mit der aktuellen Literatur überein. Tatsächlich ist diese Region mit V1aRs (Insel et al., 1994), die an der AVP-Vermittlung von Partnerpräferenzen beteiligt sind (Pitkow et al., 2001; Lim et al., 2004b) und erhält den Großteil der Akkumulationsleistung (Heimer et al., 1991).

Schließlich erhält der NAcc DAergic-Prognosen vom VTA (Swanson, 1982). Glutamat und GABA im VTA können daher die Aktivität von DAergen Zellen verändern und somit die DA-Freisetzung in der NAcc beeinflussen (Xi et al., 1998; Takahata et al., 2000). Interessanterweise induziert die Blockade entweder der Glutamatrezeptoren vom AMPA-Typ oder der GABAA-Rezeptoren in der VTA eine Partnerpräferenzbildung, ohne sich in männlichen Präriewühlmäusen zu paaren (Curtis et al., 2005a), was eine Wechselwirkung zwischen GABA, Glutamat und DA bei der Regulation des Paarbindungsverhaltens vermuten lässt. Weitere Studien sind erforderlich, um die spezifische Natur dieser Wechselwirkungen zu bestimmen.

7. Fazit

Zusammenfassend bieten vergleichende Studien mit Mikrotin-Nagetieren eine einzigartige Gelegenheit, die Neurobiologie komplexer sozialer Verhaltensweisen zu erforschen. Insbesondere das Prärie-Wühlmaus-Modell hat sich für das Studium der sozialen Bindungen von Erwachsenen als äußerst nützlich erwiesen. Die aus diesen Studien gewonnenen Informationen können das Verständnis der Mechanismen grundlegender Erkrankungen des Menschen, die bisher aufgrund fehlender Tiermodelle wie Autismus, soziale Angstzustände und Schizophrenie schwer zu untersuchen waren, erheblich verbessern. Tatsächlich ist die Unfähigkeit, soziale Bindungen einzugehen, eine wesentliche diagnostische Komponente dieser Störungen (Volkmar, 2001). Jüngste Daten aus unserem Labor haben gezeigt, dass soziale Bindungen und Drogenbelohnung in den Präriewühlmäusen miteinander in Wechselwirkung treten können, was auf eine innovative Nutzung des Präriewürfelmodells bei der Untersuchung der Drogensucht hinweist. Es ist zu hoffen, dass die fortgesetzte Forschung mit Mikrotin-Nagetieren unser Verständnis von normalem und anormalem Verhalten beim Menschen weiter verbessert.

Danksagung

Fußnoten

Bibliographie