Jussi Jokinen, Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana M. Ciuculete, Katarina Görts Öberg, John N. Flanagan, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007
Highlights
- • Patienten mit hypersexualer Störung hatten reduzierte Methylierungsniveaus an einem Ort des CRH-Gens.
- • Patienten mit hypersexualer Störung hatten im Vergleich zu gesunden Freiwilligen höhere (TNF) -α-Spiegel.
Abstrakt
Hypersexual Disorder (HD), definiert als nicht-paraphile sexuelle Luststörung mit Komponenten von Zwanghaftigkeit, Impulsivität und Verhaltenssucht, und als Diagnose im DSM 5 vorgeschlagen, weist einige überlappende Merkmale mit der Substanzgebrauchsstörung auf, einschließlich üblicher Neurotransmitter-Systeme und dysreguliertem Hypothalamus-Pituitär -adrenale (HPA) Achsenfunktion. In dieser Studie, die sich aus männlichen 67-HD-Patienten und männlichen 39-Probanden zusammensetzt, wollten wir HPA-Achsen-gekoppelte CpG-Stellen identifizieren, bei denen Modifikationen des epigenetischen Profils mit Hypersexualität assoziiert sind.
Das genomweite Methylierungsmuster wurde im Vollblut mit dem Illumina Infinium Methylation EPIC BeadChip gemessen, wobei der Methylierungszustand von über 850 K CpG-Stellen gemessen wurde. Vor der Analyse wurde das globale DNA-Methylierungsmuster gemäß Standardprotokollen vorverarbeitet und auf Heterogenität vom Typ weißer Blutkörperchen eingestellt. Wir schlossen CpG-Stellen ein, die innerhalb von 2000 bp der transkriptionellen Startstelle der folgenden mit HPA-Achse gekoppelten Gene lokalisiert waren: Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH), Corticotropin-Releasing-Hormon-Bindungsprotein (CRHBP), Corticotropin-Releasing-Hormonrezeptor 1 (CRHR1), Corticotropin-Freisetzungshormon Rezeptor 2 (CRHR2), FKBP5 und der Glucocorticoidrezeptor (NR3C1). Wir führten mehrere lineare Regressionsmodelle der Methylierungs-M-Werte zu einer kategorialen Variablen der Hypersexualität durch, die für Depressionen angepasst wurde. Dexamethason Nicht-Unterdrückungsstatus, Gesamtscore und Plasmaspiegel von TNF-alpha und IL-6.
Von 76 getesteten einzelnen CpG-Stellen waren vier nominell signifikant (p <0.05), assoziiert mit den Genen CRH, CRHR2 und NR3C1. Cg23409074 - 48 bp vor dem Transkriptionsstartstelle des CRH-Gens - war bei hypersexuellen Patienten nach Korrekturen für mehrere Tests mit der FDR-Methode signifikant hypomethyliert. Die Methylierungsniveaus von cg23409074 korrelierten positiv mit der Genexpression des CRH-Gens in einer unabhängigen Kohorte von männlichen 11-Probanden. Die Methylierungsniveaus an der identifizierten CRH-Stelle, cg23409074, waren signifikant zwischen Blut und vier verschiedenen Hirnregionen korreliert.
CRH ist ein wichtiger Integrator für neuroendokrine Stressreaktionen im Gehirn und spielt eine Schlüsselrolle in den Suchtprozessen. Unsere Ergebnisse zeigen epigenetische Veränderungen im CRH-Gen im Zusammenhang mit einer hypersexuellen Störung bei Männern.
Diskussion
In dieser Studie fanden wir heraus, dass männliche Patienten mit hypersexueller Störung reduzierte Methylierungsniveaus in einer Methylierungsstelle (cg23409074) hatten, die sich 48 bp stromaufwärts der Transkriptionsstartstelle des CRH-Gens befindet. Darüber hinaus war dieser Methylierungsort signifikant positiv mit der CRH-Genexpression in einer unabhängigen Kohorte von gesunden männlichen Probanden korreliert. Nach unserem Wissen ist dies der erste Bericht über epigenetische Veränderungen im Zusammenhang mit einer hypersexuellen Störung. Wir haben genomweite Methylierungschips mit über 850K CpG-Stellen verwendet, Basierend auf unseren früheren Befunden zur HPA-Dysregulation bei Männern mit hypersexualer Störung (Chatzittofis et al., 2016) haben wir einen zielgerichteten Ansatz auf Kandidatengene der HPA-Achse angewandt.
CRH ist ein wichtiger Integrator für neuroendokrine Stressreaktionen im Gehirn, die Modulation des Verhaltens und des autonomen Nervensystems (Arborelius et al., 1999) sowie für die Neuroplastizität (Regev & Baram, 2014). In Anbetracht der hypersexuellen Störung im Rahmen der Suchtneurobiologie ist bekannt, dass CRH eine Schlüsselrolle im Suchtprozess spielt (Zorrilla et al., 2014). In Nagetiermodellen treibt das CNI-System die Sucht über Aktionen in der zentralen erweiterten Amygdala an und erzeugt angstähnliches Verhalten, Belohnungsdefizite, zwanghafte Selbstverabreichung von Medikamenten und stressinduziertes Drogensuchverhalten (Zorrilla et al., 2014). Darüber hinaus kann die Aktivierung von CRF-Neuronen im medialen präfrontalen Kortex zum Kontrollverlust bei Huntington-Patienten beitragen. Es wurde gezeigt, dass der chronische Drogenkonsum zu einer hyperaktiven HPA-Achse mit erhöhten ACTH-Spiegeln führt, während die CRH eine zentrale Rolle bei der Vermittlung negativer affektiver Reaktionen auf Stress während des Drogenentzugs spielt (Kakko et al., 2008; Koob et al., 2014). In ähnlicher Weise kann eine hyperaktive HPA-Achse mit höheren ACTH-Spiegeln und epigenetischen Veränderungen im CRH-Gen bei männlichen Patienten mit hypersexueller Störung zu einem Kreislauf von Verlangen und Rückfällen führen, mit einem neuen negativen emotionalen allostatischen Zustand, der das hypersexuelle Verhalten in vergeblicher Anstrengung aufrechterhält kompensieren einen dysphorischen emotionalen Zustand. Sich wiederholt auf sexuelle Fantasien, Triebe oder Verhaltensweisen als Reaktion auf dysphorische Stimmungszustände und / oder als Reaktion auf stressige Lebensereignisse einzulassen, sind Schlüsselsymptome in den vorgeschlagenen diagnostischen Kriterien für hypersexuelle Störungen (Kafka, 2010). Unsere Ergebnisse der Hypomethylierung eines CRH-Gen-assoziierten Methylierungs-Locus-Paares was verbunden war mit Genexpression in einer unabhängigen Kohorte, ergänzt die bisherigen Ergebnisse der Dysregulation der HPA-Achse bei männlichen Patienten mit hypersexueller Störung auf molekularer Ebene. Das Verhalten der Heroin-Selbstverabreichung war mit einer differentiellen CRH-Signalgen-Genexpression verbunden, die teilweise durch Methylierungsverschiebungen in einem Tiermodell (McFalls et al., 2016) reguliert wurde. Es wurde berichtet, dass die Methylierung des Promotors das Expressionsmuster von CRH beeinflusst (Chen et al., 2012). Die Größe der Methylierungsdifferenz im CRH-Genlocus (cg23409074) war ziemlich niedrig (mittlere Differenz ungefähr 1.60%) und physiologische Relevanz von subtile Methylierungsänderungen sind nicht vollständig geklärt. Es gibt jedoch eine wachsende Menge an Literatur über spezifische Gene, die auf weitreichende transkriptionelle und translatorische Konsequenzen von subtilen schließen lassen Methylierungsänderungen (1-5%), insbesondere bei komplexen multifaktoriellen Syndromen wie Depressionen oder Schizophrenie (Leenen et al., 2016).
In dieser Studie berücksichtigten wir die relevantesten Störfaktoren wie Depression, DST-Nichtunterdrückungsstatus, CTQ-Gesamtscore und TNF-alpha-Plasmaspiegel bei den Assoziationsanalysen zwischen der Methylierung von mit HPA-Achsen in Zusammenhang stehenden Genen und der hypersexuellen Störung . Interessanterweise hatten Patienten mit hypersexualer Störung im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant höhere (TNF) -α-Spiegel (Jokinen et al., 2016). Zwei auf das Zusammenspiel von Glukokortikoiden und Entzündungen und die Gruppenunterschiede bei TNF-alpha und IL-6-Konzentrationen zwischen Patienten und gesunden Kontrollen verwendeten wir Entzündungsmarker als Kovariaten mögliche Verwechslungen von minderwertigen Neuroinflammationen berücksichtigen. Die Fehlregulation des Immunsystems ist in der Pathophysiologie von Bedeutung, die mehreren psychiatrischen Erkrankungen zugrunde liegt, einschließlich Depressionen, bipolaren Störungen und Schizophrenie (Danzer et al., 2008). Niedriggradige Neuroinflammation wird häufig bei Patienten mit HPA-Achsendysregulation beobachtet (Horowitz et al., 2013), und die Entzündungshypothese betont die Rolle psycho-neuroimmunologischer Dysfunktionen (Zunszain et al., 2013). Es ist möglich, dass Entzündungen und Glukokortikoidsignale unabhängig voneinander auf dieselben Strukturen und Prozesse wirken, ohne dass direkte Interaktion zu einer additiven Schädigung führt. In dieser Kohorte wiesen männliche Patienten mit HD im Vergleich zu gesunden männlichen Probanden unabhängig von der HPA-Achsen-Dysregulation höhere TNFα-Spiegel auf (Jokinen et al., 2016). As früher berichteten (Chatzittofis et al., 2016), Antidepressiva oder Schwere der Depression nicht signifikant mit HPA-Funktionsmessungen in dieser Studienpopulation assoziiert.
In dieser Studie haben wir aufgrund der Tatsache, dass Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen mehr Widrigkeiten im frühen Leben und der bekannten Auswirkungen von Kindheitstraumata auf das Epigenom berichteten, in den Regressionsmodellen Widrigkeiten im frühen Leben verwendet, um mögliche verwirrende Auswirkungen der Kindheit zu berücksichtigen Trauma auf Methylierungsmustern. Eine Dysregulation der HPA-Achse im Zusammenhang mit Widrigkeiten im frühen Leben spiegelt die Verwundbarkeit und die Bemühungen zur Kompensation der Auswirkungen von Widrigkeiten im Kindesalter wider (Heim et al. 2008), und Widrigkeiten im frühen Leben hängen mit epigenetischen Veränderungen von Genen im Zusammenhang mit der HPA-Achse zusammen (Turecki & Meaney, 2016).
Die Konzeptualisierung der hypersexuellen Störung wurde intensiv diskutiert, und obwohl die Diagnose nicht im DSM-5 enthalten war, hat das Untersuchungsgebiet ein hohes Maß an Zuverlässigkeit und Validität für die vorgeschlagenen Diagnosekriterien für hypersexuelle Störungen gezeigt (Reid et al. 2012).
Die Stärken der Studie sind eine relativ homogene Patientenpopulation mit gründlicher Diagnostik der hypersexuellen Störung, der Altersgruppe der Kontrollgruppe gesunder Freiwilliger, ohne gegenwärtige oder vergangene psychiatrische Störungen sowie ohne familiäre Vorgeschichte von schweren psychiatrischen Störungen und schweren traumatischen Erlebnissen. Darüber hinaus kann die Berücksichtigung möglicher Störfaktoren wie Kindheit, Depression, neuroinflammatorische Marker und Dexamethason-Testergebnisse als Stärke angesehen werden.
Einige Einschränkungen: Selbstbericht über frühkindliche Unannehmlichkeiten und das Querschnittsdesign der Studie, das keine Rückschlüsse auf die Kausalität zulässt. Da dies die erste Studie ist, in der die Epigenomik bei Männern mit hypersexualer Störung untersucht wird, wäre es außerdem von Wert, unsere Ergebnisse in einer unabhängigen Kohorte von Huntington-Probanden zu replizieren. Obwohl gezeigt wurde, dass cg23409074 mit der Genexpression des CRH-Gens in gesunden Kontrollen korreliert, ist noch nicht gezeigt, inwieweit dies auf Modifikationen zurückzuführen sein könnte, die bei Huntington-Probanden auftreten ein Maß für CRF wäre für die Studie von Nutzen gewesen. Weitere Studien sind erforderlich, um das potenzielle differentielle Expressionsmuster von CRH bei Männern mit HD zu untersuchen. An Eine wichtige Frage ist, ob die Vollblut-CRH-Komponente die Auswirkungen auf das Gehirn reflektiert. Mit einem zuverlässigen Werkzeug zum Vergleich der Methylierung zwischen Vollblut und Gehirn können die Methylierungsniveaus bei Die identifizierte CRH-Stelle, cg23409074, war signifikant zwischen Blut und vier verschiedenen korreliert Hirnregionen, mit der stärksten Korrelation für den präfrontalen Kortex, einem wichtigen Regulator der Stressreaktion. Dies bietet einige Unterstützung, die der im Vollblut beobachtete differenzielle Methylierungsstatus erreichen kann spiegeln Veränderungen wider, die in bestimmten Hirnregionen auftreten. Darüber hinaus wurde die Assoziationsanalyse von Methylierung und Expression in einer relativ kleinen Gruppe von gesunden Freiwilligen durchgeführt und war in den robusten Modellen signifikant, jedoch nicht bei Pearson-Korrelationen. Dieses widersprüchliche Ergebnis könnte dadurch erklärt werden, dass robuste lineare Modelle empfohlen werden, um bei kleinen Stichproben verwendet zu werden, um Ausreißer oder Heteroskedastizität in den Daten zu berücksichtigen, die die Ergebnisse beeinträchtigen könnten (Joubert et al., 2012). Durch intraindividuelle Korrelationsanalysen reduzieren wir zudem die Wahrscheinlichkeit einer Störung durch interindividuelle Varianz erheblich. Andere nicht berücksichtigte potentielle Störfaktoren könnten auch Änderungen in den Methylierungsmustern hervorrufen, z. B. Ernährungsmuster oder Prandialzustände (Rask-Andersen et al. 2016) und nicht Kontrolle der Dexamethason-Plasmakonzentrationen während der DST (Menke et al., 2016).
Zum Schluss unsere Feststellung der Epigenetik Zustand Im CRH-Gen kann die Verbindung zur Literatur zur Suchtneurobiologie bei Männern mit hypersexueller Störung zur Aufklärung der pathophysiologischen biologischen Mechanismen der hypersexuellen Störung beitragen.
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