Cue-induziertes Verlangen nach Kokain: neuroanatomische Spezifität für Drogenkonsumenten und Drogenreize (2000). - Gehirnaktivierung für Kokain-Hinweise ähnlich der Aktivierung für Pornos

Die Bedeutung von Sehnsüchten bei der Aufrechterhaltung der menschlichen Drogenabhängigkeit wurde häufig behauptet (1-3). Es wird angenommen, dass Drogensucht ein starker Motivationszustand oder ein intensiver Wunsch ist, der den Kokainkonsumenten dazu bringt, Kokain zu suchen. Jedoch sind die spezifischen psychologischen Mechanismen, affektiv und kognitiv, die Drogensucht, ihre Determinanten und ihre Beziehung zu nachfolgenden Drogenkonsum zugrunde liegen, nicht vollständig verstanden. Phänomenologisch berichten Kokainkonsumenten, dass das Verlangen ungefähr zweimal pro Tag auftritt (jede Episode dauert ungefähr 20 Minuten oder weniger) [4]), ist von variabler Intensität und kann durch verschiedene Mittel induziert werden. Zum Beispiel kann die Kokainverabreichung das Ansprechen auf Kokain bei Ratten wieder aufnehmen (5) und es wurde gezeigt, dass es beim Menschen das Verlangen nach zusätzlichem Kokain auslöst (6). Laborbasierte Techniken, die Stress induzieren, haben in jüngster Zeit gezeigt, dass sie bei Kokainkonsumenten ein verstärktes Selbstbeurteilungssyndrom hervorrufen (7). Ein Korpus von Forschung schlägt auch vor, dass drogenbezogene Umweltzeilen dazu dienen können, Verlangen nach Drogenkonsumenten auszulösen (3, 8, 9) und dass die Stärke eines solchen cue-induzierten Verlangens positiv mit der Schwere der Kokainabhängigkeit korreliert (10). Childress und Kollegen (8) berichteten, dass Kokainkonsumenten häufig als süchtig machende Initiatoren externe Hinweise wie Geld oder einen Drogenkonsumenten und interne Hinweise wie Dysphorie nennen. Eine Analyse der Determinanten des Crack-Kokain-Rückfalls ergab, dass 34% der Rückfälle auf Begegnungen mit Drogen-bezogenen Reizen folgten und 11% der Geldbehandlung folgten (11). Jedoch sind die neuronalen Stellen und psychologischen Systeme, die für das Einleiten und Aufrechterhalten von cue-induziertem Kokain-Verlangen verantwortlich sind und wie sie sich von anderen Erregungszuständen unterscheiden können, nicht gut verstanden. Solche Daten scheinen für die Entwicklung neuer verhaltensbezogener und pharmakologischer Interventionen für die Kokainbehandlung von entscheidender Bedeutung zu sein, eine Situation, die dringlicher ist, da die derzeitigen Therapieschemata für die Mehrheit der Personen, die eine Behandlung suchen, weniger als vollständig wirksam sind. Nichtinvasive bildgebende Verfahren bieten nun die Möglichkeit, die neuroanatomischen Grundlagen dieser psychologischen Phänomene zu identifizieren.

Frühere neuroimaging Forschung hat eine Reihe von kortikalen und subkortikalen Regionen in menschlichen Drogensucht, einschließlich präfrontalen und limbischen Strukturen impliziert. Zum Beispiel wurden signifikante Korrelationen zwischen selbstberichteten Craving-Scores und regionalem zerebralem Glukosestoffwechsel im präfrontalen und orbitofrontalen Kortex berichtet (12). Eine ähnliche frontale Beteiligung wurde von Maas und Kollegen beobachtet (13), die mittels funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) eine signifikante Aktivierung im linken dorsolateralen präfrontalen Kortex und anterioren Cingulum berichteten, die der Präsentation kokainbezogener Stimuli entsprach. Es wurde auch berichtet, dass Kokain-Signale, im Vergleich zu neutralen Signalen, einen Anstieg des regionalen zerebralen Glukosestoffwechsels im dorsolateralen präfrontalen, medialen orbitofrontalen, retrosplenialen, peristritischen und in einer Anzahl von temporalen und parietalen Regionen erzeugten (14). Signifikante Korrelationen von 0.60 oder höher wurden zwischen selbstberichteten Verlangen und dem regionalen zerebralen Glukosemetabolismus im dorsolateralen präfrontalen Kortex, Kleinhirn und medialen Temporallappen, speziell der Amygdala, gefunden. Andere bildgebende Studien haben eine frontale und limbische Beteiligung an Kokainsucht nachgeahmt (15-17). Es könnte vermutet werden, dass das sich abzeichnende Bild einer weit verbreiteten neuronalen Beteiligung die Teilnahme einer Reihe von kognitiven und emotionalen Prozessen widerspiegelt, die zusammenwirken, um die subjektive Sehnsuchtserfahrung zu erzeugen.

Die Feststellung, dass Verlangen durch Kokain-bezogene Hinweise induziert wurde, erfordert, dass bestimmte Kriterien erfüllt werden. Es wurde vorgeschlagen, dass die Craving-Reaktion sowohl populations- als auch inhaltsspezifisch sein sollte, wobei sie bei Kokainkonsumenten, nicht aber bei Kokain-naiven Vergleichspersonen und als Reaktion auf Kokain-Stimuli beobachtet wurde, nicht jedoch bei Opiat-bezogenen Hinweisen (18). Wir schlagen vor, dass die Angemessenheit des inhaltsspezifischen Kriteriums von der Wahl der Vergleichsreize abhängt. Zum Beispiel kann ein Anstieg der Erregung eine Komponente des durch Stichwort induzierten Kokain-Verlangens sein. Es mag zwar vernünftig sein zu fordern, dass diese Erregung nicht durch ansonsten neutrale Stimuli induziert wird (zB Opiat-spezifische Utensilien, wie von Ehrman et al. [19]), könnte man eine ähnliche Reaktion auf andere erregende Stimuli (zB sexuell evokative Stimuli) erwarten. In der Tat ist das Ausmaß, in dem die neuroanatomische Reaktion auf Kokain-Signale in Reaktion auf andere evokative Stimuli gespiegelt wird, eine offene Frage, die einige der (gemeinsamen) Prozesse beleuchten kann, die von beiden Signalgruppen hervorgerufen werden. Zu diesem Zweck versuchte die vorliegende Studie zu bestimmen, ob eine neuroanatomische Reaktion, die bei Kokainkonsumenten beobachtet wird, wenn sie kokainbezogenen Reizen ausgesetzt ist, einzigartig für Kokainkonsumenten ist (dh nicht in Kokain-naiven Vergleichspersonen vorhanden ist) und einzigartig für Kokainreize ist ( dh nicht vorhanden für neutrale Stimuli), aber vielleicht von nicht-stimmhaften Stimuli.

Themen

Insgesamt nahmen 24 Kokainkonsumenten und 18-gesunde Vergleichspersonen an dieser Studie teil. Die Probanden wurden über lokale Zeitungsanzeigen rekrutiert und für ihre Teilnahme bezahlt. Die Kokainkonsumenten wurden gescreent, so dass nur diejenigen eingeschlossen wurden, deren primäre Methode der Kokainverabreichung durch Freebase- (Crack-) Rauchen erfolgte. Kein Subjekt erfüllte Kriterien für eine andere psychiatrische Erkrankung der Achse I als Kokainmissbrauch oder -abhängigkeit. Siebzehn Kokainkonsumenten (14 Männer und drei Frauen; Durchschnittsalter = 34 Jahre, Altersgruppe = 27-44) und 14 Vergleichsfächer (neun Männer und fünf Frauen; Durchschnittsalter = 26 Jahre, Altersgruppe = 19-39) bestanden alle Ausschlusskriterien Kriterien und wurden in die fMRI-Analysen einbezogen. Von den 17-Kokainkonsumenten waren neun Kaukasier und acht Afroamerikaner; 13 waren stark rechtshändig, einer war Linkshänder und drei waren beidhändig. Von den 14-Vergleichsfächern waren 12 kaukasische, eine war asiatische und eine war Hispanic; 13 waren stark rechtshändig und einer war Linkshänder. Die Kokainkonsumenten hatten einen durchschnittlichen 11-Kokainkonsum (Bereich = 2-25) mit einem durchschnittlichen monatlichen Kokainkonsum von $ 1,025 (Bereich = $ 150- $ 5,000). Die Vergleichspersonen berichteten über keinen Kokainkonsum. Nach vollständiger Beschreibung gaben alle Versuchspersonen eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an dieser Studie, die vom Institutional Review Board des Medical College of Wisconsin genehmigt wurde.

Verfahren

Nach der Ankunft in der MRI-Einheit füllte jeder Teilnehmer die Einwilligungsformulare aus und erhielt Anweisungen für eine Arbeitsspeicheraufgabe, die während der Abtastsitzung durchgeführt wurde, und übte diese aus. Videofilmsegmente und die Arbeitsgedächtnisaufgabe wurden auf einen Bildschirm zu den Füßen des Subjekts zurückprojiziert und wurden mit Hilfe von Prismengläsern betrachtet, die an der Innenseite der Radiofrequenzkopfspule angebracht waren. Der Video-Dialog wurde durch Luftleitung durch Plastikröhren, die durch Ohrstöpsel geführt wurden, an die Probanden abgegeben, was das Scannerrauschen abschwächte. Drei Filme mit unterschiedlichem Inhalt wurden verwendet. Der Kokainfilm zeigte zwei afroamerikanische Männer, die sich in einem drogenspezifischen Dialog befanden, während sie "Crack-Kokain" (das eigentlich aus Benzocain bestand, das wie Crack-Kokain aussah) und "Alkohol" (Wasser in einer Gin-Flasche) rauchten. Die Männer waren erfahrene Kokainkonsumenten; Der Film wurde in Absprache mit einer Reihe ehemaliger und aktueller Kokainkonsumenten erstellt und überprüft, um die Authentizität sicherzustellen. Ter Naturfilm enthielt szenische Außenaufnahmen; der Sexfilm enthielt explizite heterosexuelle Gruppenaktivität. Jeder Film hatte eine Dauer von 4 Minuten und jedem war ein leerer blauer 3-Minuten-Bildschirm voraus. Alle Probanden sahen zuerst den Naturfilm, und die Reihenfolge der Sex- und Kokainfilme wurde über Fächer hinweg ausgeglichen. Unmittelbar nach jedem Film führten die Probanden für 5-Minuten eine visuell-räumliche Arbeitsgedächtnisaufgabe durch. So bestand jeder Scanlauf aus einer 3-Minutenruhezeit, einem 4-Minutenfilm und einer 5-Minuten-Arbeitsspeicheraufgabe. Nach den Arbeitsgedächtnisversuchen, die auf jeden Film folgten, führten die Probanden retrospektive Selbstberichtmaßnahmen durch, um ihre Reaktion auf den Inhalt des vorherigen Films zu bewerten. Fragen konzentrierten sich auf die Reaktionen des Subjekts auf den Film (Tabelle 1). Die Aufgabe des Arbeitsgedächtnisses diente einem doppelten Zweck: als Distraktor zur Minimierung von cue-induziertem Craquing-Cross-Talk zwischen Filmen und als Sonde zur Bestimmung der Auswirkungen von Craving auf kognitive Aufgabenleistung und Gehirnaktivierung. Die Ergebnisse dieses Teils des Experiments werden an anderer Stelle berichtet.

Wir konnten nicht die Rolle kontrollieren, die Erwartungen, Kokain oder Sex nach dem Studium zu erhalten, auf die Probanden gehabt haben könnten. Alle Kokainkonsumenten erhielten nach dem Scan-Vorgang eine kurze therapeutische "Sprech-Intervention" und durften das Krankenhaus nicht verlassen, bis der behandelnde Psychiater bescheinigte, dass sie nicht mehr nach Kokain verlangten. In einer früheren Studie (20)Nach der Teilnahme an einem intravenösen Kokain-Experiment wurde kein zusätzlicher Drogenkonsum gemeldet, was auf einen geringen Transfer von einem drogenbezogenen experimentellen Kontext in den realen Kontext schließen lässt.

fMRI-Scan-Verfahren

Zusammenhängende 7-mm-Sagittalschnitte, die das gesamte Gehirn bedecken, wurden unter Verwendung einer geblimpten Gradientenecho-Echo-Planar-Impulsfolge (TE = 40 msec; TR = 6000 msec; Gesichtsfeld = 24 cm; 64 × 64-Matrix; Ebenenauflösung = 3.75 × 3.75 mm). Das gesamte Scannen wurde auf einem 1.5-T-Signa-Scanner (GE Medical Systems, Milwaukee) durchgeführt, der mit einer dreiachsigen lokalen Gradientenspule mit einem Innendurchmesser von 30.5-cm und einer endgekappten Quadratur-Kopfspulenspule mit Vogelkäfig ausgestattet war (21). Schaumpolsterung wurde verwendet, um Kopfbewegungen innerhalb der Spule zu begrenzen. Hochauflösende radiofrequenzverdorbene Gradienten erinnerten an die Akquisition im stationären Zustand. Die anatomischen Bilder wurden vor der funktionellen Bildgebung erfasst, um eine anschließende anatomische Lokalisierung der funktionellen Aktivierung zu ermöglichen.

fMRI-Analysen

Die gesamte Datenverarbeitung wurde mit dem Softwarepaket AFNI Version 2.2 durchgeführt (22). In-plane-Bewegungskorrektur- und Kantenerkennungsalgorithmen wurden zuerst auf die funktionellen Daten angewendet. Personen, deren fMRI-Zeitreihe für einen Film immer noch merkliche Restkopfbewegungen aufwies, wie sie durch die Filmbetrachtung festgestellt wurden, wurden von der Analyse für diesen Film ausgeschlossen. Die Anzahl der Kokainkonsumenten und Vergleichspersonen, die in den Funktionsanalysen für jeden Film enthalten sind, wird in Tabelle 1. Insgesamt waren 47% der Filme der Kokainkonsumenten und 57% der Filme der Vergleichspersonen analysierbar. Der Ausschluss von 40% der Filme der Kokainkonsumenten und von 35% der Filme der Vergleichspersonen war auf Bewegung zurückzuführen, wobei die verbleibenden Ausschlüsse auf technische Probleme bei der Datenerfassung zurückzuführen waren. Alle Kokainkonsumenten, die in die kritischen Kokainfilmanalysen einbezogen wurden, waren aktuelle Benutzer, und keiner wurde behandelt.

Die ersten 7.5-Minuten (75-Bilder) jedes Scanlaufs wurden in die vorliegende fMRI-Analyse einbezogen. Dies beinhaltete die 3-Minuten-Baseline-Periode, den 4-Minutenfilm und die erste 30-Sekunden-Ruhezeit der nachfolgenden Arbeitsspeicheraufgabe. Um die Antwort eines Voxels zu charakterisieren, wurden fMRI-Signale, die über diesen 7.5-Minuten-Zeitraum hinweg erfasst wurden, mit Beta-Verteilungen auf einer pro-Voxel-Basis unter Verwendung einer nichtlinearen Regressionstechnik modelliert (23) (Figure 1). Die Beta-Verteilung wurde aus empirischen Gründen gewählt, da die verschiedenen Zeitreihen eine breite Palette von Modellen bilden können. Die Eintrittszeit des Betamodells wurde innerhalb von 1.5 Minuten nach dem Einsetzen des Videos eingeschränkt, und die beste lineare Anpassung wurde an die Zeitreihe vor dieser Zeit angepasst. Die anderen Parameter der Beta-Verteilung (eine multiplikative Konstante [k] und zwei Exponenten [α, β]) (Figure 1) wurden locker eingeschränkt, um ein passendes Modell für die Zeitreihen jedes Voxels zu erhalten. Die Zeitreihendaten wurden gefiltert, um alle Frequenzen oberhalb von 0.01 Hz vor der nichtlinearen Modellierung auszuschließen, da vorläufige Analysen zeigten, dass hochfrequente Änderungen in der Datenzeitreihe die Güte der nichtlinearen Modellanpassung oft nachteilig beeinflussten. Für jedes Voxel wurde die Fläche unter der Kurve des Beta-Modells als Prozentsatz der Fläche unter der besten linearen Anpassung ausgedrückt (eine Nullhypothese, die keine Antwort darstellt). Dieser Prozentsatz der Fläche unter dem Kurvenmaß diente als eine Schätzung der Größe der Antwort eines gegebenen Voxels auf den Filminhalt (Figure 1). Der Prozentsatz der Funktionsbilder der Fläche unter der Kurve wurde in ein stereotaktisches Standard-Koordinatensystem umgewandelt (24) und räumlich verschwommen durch Verwenden eines 4.2-mm Halbwerts-Halbwerts-Isotrop-Gauß-Filters. Diese Funktionsbilder werden nachfolgend als Aktivierungskarten bezeichnet und für die folgenden Gruppenanalysen verwendet.

Lokalisierung und Spezifität von Kokainsucht

Ein Ein-Stichproben-t-Test gegen die Nullhypothese ohne Wirkung wurde an dem Prozentsatz der Fläche unter dem Kurvenmaß für Kokainkonsumenten, die den Kokainfilm betrachteten, durchgeführt. Dieser t-Test, der mit einem voxelweisen p-Wert von 0.0025 und einem Kriterium, dass jedes signifikante Voxel Teil eines größeren 100-μl-Clusters von zusammenhängenden signifikanten Voxeln (ungefähr gleich der Größe der ursprünglich erworbenen Voxel) ist, verglichen wurde, identifizierte Voxel, die zeigte eine Reaktion auf den Kokainfilm bei Kokainkonsumenten. Die Vorteile der Kombination eines voxelweisen Schwellenwerts mit einer minimalen Clustergröße wurden an anderer Stelle beschrieben (25). Die Aktivierungscluster, die diese Kriterien überlebten, definierten funktionelle Bereiche von Interesse für die folgende Gruppe von Vergleichen.

Um zu bestimmen, ob die Reaktion dieser Regionen für die Kokainkonsumenten einzigartig ist (Populationsspezifität), wurden die aktivierten Regionen der Kokainkonsumenten während der Exposition gegenüber dem Kokainfilm den Aktivierungskarten der Vergleichspersonen während der Exposition gegenüber dem Kokainfilm überlagert, und Die interessierenden Bereiche wurden mit t-Tests mit zwei Stichproben verglichen. Um zu bestimmen, ob die Antwort dieser interessierenden Regionen spezifisch für den Kokainfilm war (Inhaltsspezifität), wurden die aktivierten Regionen der Kokainkonsumenten während der Exposition gegenüber dem Kokainfilm den Aktivierungskarten der Kokainkonsumenten während der Exposition gegenüber dem Naturfilm überlagert und t-Tests verglichen die mittleren Aktivierungswerte. Um schließlich zu bestimmen, ob diese interessierenden Regionen auch durch nicht-vaginale, evokative Stimuli (Inhaltsspezifität) aktiviert wurden, wurden die aktivierten Regionen der Kokainkonsumenten während der Exposition gegenüber dem Kokainfilm den Aktivierungskarten sowohl der Kokainkonsumenten als auch der Vergleichspersonen überlagert Exposition gegenüber dem Sexfilm. Separate t-Tests wurden für jeden Vergleich durchgeführt, da die Ad-hoc-Natur der Ausschlüsse aus den Funktionsanalysen zu wenige Subjekte mit vollständigen Daten übrig ließ, um eine vollständige faktorielle Varianzanalyse zu ermöglichen.

Responsivität gegenüber den Sex- und Naturfilmen

Um Bereiche zu identifizieren, die aktiviert wurden, wenn der Sexfilm angeschaut wurde, wurden getrennte Ein-Stichproben-t-Tests mit der Nullhypothese von keinem Effekt auf den Aktivierungskarten von Kokainkonsumenten und Vergleichspersonen durchgeführt. Jeder wurde mit einem voxelweisen p-Wert von 0.0025 und einem 100-μl-Clusterkriterium, wie oben beschrieben, in einen Schwellenwert umgewandelt. Um das statistische Testen zwischen den zwei Gruppen zu erleichtern, wurden diese Karten kombiniert, um ein Voxel einzuschließen, wenn es in einer der Karten signifikant ist. Zwei Stichproben t-Tests, die Benutzer und Vergleichspersonen verglichen, wurden dann an den mittleren Aktivierungswerten für jeden Cluster dieser kombinierten Karte durchgeführt. Für den Naturfilm wurde eine identische Sequenz von Analysen durchgeführt.

Die Ergebnisse

Self-Bericht Maßnahmen

Tabelle 1 enthält Gruppenmittelwerte von Likert-Skalenantworten auf Fragen, die nach jedem Film gestellt werden. Die Daten deuten darauf hin, dass der Kokainfilm bei Kokainkonsumenten erfolgreich einen Suchtstatus induziert. Zum Beispiel berichteten die Kokainkonsumenten, dass sie den Kokainfilm mehr mögen als Vergleichspersonen, während sie sich nicht von Vergleichspersonen darin unterscheiden, wie sehr sie die Natur- oder Sexfilme mögen. Ein ähnliches Muster wurde beobachtet, wie aufgeregt und erregt sie von den Filmen waren, und, kritisch, davon, wie sehr jeder Film sie dazu brachte, Kokain rauchen zu wollen. Kokainkonsumenten zeigten nach dem Kokainfilm auch weniger Müdigkeit als Vergleichspersonen. Um zusätzliche Vergleiche basierend auf diesen Reaktionen auf den Kokainfilm zu ermöglichen, wurde ein kombinierter Craving-Score berechnet. Die fünf Fragen, die Kokainkonsumenten und Vergleichspersonen nach Exposition gegenüber dem Kokainfilm, aber nicht den beiden anderen Filmen, signifikant unterschieden, wurden als Inbegriff des Kokain-Verlangens gewählt. Der Composite-Craving-Score war die Summe dieser fünf Fragen (das Müdigkeitsmaß wurde zuerst von 10 subtrahiert, so dass weniger Müdigkeit als mit zunehmendem Verlangen steigend kodiert wurde). Der Composite-Craving-Score ermöglichte es uns, zu testen, ob zwischen den ausgeschlossenen und eingeschlossenen Subjekten Unterschiede im Kokain-Craving bestanden, und um die Auswirkungen der Filmreihenfolge zu testen.

Die zusammengesetzten Craving Scores unterschieden sich signifikant zwischen allen Kokainkonsumenten (N = 23; die Daten für ein Subjekt gingen verloren) und Vergleichspersonen (N = 18), die den Kokainfilm betrachteten (t = 6.7, df = 39, p <0.0001) nur zwischen den Probanden, die in die Funktionsanalysen des Kokainfilms einbezogen wurden (t = 6.4, df = 21, p <0.0001). Weitere Analysen ergaben, dass Kokainkonsumenten, die aufgrund von Kopfbewegungen von den Funktionsanalysen des Kokainfilms ausgeschlossen wurden, sich nicht signifikant von den analysierten Konsumenten hinsichtlich des berichteten Verlangens unterschieden (t = 1.9, df = 17, p = 0.07). Tatsächlich berichteten die in die Funktionsanalysen einbezogenen Probanden über einen höheren Composite-Craving-Score (27.7 gegenüber 20.5), wodurch Bedenken hinsichtlich einer Selektionsverzerrung in unseren Analysen beseitigt wurden, wonach sich die Probanden, die sich am meisten sehnten, möglicherweise am meisten bewegt haben. Eine Analyse des Effekts der Filmreihenfolge bei Kokainkonsumenten, die den Kokainfilm vor oder nach dem Sexfilm angesehen hatten, ergab keine Unterschiede im Composite Craving Score. Dies galt für alle Kokainkonsumenten (t = 0.4, df = 21, p = 0.73) und nur für diejenigen, die in den Funktionsanalysen des Kokainfilms enthalten waren (t = 0.1, df = 9, p = 0.91). Eine ähnliche zusammengesetzte Punktzahl wurde für Antworten auf den Sexfilm (dh wie viele Probanden den Sexfilm mochten, von ihm angeregt wurden usw.) und auf den Naturfilm (dh wie viele Probanden den Naturfilm mochten, wurden von angeregt) berechnet es usw.). N.o Es wurden signifikante Gruppenunterschiede bei ungepaarten t-Tests für das Geschlecht oder den Naturfilm gefunden, wenn alle Versuchspersonen oder nur diejenigen Probanden, die in den jeweiligen funktionellen Filmanalysen enthalten waren, eingeschlossen wurden.

Funktionelle Aktivierungsanalysen: Kokain Craving

Für die Kokainkonsumenten zeigten die 19-Regionen von Interesse während der Exposition gegenüber dem Kokainfilm signifikante Reaktionen (Tabelle 2). Diese waren hauptsächlich in frontalen und limbischen Lappen, im Allgemeinen links lateralisiert, und umfassten den medialen, unteren, mittleren und oberen frontalen Gyri sowie den vorderen und hinteren Gyrus cinguli. Bilaterale Aktivierung wurde im unteren Parietalläppchen beobachtet, und linkslateralisierte Aktivierung wurde im temporalen Pol gesehen. Die übrigen Bereiche von Interesse wurden in der rechten Insula und subkortikal, im linken Caudatus / lateralen dorsalen Nucleus und im vorderen Nucleus des Thalamus beobachtet.

Die meisten (13 von 19) dieser interessierenden Regionen zeigten eine signifikant stärkere Aktivierung bei Kokainkonsumenten als bei Vergleichspersonen, wenn sie die durch den Kokainfilm induzierte Aktivierung verglichen (Tabelle 3 und Figure 2). Dieselben 13-Regionen von Interesse zeigten auch eine signifikant größere Aktivierung für Kokainkonsumenten, die den Kokainfilm sahen, verglichen mit Kokainkonsumenten, die den Naturfilm sahen. Da diese Ergebnisse nicht in Vergleichspersonen enthalten sind, die den gleichen Kokainfilminhalt sehen und nicht in Benutzern vorhanden sind, die den Naturfilminhalt betrachten, sprechen diese Ergebnisse mit der Spezifität dieser 13-Regionen für Kokainsucht.

Umgekehrt zeigte nur eine Minderheit dieser Interessenbereiche (vier von 19) eine signifikant unterschiedliche Aktivierung, wenn Kokainnutzer, die den Kokainfilm sahen, gegen Kokainnutzer getestet wurden, die den Sexfilm sahen, und einer von diesen vier im linken unteren Gyrus frontalis, war in keinem der beiden vorherigen Vergleiche signifikant (Tabelle 3). Die verbleibenden drei Bereiche von Interesse, die in allen drei Vergleichen signifikant waren, waren auf den anterioren cingulären Gyrus, den rechten unteren Parietallappen und den linken Caudatus / lateralen dorsalen Nucleus zentriert. Schließlich zeigten nur vier der 19-Regionen von Interesse signifikante Unterschiede zwischen Kokainkonsumenten, die den Kokainfilm betrachteten, und Vergleichspersonen, die den Sexfilm sahen. Alle vier Regionen von Interesse zeigten eine stärkere Aktivierung bei den Kokainkonsumenten, aber nur eine, die sich in dem rechten unteren Parietallappen befand, war auch in den vorherigen Vergleichen signifikant. Die restlichen drei Regionen von Interesse waren in der rechten oberen Gyrus frontalis, links unteren Parietalläppchen und dem vorderen Kern des Thalamus. Bei der Interpretation dieser Ergebnisse sollte beachtet werden, dass diese Vergleiche zwischen den Gruppen und zwischen den Filmen auf die Aktivierungskarte der Kokainkonsumenten, die den Kokainfilm betrachten, ausgerichtet sein können, da diese Bedingung die interessierenden Bereiche funktional definiert hat.

Funktionale Aktivierungsanalysen: Sex- und Naturfilme

Ähnliche Regionen wurden bei Kokainkonsumenten und Vergleichspersonen aktiviert, wenn sie den Sexfilm sahen. Diese umfassten extensive frontale (mediale, superiore und inferiore frontale Gyri), anteriore und posteriore cinguläre, bilaterale Insula-, Caudate-, Thalamus-, Occipital- und Kleinhirnregionen. Weitere Cluster (36 gegenüber 25), die ein größeres Gesamtvolumen (8,942 & mgr; l gegenüber 5,280 & mgr; l) umfassen und eine größere durchschnittliche Aktivierung (0.24% gegenüber 0.20%) aufweisen, wurden bei den Vergleichspersonen beobachtet als bei den Kokainkonsumenten. Die aktivierten Cluster beider Gruppen wurden kombiniert und es wurden t-Tests durchgeführt, die die zwei Gruppen auf die mittleren Aktivierungswerte jedes der kombinierten Cluster verglichen. Von den 52-Clustern in dieser kombinierten Karte zeigte 29 signifikante Unterschiede, und von diesen zeigte 23 bei den Vergleichspersonen eine signifikant stärkere Aktivierung als bei den Kokainkonsumenten. Eine Bonferroni-Korrektur (p≤0.001), die aufgrund der hohen Anzahl separater statistischer Tests gerechtfertigt war, reduzierte die Anzahl signifikanter Unterschiede zu 10. Die Hälfte dieser Cluster befand sich in den Frontallappen und die andere Hälfte im Kleinhirn, im hinteren Cingulum und im Scheitellappen (Tabelle 4). Von diesen 10-Clustern zeigten neun bei den Vergleichspersonen eine stärkere Aktivierung als bei den Kokainkonsumenten. Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass die Vergleichspersonen mehr Cluster zur kombinierten Karte beitrugen und die hohe Anzahl von statistischen Tests berücksichtigten, zeigen diese Analysen eine größere Reaktionsfähigkeit der Vergleichspersonen auf den Sexfilm, als die Kokainkonsumenten zeigten. Dies steht im Gegensatz zu den Ergebnissen der Kokainfilmanalysen.

Nur wenige Regionen wurden bei der Betrachtung des Naturfilms sowohl bei den Kokainkonsumenten (vier Gruppen) als auch bei den Vergleichspersonen (zwei Gruppen) signifikant aktiviert. Zwei Cluster, die sich im rechten hinteren Cingulum und rechten fusiformen Gyrus befanden, waren signifikant häufiger bei Vergleichspersonen als bei den Kokainkonsumenten, während zwei andere, am rechten vorderen Gyrus (Brodmann-Bereich 9) und am linken postcentralen Gyrus (Brodmann-Bereich) lagen 3), zeigte das entgegengesetzte Muster.

Diskussion

Neuroanatomische Lokalisierung von Cue-induziertem Kokain Craving

Das Verlangen nach Kokain war mit einem weit verbreiteten Muster der kortikalen Aktivierung verbunden, das weitgehend mit früheren neurologischen Abbildungsberichten von cue- und medikamenteninduziertem Verlangen übereinstimmte. Beide dorsolaterale präfrontale (12-15) und anteriore cingulate Aktivierung (13, 15-17, 26) wurden konsequent gesehen. Die Aktivierung des Temporalpols steht im Einklang mit einem kürzlich veröffentlichten Bericht über einen erhöhten zerebralen Blutfluss in dieser Region, als Kokainkonsumenten einen Kokainfilm im Vergleich zu einem Naturfilm beobachteten (17)und die Aktivierung des Parietallappens im Zusammenhang mit Kokainsucht wurde ebenfalls berichtet (14, 26).

Wir interpretieren die verteilte Aktivierung bei Kokainkonsumenten als Zeuge für den Beitrag von verschiedenen, unterschiedlichen kognitiven und emotionalen psychologischen Prozessen zur Schaffung des Begierzustandes. Zum Beispiel, da viele bildgebende Studien die frontale und parietale Koaktivierung während des Arbeitsgedächtnisses beobachtet haben (27-30) und aufmerksamkeitsfordernde Aufgaben (31, 32)könnte die Aktivierung, die in diesen Strukturen in der vorliegenden Studie gesehen wird, die Teilnahme eines frontoparietalen Arbeitsgedächtnisses an Verlangen oder erhöhter Aufmerksamkeit für den Kokainfilm durch die Benutzer nahelegen. Die Schlussfolgerung aus diesem Befund ist, dass die Aufmerksamkeit des Drogenkonsumenten und seine nachfolgenden medikamentenbezogenen Erinnerungen, die in einem Arbeitsgedächtnissystem vermittelt werden, für die Initiierung und Aufrechterhaltung des Begierzustands von entscheidender Bedeutung sein können. Ein solcher Befund könnte auf die Angemessenheit von therapeutischen Ansätzen hinweisen, die versuchen, das Verlangen nach Drogen durch Aufmerksamkeitsumlenkung und subvokale Probentechniken zu verbessern.

Die Aktivierung des anterioren Cingulats wurde häufig während des Kokain-Verlangens beobachtet und es wird angenommen, dass sie eine integrale Rolle bei kognitiven und affektiven Prozessen spielt (33, 34). Ein Rückblick, der zingulative Aktivierungen für kognitive / motorische Aufgaben und emotionale / Symptomprovokation gegenüberstellt, lokalisierte die erstere zu einer anterioren Region, die die in der vorliegenden Studie beobachtete cinguläre Aktivierung einschließt (35). Posner und Rothbart (36) haben vorgeschlagen, dass das Cingulate eine kritische Rolle in der exekutiven Kontrolle oder Regulierung von emotionalen Zuständen spielt. Mediale Frontalregionen wurden ebenfalls vorgeschlagen, um emotionale Prozesse zu unterstützen (37, 38)Dies könnte die Aktivierung erklären, die Kokainkonsumenten während des Kokainfilms in diesen Regionen beobachtet haben, eine Annahme, die durch die mediale frontale Aktivierung in beiden Gruppen von Probanden während des Sexfilms unterstützt wird. In einem Rückblick auf Studien, die film- und erinnerungsgenerierte Emotionen sowie antizipatorische Ängste ansprachen, Reiman (39) kamen zu dem Schluss, dass die anteriore cinguläre und mediale präfrontale Region (Brodmanns Areal 9) an "der bewussten Erfahrung von, Aufmerksamkeitsreaktion oder Verhaltensreaktion auf die angstauslösende Situation" beteiligt ist. Es ist daher plausibel, dass das anteriore cinguläre und mediale präfrontale Aktivierungen der vorliegenden Studie reflektieren die Teilnahme dieser emotionalen und Aufmerksamkeitsmechanismen an Kokainsucht.

Die posteriore cinguläre Region, die während des Kokain-Cravings aktiviert wird, kann die Beteiligung eines "normalen" endogenen Antriebszustands oder einer Craving-Reaktion widerspiegeln, da diese Region auch in einer Korrelation mit hypertonischem, salzinduziertem Durst und anschließender Sättigung bei normaler Kontrolle am aktivsten war Themen (40). Alternativ, Vogt und Kollegen (34) eine bewertende Rolle bei der Beurteilung der Umwelt und eine Gedächtnisrolle für das hintere Cingulate zugeordnet. Retrospleniale Aktivierung wurde zuvor während des cue-induzierten Verlangens beobachtet (14) und während der Präsentation von bedrohungsbezogenen Wörtern (41) und in beiden Fällen wurde es so interpretiert, dass es episodische Gedächtnisprozesse widerspiegelt, was mit der Annahme übereinstimmt, dass dieser Bereich spezifisch in den Abruf emotionaler Erinnerungen involviert ist (42).

Die post-hoc-Zuordnung von psychologischer Funktion zu regionaler Aktivierung ist etwas spekulativ und erwartet Bestätigung durch Experimente, die die spezifische Rolle eines bestimmten psychologischen Prozesses in der funktionellen Anatomie des Kokain-Verlangens adressieren. Nichtsdestoweniger legt das Aktivierungsmuster, das spezifisch für die Kokainkonsumenten und den Kokainfilm bestimmt wurde, nahe, dass die Craving-Reaktion plausibel durch die gleiche Schaltung manifestiert wird, die in anderen Experimenten bei normalen Drogen-naiven Subjekten beobachtet wurde . Es ist zu erwarten, dass die kognitiven und affektiven Prozesse, die zuvor in nicht-experimentellen Paradigmen beschrieben wurden, dieselben Prozesse sind, die von den gleichen Gehirnregionen, aus denen die Craving-Antwort hervorgeht, erhalten werden.

Vergleich mit der Reaktion auf sexuellen Inhalt

Für die Kokainkonsumenten unterschied sich eine Minderheit der beobachteten Suchtstellen signifikant in der Aktivierung als Reaktion auf Kokain und sexuelle Reize. Darüber hinaus unterschieden sich nur vier der beobachteten Craving-Stellen in der Aktivierung, wenn sie mit den Reaktionen der Vergleichspersonen auf die sexuellen Stimuli verglichen wurden. Zusammengenommen legen diese Befunde eine große Überlappung in der Schaltung des Gehirns nahe, die der Reaktion auf Kokain-bezogene Reize und auf andere nicht-stimmhafte Stimuli zugrunde liegt. Diese Überlappung umfasst alle medialen Frontalregionen, die meisten verbleibenden dorsalen Frontalregionen sowie die meisten der cingulären Regionen. Obwohl nur eine Region von Interesse, die sich am rechten unteren Parietalläppchen befindet, am spezifischsten für Kokainsucht zu sein scheint, weil sie in allen geplanten Vergleichen signifikant ist, würden wir davor warnen, zu dem Schluss zu kommen, dass dies die Essenz des Kokain-Verlangens darstellt. Vielmehr interpretieren wir diese Ergebnisse dahingehend, dass jene Regionen von Interesse, die als neuroanatomische Substrate für durch Stichwort induziertes Kokain-Verlangen identifiziert wurden, die meisten auch auf andere evokative Stimuli reagierten und dies sowohl für Drogenkonsumenten als auch für drogenneue Vergleichspersonen waren. Dies verringert nicht notwendigerweise die Rolle dieser weniger spezifischen Regionen im Kokain-Verlangen, sondern legt stattdessen nahe, dass die Kokain-Craving-Reaktion nicht durch eine Schaltung erzeugt wird, die für den Kokainkonsumenten einzigartig ist. Es ist vielmehr, was diese Schaltung aktiviert, die für den Kokainkonsumenten einzigartig ist. Ein umfassenderes Verständnis dieser einzigartig großen Reaktionen könnte Aufschluss darüber geben, wie sich ein längerer Kokainkonsum auf das normale Gehirnsystem auswirkt und zu der verheerenden Störung führt, die als Kokainabhängigkeit bekannt ist.

Es wurde vorgeschlagen, dass die Wirksamkeit von Kokain aus seiner Fähigkeit, das mesokortikolimbische Dopaminsystem direkt zu aktivieren, herrühren kann (43). Es wurde gezeigt, dass chronische Kokain-Selbstverabreichung in Ratten erhöhte Belohnungsschwellwerte für die Hirnstimulation während des anschließenden Entzugs erzeugt (44). In ähnlicher Weise kann der chronische Drogenkonsum die verstärkende Wirkung natürlicher Reize verringern; anekdotisch berichten erfahrene Drogenkonsumenten typischerweise von Kokain gegenüber Sex. In der vorliegenden Studie wurden die meisten Regionen, die als Kokain-Craving-Stellen identifiziert wurden, in ähnlicher Weise durch sexuelle Stimuli aktiviert (genauer gesagt, unterschieden sich nicht signifikant in der Aktivierung zwischen den beiden Filmen). Darüber hinaus zeigten Kokainkonsumenten in ihren jeweiligen Reaktionen auf den Sexfilm eine verminderte Aktivierung gegenüber Vergleichspersonen. Diese Ergebnisse können wichtige klinische Konsequenzen haben. Wenn das Verlangen nach Kokain durch die gleichen Gehirnregionen, die durch "natürlich" belohnende / evokative Stimuli aktiviert werden, subserviert wird, könnte dies zu einer Neuschreibung von "normalen" emotionalen Präferenzen führen (45). Wenn Kokain nicht nur auf die Belohnungskreise des Gehirns reagiert, sondern diese auch zu einer Neuformulierung normaler emotionaler Präferenzen führt, kann dies schwerwiegende Folgen für die Entscheidungsfindung von Kokainkonsumenten haben. Die abgeschwächte Reaktion auf normale Belohnungen kann sich verschlimmern, wenn sie sich in einem Verlangenzustand befinden, wodurch das spezifische Verlangen nach Kokain weiter gefüttert wird.

Es sollte angemerkt werden, dass die kleinere neuroanatomische Reaktion der Kokainkonsumenten auf die sexuellen Reize im Vergleich zu den Vergleichspersonen sich nicht in den Selbstberichten widerspiegelte, die dem Sexfilm folgten, in denen im Allgemeinen keine Unterschiede zwischen den Gruppen beobachtet wurden. Eine Möglichkeit besteht darin, dass die Nutzer, die bezüglich ihres Drogenkonsums bereits recht freimütig waren, in ihrer Einschätzung des Sexfilms ehrlicher waren (die Vermutung ist, dass die Vergleichspersonen das Ausmaß, in dem sie den Sexfilm mochten, unterschätzt haben). In Anbetracht der Tatsache, dass die Fragen des Selbstberichtes mit der Beurteilung des Kokainfilms in den Vordergrund gestellt wurden, wurde eine differenziertere Untersuchung der Auswirkungen jedes Films durchgeführt, z. B. einer, der den Verstärkungswert von Kokain gegenüber dem von Sex widerspiegelt (wie in einer erzwungenen Wahl) zwischen welchem ​​Film, Sex oder Kokain, um weiter zu sehen), haben möglicherweise Verhaltensindizes ergeben, die die Gehirnaktivierungen besser widerspiegelten. Eine alternative Interpretation kann die scheinbare Dissoziation als Hinweis auf eine "normale", bewusste (dh verbalisierbare) Wertschätzung des sexuellen Materials akzeptieren, aber auf eine beeinträchtigte neurologische Fähigkeit, diese zu genießen, mit der Implikation, dass dies eine "Eigenschaft oder ein Zustand" ist Jahre Drogenkonsum.

Schlussfolgerungen