Erotische Reizverarbeitung unter Amisulprid und Reboxetin: Eine Placebo-kontrollierte fMRI-Studie an gesunden Probanden (2014)

Int J Neuropsychopharmacol. 2014 Oktober 31;18 (2). pii: pyu004. doi: 10.1093 / ijnp / pyu004.

Graf H¹, Wiegers M², Metzger CD², Walter M², Grön G², Abler B².

Abstrakt

HINTERGRUND:

Eine Beeinträchtigung der sexuellen Funktion wird zunehmend als Nebenwirkung einer psychopharmakologischen Behandlung erkannt. Die zugrunde liegenden Wirkmechanismen der verschiedenen Drogen auf die sexuelle Verarbeitung müssen jedoch noch untersucht werden. Mithilfe der funktionellen Magnetresonanztomographie haben wir zuvor die Auswirkungen von serotonergen (Paroxetin) und dopaminergen (Bupropion) Antidepressiva auf die sexuelle Funktion untersucht (Abler et al., 2011). Hier untersuchten wir den Einfluss von noradrenergen und antidopaminergen Medikamenten auf neuronale Korrelate der visuellen sexuellen Stimulation in einer neuen Stichprobe von Probanden.

METHODEN:

Neunzehn gesunde heterosexuelle Männer (Durchschnittsalter 24 Jahre, SD 3.1) wurden unter subchronischer Einnahme (7 Tage) des Noradrenergikums Reboxetin (4 mg / d), des Antidopaminergikums Amisulprid (200mg / d) und Placebo eingeschlossen und mit funktionellen Substanzen untersucht Magnetresonanztomographie in einem randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Innersubjektdesign während einer etablierten erotischen Videoclipaufgabe. Die subjektive sexuelle Funktionsfähigkeit wurde unter Verwendung des Massachusetts General Hospital-Sexual Functioning Questionnaire bewertet.

ERGEBNISSE:

Im Vergleich zu Placebo wurde die subjektive sexuelle Funktion unter Reboxetin zusammen mit einer verminderten neuronalen Aktivierung innerhalb des Schwanzkerns abgeschwächt. Veränderte neuronale Aktivierungen korrelierten mit vermindertem sexuellen Interesse. Unter Amisulprid blieben neuronale Aktivierungen und subjektive sexuelle Funktionen unverändert.

FAZIT:

In Übereinstimmung mit früheren Interpretationen der Rolle des Caudatkernes im Kontext der primären Belohnungsverarbeitung kann eine abgeschwächte Caudataktivierung nachteilige Auswirkungen auf Motivationsaspekte der erotischen Reizverarbeitung unter noradrenergen Wirkstoffen widerspiegeln.

KEYWORDS:

Amisulprid; erotische Reizverarbeitung; fMRI; beeinträchtigte sexuelle Funktion; Reboxetin

Einleitung

Eine Beeinträchtigung der sexuellen Funktionsfähigkeit wird zunehmend als Nebenwirkung von psychopharmakologischen Behandlungen anerkannt, die die Lebensqualität und die Einhaltung von Behandlungsplänen beeinträchtigen (Taylor et al., 2005; Park et al., 2012; Baldwin et al., 2013; La Torre et al., 2013) mit wachsendem Interesse an den zugrunde liegenden Mechanismen. Da sexuelle Dysfunktion an und für sich auch ein häufiges Symptom für psychiatrische Störungen wie schwere Depressionen ist, sind rein behandlungsbedingte Auswirkungen bei betroffenen Patienten schwer zu untersuchen (Baldwin und Mayers, 2003), die die Untersuchung von Behandlungseffekten bei gesunden Kontrollpersonen erfordern (Graf et al., 2014).

Intakte sexuelle Funktionen beruhen auf einem komplexen Zusammenspiel von Gehirn- und Wirbelsäulenzentren sowie hormonellen, peripheren und autonomen Funktionen. Der Einfluss verschiedener Neurotransmitter und pharmakologischer Prinzipien auf diese Wechselwirkungen ist noch weitgehend unklar. Die neuronalen Korrelate der sexuellen Stimulation bei gesunden Probanden haben wir bereits unter subchronischer Behandlung (7-Tage) mit dem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), Paroxetin und mit Bupropion, einem selektiven Dopamin und Noradrenalin ( NA) Wiederaufnahmehemmer. Wir haben gezeigt, dass subjektiv beeinträchtigte sexuelle Funktionen im Rahmen des SSRI mit einer verminderten neuronalen Aktivierung in limbischen und belohnungsbezogenen Hirnregionen einhergingen (Abler et al., 2011), möglicherweise im Zusammenhang mit verstärkten Wechselwirkungen zwischen dem orbitofrontalen Kortex und dem ventralen Striatum (Abler et al., 2012). Wie aus klinischen Beobachtungen zu erwarten (Coleman et al., 2001; Taylor et al., 2013) war eine Beeinträchtigung der Sexualfunktion unter Bupropion nicht erkennbar, was zu einer noch stärkeren neuronalen Aktivierung innerhalb der Hirnregionen führte, die mit der Verarbeitung hervorstechender und emotionaler Reize (dh sublentikulärer verlängerter Amygdala) in Zusammenhang standen. Während diese gegensätzlichen Wirkungen von SSRI- und Dopamin- sowie NA-Wiederaufnahmehemmer-Behandlungen für eine direkte erotische Stimulation gezeigt wurden, war eine verminderte Aktivierung innerhalb der fronto-parietalen und cingulo-opercularen Aufmerksamkeitsnetze sowohl für Bupropion als auch für Paroxetin während der Erwartungsperioden vor erotischen Bildstimuli offensichtlich (Graf et al., 2013). So zeigten serotonerge und noradrenerge / dopaminerge Medikamente in Abhängigkeit von den untersuchten Aspekten der erotischen Reizverarbeitung unterschiedliche und übereinstimmende Wirkungen. Im Einklang mit früheren Hypothesen (Pessiglioneet al., 2006) wurde die dopaminerge Komponente von Bupropion für die verstärkte Aktivierung bei direkter visueller erotischer Stimulation verantwortlich gemacht (Abler et al., 2011), und die noradrenerge Komponente wurde interpretiert, um die Auswirkungen auf die Erwartung einer erotischen Stimulation zu vermitteln (Graf et al., 2013). Ergänzend zu unserer vorherigen Untersuchung mit einer neuen Stichprobe von Probanden beabsichtigten wir, die neuronalen Wirkungen monoaminerger Arzneimittel weiter zu entwirren, indem wir nun eine selektive noradrenerge und eine antidopaminerge Behandlung anwendeten.

Der selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI), Reboxetin, ist ein Antidepressivum mit hoher Selektivität für den Noradrenalintransporter und relativ geringer Affinität für die Serotonintransporter-, Monoamin-, Histamin- und Acetylcholinrezeptoren (Hajos et al., 2004). Daher ist es ein gut geeignetes Vehikel, um den Einfluss von NA auf neuronale Korrelate der sexuellen Stimulation zu untersuchen. Bei Patienten wurden bereits Auswirkungen von Reboxetin auf einige Aspekte der sexuellen Funktionsweise berichtet (Clayton et al., 2003b), mit weniger nachteiligen Auswirkungen im Vergleich zu SSRIs (Whiskey und Taylor, 2013), insbesondere in Bezug auf sexuelle Befriedigung, die Fähigkeit, sexuell erregt zu werden (Baldwin et al., 2006) und Orgasmus (Langworth et al., 2006). In Übereinstimmung mit den Fallberichten (O'Flynn und Michael, 2000; Haberfellner, 2002; Sivrioglu et al., 2007), die Fachinformation des Produkts berichtet über ein allgemein erhöhtes Risiko, sexuelle Nebenwirkungen in Bezug auf erektile Dysfunktion und verlängerte / verzögerte und schmerzhafte Ejakulation für bis zu 10% der behandelten Fälle zu entwickeln, mit einer erhöhten Rate solcher Nebenwirkungen bei höheren Dosierungen bei depressiven Patienten Patienten (Tanum, 2000).

Das atypische Antipsychotikum Amisulprid weist eine hohe und selektive Affinität zu postsynaptischem D auf₂ und D₃ Rezeptoren (Perrault et al., 1997; Castelli et al., 2001; Hartter et al., 2003). Die häufigste Hypothese zur Erklärung sexueller Funktionsstörungen unter Antipsychotika (vgl La Torre et al., 2013 zur Überprüfung) ist die Blockade von Dopamin D₂ Rezeptoren (Haddad und Sharma, 2007) im tuberoinfundibulären Signalweg mit sekundärem Anstieg des Prolaktinspiegels (Park et al., 2012). Dementsprechend erwarteten wir eine verminderte Aktivierung dopaminerger neuronaler Korrelate der sexuellen Stimulation, insbesondere unter diesem speziellen Medikament.

Die Untersuchung der neuronalen Korrelate der Verarbeitung sexueller Reize unter noradrenergen (Reboxetin) und antidopaminergen (Amisulprid) Medikamenten bei gesunden Probanden sollte die Ergebnisse unserer früheren Untersuchungen zu den neuronalen Auswirkungen serotonerger und dopaminerger Prinzipien auf die sexuelle Funktionsweise ergänzen (Abler et al., 2011) und die monoaminergen Mechanismen in Bezug auf die sexuelle Funktionsweise und die Reizverarbeitung in einer neuen Stichprobe gesunder Männer weiter zu charakterisieren.

Material und Methoden

Teilnehmer

Wir untersuchten gesunde, heterosexuelle, männliche und rechtshändige 20-Probanden unter subchronischer Medikation mit Amisulprid (AMS), Reboxetin (REB) und Placebo (PLA) in einer randomisierten, ausgeglichenen Reihenfolge. Der Ausschluss eines 1-Probanden von der weiteren Analyse aufgrund einer zerebralen Pathologie (gliotische Läsionen) führte zu einer endgültigen Stichprobe von 19-Teilnehmern (Durchschnittsalter 24.0 Jahre, SD 3.1; Bereich 20 – 32). Die Teilnehmer wurden durch persönliche Mitteilung oder schriftliche Werbung auf dem Campus der Universität Ulm eingestellt. Vor der Studie erhielt jeder Teilnehmer eine vollständige medizinische Bewertung, einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung und eines strukturierten klinischen Interviews für psychiatrische Störungen der DSM-IV-Achse I. Teilnehmer mit einer aktuellen oder früheren psychiatrischen Störung, die in der psychiatrischen Untersuchung mit offenen Fragen eines der Studienärzte (HG oder BA) oder mit Symptomen, die in einem der DSM-IV Axis I Psychiatric Disorders-Module als „vorhanden“ oder „Unterschwelle“ kodiert sind, beobachtet wurden wäre von der Studie ausgeschlossen worden. Laborbluttests und Elektrokardiogramme wurden durchgeführt, um eine Nieren-, Leber- oder Herzpathologie auszuschließen. Weitere Ausschlusskriterien waren schwerwiegende Allgemeinerkrankungen, aktuelle oder frühere neurologische Erkrankungen, relevante sexuelle Grundfunktionsstörungen oder sexuelle Störungen, der Konsum illegaler Drogen und übermäßiger Konsum von Koffein oder Alkohol. Bei der Rekrutierung wurden depressive Grundsymptome anhand der deutschen Fassung bewertet (Hautzinger und Bailer, 1993) des Zentrums für Epidemiologische Studien Depressionsskala (Radloff, 1977). Der Fragebogen zur sexuellen Funktionsweise des Massachusetts General Hospital (MGH-SFQ; Labbate und Lare, 2001) wurde verabreicht, um das sexuelle Grundinteresse, die sexuelle Erregung, die Fähigkeit, einen Orgasmus zu erreichen, die Fähigkeit, eine Erektion zu erreichen und aufrechtzuerhalten, und die sexuelle Gesamtzufriedenheit vor der Studie zu bewerten. Dem Studienprotokoll zufolge wurde der Fragebogen dahingehend geändert, dass Änderungen der subjektiven sexuellen Funktionsweise nur in der letzten Woche der Medikation bewertet wurden (Abler et al., 2011). Bei der Einbeziehung wurde den Probanden eine Gesamtbewertung dieses speziellen Fragebogens zu 10 (Mittelwert 10.7; SD 1.7) vorgelegt, die auf eine unbeeinträchtigte subjektive sexuelle Funktionsweise hinweist.

Die Studie wurde von der örtlichen Ethikkommission der Universität Ulm genehmigt, und alle Teilnehmer gaben eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß der Erklärung von Helsinki ab.

Studiendesign und -verfahren

Innerhalb eines randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Crossover-Designs innerhalb eines Probanden erhielten die Probanden 200mg AMS (100mg zweimal pro Tag), 4mg REB (2mg zweimal pro Tag) und PLA (zweimal pro Tag) für jeweils 7 Tage. getrennt durch eine Auswaschphase von mindestens 2 Wochen. Wie bei unserem vorherigen Studienprotokoll (Abler et al., 2011) wurde diese neue Probandenprobe zu verschiedenen 3-Anlässen untersucht, und die fMRI-Scans fanden am siebten Tag der Medikation, 2 Stunden nach Einnahme der letzten Kapsel, statt. Die Probanden wurden gebeten, parallel zur Studienmedikation und insbesondere für 3-Tage vor der fMRT auf Alkohol zu verzichten. Sie wurden auch gebeten, am Tag der Scans auf Kaffee zu verzichten. Um die Exposition und Einhaltung des Arzneimittels zu gewährleisten, wurden nach jedem Scan (ca. 3 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels) Blutproben entnommen und nach Abschluss der gesamten Studie analysiert. Der durchschnittliche Plasma-Amisulprid-Spiegel betrug 137.7ng / ml (SD 54.8) und der durchschnittliche Plasma-Reboxetin-Spiegel betrug 75.7ng / ml (SD 28.9). Blutspiegel innerhalb des erwarteten Bereichs wurden bei jedem der 19-Probanden für beide Medikamente festgestellt, was darauf hinweist, dass die Einhaltung der Medikamenteneinnahme bei allen Probanden konsistent war.

Zusätzliche Fragebögen

Die sexuelle Funktion während der letzten Woche mit Medikamenten- oder Placebo-Einnahme wurde nach jedem Scan mit dem MGH-SFQ bewertet. Der MGH-SFQ besteht aus 5 Fragen mit Bewertungen von 1 bis 6. Die kumulativen Bewertungen reichen von 5 (Minimalwert: Verbesserung der sexuellen Funktion) über 10 (sexuelle Funktion unverändert im Vergleich zur normalen) bis 30 (maximaler Wert: sexuelle Funktion im Vergleich deutlich beeinträchtigt) mit normal). Bewertungen von <2 für einzelne Fragen oder eine kumulative Bewertung> 10 weisen auf eine subjektiv beeinträchtigte sexuelle Funktion hin (Einzelheiten siehe Labbate et al., 2001; Abler et al., 2011). Die Nebenwirkungen von Medikamenten wurden von einem der Studienärzte (HG oder BA) in einem medizinischen Interview mit offenen Fragen und einem strukturierten Teil (UKU-Nebenwirkungsskala) bewertet. Lingjaerde et al., 1987) bei jeder Sitzung. Die sedativen Wirkungen des Medikaments wurden mit der Stanford Sleepiness Scale (SSS; Hodes et al., 1973). Zur Analyse der Fragebogenergebnisse wurden Varianzanalyse (ANOVA) und post-hoc-Newman-Keuls-Tests mit wiederholten Messungen berechnet.

fMRI-Stimuli

Erotische und neutrale Videoclips wurden für eine längere visuelle Stimulation innerhalb eines Standardblockdesigns wie in unserem vorherigen Experiment verwendet (Abler et al., 2011). Erotische Videoclips wurden aus kommerziellen Erwachsenenfilmen extrahiert und die sexuelle Interaktion (Streicheln, Oralsex, Vaginalverkehr) zwischen 1-Männern und 1- oder 2-Frauen dargestellt. Neutrale Videoclips zeigten Männer und Frauen in emotional neutralen, nichterotischen Interaktionen. Erotische und neutrale Reize wurden auf die Farbe, die Anzahl und das Geschlecht der interagierenden Personen, die Interaktionsdauer und die Frage abgestimmt, ob die abgebildeten Personen bekleidet oder nackt waren. Neun Videoclips von jeder der 2-Bedingungen wurden für 20-Sekunden dargestellt, getrennt durch eine 20-Sekunden-Fixierungsperiode, was zu einer Gesamtparadigmenlänge von 720-Sekunden führte. Videoclips wurden von Magnetresonanz-kompatiblen Videobrillen in einer pseudozufälligen Reihenfolge mit maximal 2 aufeinanderfolgenden Clips derselben Bedingung präsentiert. Die Reihenfolge der gleichen Videosegmente wurde themen- und medikamentenübergreifend ausgeglichen.

fMRI-Akquisition

T1-anatomische Volumenbilder (1x1x1-mm-Voxel) und funktionelle Magnetresonanzbilder wurden unter Verwendung eines 3T-Nur-Kopf-Magnetresonanz-Bildgebungssystems (Siemens Magnetom Allegra, Erlangen, Deutschland) aufgenommen. 64 Transversalschnitte wurden mit einer Bildgröße von 64 × 192 Pixel und einem Sichtfeld von 3 mm aufgenommen. Die Scheibendicke betrug 0.75 mm mit einem Spalt von 3 mm, was zu einer Voxelgröße von 3 × 3.75 × XNUMX mm führte.

Die Schnitte wurden steiler als die bikommissurale Linie in einem Winkel von –15 ° zwischen transversalen und koronalen Ebenen ausgerichtet, um das Risiko einer Anfälligkeit für basale Strukturen des Gehirns einschließlich interessierender subkortikaler Regionen (Amygdala, Basalganglien und untere präfrontale Regionen) zu minimieren. Aufgrund der verringerten Anzahl von Schnitten als Folge der relativ kurzen Wiederholungszeit (TR) von 1.5-Sekunden gab es keine vollständige Gehirnabdeckung. Funktionsbilder wurden unter Verwendung von T2 * -empfindlichen Gradientenecho-Echoplanar-Bildgebungsmessungen zur Messung von Änderungen des BOLD-Kontrasts aufgenommen. Beim Betrachten von Videoclips mit einer TR von 487 Millisekunden (TE 1500 Millisekunden, Flipwinkel 35 °) wurden insgesamt 90-Volumina erhalten. Die ersten 7-Bilder wurden erfasst, um T1-Sättigungseffekte zu ermöglichen, und später verworfen. Zwei zusätzliche Bilderfassungen zu Beginn jeder Sequenz, die nicht auf der Festplatte gespeichert wurden, werden zur T1-Ausgleichszeit (3 Sekunden) hinzugefügt. Am Ende des Scannens wurde ein hochauflösendes T1-gewichtetes Strukturbild erhalten, indem eine durch Magnetisierung hergestellte schnelle Akquisitionsgradientenechosequenz (TR = 2300 Millisekunden, TE = 3.93 Millisekunden, Inversionszeit = 1100 Millisekunden, Flipwinkel = 12 °, FoV) verabreicht wurde = 256mm, Matrixgröße: 256 x 256, Voxelvolumen = 1mm³Schnittorientierung: sagittal; Scan-Zeit = 517 Sekunden).

fMRI-Analyse

Bildvorverarbeitung und statistische Analysen wurden unter Verwendung von Statistical Parametric Mapping (Wellcome Department, London, UK) mit einem Zufallseffektmodell für Gruppenanalysen durchgeführt. Die Daten jeder Sitzung wurden vorverarbeitet, einschließlich Slice-Timing, Neuausrichtung und Normalisierung in eine Standardvorlage (Montreal Neurological Institute) mit einer räumlichen Auflösung von 2x2x2mm³. Die Glättung wurde mit einem isotropen 8-mm-FWHM-Gaußkern durchgeführt. Intrinsische Autokorrelationen wurden durch AR (1) berücksichtigt, und Niederfrequenzdriften wurden durch Hochpassfilterung entfernt.

Analog zu Abler et al. (2011)Für jedes Subjekt wurden Analysen der ersten Ebene durchgeführt. Gemäß dem allgemeinen linearen Modell haben wir 2 Regressoren definiert, um jede der beiden Arten von Videostimuli (erotisch, nichterotisch) zu analysieren. Videoblöcke wurden als zeitlich verlängerte Ereignisse von 2 Sekunden modelliert und mit der hämodynamischen Antwortfunktion verknüpft. Die 20 Neuausrichtungsparameter, die die Restbewegung modellieren, wurden ebenfalls in die einzelnen Modelle aufgenommen. Keine der Zeitreihen enthielt Bewegungen von 6 mm oder mehr in eine Richtung oder Rotationen von> 1 Grad zwischen aufeinanderfolgenden Volumina. Die einzelnen Kontrastbilder für erotische und nichterotische Zustände wurden dann in eine Gruppenanalyse der zweiten Ebene unter Verwendung eines ANOVA-Modells mit dem Zustand (erotisch / nichterotisch) als erstem Faktor einbezogen. Die Behandlung (PLA / AMS / REB) wurde als zweiter Faktor mit 1 Stufen hinzugefügt, um die signifikanten Wechselwirkungseffekte der Behandlung auf den Kontrast von erotischen zu nichterotischen Stimuli zu testen. Ein dritter Faktor modellierte die subjektbezogene Varianz.

Die Behandlungseffekte wurden analysiert, indem Wechselwirkungen mit 1-Tailed Condition-by-Treatment berechnet wurden, um den 1-Wirkstoff und den 1-Aktivzustand gegenüber dem 1-Placebo und dem 1-Kontrollzustand (erotisch, nichterotisch; Placebo, Verum) zu berücksichtigen. Unter Berücksichtigung der Einseitigkeit der t-Kontraste wurden Effekte ab einer statistischen Schwelle von als signifikant angesehen P<0.0025, unkorrigiert auf Voxelebene und einer Clusterausdehnung von mindestens 419 zusammenhängend signifikanten Voxeln entsprechend einer Ebene von P<0.05, familienweiser Fehler (FWE) auf Clusterebene korrigiert.

Um signifikante Korrelationen zwischen fMRT-Behandlungseffekten und individueller subjektiver sexueller Funktionsfähigkeit zu untersuchen, haben wir außerdem eine multiple Regressionsanalyse berechnet, bei der jede der 5 MHG-SFQ-Subskalen in die Maske der signifikanten Wechselwirkung zwischen Zustand und Behandlung einbezogen wurde. Die abhängigen Variablen waren die individuellen Parameterschätzungen der Wechselwirkung von Zustand zu Behandlung aus dem Kontrast von Placebo zu Reboxetin. Regressoren waren die Differenzwerte der einzelnen Personen zwischen Placebo und Reboxetin für jede der 5-Subskalen. Einseitige t-Kontraste wurden verwendet, um auf signifikante Regressionseffekte zu testen. Die Auswirkungen wurden auf einer Ebene von als signifikant angesehen P<0.0025 auf Voxelebene und eine Clusterausdehnung von mindestens 16 zusammenhängend signifikanten In-Mask-Voxeln, entsprechend einer Ebene von P<0.05, FWE auf Clusterebene korrigiert.

Die Ergebnisse

Fragebögen

Ein durchschnittliches Depressionsskala-Ergebnis des Zentrums für epidemiologische Studien von 8.0 (SD 6.04) zeigte bei den Teilnehmern keine relevanten depressiven Symptome an.

Die nach der UKU-Nebenwirkungsskala ermittelten Nebenwirkungen traten bei folgenden Variablen nicht auf: erhöhte Schlafdauer, erhöhte Traumaktivität, Dystonie, Rigidität, Hypokinesie / Akinesie, Hyperkinesielogik, Tremor, Akathisie, epileptische Anfälle, Parästhesien, erhöhter Speichelfluss, Durchfall, Miktionsstörungen, Polyurie / Polydipsie, orthostatischer Schwindel, Herzklopfen / Tachykardie, erhöhte Schweißneigung, Hautausschlag, Juckreiz, Lichtempfindlichkeit, erhöhte Pigmentierung, Gewichtszunahme, Gewichtsverlust, Galaktorrhoe und Gynäkomastie. Mindestens ein Hinweis auf eine Nebenwirkung bei beiden Arzneimitteln wurde für die folgenden Punkte gegeben, während die Unterschiede zwischen den Behandlungen nicht signifikant waren: Konzentrationsschwierigkeiten (F (2,36) = 0.55; P= 0.582), Asthenie / Mattigkeit / erhöhte Ermüdbarkeit (F (2,36) = 2.15; P= 0.131), Schläfrigkeit / Sedierung (F (2,36) = 1.61; P= 0.214), fehlerhafter Speicher (F (2,36) = 1.00; P= 0.378), Depression (F (2,36) = 1.31; P= 0.283), emotionale Gleichgültigkeit (F (2,36) = 1.18; P= 0.320), Akkommodationsstörungen (F (2,36) = 0.19; P= 0.827), Übelkeit / Erbrechen (F (2,36) = 0.24; P= 0.788), Verstopfung (F2,36) = 0.08; P= 0.924) und (Spannungs) Kopfschmerz (F2,36) = 0.12; P= 0.888). Signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungen wurden für die 3-Nebenwirkungen beobachtet: reduzierter Speichelfluss (F (2,36) = 4.58; P= 0.017), innere Unruhe (F (2,36) = 3.71; P= 0.034) und reduzierte Schlafdauer (F (2,36) = 6.87; P= 0.003). Post-hoc-Tests ergaben einen verminderten Speichelfluss unter Reboxetin (REB) im Vergleich zu Placebo (P= 0.033) und Amisulprid (P= 0.013), während sich Amisulprid (AMS) nicht von Placebo unterschied (P> 0.05). Auch bei REB waren innere Unruhen im Vergleich zu AMS deutlicher (P= 0.032) aber nicht relativ zu Placebo (P= 0.067); Auch hier unterschieden sich AMS und Placebo nicht (P> 0.05). Unter REB wurde im Vergleich zu Placebo eine verkürzte Schlafdauer berichtet (P= 0.006) und AMS (P= 0.004), wohingegen sich die Schlafdauer unter AMS im Vergleich zu Placebo nicht signifikant unterschied (P> 0.05). In diesem Zusammenhang ist anzumerken, dass eine ANOVA für wiederholte Messungen unmittelbar nach dem fMRI-Scannen keinen signifikanten Behandlungseffekt auf die Sedierung oder Schläfrigkeit zeigte (SSS; F (2,36) = 1.47; P= 0.244; Details siehe Tabelle S1).

Die durchschnittliche Gesamtpunktzahl im MHG-SFQ bei der Einschreibung betrug 10.7 (SD 1.70) und 11.7 (SD 2.50) unter Placebo. Paar-t-Tests ergaben keinen signifikanten Unterschied zwischen Placebo- und Einschreibungswerten (t (18) = - 1.55; P= 0.138) und MGH-SFQ-Daten bei der Einschreibung wurden nicht weiter berücksichtigt. Die Behandlungseffekte auf die Summenscores im MHG-SFQ waren signifikant (F (2,36) = 8.10; P= 0.001). Post-hoc-Tests (Newman Keuls) bestätigten eine stärkere Beeinträchtigung der sexuellen Funktionen unter der SNRI-Reboxetin-Therapie im Vergleich zu beiden Placebo-Tests (P= 0.002) und Amisulprid (P= 0.003). Die sexuelle Funktionsfähigkeit unter dem Antidopamin-Wirkstoff Amisulprid unterschied sich nicht von der unter Placebo (P= 0.850). Unter Berücksichtigung der verschiedenen Subskalen (Tabelle 1), Reboxetin hatte nachteilige Auswirkungen auf die sexuelle Erregung, den Orgasmus und die Fähigkeit, eine Erektion zu erreichen / aufrechtzuerhalten, entweder in Bezug auf Placebo oder Amisulprid. Eine verminderte sexuelle Zufriedenheit wurde auch unter Reboxetin im Vergleich zu Amisulprid beobachtet, jedoch nicht im Vergleich zu Placebo. Vergleiche zwischen Amisulprid und Placebo ergaben keine signifikanten Unterschiede in einer der Subskalen (Abbildung 1A-B).

Ergebnisse der ANOVA mit dem Faktor „Behandlung“ (Reboxetin / Amisulprid / Placebo) zu gruppengemittelten Ratings für jede Subskala des MGH-SFQ.

Abbildung 1.

A, Mittlere Gesamtpunktzahl (SD) im Fragebogen zur sexuellen Funktionsweise des Massachusetts General Hospital (MGH-SFQ). Insgesamt war die subjektive sexuelle Funktionsfähigkeit signifikant (P<0.05) unter Reboxetin im Vergleich zu Placebo und Amisulprid beeinträchtigt. Sexuell ...

fMRI Ergebnisse

Haupteffekte

Wiederholung früherer Ergebnisse (Abler et al., 2011), zeigten die Haupteffekte der erotischen visuellen Stimulation unter Placebo (erotische minus nichterotische Videoclips) in der vorliegenden Stichprobe signifikant (P<0.05 FWE-Cluster-Level korrigiert) erhöhte neurale Aktivierungen im oberen und unteren Gyrus temporalis, im mittleren Gyrus occipitalis, im unteren parietalen Läppchen, im unteren Gyrus frontalis, im präzentralen Gyrus, in der Insula, im Hippocampus, im Mittelhirn (bestehend aus Teilen der Substantia nigra), im Putamen und Caudatkern.

Behandlungseffekte

Für einen Cluster, der den rechten Caudatkern sowie Teile des rechten anterioren Putamens und des Lentiforme-Kerns umfasste, wurden signifikante Condition-by-Treatment-Wechselwirkungen gefunden. Post - hoc - Tests bestätigten, dass diese Effekte im Vergleich zu Placebo mit abgeschwächten neuronalen Aktivierungen unter Reboxetin zusammenhängen (siehe Tabelle 2; Abbildung 2A-B). Der invertierte t-Kontrast-Test auf erhöhte neuronale Aktivierung unter Reboxetin gegen Placebo ergab keine signifikanten Effekte. Darüber hinaus wurden keine signifikanten Ergebnisse erzielt, wenn Placebo gegen Amisulprid oder Amisulprid gegen Reboxetin verglichen wurde, selbst bei einer milderen statistischen Schwelle von P<0.025 und ohne Clusterkorrekturen.

Signifikante Wechselwirkung von Behandlung zu Zustand bei Kontrastierung von Placebo-Minus-Reboxetin für den Kontrast der nicht-erotischen Erotik-Minus-Stimulation (ANOVA; P <0.0025, auf Voxelebene nicht korrigiert und ein Cluster-Ausmaß von mindestens 419 zusammenhängend ...

Abbildung 2.

A: Signifikante Placebo-durch-Reboxetin-Wechselwirkung im rechten Caudatkern, dargestellt in sagittalen und transversalen Schnitten am Peak-Voxel (P<0.0025, unkorrigiert auf Voxelebene und Clusterausdehnung von mindestens 419 zusammenhängend signifikant ...

Korrelationsanalysen

Eine multiple Regressionsanalyse wurde durchgeführt, um die Beziehung zwischen subjektiv erlebten Veränderungen der sexuellen Funktion und differentiellen fMRI-Aktivierungen unter dem SNRI-Reboxetin und Placebo zu testen. Wir fanden eine signifikante partielle Korrelation im ventralen Teil des rechten Caudatkernes (mittlerer partieller Korrelationskoeffizient) r= 0.709, P = 0.05 FWE auf Clusterebene korrigiert; Anzahl der Voxel: 22; Spitzen-Z-Wert: 3.10; x, y, z = 10, 22, 4), wobei die MGH-SFQ-Subskala „sexuelles Interesse“ anzeigt, dass eine verminderte neuronale Aktivierung mit einem verminderten sexuellen Interesse einherging (Figure 3). Keine der anderen MGH-SFQ-Subskalen korrelierte signifikant mit fMRI-Aktivierungsunterschieden.

Abbildung 3.

Ergebnisse der multiplen Regressionsanalyse von fMRI-Daten und MGH-SFQ-Subskalen als Regressoren innerhalb einer Maske aus den Voxeln mit einer signifikanten Placebo-durch-Reboxetin-Wechselwirkung (tatsächliche Clustergröße: 565). Eine signifikante Korrelation (mittlere partielle Korrelation ...

Diskussion

Erweiterung unserer bisherigen Untersuchung (Abler et al., 2011) zu neuronalen Korrelaten der sexuellen Stimulation unter serotonergen und dopaminergen Medikamenten. In der vorliegenden Studie wurde die Wirkung von noradrenergen und antidopaminergen Medikamenten in einer neuen Probandenstichprobe untersucht. Im Rahmen eines doppelblinden, placebokontrollierten Crossover-Designs untersuchten wir gesunde männliche 19-Probanden anhand eines etablierten erotischen Videoclips unter Verabreichung des Noradrenergikums Reboxetin, des Antidopaminergen Amisulprid, und Placebo. Reboxetin reduzierte die subjektive Bewertung der sexuellen Funktion im Vergleich zu Placebo und Amisulprid, wohingegen sich die Bewertung der sexuellen Funktion unter Amisulprid nicht änderte. Insbesondere die sexuelle Erregung und die Fähigkeit, einen Orgasmus zu erreichen und eine Erektion zu erreichen und aufrechtzuerhalten, waren unter Reboxetin im Vergleich zu Placebo und Amisulprid beeinträchtigt.

fMRT während der erotischen Stimulation wiederholte signifikante Aktivierungen von Hirnregionen, die bereits in früheren Studien berichtet wurden (Redoute et al., 2000; Park et al., 2001; Arnow et al., 2002; Walter et al., 2008; Metzger et al., 2010; Abler et al., 2011; Georgiadis und Kringelbach, 2012), was die Zuverlässigkeit der funktionalen Herausforderung unterstützt. Signifikante Wechselwirkungen von Behandlung zu Zustand betrafen ausschließlich Reboxetin (SNRI) im Hinblick auf eine verminderte Aktivierung des rechten Caudatkernes im Vergleich zu Placebo und Amisulprid. Darüber hinaus korrelierten Aktivierungsänderungen im ventralen Teil des Caudatkernes mit Änderungen der subjektiven Bewertungen von sexuellem Interesse. Zusammen mit unveränderten Verhaltensdaten wurden für AMS im Vergleich zu PLA keine signifikanten Behandlungseffekte auf die neurale Aktivierung bei erotischer Stimulation beobachtet.

Angesichts der Rolle von Dopamin bei der Verarbeitung sexueller Reize (Abler et al., 2011; Oei et al., 2012) und die antidopaminergen Eigenschaften (Castelli et al., 2001; Assem-Hilger und Kasper, 2005) von Amisulprid waren stärkere Auswirkungen zu erwarten als beobachtet (Abbildung 2B). Dieses Fehlen größerer Wirkungen kann höchstwahrscheinlich mit dosisabhängigen pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels einhergehen (Andrade, 2013). Antipsychotische Wirkungen von Amisulprid wurden für hohe Dosierungen von etwa 400 bis 600mg / d berichtet, was zu einer zuverlässigen D führte₂ Rezeptorbelegung (Perrault et al., 1997). Berichte deuten jedoch auf eine antidepressive Wirksamkeit bei niedrigeren Dosierungen von 50 bis 200mg / d (wie in unserer Studie verwendet) durch Blockierung von präsynaptischen Dopamin-Autorezeptoren hin (Perrault et al., 1997; Smeraldi, 1998; Montgomery, 2002). Diese milden prodopaminergen Wirkungen können für das Fehlen einer beeinträchtigten sexuellen Funktion in unserer Probe verantwortlich sein. Als weitere mögliche Erklärung könnte die derzeitige Dosierung von Amisulprid nicht ausreichend erhöhte Plasma-Prolaktinspiegel aufweisen, die üblicherweise mit Amisulprid-bedingten sexuellen Funktionsstörungen zusammenhängen (Hartter et al., 2003) und können ihre Wirkung eher über periphere als über zentrale dopaminerge Pfade ausüben.

Da der noradrenerge Wirkstoff Reboxetin in Bezug auf sexuelle Funktionsstörungen im Zusammenhang mit antidepressiven Medikamenten als günstig eingestuft wurde (Clayton und Zajecka, 2003a; Baldwin et al., 2006), wir haben eher weniger schädliche Wirkungen dieses Arzneimittels erwartet als beobachtet. Frühere Berichte über einen längeren Orgasmus (Haberfellner, 2002), erektile Dysfunktion und spontane Ejakulation (O'Flynn et al., 2000; Sivrioglu et al., 2007) sowie Anorgasmie (Langworth et al., 2006) unter Reboxetin stimmen mit den vorliegenden Ergebnissen überein. Unter der Annahme einer umgekehrten U-Kurven-Beziehung kann eine Zunahme der noradrenergen Neurotransmission über das Optimum eines bereits ausgeglichenen, gesunden NA-Systems hinaus zu einer Abnahme der sexuellen Funktion führen, ähnlich wie bei früheren Ergebnissen, bei denen eine NA-Überstimulation die kognitive Funktion bei gesunden Probanden negativ beeinflusste (Graf et al., 2011).

Funktionell waren signifikante Behandlungseffekte auf neuronale Aktivierungen auf den rechten Caudatkern mit abgeschwächten neuronalen Aktivierungen unter dem SNRI-Reboxetin im Vergleich zu Placebo oder Amisulprid beschränkt. Die Aktivierung des Nucleus caudatus war konsequent an Aspekten des Sozialverhaltens, der romantischen Liebe und der erotischen Reizverarbeitung beteiligt (Redoute et al., 2000; Bartels und Zeki, 2004; Aronet al., 2005; Walter et al., 2008) mit einer Lateralisierung nach rechts wie in unserer Studie (Aronet al., 2005; Walter et al., 2008). Darüber hinaus wurden in früheren Studien Maßnahmen zur Erhöhung der Prallheit und Erektion des Penis mit erhöhten neuronalen Aktivierungen des Schwanzkerns in Verbindung gebracht (Park et al., 2001; Arnow et al., 2002). Während der erotischen Stimulation wurde die Aktivierung des Schwanzkerns mit zielgerichtetem Verhalten und Belohnung in Verbindung gebracht (Arnow et al., 2002). Obwohl Aktivitäten in den ventralsten Bereichen des Striatums, insbesondere im Bereich des Nucleus accumbens, häufig mit der Erwartung und dem Erhalt von Anreizen verbunden sind, wurde kürzlich eine Untersuchung an gesunden Probanden durchgeführt (Miller et al., 2014) könnten die verschiedenen Aspekte der Belohnung gegenüber der Motivationsverarbeitung mit der differenzierten Aktivierung entlang des Caudats in Verbindung bringen. Die Aktivierung der dorsalen Striatalien nahm mit der Motivation zu, während die Aktivierung von mehr ventralen Teilen des Kerns mit der Belohnung zunahm. Daher kann unser Befund einer verminderten Caudat-Aktivierung unter Reboxetin und die Korrelation einer verminderten Aktivierung mit einem verminderten sexuellen Interesse vorwiegend motivierende Aspekte der erotischen Stimulation zum Ausdruck bringen. In Übereinstimmung mit dieser Interpretation ergab eine kürzlich durchgeführte Studie über die Auswirkungen von Reboxetin in ähnlichen Dosierungen und auch bei gesunden Probanden, dass die ventrale Striatalaktivität bei der Verarbeitung von belohnenden Lebensmittelreizen nicht beeinflusst wird (McCabe et al., 2010).

Da das Striatum beim Menschen von noradrenergen Neuronen nicht signifikant innerviert wird (Wallman et al., 2011), abgeschwächte neuronale Aktivierungen innerhalb des Caudats unter dem SNRI spiegeln höchstwahrscheinlich einen indirekten Effekt erhöhter NA-Spiegel wider. Wechselwirkungen zwischen dem Dopamin- und dem NA-System (Guiard et al., 2008) und die hemmende Wirkung von NA auf dopaminerge Neuronen (El Mansari et al., 2010) kann hier eine Erklärung geben.

Einschränkungen

In der vorliegenden Studie wurden nur männliche Probanden untersucht, um Verzerrungen aufgrund hormoneller Schwankungen im Zusammenhang mit dem Menstruationszyklus bei Frauen zu vermeiden (z. B. Abler et al., 2013). Daher können die vorliegenden Ergebnisse nicht einfach auf eine weibliche Probe übertragen werden, was eine zusätzliche Studie erfordern würde, die den hormonellen Zustand explizit kontrolliert. Die verminderte Schlafdauer unter Reboxetin als erwartete Nebenwirkung eines noradrenergen Wirkstoffs könnte ein möglicher Faktor sein, der die Datenerfassung bei einer funktionellen Herausforderung stört. Die Ergebnisse des SSS, die unmittelbar nach dem fMRT-Scan erhalten wurden, zeigten jedoch nicht, dass Schläfrigkeit oder Sedierung eine signifikante Rolle gespielt hätten. Im Vergleich zu subjektiven Einschätzungen bei der Einschreibung beobachteten wir bereits unter Placebo einen geringfügigen, wenn auch unbedeutenden Anstieg der MGH-SFQ-Summenwerte, was darauf hindeuten könnte, dass Informationen über vermutete Nebenwirkungen auch unter Placebo eine gewisse Form von Erwartungseffekten ausgelöst haben könnten. Solche Erwartungseffekte hätten jedoch die Unterschiede zwischen Verum und Placebo opportunistisch beeinflusst, wenn diese Effekte die MGH-SFQ-Bewertung unter Placebo verringert hätten, was zu einem voreingenommenen Anstieg zwischen Verum und Placebo geführt hätte. Die leichte Zunahme der MGH-SFQ-Wertung spricht gegen diese Möglichkeit.

Obwohl die Daten des Fragebogens möglicherweise Aufschluss über subjektive Erfahrungen mit sexuellen Funktionen geben, sollten in zukünftigen Studien zu demselben Thema zusätzlich objektive Messungen von Aspekten der sexuellen Reaktion, z. B. der Penisprellung, berücksichtigt werden. In ähnlicher Weise könnte eine objektive Messung des Alkoholkonsums nützlich sein, um verbale Berichte über die Einhaltung des Studienprotokolls zu ergänzen, insbesondere bei einer Untersuchung an jungen und gesunden Universitätsstudenten. Schließlich könnten weitere Untersuchungen unterschiedliche Dosierungen desselben Arzneimittels in einem Experiment in Betracht ziehen, um dosisabhängige Effekte zu untersuchen, die das Fehlen eines Wechselwirkungseffekts unter der relativ geringen Dosis von Amisulprid erklären könnten.

Zusammenfassung

In einem doppelblinden, placebokontrollierten Crossover-Design untersuchten wir die neuronalen Korrelate der erotischen Reizverarbeitung bei gesunden Probanden unter dem noradrenergen Antidepressivum Reboxetin und dem Dopamin-Antagonisten Amisulprid, um die Arzneimittelwirkungen unabhängig von ansonsten krankheitsbedingten Veränderungen der sexuellen Funktionsweise unter zu untersuchen diese Medikamente. Niedrig dosiertes Amisulprid veränderte die subjektiven Bewertungen der sexuellen Funktionsfähigkeit nicht und dementsprechend blieben neuronale Aktivierungen unberührt, was auf mögliche prodopaminerge Wirkungen bei niedrigen Dosierungen dieses Arzneimittels zurückzuführen sein könnte. Beim noradrenergen Wirkstoff Reboxetin beobachteten wir bei gesunden Probanden eine subjektiv beeinträchtigte sexuelle Funktion, begleitet von abgeschwächten neuronalen Aktivierungen im Schwanzkern, die verminderte Motivationsaspekte der erotischen Reizverarbeitung unter noradrenergen Wirkstoffen widerspiegeln können.

Ergänzungsmaterial

Weitere Informationen zu diesem Papier finden Sie unter http://www.ijnp.oxfordjournals.org/

Interessenserklärung

Alle Autoren erklären, dass es in Bezug auf die beschriebene Arbeit keine konkurrierenden finanziellen Interessen oder Mittel gibt. C. Metzger und M. Walter wurden vom SFB-779 unterstützt.

Anerkennungen

Wir danken Prof. Dr. C. Hiemke und seinen Mitarbeitern an der Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie in Mainz für die Messung des Drogenserumspiegels.

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