Erleichterung des sexuellen Verhaltens und verstärkter Dopamin-Efflux im Nucleus accumbens männlicher Ratten nach D-Amphetamin-induzierter Verhaltenssensibilisierung (1999)

HINWEIS – enthält mehrere Diagramme.

J Neurosci. 1999 Jan 1;19(1):456-63.

Fiorino DF1, Phillips AG.

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Abstrakt

Die durch die wiederholte und intermittierende Verabreichung von Psychostimulanzien wie Kokain und D-Amphetamin verursachte Verhaltenssensibilisierung geht mit einer verbesserten Funktion der limbisch-motorischen Schaltkreise einher, die an der Erzeugung motivierten Verhaltens beteiligt sind. Die vorliegende Mikrodialysestudie untersuchte die Wirkung einer D-Amphetamin-induzierten Sensibilisierung auf den Dopamin (DA)-Ausfluss im Nucleus accumbens (NAC) männlicher Ratten während des Sexualverhaltens. Männliche Ratten erhielten jeden zweiten Tag eine Injektion von D-Amphetamin (1.5 mg/kg, ip) oder Kochsalzlösung, also insgesamt 10 Injektionen. Drei Wochen nach Absetzen der medikamentösen Behandlung wurden Ratten im Rahmen eines Tests, bei dem eine Mikrodialyse durchgeführt wurde, auf ihr Sexualverhalten getestet. Im NAC von D-Amphetamin-sensibilisierten Ratten kam es im Vergleich zu nicht-sensibilisierten Kontrollratten zu einem erhöhten DA-Ausfluss, wenn sich ein empfängliches Weibchen hinter einem Schirm befand (35 vs. 17 %). Sensibilisierte Ratten zeigten ein erleichtertes Sexualverhalten, wenn der Schirm entfernt wurde, was durch eine deutlich kürzere Latenzzeit bis zum Aufsteigen und eine allgemeine Zunahme des Ausmaßes des Kopulationsverhaltens angezeigt wurde. Obwohl es während der Kopulation sowohl bei sensibilisierten als auch bei nicht sensibilisierten Ratten einen signifikanten Anstieg der NAC-DA-Konzentrationen gegenüber dem Ausgangswert gab, gab es während der ersten 10-minütigen Kopulationsprobe einen größeren Anstieg des DA-Ausflusses im NAC sensibilisierter Ratten (60 vs. 37 %). Diese Ergebnisse zeigen, dass eine durch die wiederholte Verabreichung von Psychostimulanzien verursachte Verhaltenssensibilisierung zu einer „Quersensibilisierung“ für ein natürliches Verhalten wie Sex führen kann und dass eine erhöhte NAC-DA-Freisetzung zur Erleichterung appetitanregender und konsumatorischer Aspekte dieses Verhaltens beitragen kann.

Eine frühere Exposition gegenüber Psychostimulanzien wie D-Amphetamin kann zu einer verstärkten Verhaltensreaktion auf die Droge führen, ein Phänomen, das als Verhaltenssensibilisierung bekannt ist. Die Entwicklung und Ausprägung einer Verhaltenssensibilisierung geht mit funktionellen Veränderungen im limbisch-motorischen Schaltkreis einher (Robinson und Berridge, 1993; Self und Nestler, 1995; Pierce und Kalivas, 1997). Dieser Schaltkreis spielt eine wesentliche Rolle beim Ausdruck motivierter oder belohnungsorientierter Verhaltensweisen (Phillips et al., 1991; Kalivas et al., 1993; Robbins und Everitt, 1996). Seit einiger Zeit wird die Hypothese aufgestellt, dass dieselben neuronalen Mechanismen, die die Reaktion auf Suchtmittel, Sexualverhalten und Essverhalten vermitteln, funktionell miteinander verbunden sind (Robinson und Berridge, 1993; Pierce und Kalivas, 1997).

Obwohl der Ausdruck einer Verhaltenssensibilisierung gegenüber Psychostimulanzien das Ergebnis komplexer Veränderungen zu sein scheint, an denen zahlreiche Neurotransmitter und Kerne beteiligt sind, haben viele Studien über eine Funktionssteigerung innerhalb des mesolimbischen Dopaminsystems (DA) berichtet (Robinson und Berridge, 1993; Self und Nestler, 1995; Pierce und Kalivas, 1997). Tatsächlich ist die verstärkte Freisetzung von DA im Nucleus accumbens (NAC), einem Endbereich mesolimbischer dopaminerger Neuronen, einer der konsistentesten Befunde im Zusammenhang mit der langfristigen Ausprägung einer Verhaltenssensibilisierung (Robinson und Becker, 1986; Paulson und Robinson, 1995; Pierce und Kalivas, 1997; aber sieh Kuczenski et al., 1997).

Mesolimbische DA spielt eine wichtige Rolle als Modulator komplexer Belohnungsprozesse, die motivierte Verhaltensweisen wie Trinken, Essen und Sex durch die Bewertung hervorstechender Umweltreize organisieren (Blackburnet al., 1992; Kalivas et al., 1993; Kiyatkin, 1995; Salamone, 1996). Die Anreiz-Sensibilisierungstheorie der Drogenabhängigkeit geht davon aus, dass die wiederholte Verabreichung von Missbrauchsdrogen diesen DA-Signalweg überempfindlich macht und dadurch seine Funktion, mit Belohnungen verbundenen Reizen Anreizsalienz zuzuschreiben, verstärkt (Robinson und Berridge, 1993). Kürzlich haben wir gezeigt, dass eine Verhaltenssensibilisierung gegenüber Psychostimulanzien auch die Anreizeigenschaften einer natürlichen Belohnung verbessern kann (Fiorino und Phillips, 1995).

Es ist allgemein bekannt, dass die Anreizeigenschaften eines sexuell empfänglichen Weibchens entscheidend für das Sexualverhalten unerfahrener männlicher Ratten sind (Strand, 1941; Madlafousek und Hlinak, 1983). Es ist bekannt, dass mesolimbisches Dopamin eine wichtige Rolle bei der Kopulation spielt (Everitt, 1990; Pfaus und Phillips, 1991; Mas, 1995; Melis und Argiolas, 1995) und eine Reihe von Mikrodialysestudien haben über einen erhöhten NAC-DA-Ausfluss berichtet, der sowohl mit appetitlichen/motivationalen als auch konsumatorischen Komponenten des Sexualverhaltens bei männlichen Ratten verbunden ist (Damma et al., 1992;Wenkstern et al., 1993; Mas, 1995; Fiorino et al., 1997a). In unserer ersten Studie erleichterte eine vorherige Exposition gegenüber D-Amphetamin das Sexualverhalten bei sexuell unerfahrenen männlichen Ratten (Fiorino und Phillips, 1995). Angesichts der Hypothese, dass diese Erleichterung des Sexualverhaltens durch eine verstärkte Freisetzung von NAC DA vermittelt wird, verwendete die vorliegende Studie Mikrodialyse, um zu bestimmen, ob der Anstieg der extrazellulären NAC DA-Konzentration während des Sexualverhaltens bei sexuell unerfahrenen männlichen Ratten, die gegen Amphetamin sensibilisiert sind, verstärkt wird. Anschließend wurde eine D-Amphetamin-Provokation durchgeführt, um eine unabhängige Bestätigung dafür zu liefern, dass bei mit D-Amphetamin sensibilisierten Ratten ein erhöhter NAC-DA-Ausfluss erkennbar ist.

Material und Methoden

Die folgenden Experimente wurden gemäß den Standards des Canadian Council on Animal Care durchgeführt.

Themen. Männliche Sprague-Dawley-Ratten (225–250 g) wurden vom Animal Care Center der University of British Columbia erhalten und einzeln in Plastikkäfigen gehalten. Im Kolonieraum herrschte ein umgekehrter Hell-Dunkel-Zyklus (Licht aus von 7 bis 7 Uhr). Weibliche Long-Evans-Ratten (Charles River Canada, St. Constant, Quebec, Kanada) wurden in einem separaten Kolonieraum im gleichen umgekehrten Hell/Dunkel-Zyklus gehalten. Die Umgebungstemperatur betrug etwa 20 °C, und die Ratten taten dies auch ad libitum Zugang zu Nahrung und Wasser. Die Tests fanden im mittleren Drittel des Dunkelzyklus statt.

Chirurgie. Weibliche Ratten wurden mindestens 4 Wochen vor dem Test bilateral unter Halothangas-Anästhesie (Fluothan; Ayerst Laboratories) ovarektomiert. Die sexuelle Empfänglichkeit der Stimulus-Weibchen wurde durch subkutane Injektionen von Östradiolbenzoat (10 μg) und Progesteron (500 μg) 48 bzw. 4 Stunden vor jeder Testsitzung induziert. Alle Frauen hatten sexuelle Erfahrungen, bevor Tests zum Sexualverhalten eingeleitet wurden.

Männliche Ratten für jedes Experiment wurden vor der stereotaktischen Operation mit Ketaminhydrochlorid (100 mg/kg, ip) und Xylazin (10 mg/kg, ip) anästhesiert. Führungskanülen für Mikrodialysesonden (19 Gauge) wurden über dem NAC implantiert (Koordinaten vom Bregma: anterior, +1.7 mm; medial, –1.1 mm; und ventral, –1.0 mm von der Dura; flacher Schädel) und mit Zahntechnik am Schädel befestigt Acryl- und Juwelierschrauben. Ein „Übungspfosten“ aus 19-Gauge-Draht wurde oben auf dem Schädel hinter den Führungskanülen zementiert.

Gerät. Die Tests wurden in Kammern (48 × 24 × 35 cm) durchgeführt, die durch eine abnehmbare transparente Plexiglas-Trennwand (32 cm) halbiert waren, wodurch entlang der Länge zwei 12 cm breite Gassen entstanden. Ratten konnten sich an beiden Enden der Kammer frei zwischen den beiden Seiten bewegen. An einem Ende des Geräts befand sich eine Vorkammer (24 × 8 × 16 cm), die zur Aufnahme eines brünstigen Weibchens diente und durch ein Drahtgeflecht vom Hauptkörper der Kammer getrennt war. Infrarot-Fotostrahlsender/-detektoren ermöglichten die automatische Überwachung der Anzahl der Aktivitätszählungen (Bewegungen von einer Seite der Trennwand zur anderen) durch einen Computer (2-Hz-Scanrate). Zwischen den Verhaltenstests wurden die Kammern mit einer verdünnten Windex-Lösung gereinigt, um den Einfluss restlicher Rattengerüche zu minimieren.

Induktion einer Verhaltenssensibilisierung. Die Injektionen wurden in derselben Kammer verabreicht, die in jedem Experiment zum Testen des Sexualverhaltens (siehe unten) verwendet wurde. In jedem Experiment wurden männliche Ratten nach dem Zufallsprinzip entweder der Gruppe mit wiederholtem D-Amphetamin (AMPH) oder der Kochsalzlösungskontrollgruppe (CONT) zugeordnet. Zu Beginn jedes Aktivitätstests wurde eine Stahlspule, die an einem Flüssigkeitsdrehgelenk (Instech, 375 Sek.) befestigt war, das oben auf der Testkammer montiert war, mithilfe eines Führungskragens für Mikrodialysesonden am Trainingspfosten befestigt (siehe). Fiorinoet al., 1993 für Details). Auf diese Weise gewöhnten sich Ratten an die für die Mikrodialyse notwendigen Geräte. Die Ratten wurden in Testkammern gegeben und erhielten nach einer 30-minütigen Gewöhnungszeit intraperitoneale Injektionen von entweder D-Amphetaminsulfat (1.5 mg/kg; Smith-Kline Beecham, Oakville, ON) oder einem Kochsalzträger (1 ml/kg; Baxter Corporation). , Toronto, Ontario, Kanada). Zwei Stunden nach der Injektion wurden die Ratten in ihre Heimkäfige zurückgebracht. Die Injektionen erfolgten einmal alle 2 Tage, also insgesamt 10 Injektionen. Aktivitätszählungen wurden in 10-Minuten-Behältern gesammelt und ein signifikanter Anstieg vom ersten bis zum zehnten Test wurde als Beweis für eine Verhaltenssensibilisierung gewertet.

Tests des Sexualverhaltens. Vor der Durchführung der Mikrodialysestudie wurde ein Verhaltensexperiment (Experiment 1) an separaten Gruppen von Ratten durchgeführt (n = 10, beide Gruppen), um die Erleichterung des Sexualverhaltens nach einer Amphetamin-Sensibilisierung im Rahmen der Einschränkungen des Mikrodialyseverfahrens zu bestätigen. Wie oben erwähnt, wurden alle Ratten während 10 Tests der Bewegungsaktivität an die Spule gewöhnt, die die Kopfbaugruppe mit dem Flüssigkeitsdrehgelenk verband. Einundzwanzig Tage nach der letzten Injektion von D-Amphetamin oder Kochsalzlösung wurden sexuell naive Ratten in den AMPH- und CONT-Gruppen auf ihr Sexualverhalten getestet. Das Experiment bestand aus einer 60-minütigen Basisperiode in der Kammer auf gleicher Höhe. Anschließend wurde eine brünstige weibliche Ratte in die Vorkammer gebracht, die durch ein Drahtgitter von der Haupttestkammer getrennt war. Nach 10 Minuten wurde das Sieb entfernt, sodass die Kopulation 30 Minuten lang stattfinden konnte. Anschließend wurde das Weibchen entfernt und die männliche Ratte blieb weitere 60 Minuten nach der Kopulation in der Kammer. Sexuelles Verhalten wurde auf Video aufgezeichnet und anschließend wurden ein Computer und geeignete Software (mit freundlicher Genehmigung von Sonoko Ogawa, Rockefeller University) verwendet, um Standardmaße des sexuellen Verhaltens aufzuzeichnen: (1) Reitfrequenz (MF), (2) Intromissionsfrequenz (IF), (3) Ejakulationsfrequenz (EF), (4) Mount- und (5) Intromissionslatenzen [ML und IL; die Zeit (Sek.) von der Präsentation des Weibchens bis zum ersten Reit- oder Einführungsversuch], (6) Ejakulationslatenz [EL; Zeit (Sek.) von der ersten Intromission bis zur ersten Ejakulation], (7) Anzahl der Intromissionen bis zur ersten Ejakulation (IE1), (8) postejakulatorisches Intervall [PEI; die Zeit (Sek.) von der ersten Ejakulation bis zur nächsten Intromission], (9) Interintromissionsintervall (III; EL/IE1) und (10) das Intromissionsverhältnis (IR; IF/(MF + IF)). Kriterien für Reittiere und Intromissionen sind in beschriebenSachs und Barfield (1976).

Mikrodialyse. Ratten (n = 10, beide Gruppen) wurden 12–18 Stunden vor Experiment 2 Mikrodialysesonden implantiert und in die Testkammer gegeben ad libitumZugang zu Nahrung und Wasser. Am Morgen des Experiments wurden alle 10 Minuten Mikrodialyseproben entnommen. Das Experiment bestand aus fünf Phasen: (1) Grundlinie (mindestens 60 Minuten); (2) Brunstfrau hinter dem Schirm (10 Min.); (3) Kopulation mit dem Brunstweibchen (30 Min.); (4) Postkopulationsintervall (60 Minuten), nach dem den Ratten D-Amphetamin (1.5 mg/kg, ip) injiziert wurde; und (5) Zeitraum nach der Injektion (120 Minuten). Sexuelles Verhalten wurde auf Video aufgezeichnet und wie in Experiment 1 beschrieben analysiert.

Über Mikrodialyseverfahren und Sondeneigenschaften wurde bereits berichtet (Fiorino et al., 1997a). Die Konzentrationen der Mikrodialysatanalyten, zu denen DA und seine Metaboliten Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC) und Homovanillinsäure (HVA) gehörten, wurden durch elektrochemische HPLC-Nachweismethoden bewertet (Fiorino et al., 1997a). Typische Sondenwiederherstellungen wurden durchgeführt in vitro und bei Raumtemperatur betrugen: für DA 20.0 ± 0.9 %; DOPAC, 15.2 ± 0.9 %; und HVA: 14.2 ± 0.6 %.

Nach dem Mikrodialyseexperiment wurde den Tieren eine Überdosis Chloralhydrat verabreicht und intrakardial mit Kochsalzlösung und Formalin (4 %) perfundiert. Gefrorene Gehirne wurden in Scheiben geschnitten und koronale Schnitte mit Kresylviolett gefärbt, um die Platzierung der Mikrodialysesonden zu bestimmen. Ratten mit Sondenplatzierungen innerhalb des NAC in Experiment 2 wurden für Verhaltens- und neurochemische Analysen verwendet.

Statistik.Aktivitätszahlen und Messungen des Sexualverhaltens wurden mithilfe von ANOVAs bewertet. Wenn ein signifikanter Haupteffekt festgestellt wurde, wurden Vergleiche zwischen den Gruppen mithilfe einfacher Haupteffektanalysen durchgeführt. Innerhalb von Gruppen Post-hoc- Für Vergleiche der Gesamtaktivitätszahlen wurde der Newman-Keuls-Test verwendet. Neurochemische Daten wurden auf die gleiche Weise analysiert, mit der Ausnahme, dass der Dunnett-Test verwendet wurde, um Vergleiche innerhalb der Gruppe anhand von Kontrollmitteln durchzuführen.

Eine separate statistische Analyse der Daten zum Sexualverhalten verwendete Kaplan-Meier-Diagramme sowohl von ML als auch von IL, die durch Überlebensanalysen bewertet wurden (Bloch et al., 1993; Liu et al., 1997). Die Latenzen beim Aufsteigen und Einführen sowie der Prozentsatz der Probanden, die diese Verhaltensweisen zeigen, sind Maßstäbe für die Motivationskomponenten des Sexualverhaltens. Beide Maße werden in Kaplan-Meier-Diagrammen verwendet, die durch Auftragen der Latenzen gegen den Prozentsatz der Ratten erstellt werden, die das Verhalten im Test zeigten. Dieses Verfahren hat den zusätzlichen Vorteil, dass Daten von Subjekten, die nicht mounten oder intromiten, nicht weggelassen oder mit einem willkürlichen Wert versehen werden.

Die Analysen wurden mit den Statistiksoftwarepaketen SPSS und Statistica durchgeführt.

ERGEBNISSE

Experiment 1: Wirkung der D-Amphetamin-Sensibilisierung auf das Sexualverhalten männlicher Ratten

Lokomotivaktivität

Ratten in der AMPH-Gruppe zeigten im Verlauf von 10 Injektionen eine zunehmende Steigerung der ind-Amphetamin-induzierten Aktivität (Abb. 1 A). Es gab einen signifikanten Anstieg der Gesamtzahl der Aktivitätszählungen über die Injektionen hinweg in der AMPH-Gruppe (Newman-Keuls; p< 0.01), was auf eine Verhaltenssensibilisierung gegenüber Amphetamin hinweist.

Abb.. 1. 

A, B, Auswirkung wiederholter D-Amphetamin- oder Kochsalzlösung-Injektionen auf die über 2 Stunden nach der Injektion in Experiment 1 akkumulierten Aktivitätszahlen (A) und Experiment 2 (B). Die Daten werden als mittlere (± SEM) Aktivitätszahlen dargestellt. In beiden Experimenten gab es eine signifikante Wechselwirkung zwischen Gruppe und Injektionsanzahl: Experiment 1, F(1,16) = 5.60,p < 0.05; Experiment 2,F(1,18) = 12.44, p < 0.01. Vergleiche zwischen Gruppen, ***p < 0.001, unter Verwendung einer einfachen Haupteffektanalyse. Vergleiche innerhalb der Gruppe, †p < 0.01, ‡p < 0.001, unter Verwendung von Newman-Keuls Post-hoc- Test.

Sexuelles Verhalten

Tisch 1 fasst Messungen des Sexualverhaltens in Experiment 1 zusammen. Es gab eine Erleichterung des Sexualverhaltens im AMPH (n = 10) Gruppe relativ zum CONT (n = 10) Gruppe, was durch deutlich kürzere Latenzen beim Mounten angezeigt wird (F (1,14) = 4.80;p < 0.05) und Intromit (F (1,14)= 5.92; p < 0.05). Überlebensanalysen von Kaplan-Meier-Kurven für die Mount-Latenz (Abb.2 A, linkes Feld) und Intromissionslatenz (Abb.2 A, rechtes Feld) bestätigte eine Verhaltenserleichterung bei mit AMPH behandelten Ratten (Log-Rank-Statistik = 9.43, p = 0.0021; Log-Rank-Statistik = 10.48,p = 0.0012, jeweils).

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Tabelle 1. 

Maße des Sexualverhaltens aus den Experimenten 1 und 2

Abb.. 2. 

Auswirkung der Vorbehandlung mit D-Amphetamin oder Kochsalzlösung auf die Latenzzeiten beim Mounten und Intromitieren. A, Kaplan-Meier-Kurve für Mount-Latenz (linkes Feld) und Intromissionslatenz (rechtes Feld) in Experiment 1. Unabhängige Überlebensanalysen zeigten einen signifikanten Unterschied zwischen sensibilisierten (AMPH) und nicht sensibilisierten (CONT) Ratten in Bezug auf die Reitlatenz (Log-Rank-Statistik = 9.43; p = 0.0021) und Intromissionslatenz (Log-Rank-Statistik = 10.48; p = 0.0012). B, Kaplan-Meier-Kurve für Mount-Latenz (linkes Feld) und Intromissionslatenz (rechtes Feld) in Experiment 2. Unabhängige Überlebensanalysen zeigten einen signifikanten Unterschied zwischen sensibilisierten (AMPH) und nicht sensibilisierten (CONT) Ratten in Bezug auf die Reitlatenz (Log-Rank-Statistik = 6.12; p = 0.0134) und Intromissionslatenz (Log-Rank-Statistik = 4.38;p = 0.0364).

Es gab insgesamt einen Anstieg des sexuellen Verhaltens, das durch eine frühere D-Amphetamin-Exposition verursacht wurde, was durch eine deutlich größere Anzahl von Intromissionen angezeigt wurde (F (1,16) = 5.89; p < 0.05) und Ejakulationen (F (1,16) = 6.37; p< 0.05) über die 30-minütige Kopulationsperiode im Vergleich zur CONT-Gruppe. Es gibt jedoch auch andere Maßnahmen aus der ersten Ejakulationsserie, sobald die Kopulation eingeleitet wurde, wie z. B. EL, PEI, IE1, III und IR unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen.

Experiment 2: Dopamin-Ausfluss im NAC und Sexualverhalten nach Amphetamin-induzierter Sensibilisierung

Lokomotivaktivität

Die wiederholte Verabreichung von D-Amphetamin löste erneut eine Verhaltenssensibilisierung bei AMPH-Ratten aus (Abb.1 B). Ratten in der AMPH-Gruppe zeigten eine sensibilisierte Verhaltensreaktion auf D-Amphetamin, was durch einen signifikanten Anstieg der Gesamtzahl der Aktivitätszählungen von Injektion 1 bis Injektion 10 angezeigt wurde (Newman-Keuls; p <0.05).

Sexuelles Verhalten

Maße des Sexualverhaltens in Experiment 2 (n = 8, beide Gruppen) sind in der Tabelle aufgeführt 1. Obwohl die AMPH-Gruppe kürzere Latenzen beim Mounten und Intromiten aufwies, unterschieden sich diese Messungen nicht wesentlich von denen der CONT-Gruppe. Überlebensanalysen der Kaplan-Meier-Kurven für ML und IL (siehe Abb. 4 A) ergab eine signifikante Verbesserung des Sexualverhaltens bei AMPH-Ratten (Log-Rank-Statistik = 6.12,p = 0.0134; Log-Rank-Statistik = 4.38,p = 0.0364). Die AMPH-Gruppe erreichte auch mehr Ejakulationen innerhalb der 30-minütigen Kopulationsperiode als die CONT-Gruppe (F (1,14) = 5.56; p < 0.03). Im Allgemeinen zeigten die Ratten in Experiment 2 ein leistungsfähigeres sexuelles Verhalten als Ratten in Experiment 1, was die Latenzzeiten beim Aufsteigen, Intromitieren und Ejakulieren sowie den Gesamtumfang der Kopulation betrifft.

Neurochemie des Sexualverhaltens

Eine frühere Exposition gegenüber D-Amphetamin veränderte die Grundkonzentrationen von DA, DOPAC oder HVA nicht (Tabelle2). Insgesamt kam es zu einer Veränderung des NAC-DA-Ausflusses im Zusammenhang mit dem Sexualverhalten (Abb.3). Insbesondere waren die DA-Konzentrationen bei AMPH-Ratten in allen Phasen der Testsitzung im Vergleich zum Ausgangswert signifikant erhöht, einschließlich des Zeitraums, in dem sich das Weibchen hinter einem Schirm befand, während der Kopulation und für den Zeitraum von 20 Minuten nach ihrer Entfernung. Im Gegensatz dazu waren signifikante Anstiege der DA-Konzentrationen bei CONT-Ratten auf Proben beschränkt, die mit der Kopulation in Zusammenhang standen. In Bezug auf die verschiedenen Phasen des Tests führte die Präsentation einer empfänglichen Frau hinter dem Bildschirm (Scr; Zeit = 20 Minuten) zu einem signifikanten Anstieg der NAC DA-Konzentrationen gegenüber den Ausgangswerten in der AMPH-Gruppe (+35 %; p < 0.01), aber nicht in der CONT-Gruppe (+17 %). In beiden Gruppen kam es während der Kopulation zu einem weiteren Anstieg des DA-Ausflusses. Bei AMPH-Ratten erreichte DA maximale Konzentrationen während der ersten Kopulationsprobe (Zeit = 30 Minuten; +60 %), und NAC DA blieb nach der Entfernung des Weibchens 20 Minuten lang erhöht. Maximale DA-Konzentrationen in der CONT-Gruppe traten in der zweiten 10-minütigen Kopulationsprobe auf (Zeit = 40 Minuten; +47 %).

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Tabelle 2. 

Mittlere Basalkonzentrationen der Analyten entsprechend 100 % Basislinie

Abb.. 3. 

Veränderungen im Dopaminausfluss des Nucleus accumbens (Liniendiagramm) während der Grundlinie (Gering), während ein empfängliches Weibchen hinter dem Bildschirm anwesend war (Scr), während der Kopulation und nach der Kopulation für CONT- und AMPH-Ratten. Balkendiagramme Zeigt die Anzahl der Reittiere plus Intromissionen an (oberes Balkendiagramm) und Ejakulationen (unteres Balkendiagramm) für jede Gruppe während drei 10-minütigen Proben angezeigt. *p <0.05; ** **.p < 0.01 unter Verwendung einer einfachen Haupteffektanalyse. Innerhalb der Gruppe Newman-Keuls Post-hoc- Tests ergaben signifikante (p < 0.05) Anstieg der DA-Konzentrationen im Nucleus accumbens gegenüber dem Ausgangswert bei AMPH- (Zeit = 20–50 Min.) und CONT-Ratten (Zeit = 30–50 Min.).

Der Anstieg von NAC DA in der AMPH-Gruppe war deutlich größer als der Anstieg in der CONT-Gruppe, und zwar jeweils dann, wenn sich das Weibchen hinter dem Bildschirm befand (Zeit = 20 Minuten) (F (1,182)= 4.76; p < 0.05) und während der ersten 10 Minuten der Kopulation (Zeit = 30 Minuten) (F (1,182) = 6.32; p < 0.05). Die signifikante Steigerung des NAC-DA-Ausflusses in der AMPH-Gruppe (Zeit = 30 Minuten) fiel mit einer erhöhten Anzahl von Mounts plus Intromissionen zusammen (F (1,28) = 18.56; p < 0.01) und Ejakulationen (F (1,18) = 5.09; p< 0.05) relativ zur CONT-Gruppe.

Auch die extrazellulären Konzentrationen von DOPAC und HVA stiegen nach der Kopulation an (Abb. 4). Ein signifikanter Anstieg der DOPAC-Konzentrationen im Vergleich zum Ausgangswert trat während der ersten Kopulationsperiode in beiden Gruppen auf und blieb 70 Minuten nach der Injektion bei CONT-Ratten (maximal, Zeit = 40 Minuten; +40 %) und 60 Minuten nach der Injektion bei AMPH-Ratten signifikant erhöht (Maximum, Zeit = 40 Min.; +55 %). Erhöhungen der HVA-Konzentration gegenüber dem Ausgangswert erreichten in der ersten 10-Minuten-Periode der Kopulation für die AMPH-Gruppe statistische Signifikanz (Maximum, Zeit = 60 Minuten; +50 %) und blieben 30 Minuten nach der Kopulation signifikant erhöht. Allerdings waren die HVA-Konzentrationen bei AMPH-Ratten kurz vor der D-Amphetamin-Exposition immer noch erhöht (+28 %). Die HVA-Konzentrationen bei CONT-Ratten waren von der letzten 10-minütigen Kopulationsperiode (Zeit = 50 Minuten) bis zur Thed-Amphetamin-Injektion (Zeit = 110 Minuten) signifikant erhöht und erreichten einen maximalen Anstieg von +49 % (Zeit = 70 Minuten). Zu keinem Zeitpunkt des Experiments gab es einen statistischen Unterschied in den Metabolitenkonzentrationen zwischen den Gruppen.

Abb.. 4. 

Änderungen in DOPAC (oberes Panel) und HVA (Bodenplatte) Konzentrationen im Nucleus accumbens während der Grundlinie (Gering), während ein empfängliches Weibchen hinter dem Bildschirm anwesend war (Scr), während der Kopulation und nach der Kopulation. Innerhalb der Gruppe Newman-KeulsPost-hoc- Tests ergaben signifikante (p < 0.05) Anstieg der Metabolitenkonzentrationen des Nucleus accumbens gegenüber dem Ausgangswert in AMPH (DOPAC, Zeit = 30–80 Min.; HVA, Zeit = 30–90 Min.) und CONT (DOPAC, Zeit = 30–90 Min.; HVA, Zeit = 50–100 Min.) XNUMX Min.) Ratten.

Verhalten und Neurochemie nach Ad-Amphetamin-Provokation

Die systemische Verabreichung von D-Amphetamin (1.5 mg/kg) führte bei der AMPH-Gruppe im Vergleich zur CONT-Gruppe zu einer sensibilisierten Verhaltens- und neurochemischen Reaktion (Abb.5). Eine ANOVA mit wiederholten Messungen der Aktivitätszahlen ergab einen signifikanten Effekt der Gruppe (F (14,196) = 28.50; p < 0.01). Der Anstieg der Aktivitätszahlen nach der Verabreichung von D-Amphetamin hielt in beiden Gruppen zwei Stunden nach der Injektion im Vergleich zum Ausgangswert an, wie von Newman-Keuls ermittelt Post-hoc-Tests. Die AMPH-Gruppe zeigte in den ersten 30 Minuten nach der Medikamenteninjektion und im Hinblick auf die Gesamtaktivitätszahlen nach der Injektion eine deutlich höhere Anzahl an Aktivitätszählungen als die CONT-Gruppe (413.5 ± 37.7 vs. 303.6 ± 37.8) (F (1,14) = 4.84; p <0.05).

Abb.. 5. 

Veränderungen im Nucleus accumbens-Dopaminausfluss als Reaktion auf eine D-Amphetamin-Provokation (1.5 mg/kg, ip). *p <0.05; ** **.p < 0.01 unter Verwendung einer einfachen Haupteffektanalyse. Die Dopaminkonzentrationen und Aktivitätszahlen blieben während des gesamten Zeitraums von 2 Stunden nach der Injektion im Vergleich zum Ausgangswert erhöht (Gering) in beiden Gruppen.

In den CONT- und AMPH-Gruppen kam es nach der Injektion zu einem gleichzeitigen Anstieg des extrazellulären NAC DA (F (14,196)= 39.16; p < 0.01) und der in der AMPH-Gruppe beobachtete Anstieg war in den ersten 40 Minuten nach der Injektion deutlich größer als in der CONT-Gruppe (Abb. 5, oberes Panel). Beide Metaboliten von DA nahmen nach der Injektion in der CONT- und AMPH-Gruppe ab. Die systemische Verabreichung von D-Amphetamin führte 10 Minuten nach der Injektion zu einer signifikanten Verringerung des DOPAC-Ausflusses und erreichte eine Mindestkonzentration von 48 % in der CONT-Gruppe und 44 % in der AMPH-Gruppe (Zeit = 50 Minuten, beide Gruppen). Die maximale Abnahme der HVA-Konzentrationen verzögerte sich weiter und erreichte 40 und 50 Minuten nach der Injektion bei CONT- (Minimum, Zeit = 80 Minuten; 82 %) und AMPH-Ratten (Minimum, Zeit = 100 Minuten; 83 %) deutlich erniedrigte Werte. Zu keinem Zeitpunkt nach der Verabreichung von D-Amphetamin gab es Unterschiede zwischen den Gruppen in den DA-Metabolitenkonzentrationen.

Die unterschiedlichen Veränderungen der extrazellulären NAC-DA-Metabolitenkonzentrationen als Reaktion auf sexuelle Anreize und die Verabreichung von d-Amphetamin (d. h. Zunahme bzw. Abnahme) während eines Zeitraums, in dem der DA-Ausfluss ausnahmslos zunahm, unterstreichen einmal mehr die inhärenten Probleme, die mit der Schlussfolgerung der DA-Übertragung durch Veränderungen verbunden sind DA-Metaboliten-Ausfluss (Fiorino et al., 1997a;O'Neill et al., 1998).

Histologie

Mikrodialysesondentrakte wurden sowohl in der Schalen- als auch in der Kernregion des NAC in einem Bereich von +1.60 bis +2.20 mm vom Bregma gefunden (Abb. 6).

Abb.. 6. 

Lage der Mikrodialysesonden im Nucleus accumbens von Ratten, die in Experiment 2 verwendet wurden. Vertikale schwarze Linien entsprechen der Lage des aktiven Faserbereichs der Mikrodialysesonden. Aus Gründen der Übersichtlichkeit werden die Sondenplatzierungen von CONT-Ratten auf der Abbildung angezeigt linksund die von AMPH-Ratten sind auf der Abbildung dargestellt Recht. Neu gezeichnete koronale Hirnschnitte Paxinos und Watson (1997).

DISKUSSION

Wiederholte und intermittierende Exposition gegenüber D-Amphetamin, die ausreichte, um eine Verhaltenssensibilisierung auszulösen, erleichterte das Sexualverhalten bei sexuell unerfahrenen männlichen Ratten und bestätigte damit unsere früheren Beobachtungen (Fiorino und Phillips, 1995). Dieser Effekt wurde im Mikrodialyse-Experiment erneut wiederholt, das deutlich zeigte, dass ein verstärktes Sexualverhalten mit einem erhöhten NAC-DA-Ausfluss korrelierte. Die Ergebnisse der vorliegenden Experimente unterstützen nicht nur die Rolle der mesolimbischen DA bei motiviertem Verhalten, sondern untermauern auch die Hypothese, dass Veränderungen im limbisch-motorischen Schaltkreis, insbesondere in mesolimbischen dopaminergen Signalwegen, zu einem sensibilisierten Verhalten als Reaktion sowohl auf die Verabreichung von Psychostimulanzien als auch auf natürliche Weise beitragen Anreize.

Eine frühere Studie ergab, dass das Sexualverhalten männlicher Ratten erleichtert wurde, wenn sie in einer Umgebung getestet wurden, die wiederholt mit systemischen Morphininjektionen kombiniert wurde (Mitchell und Stewart, 1990). Insbesondere kam es zu einer bevorzugten Verbesserung der Motivationsmaße, wie z. B. dem Ausmaß der anogenitalen Erkundung, dem Prozentsatz kopulierender Tiere und der Latenzzeit bis zum Aufsteigen, und nicht den Indizes der Kopulation selbst. Obwohl das Ziel dieser Studie darin bestand, zu untersuchen, ob das Sexualverhalten durch einen konditionierten Zusammenhang zwischen Umweltreizen und Opiatbelohnung verbessert werden kann, wurde berichtet, dass das verwendete Injektionsschema eine Verhaltenssensibilisierung gegenüber den lokomotorisch aktivierenden Wirkungen von Morphin induziert (Kalivas und Stewart, 1991). Die vorliegenden Experimente untersuchten direkt den Einfluss der Verhaltenssensibilisierung auf das Sexualverhalten bei männlichen Ratten und fanden eine ähnliche Erleichterung von Motivationskomponenten des Sexualverhaltens, einschließlich Reit- und Intromissionslatenzen. Obwohl die Gesamtmenge der Kopulation bei sensibilisierten Ratten erhöht war, was durch eine größere EF und IF in der 30-minütigen Kopulationsperiode (Experiment 1) und die Anzahl der Intromissionen plus Reittiere und Ejakulationen während der ersten 10 Minuten der Kopulation (Experiment 2) angezeigt wurde, Zwanghafte Maßnahmen innerhalb von Kopulationsanfällen, wie z. B. IE1, III, IR und EL wurden nicht signifikant verändert. Die bevorzugte Wirkung der Sensibilisierung auf appetitive Aspekte des Sexualverhaltens bestätigt frühere Beobachtungen (Fiorino und Phillips, 1995). Im Gegensatz zur Studie von Mitchell und Stewart (1990)Wir haben festgestellt, dass dieser Effekt unabhängig vom Kontext ist, in dem Ratten Arzneimittelinjektionen erhielten (unsere unveröffentlichten Beobachtungen). Es sollte beachtet werden, dass trotz der Tatsache, dass alle Ratten in der AMPH-Gruppe in den vorliegenden Experimenten kopulierten, die durch dieses Injektionsschema induzierte D-Amphetamin-Sensibilisierung nicht garantiert, dass sexuell naive Ratten kopulieren (Fiorino und Phillips, 1995). Dennoch haben wir beobachtet, dass ein sehr hoher Prozentsatz der Ratten, die zuvor D-Amphetamin ausgesetzt waren, während ihres ersten Sexualverhaltenstests kopulieren (d. h. >85 %).

In früheren Berichten wurde darauf hingewiesen, dass ein Anstieg des medialen präoptischen Bereichs (mPOA) oder des NAC-DA-Ausflusses als Reaktion auf ein empfängliches Weibchen hinter einem Schirm nur bei männlichen Ratten beobachtet wurde, die sich auch kopulierten, nachdem der Schirm entfernt wurde (Hull et al., 1995; Wang et al., 1995; Fiorino et al., 1997a). Der gleiche Zusammenhang wurde in der vorliegenden Studie beobachtet; Im Fall einer einzelnen Ratte war ein präkopulatorischer Anstieg des NAC-DA-Ausflusses ein Hinweis auf das nachfolgende Kopulationsverhalten. In der CONT-Gruppe gab es keinen signifikanten appetitanregenden Anstieg des NAC-DA-Ausflusses. Zwei CONT-Ratten (25 %) kopulierten jedoch nicht und die entsprechende Änderung der mittleren NAC-DA-Konzentrationen als Reaktion auf das empfängliche Weibchen in der CONT-Gruppe war abgeschwächt. Unsere Beobachtung, dass eine erhöhte mesolimbische DA-Übertragung mit der Kopulation bei naiven Ratten verbunden war, stimmt mit den Ergebnissen eines früheren Mikrodialyse-Experiments überein (Wenkstern et al., 1993). Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass es bei sexuell naiven männlichen Ratten zu einem Anstieg der NAC DA-Konzentrationen als Reaktion auf sexuelle Anreize kommt.

Es gab eine signifikante Steigerung des NAC-DA-Ausflusses in der AMPH-Gruppe im Vergleich zur CONT-Gruppe während des Sexualverhaltens, und dies war sowohl während der Appetitphase (dh bei der Frau hinter dem Bildschirm) als auch bei der ersten Kopulationsprobe offensichtlich. Wie oben erwähnt, trugen nicht kopulierende CONT-Ratten nicht zum appetitanregenden oder kopulatorischen Anstieg der NAC-DA-Konzentrationen bei. Daher könnte der erhöhte Kopulationsumfang, der während der ersten Kopulationsprobe bei AMPH-Ratten im Vergleich zu CONT-Ratten beobachtet wurde, und insbesondere die größere Anzahl von Ejakulationen, den verstärkten Ausfluss von NAC DA in der AMPH-Gruppe erklären. In unserem Labor durchgeführte Chronoamperometrie-Experimente haben gezeigt, dass mit DA verbundene Spitzenoxidationsströme mit Ejakulationen korrelieren (Phillips et al., 1991; Fiorino et al., 1997b), obwohl es schwierig ist zu bestimmen, ob die Ejakulation oder die heftige Verfolgungsaktivität, die zur Ejakulation führt, mit dem maximalen NAC-DA-Ausfluss korreliert. In diesem Zusammenhang ist es wichtig zu beachten, dass die „vollendende“ Phase des Sexualverhaltens männlicher Ratten (d. h. die Kopulation) viele appetitliche Komponenten enthält (Fiorino et al., 1997a), und es ist in der vorliegenden Studie unmöglich, den NAC-DA-Ausfluss vorzugsweise mit der einen oder anderen Komponente zu korrelieren. Dennoch kann das intensive Verhalten sensibilisierter Ratten während der ersten Kopulationsprobe im Vergleich zu CONT-Ratten für Unterschiede in den neurochemischen Profilen zwischen den Gruppen verantwortlich sein.

Das Vorhandensein einer verstärkten dopaminergen Übertragung im NAC, die durch die wiederholte Verabreichung von d-Amphetamin induziert wird, stützt die Beobachtung, dass eine erhöhte dopaminerge Aktivität die Einleitung sexuellen Verhaltens bei sexuell naiven männlichen Ratten erleichtern kann (Agmo und Picker, 1990). Dopamin im mPOA ist sowohl an appetitanregenden als auch an konsumatorischen Aspekten des Sexualverhaltens männlicher Ratten beteiligt (Pfaus und Phillips, 1991; Hull et al., 1993, 1995; Shimura et al., 1994; Mas et al., 1995;Sato et al., 1995) und eine verstärkte mPOA-DA-Übertragung könnten zur in der vorliegenden Studie beobachteten Erleichterung des Sexualverhaltens beigetragen haben.

Eine systemische D-Amphetamin-Exposition führte in der AMPH-Gruppe im Vergleich zur CONT-Gruppe auch zu einem verstärkten Bewegungsverhalten und NAC-DA-Ausfluss. Dieser Befund trägt zur wachsenden Literatur bei, die zeigt, dass eine erhöhte striatale DA-Übertragung mit einer Verhaltenssensibilisierung gegenüber Psychostimulanzien einhergeht, wenn sie nach längeren Zeiträumen (>14 Tage) nach Absetzen der Arzneimittelbehandlung beurteilt wird (zur Übersicht siehe). Pierce und Kalivas, 1997; aber sieh Kuczenski et al., 1997). Beim Vergleich dieser Ergebnisse mit früheren Berichten ist jedoch Vorsicht geboten, da die vorliegende Arzneimittelprovokation nach einer Zeit sexueller Aktivität verabreicht wurde und verbleibende geschlechtsbezogene Gerüche möglicherweise unterschiedlich zu den neurochemischen Reaktionen in beiden Gruppen beigetragen haben. Es wurde berichtet, dass Einstreu aus den Käfigen brünstiger Weibchen die extrazelluläre NAC-DA bei männlichen Ratten erhöht (Mitchell und Gratton, 1992).

Unsere Ergebnisse stehen im Einklang mit der Anreiz-Sensibilisierungs-Theorie der Drogensucht (Robinson und Berridge, 1993), die vorschlägt, dass der Anreizwert von mit Belohnung verbundenen Hinweisen aufgrund der wiederholten Verabreichung von Psychostimulanzien durch eine Steigerung der mesotelenzephalen DA-Funktion erhöht wird; Eine verstärkte mesotelenzephale DA-Übertragung trägt letztendlich zur zwanghaften Drogensuche und zum Drogenkonsum bei, die charakteristische Merkmale der Drogenabhängigkeit sind. Frühere Experimente zur Drogenbelohnung ergaben, dass die vorherige Exposition von Tieren gegenüber Psychostimulanzien verschiedene Maßnahmen der Selbstverabreichung von Drogen bei Missbrauch erleichterte (Woolverton et al., 1984; Horgeret al., 1990, 1992;Piazza et al., 1990; Mendrek et al., 1998; aber sieh Li et al., 1994). In einer aktuellen Studie Mendrek et al. (1998) zeigten, dass D-Amphetamin-sensibilisierte Ratten eine erhöhte Motivation zur Selbstverabreichung von D-Amphetamin zeigten, was durch einen signifikant höheren Bruchpunkt unter einem progressiven Verstärkungsverhältnis-Schema angezeigt wurde. Die vorliegende Studie erweitert die Verstärkung motivierter Verhaltensweisen, die durch wiederholte Verabreichung von Psychostimulanzien verursacht werden, auf solche, die durch natürliche Anreize hervorgerufen werden. In diesem Fall könnte die Behandlung mit vorherigem Amphetamin die Bedeutung bedingungsloser Reizreize der Frau im Östrus verstärkt haben, zu denen Pheromone, Ultraschalllaute, Ohrenwackeln und Hin- und Herbewegungen gehörten, und zu einer Erleichterung des Sexualverhaltens geführt haben. Das Vorhandensein einer verstärkten NAC-DA-Übertragung als Reaktion auf ein brünstiges Weibchen, das sich hinter einem Schirm befindet, untermauert das Argument, dass das mesolimbische DA-System zu diesem Effekt beiträgt.

Eine Kreuzsensibilisierung zwischen DA-Aufnahmeblockern und Sexualverhalten wird auch durch klinische Beobachtungen gestützt. Bupropion, ein Antidepressivum, das die DA-Aufnahme blockieren kann (Cooper et al., 1980; Nomikos et al., 1989), verbesserte sexuelle Funktion bei männlichen und weiblichen Patienten, die wegen sexueller Dysfunktion behandelt wurden (Crenshaw und Goldberg, 1995) und psychiatrische Störungen (Modell et al., 1997). Es ist interessant, dass präklinische Studien gezeigt haben, dass die langfristige (10 mg/kg, 21-mal täglich x 10 Tage), aber nicht die akute (2 mg/kg, XNUMX-mal täglich x XNUMX Tage) Verabreichung von Bupropion zu einem verstärkten NAC-DA-Ausfluss als Reaktion führt zu einer Bupropion-Herausforderung (Nomikos et al., 1989, 1992). Im Gegensatz dazu wurde nach chronischer Bupropion-Behandlung keine signifikante Steigerung der DA-Übertragung im Striatum beobachtet (Nomikos et al., 1992). Die Entwicklung der prosexuellen Wirkung von Bupropion kann eine Folge neuronaler Veränderungen sein, die denen ähneln, die bei der Auslösung und dem Ausdruck einer Verhaltenssensibilisierung gegenüber Psychostimulanzien eine Rolle spielen. Daher kann die Fähigkeit einer Verbindung, eine langfristige Funktionsverbesserung im mesolimbischen DA-System zu induzieren, wertvolle Informationen über ihr Potenzial zur Behandlung sexueller Dysfunktion liefern.

Fußnoten

  • Empfangen August 3, 1998.
  • Revision erhalten Oktober 16, 1998.
  • Akzeptiert Oktober 21, 1998.

  • Diese Arbeit wurde durch den Group Grant PG-12808 des Medical Research Council of Canada unterstützt. Wir danken David Mutch für seine Hilfe bei der Durchführung dieser Experimente und Fred LePiane und Keith Waldron für ihre Unterstützung beim Bau der Testkammern. Vielen Dank auch an Ariane Coury und Jim Pfaus für ihre hilfreichen Kommentare und Liz McCririck für ihre Sekretariatsdienste.

    Korrespondenz ist an Dr. AG Phillips, University of British Columbia, Department of Psychology, 2136 West Mall, Vancouver, British Columbia, Kanada, V6T 1Z4 zu richten.

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  • Die Anreizsensibilisierungstheorie der Sucht: einige aktuelle Fragen Philosophische Transaktionen der Royal Society B: Biologische Wissenschaften, 12 Oktober 2008, 363 (1507): 3137-3146
  • Anreiz-Sensibilisierung durch frühere Amphetamin-Exposition: Erhöhtes durch Reize ausgelöstes „Wollen“ nach Saccharose-Belohnung Journal für Neurowissenschaften, 1 Oktober 2001, 21 (19): 7831-7840
  • Rolle von Adenosin-A2-Rezeptoren bei der Hirnstimulationsbelohnung unter Ausgangsbedingungen und während des Kokainentzugs bei Ratten Zeitschrift für Neurowissenschaften, 15 Dezember 1999, 19 (24): 11017-11026