Individuelle Unterschiede in der Zuschreibung von Anreizsalienien zu Belohnungssignalen: Implikationen für die Sucht (2009)

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Zusammenfassung

Missbrauchsmedikamente erhalten unterschiedliche Grade der Kontrolle über Gedanken und Handlungen, die nicht nur auf der Wirkung von Drogen selbst beruhen, sondern auch auf Prädispositionen des Einzelnen. Die Menschen, die süchtig werden, können ihre Gedanken und Handlungen nicht von Drogen und medikamentenassoziierten Reizen abwenden. Bei Süchtigen führt die Exposition gegenüber Orten oder Dingen (Stichworten), die zuvor mit Drogenkonsum in Verbindung gebracht wurden, häufig zu einem erneuten Drogenkonsum. Wir und andere haben postuliert, dass medikamentenassoziierte Hinweise die Fähigkeit erhalten, das Verhalten der Drogenkonsumation zum Teil aufrechtzuerhalten und in Gang zu setzen, weil sie durch das Pavlovian-Lernen (Stimulus-Stimulus) motivierende Anreizeigenschaften erwerben. Bei zwanghaften Verhaltensstörungen einschließlich Sucht können solche Hinweise mit pathologischem Anreizwert ("Incentive Salience") angegeben werden. Aus diesem Grund haben wir in letzter Zeit begonnen, die individuellen Unterschiede in der Tendenz zu untersuchen, Anreize für Anreize auf Hinweise zu setzen, die Belohnungen vorhersagen. Wenn diskrete Hinweise mit der nicht kontingenten Zuführung von Nahrungsmitteln oder Medikamentenbelohnungen in Verbindung gebracht werden, kommen einige Tiere, um sich dem Hinweis zu nähern und ihn zu aktivieren, selbst wenn er sich in einer Entfernung von dem Ort befindet, an dem die Belohnung geliefert wird. Bei diesen Tieren wird der belohnungsvorhersagende Hinweis selbst attraktiv, was dazu führt, dass er darauf aufmerksam gemacht wird, vermutlich weil er mit Anreizsinn behaftet ist. Tiere, die diese Art von bedingter Reaktion entwickeln, werden als "Zeichenverfolger" bezeichnet. Andere Tiere, „Zieltracker“, nähern sich nicht dem belohnungsprognostischen Hinweis, sondern gehen nach der Präsentation sofort zu dem Ort, an den Lebensmittel geliefert werden (das „Ziel“). Für Ziel-Tracker ist der belohnungsprognostische Hinweis nicht attraktiv, vermutlich weil er nicht mit Anreiz-Salienz verbunden ist. Wir prüfen hier vorläufige Daten, die darauf hindeuten, dass diese individuellen Unterschiede in der Tendenz, Anreizbewusstsein auf Belohnungsvorhersagen zu setzen, Anfälligkeit oder Resistenz gegen zwanghafte Verhaltensstörungen, einschließlich Sucht, verleihen können. Es ist daher wichtig zu untersuchen, wie Umwelt-, neurobiologische und genetische Interaktionen bestimmen, inwieweit Individuen den belohnungsprädiktiven Stimuli einen Anreizwert verleihen.

Stichwort: Sucht, Autoshaping, Zielverfolgung, Anreizbewusstsein, Pavlovian-Konditionierung, Zeichenverfolgung

Einleitung

Das hauptsächliche klinische Problem bei der Suchtbehandlung ist die Tendenz der Süchtigen, auch lange nach dem Absetzen des Drogenkonsums zurückzuschlagen. Tatsächlich ist das vorhersagbarste Ergebnis einer ersten Suchtdiagnose eine 90-Wahrscheinlichkeit von Rückfällen (DeJong, 1994), und dies ist zum Teil auf die Empfindlichkeit gegenüber medikamentenassoziierten Reizen zurückzuführen. Wenn Süchtige beispielsweise auf Hinweise stoßen, die zuvor mit der Verabreichung von Medikamenten in Verbindung gebracht wurden (Menschen, Orte, Utensilien usw.), führt dies häufig zu erneutem Drogensucht und / oder Verlangen nach dem Medikament (zur Übersicht siehe Childresset al., 1993). Es wird angenommen, dass drogenbezogene Hinweise diese Wirkungen haben, weil, wenn ansonsten neutrale Umweltreize wiederholt mit der Verabreichung von Belohnungen gepaart werden, einschließlich potenziell süchtig machender Medikamente, diese Reize nicht nur als Prädiktoren für die bevorstehende Belohnung wirken, sondern durch Pavlovian (Stimulus- Stimulus) Lernen sie erwerben motivierende Anreizeigenschaften - sie werden mit „Incentive Salience“ durchdrungen (Berridge, 2001; Bindra, 1978; Bolles, 1972; Toates, 1986). Die Zuordnung von Incentive Salience wird definiert durch Berridge (1996) B. die Umwandlung eines ansonsten relativ neutralen Wahrnehmungs- oder Repräsentationsereignisses (z. B. Stichwort) in einen attraktiven und "gewünschten" Anreizreiz. Das heißt, durch das Lernen von Pavlov werden sensorische Informationen über Belohnungen und ihre Hinweise (Sehen, Geräusche und Gerüche) in „attraktive, erwünschte, faszinierende Anreize“ (Berridge und Robinson, 2003). Folglich können konditionale Reize zu „Motivationsmagneten“ werden (Berridge, 2001) Annäherung an sie, wie im Fall des pavlovianischen Verhaltens bezüglich der Belohnungen und ihrer Signale (siehe unten und Cardinal et al., 2002a). Tomie (1996) hat argumentiert, dass, wenn solche Signale in das Gerät eingebettet sind, das ein Medikament liefert, wie zum Beispiel spezielle Glaswaren, die zum Konsum von Alkohol verwendet werden, oder Pfeifen, die zum Rauchen von Kokain verwendet werden, diese Signale besonders zwanghafte Verhaltensmuster fördern können, die für die Sucht charakteristisch sind.

Es wird vermutet, dass die motivierenden Anreize der Pavlovian-Queues, ihre Fähigkeit, ein Individuum in die Tat umzusetzen, in erster Linie für die Fähigkeit drogenassoziierter Queues (und Orte) verantwortlich sind, sowohl das Drogensuchen in Abwesenheit des Medikaments aufrechtzuerhalten (Everitt und Robbins, 2000; Schindler et al., 2002) und das Suchtverhalten oder Rückfall während Abstinenz wieder herzustellen (z. B. Kruzich et al., 2001). Es wäre jedoch ein Fehler, wenn wir nicht erwähnen würden, dass es andere Wege gibt, auf die Hinweise (und insbesondere Kontexte), die mit Drogen in Verbindung gebracht werden, das Drogensuchtverhalten und den Rückfall beeinflussen können. Zum Beispiel können drogenassoziierte Hinweise als diskriminierende Reize wirken, die die Gelegenheit für das Drogenkonsum geben (Skinner, 1938). Gelegenheitssetzer sind bedingte Hinweise oder Kontexte, die möglicherweise selbst keine Reaktion auslösen oder eine Aktion verstärken, aber auf hierarchische Weise modulieren, um entweder die instrumentelle Antwort zu modulieren, um eine Belohnung und / oder das Auftreten pavlovianischer bedingter Antworten zu erhalten (Holland, 1992; Rescorla, 1988; Schmajuk und Holland, 1998). Solche Reize können das Verhalten von Drogen stark beeinflussen. Zum Beispiel, (Ciccocioppo et al., 2004) berichteten, dass ein diskriminierender Stimulus im Zusammenhang mit a Single Die Sitzung zur Selbstverabreichung von Kokain kann bis zu einem Jahr nach der letzten Erfahrung mit Kokain ein starkes Verhalten bei der Suche nach Kokain hervorrufen. In ähnlicher Weise dienen Kontexte häufig dazu, die Gelegenheit für eine erneute Drogensuche zu schaffen (Crombag und Shaham, 2002) und kann sogar den Ausdruck der Verhaltenssensibilisierung modulieren (Anagnostaras und Robinson, 1996; Anagnostaras et al., 2002). Natürlich kann die Exposition gegenüber einem Medikament selbst (einem Drug Prime) zum Teil dazu beitragen, Rückfälle / Wiederherstellungen zu bewirken, da die durch das Medikament erzeugten interozeptiven Signale auch "die Gelegenheit" für eine weitere Drogensucht geben können, obwohl dies die Frage stellt zu welchen psychologischen Prozessen der erste Drink, Puff oder die Injektion führte. Inwieweit diese bedingten Reize höherer Ordnung als Anreizreize wirken, ist nicht gut verstanden.

Viele Suchttheorien haben die Rolle der pavlovianischen Motivation bei der Gewinnung von Menschen für drogenassoziierte Reize und Quellen für Suchtmittel sowie beim Rückfall (Di Chiara, 1998; Everitt und Robbins, 2005; Robinson und Berridge, 1993; Stewart et al., 1984; Tomie, 1996; Tomie et al., 2007), es gab jedoch nur wenige Versuche, diesen Prozess direkt zu studieren. In einem Beispiel See und Kollegen (Kruzich et al., 2001) berichteten, dass klassisch konditionierte Hinweise das Suchtverhalten wieder herstellen können. In den meisten präklinischen Studien darüber, wie Stichwörter das Drogenkonsum und die Medikamenteneinnahme beeinflussen, tritt die anfängliche Verbindung zwischen einem Stichwort und der Medikamentenabgabe in einem instrumentellen Lernumfeld auf, in dem sowohl das Stichwort als auch das Medikament abhängig von einer Aktion dargestellt werden. In diesen Studien wird ein Tier beispielsweise darauf trainiert, die Hebelpresse zu drücken, um eine Medikamenteninfusion zu erhalten, die von der Präsentation eines Hinweises (z. B. Licht) begleitet wird. Cue-induzierte Wiedereinstellung wird später unter Extinktionsbedingungen (wenn das Medikament nicht mehr verfügbar ist) untersucht, und nach Abklingen der Reaktion wird die Fähigkeit des medikamentenassoziierten Cues (z. B. Licht), das Suchverhalten wieder herzustellen, untersucht. Während der Wiederherstellungsprüfungen führt die Wirkung des Drückverhaltens des Hebels, das zuvor das Medikament und das Licht erzeugt hat, nun zur alleinigen Präsentation des Lichts (zur Übersicht siehe Shahamet al., 2003). Der Cue kann daher als bedingter (sekundärer) Verstärker fungieren und die Aktion verstärken, die ihn erzeugt. Beim Menschen sind jedoch in der Regel mit der Injektion eines Arzneimittels verbundene Umweltmerkmale vorhanden vor das Medikament injizieren - sie erscheinen nicht plötzlich als Folge der Einnahme des Medikaments. Bei Süchtigen außerdem Hinweise, die generell Rückfälle oder Verlangen hervorrufen vorausgehen Aktionen, um die Droge zu erwerben, folgen sie ihnen nicht; dh sie wirken als Anreizimpulse, die den Einzelnen zum Handeln anregen, anstatt eine bereits ausgeübte Handlung zu verstärken (Stewart et al., 1984).

Es besteht daher ein Mangel an Informationen über die Auswirkungen pavlovianischer bedingter Hinweise auf das Drogensucht- oder Drogenkonsumverhalten. Die meisten Studien auf diesem Gebiet beinhalten Verfahren, die es sehr schwierig machen zu bestimmen, inwieweit das Verhalten durch instrumentelle Verstärkung (Verstärkung einer bereits stattgefundenen Aktion) im Vergleich zu Pavlovian-Anreizen, die Aktionen auslösen, kontrolliert wird. Diese Unterscheidung ist wichtig, da sich die psychologischen und neurobiologischen Prozesse, die dem instrumentellen Lernen zugrunde liegen, sehr stark von den pawlowschen Prozessen unterscheiden können, die den mit Drogen zusammenhängenden Hinweisen und Orten einen Anreiz verleihen (Cardinal et al., 2002a; Tomie et al., 2007). Um zu verstehen, wie Drogenstimmungen das drogensuchende Verhalten über lange Zeiträume aufrechterhalten können, auch wenn das Medikament fehlt, und wie sie einen Rückfall auslösen können, müssen wir die grundlegenden psychologischen Prozesse analysieren, durch die solche Reize einen Anreiz erhalten salience (Berridge und Robinson, 2003) und umreißen wiederum die darunter liegenden neuronalen Substrate. Aus diesem Grund haben wir kürzlich damit begonnen, die Fähigkeit der Pavlovianer zu untersuchen, das Verhalten zu kontrollieren (Flagel et al., 2008; Flagel et al., 2007; Uslaner et al., 2006) und vor allem die individuellen Unterschiede, wie solche Hinweise das Verhalten beeinflussen. Diese Arbeit ist vorläufig, aber wir hoffen, dass sie letztendlich Einblick in die psychologischen und neurobiologischen Mechanismen geben wird, durch die medikamentenbezogene Hinweise die Fähigkeit erhalten, Verhalten in Abhängigkeit zu kontrollieren. Im Folgenden diskutieren wir zunächst einige der historischen Literatur darüber, wie Forscher die Zuordnung von Anreizen zu belohnungsrelevanten Hinweisen untersucht haben und wie sich dies im Verhalten zeigt, und dann auf unsere jüngsten Studien zu individuellen Unterschieden.

Zeichenverfolgung

In der klassischen Pavlovschen Konditionierung ist die Präsentation eines Cues (Conditional Stimulus, CS) mit der Präsentation einer Belohnung (der unbedingte Stimulus, USA) verbunden, und bei wiederholten Paarungen löst das CS eine Conditional Response (CR) aus. In den ersten Studien von Pavlov, bei denen eine Nahrungsbelohnung verwendet wurde, waren seine Hunde typischerweise zurückhaltend. Die Reaktion auf die CS wurde oft als Speichelfluss gemessen, was den Anschein erweckte, dass die CS eine einfache reflexive Reaktion hervorrief, die der von den USA erzeugten bedingungslosen Reaktion (UR) ähnelt. Als Tiere jedoch aus ihren Fesseln befreit wurden und ihr Verhalten beobachtet wurde, wurde offensichtlich, dass das Erlernte nicht nur eine einfache reflexive Reaktion war, da die CS in dieser Situation komplexe Verhaltensmuster hervorrief, einschließlich des Verhaltens von Nahrungsmitteln (H. Liddell) , unveröffentlicht, zitiert in Timberlake und Grant, 1975). Viele nachfolgende Studien haben gezeigt, dass Pavlovian CSs neben einfachen Reaktionen komplexe emotionale und motivationale Zustände hervorrufen, die sich auf verschiedene Weise manifestieren können (Rescorla, 1988). Wenn sich Tiere also frei in ihrer Umgebung bewegen können, wird häufig festgestellt, dass die CR aus der anfänglichen Orientierung des CS (dem Stichwort oder „Zeichen“) besteht, gefolgt von einer Annäherung an ihn und häufig mit dem Umgang damit (Brown und Jenkins, 1968; Hearst und Jenkins, 1974). Zusammenfassend wurden diese CS-gesteuerten Antworten als "Zeichenverfolgung" bezeichnet, da das Verhalten auf das Stichwort oder "Zeichen" gerichtet war, auf das die Belohnung vorhergesagt wurde. Bemerkenswerterweise entwickelt sich die Zeichenverfolgung, obwohl für die Tiere keine Aktion erforderlich ist, um die Belohnung zu erhalten. Das heißt, keine Aktionen werden verstärkt. (Beachten Sie, dass der Begriff "Autoshaping" häufig verwendet wird, um das zu beschreiben Verfahren das führt zu dieser Form des pavlovschen bedingten Verhaltens, obwohl „Autoshaping“ wirklich eine Fehlbezeichnung ist, da im pavlovianischen Verfahren keine Reaktion verstärkt oder „geformt“ wird; Hearst und Jenkins, 1974).

Beim Autoshaping hängt die genaue Topographie der Tschechischen Republik von der Art und der Natur sowohl der CS als auch der USA ab. Ursprünglich wurde festgestellt, dass es häufig eine auffallende Ähnlichkeit zwischen den Verhaltensmustern gibt, die mit dem Konsum einer Belohnung verbunden sind, und denjenigen, die sich an die CS richten. In seinen Studien mit Hunden und einer Belohnung fürs Essen Pavlov (1932) erklärte: „… das Tier kann die elektrische Lampe [CS] lecken oder die Luft in den Mund zu nehmen oder das Geräusch zu essen… seine Lippen lecken und das Geräusch des Kauens mit den Zähnen machen, als ob es eine Sache wäre das Essen selbst haben “(S. 95). Wenn auf die Präsentation eines Hebels unmittelbar die reaktionsunabhängige Abgabe eines Futterpellets folgt, nähern sich einige Ratten dem Hebel und greifen ihn oft ab, als wären es selbst Nahrung (Davey und Cleland, 1982). Und wenn Tauben einem Schlüssellicht (CS) ausgesetzt werden, das mit der Präsentation von Wasser (US) gepaart wurde, zeigen sie ein auf das Schlüssellicht gerichtetes trinkspezifisches motorisches Muster (komplett mit Speiseröhrchenbewegung). Dieses Verhaltensmuster unterscheidet sich von der Reaktion, die bei Tauben nach Paarungen mit Futterbelohnungen auftritt (Jenkins und Moore, 1973; Siehe auch http://go.owu.edu/~deswartz/introduction.html). Bemerkenswert ist, wenn ein CS die Möglichkeit hat, mit einer weiblichen (US) weiblichen japanischen Wachtel (Coturnix japonica) wird sich unter bestimmten Bedingungen dazu bewegen, sich mit dem unbelebten Objekt CS (Koksal et al., 2004, siehe auch Burns und Domjan, 1996; Burns und Domjan, 2001).

Die Tatsache, dass die Präsentation der CS häufig zu einer CR führt, die einem Verhalten ähnelt, das durch die Belohnung selbst hervorgerufen wird (z. B. Konsumationsverhalten), führte zu der Annahme, dass die CS als Ersatz für die USA fungiert - „Stimulus-Substitution“ (Pawlow, 1927; Staddon und Simmelhag, 1971). Obwohl dies mit der Theorie übereinstimmt, dass der CS die Anreizeigenschaften der Belohnung annimmt, haben einige in der Vergangenheit argumentiert, dass ein solches Verhalten nur eine Reflexion der Sensomotorik-Konditionierung ohne Motivationsprozesse ist (siehe Berridge, 2001). Wir wissen jedoch jetzt, dass CSs, die diese konsumatorischen Reaktionen hervorrufen, die drei grundlegenden Eigenschaften von Anreizreizen erwerben (Berridge, 2001; Cardinal et al., 2002a): (1) Sie müssen in der Lage sein, eine Annäherung an sie herbeizuführen, wie dies durch den pawlowschen bedingten Ansatz oder das Verhalten der Zeichenverfolgung (z. B. Flagel et al., 2008; Hearst und Jenkins, 1974; Peterson et al., 1972); (2) Sie können laufende instrumentelle Aktionen mit Energie versorgen, wie der Transfer-Effekt von Pawlow nach Instrument (z. B. Dickinson et al., 2000; Lovibond, 1983; Wyvell und Berridge, 2000); und (3) können sie das Erlernen neuer instrumenteller Maßnahmen verstärken; das heißt, sie können als bedingte Verstärker wirken (z. B. Di Ciano und Everitt, 2004; Williams und Dunn, 1991). Darüber hinaus gibt es viele Beispiele, die belegen, dass die Form der CR von der Art der KS beeinflusst wird (vgl Holland, 1977), was darauf hindeutet, dass das Verhalten der Zeichenverfolgung nicht auf eine einfache Stimulus-Substitution zurückzuführen ist. Zum Beispiel ist die Form der CR eines CS, das Lebensmittel vorhersagt, sehr unterschiedlich, wenn der CS ein Hebel oder eine lebende Ratte oder ein Holzblock ist (Timberlake und Grant, 1975). Es wird angenommen, dass die aufkommende CR die Aktivierung komplexer Motivationsprozesse widerspiegelt, die von einer Reihe von Faktoren kontrolliert werden, einschließlich der Natur der USA und der CS (Buzsaki, 1982; Davey et al., 1984; Jenkins und Moore, 1973; Moore, 1973; Timberlake und Lucas, 1985).

Das Phänomen der Zeichenverfolgung wurde mit den natürlichen Belohnungen der USA (siehe Übersicht) gut charakterisiert Boakes, 1977; Hearst und Jenkins, 1974; Tomie et al., 1989) und es gibt viele Beispiele, bei denen belohnungsbezogene Hinweise so unwiderstehlich attraktiv werden, dass sie ein scheinbar unangepasstes und wohl zwanghaftes Verhalten hervorrufen (Boakes et al., 1978; Breland und Breland, 1961; Hearst und Jenkins, 1974; Williams und Williams, 1969). In einem klassischen Beispiel als „Fehlverhalten von Organismen“ bezeichnet (Breland und Breland, 1961, 1966) wurden Waschbären darin trainiert, eine Holzmünze durch einen Schlitz abzulegen, um eine Belohnung für Lebensmittel zu erhalten. Die Waschbären erledigten diese Aufgabe anfangs ohne zu zögern, aber mit weiterem Training schien sie die Münze nicht loszulassen und verbrachte einige Minuten damit, sie mit ihren Vorderpfoten zu kauen, zu kauen, zu lecken, zu reiben und die Münze zu waschen, als wollten sie eine Münze reinigen Stückchen Essen - und wiederholt die Münze in den Schlitz stecken, sie dann herausziehen, ohne sie loszulassen. Die Münze selbst schien einen großen Anreizwert zu haben, da die Waschbären nur sehr ungern aufgaben, obwohl sie den Erhalt der eigentlichen Nahrung verzögerten oder sogar verhinderten. Ein anderes interessantes Beispiel, das als "negative Autowartung" bezeichnet wird, wurde ursprünglich von beschrieben Hearst und Jenkins (1974), die die Beleuchtung eines Schlüssellichtes an einem Ende einer langen Box mit anschließender Lieferung einer Lebensmittelbelohnung am anderen Ende gepaart haben. Obwohl keine Reaktion erforderlich war, um das Futter zu erhalten, näherten sich die Tauben wiederholt und pickten wiederholt auf das Schlüssellicht, obwohl dies verhinderte, dass sie das Futter zurückholen konnten, das am anderen Ende der Box nur für eine begrenzte Zeit verfügbar war. Dieses Verhalten hielt an, obwohl die Probanden oft sehr hungrig waren. Man würde erwarten, dass die Tauben dies tun würden, wenn die Tauben aufhören könnten, auf das entfernte ZS zu reagieren (und die Belohnung in der Folge abrufen und konsumieren). Dieses anscheinend zwanghafte Reaktionsmuster ähnelt dem Suchtverhalten, indem es durch einen Impuls ausgelöst wird, der durch vergangene Erfahrungen bestimmt wird, und scheint relativ unabhängig vom Willen zu sein (Tomie, 1996). Darüber hinaus ist das Fehlen einer inhibitorischen Kontrolle (z. B. maladaptives Verhalten), die bei Tieren bei der Zeichenverfolgung erkennbar ist, ein bestimmendes Attribut der Impulsivität und verknüpft dieses Verhalten ferner mit dem Suchtverhalten und anderen Impulskontrollstörungen (Tomie, 1996; Tomie et al., 1998).

Die oben beschriebenen Studien stimmen mit einer Reihe anderer Studien überein, die gezeigt haben, dass die Zeichenverfolgung nicht auf eine "versehentliche Verstärkung" der Antwort zurückzuführen ist und dass sie auch dann bestehen bleibt, wenn sie zum Verlust der Verstärkung führt (vgl Gamzu und Williams, 1971; Killeen, 2003; Lajoie und Bindra, 1976; Timberlake und Lucas, 1985). Trotz dieser Ergebnisse haben einige Forscher die Rolle von Pavlov-Prozessen (Stimulus-Stimulus) im Verhalten der Zeichenverfolgung in Frage gestellt und behauptet, dass dieses Verhalten möglicherweise auf eine Verstärkung der Reaktion zurückzuführen ist (siehe z Farwell und Ayres, 1979; Locurto et al., 1976; Locurto, 1981; Myerson et al., 1979; Sanabria et al., 2006; Wessels, 1974). Zum Beispiel nach dem Autoshaping-Training, bei dem Ratten eine CR-Zeichenverfolgung entwickelten, Locurto und Kollegen (1976) die Tiere in einen Auslassungsplan überführt. Bei diesem Zeitplan wurde die Futterbelohnung zurückgehalten, wenn die Tiere den CS-Hebel kontaktierten. Frühere Studien deuteten darauf hin, dass sich Tauben in dieser Situation weiterhin mit einem CS-Schlüssellicht in Verbindung setzen, wenn auch mit geringerer Geschwindigkeit, was als Beweis dafür angesehen wurde, dass das Verhalten nicht durch eine Verstärkung der Reaktion (z. B. Williams und Williams, 1969). Im Gegensatz, Locurto et al. (1976) berichteten, dass Ratten unter diesen Bedingungen den Kontakt mit dem CS-Hebel aufhörten, um anzuzeigen, dass das Verhalten durch die Verstärkung der Reaktion vermittelt wurde. Aber auch in dieser letzten Studie gibt es klare Beweise dafür, dass der CS-Hebel seine pavlovschen bedingten motivationalen Eigenschaften beibehielt, weil Locurto und Kollegen (1976) berichteten auch, dass sich die Topographie der bedingten Reaktion je nach Zeitplan der Verstärkung (dh Autoshaping vs. Auslassung) unterschied. Vor der Einführung des Auslassungsplans bestand die CR aus Annäherung an den Hebel und Kontakt mit ihm (dh Nagen und Beißen). Während des Auslassungsplans näherten sich die Tiere weiter und zeigten ein auf den CS-Hebel gerichtetes Untersuchungsverhalten (dh Schnüffeln), stoppten jedoch einfach den physischen Kontakt mit dem Hebel. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass der CS-Hebel auch unter Auslassungsbedingungen weiterhin Anreizeigenschaften hatte - die Ratten näherten sich weiter und richteten ihre Aufmerksamkeit darauf, und sie lernten, den direkten Kontakt damit zu vermeiden. Sie enthielten nur das terminale Glied in der Verhaltenskette der Pavlovian CR (siehe auch Stiers und Silberberg, 1974). Somit stimmen selbst diese Daten mit der Schlussfolgerung überein, dass eine CR (Annäherung mit Vorzeichennachverfolgung) von Pawlowschem Lernen und nicht von der Verstärkung der Reaktion abhängt, und sie veranschaulichen ferner die Fähigkeit der Pawlowianer Queues, das Verhalten auch ohne eine Verstärkung der Antwort aufrechtzuerhalten.

Zeichenverfolgung für drogenassoziierte Hinweise

Tomie (1996) war einer der ersten, der die Ähnlichkeiten zwischen dem Verhalten der Pawlowschen Schilder und den Symptomen des Drogenmissbrauchs beschrieb. In den letzten Jahren haben Forscher des Drogenmissbrauchs begonnen, diese Beziehung weiter zu untersuchen (Flagel et al., 2008; Flagel et al., 2006; Newlin, 2002; Tomie et al., 2007). Es gibt jedoch immer noch sehr wenige Studien, inwieweit drogenassoziierte Hinweise eine CR-Zeichenverfolgung unterstützen (Cunningham und Patel, 2007; Kearns et al., 2006; Krank et al., 2008; Uslaner et al., 2006). In einer 2005-Rezension von Everitt und Robbins (S. 1482) heißt es in der Tat: „Es ist logisch anzunehmen, dass der Pavlovianische Ansatz daran beteiligt ist, Menschen in der Lage zu machen, Quellen für Suchtmittelverstärker anzuziehen. Jedoch… der Ansatz für eine CS, die ein Medikament prädiktiv darstellt, wurde in Laborstudien nicht eindeutig gezeigt…, obwohl [es] leicht bei Tieren zu sehen ist, die auf natürliche Belohnung ansprechen. Es kann… sein, dass sich der Verhaltenseinfluss von CS, die mit Medikamenten und natürlichen Verstärkern in Verbindung stehen, in dieser Hinsicht grundlegend unterscheidet. “ Diese Idee wurde anfangs durch einen Bericht unterstützt, den Ratten machen nicht nähern Sie sich diskreten Hinweisen in Kombination mit der iv-Kokainabgabe (Kearns und Weiss, 2004). Wenn es stimmt, dass „Drogen und natürliche Verstärker in dieser Hinsicht grundlegend voneinander abweichen“, müssten einige Theorien der Sucht eine ernste Überarbeitung erfordern.

Mittlerweile gibt es jedoch eine Reihe von Berichten, wonach sich Tiere mit einzelnen Hinweisen nähern, die mit der Medikamentenabgabe in Zusammenhang stehen (Cunningham und Patel, 2007; Krank et al., 2008; Uslaner et al., 2006). Beispielsweise besteht ein US aus einem oral konsumierten Ethanol / Saccharin (Krank, 2003; Tomie, 2001; Tomie et al., 2003) oder Amphetamin / Saccharin-Lösung (Tomie, 2001) kann das Verhalten der Zeichenverfolgung unterstützen. Ein Problem bei diesen Studien ist die Möglichkeit, dass eher die süße Lösung als der Alkohol den Ansatz unterstützte, obwohl es Versuche gab, diese Variable zu kontrollieren. In jüngerer Zeit Krank und Kollegen (2008) es wurde eindeutig gezeigt, dass ein Ethanol-gepaartes Cue (light) das Verhalten der Zeichenverfolgung bei Ratten unter Verwendung einer ungesüßten Ethanollösung wie in den USA auslösen kann. Vor kurzem wurde ein Pavlovscher konditionaler Ansatz für ein visuelles Signal, das mit intraperitonealen Ethanol-Injektionen in Verbindung steht, in Mäusen gezeigt, wobei ein modifiziertes Verfahren zur Präferenz der Ortspräferenz verwendet wurde, das das Zeichenverfolgungsverhalten widerspiegeln sollCunningham und Patel, 2007). Schließlich wurde auch gezeigt, dass ein Ethanol-assoziierter Queue Pavlovian-instrumentelle Transfereffekte erzeugt (Corbit und Janak, 2007).

Nach unserer Kenntnis war die erste Studie, die zeigte, dass die intravenöse Verabreichung eines Arzneimittels die Nachverfolgung von Signaturen zu einem diskreten Hinweis unterstützen könnte Uslaner et al. (2006). In diesem Experiment wurde eine 8-Sekunden-Präsentation eines beleuchteten, einziehbaren Hebels (CS) mit dem gepaart antwortunabhängig Lieferung einer intravenösen Injektion von Kokain (USA). Acht CS-US-Paarungen wurden nach einem Zeitplan mit einem zufällig variierenden Intervall mit einem Mittelwert von 900 sec präsentiert. Bei wiederholten Paarungen von Hebel und Kokain näherten sich die Ratten zuverlässiger und schneller dem Hebel, während Ratten, die pseudozufällige (dh ungepaarte) CS-US-Darstellungen erhielten, dies nicht taten. Diese Befunde stehen im Gegensatz zu den von Kearns und Weiss (2004)und wir spekulieren, dass diese unterschiedlichen Ergebnisse auf methodologische Unterschiede zurückzuführen sind (für Details siehe Uslaner et al., 2006). Kearns und Weiss (2004) verhältnismäßig kurze Zwischenversuchsintervalle verwendet, wobei CS-US-Präsentationen im Durchschnitt alle 90-Sekunden auftraten. Im Gegensatz zur Nahrungsmittelbelohnung bleiben die neurobiologischen und interozeptiven Wirkungen von Kokain länger als 90 sec bestehen. Es ist daher möglich, dass die Auswirkungen der vorherigen Medikamenteninfusion bei nachfolgenden CS-US-Paarbildungen immer noch auftraten, was es den Ratten schwierig macht, diese Ereignisse zu assoziieren. Tatsächlich, Uslaner und Kollegen (2006) Das längere Testintervall von 900 s wurde nur erfolgreich verwendet, nachdem das Verhalten der Zeichenverfolgung in kürzeren Intervallen nicht beobachtet wurde.

In einer unabhängigen (unveröffentlichten) Studie mit selektiv gezüchteten Rattenlinien (Stead et al., 2006), haben wir kürzlich herausgefunden, dass Tiere, die zu einem mit Nahrungsmitteln assoziierten CS gehen, auch einen Kokain-gepaarten CS kennzeichnen; Tor-Tracker dagegen nicht. Diese Ergebnisse legen nahe, dass individuelle Unterschiede in der Kontrolle des Verhaltens durch Hinweise, die auf Nahrungsmittelprämien hindeuten, auch auf Arzneimittelprämien zutreffen können. Es ist jedoch wichtig anzumerken, dass die Topographie der CR, die entsteht, ziemlich unterschiedlich ist, wenn Kokain vs. Nahrung als CS verwendet wird. Wenn Kokain verwendet wird, da die Tiere in den USA selten mit dem Hebel in Kontakt kommen, zeigen sie jedoch ein deutliches Zeichenverfolgungsverhalten, das sich aus der Ausrichtung des Hebels, gefolgt von Annäherung und Erkundung in unmittelbarer Nähe des verlängerten Hebels (Uslaner et al., 2006), ähnlich wie bei der CR, wenn intrakranielle Elektrostimulation als USA verwendet wird (Peterson, 1975; Peterson et al., 1972; Phillips et al., 1981; Wilkie und McDonald, 1978).

Bedingte Ortspräferenz vs. Vorzeichenverfolgung

Zwar gibt es nur wenige Studien mit Autoshaping-Verfahren, um die motivationalen Eigenschaften von kavlovianischen konditionellen Stimuli zu untersuchen, natürlich gibt es viele Studien mit einem anderen Verfahren - der konditionierten Platzpräferenz (CPP). In dieser Situation wird die nichtkontingente Medikamentenverabreichung mit der Platzierung in einen bestimmten Kontext (Ort) und der Salzlösung mit einem anderen gepaart, und an einem Testtag haben Tiere Zugang zu beiden Orten. Es wird gesagt, dass Tiere ein CPP zeigen, wenn sie mehr Zeit im Zusammenhang mit Arzneimittelpaaren verbringen (zur Übersicht siehe Bardo und Bevins, 2000). Eine bedingte Ortspräferenz wird häufig als eine Form des pavlovschen Verhaltensansatzes interpretiert, indem angenommen wird, dass die medikamentengepaarte Umgebung motivierend motivierende Eigenschaften erlangt hat und attraktiv wird, so dass Tiere "angezogen" werden (Carr et al., 1989). Ein CPP wurde sogar als "eine unangenehme Form des Autoshaping" beschrieben (Newlin, 1992). Die Art des psychologischen Prozesses, der zu einer CPP führt, ist jedoch mehrdeutig (vgl Cunningham et al., 2006). Während das anfängliche Lernen in der CPP Pavlovianische Prozesse beinhalten kann, spiegelt das Verhalten am Testtag möglicherweise nicht den pavlovianischen bedingten Ansatz wider (McAlonan et al., 1993; Weiß, 1996; White et al., 2005). Zum Beispiel, Cunningham et al. (2006) ein CPP mit taktilen Reizen im Dunkeln erhalten, und argumentierte, dass das CPP wahrscheinlich nicht auf einen pawlowschen bedingten Ansatz zurückzuführen war, da Tiere den relevanten Stimulus nicht aus der Ferne erkennen und dadurch angezogen werden konnten. Sie argumentierten, dass die CPP auf eine bedingte Verstärkung zurückzuführen sei. In Anbetracht der Mehrdeutigkeit bei der Interpretation einer CPP kann daher ein geeigneteres Verfahren zur Untersuchung der „Attraktivität“ von pavlovschen konditionellen Stimuli eine Selbstformung sein. Im Rest dieses Beitrags werden wir uns auf Studien aus unserem eigenen Labor und anderen konzentrieren, die individuelle Unterschiede in dem Ausmaß aufgedeckt haben, in dem pavlovsche bedingte Stimuli motivierende Motivationseigenschaften erhalten, von denen wir vermuten, dass sie zur Suchtanfälligkeit beitragen können.

Individuelle Unterschiede bei der Zuordnung von Anreizbewusstsein zu belohnungsbezogenen Hinweisen: Zeichenverfolgung vs. Zielverfolgung

Wie oben erwähnt, können, wenn ein diskreter Cue (CS) wiederholt in Verbindung mit der Lieferung einer Belohnung (US) präsentiert wird, eine Anzahl unterschiedlicher Antworten auftreten, die von dieser Beziehung (CRs) abhängig sind, und die Topographie der CR ist davon abhängig eine Reihe von Faktoren, einschließlich der Tierart oder des Stammes des Tieres (Boakes, 1977; Kearns et al., 2006; Kemenes und Benjamin, 1989; Nilsson et al., 2008; Purdy et al., 1999), die Art der CS und der USA (Burns und Domjan, 1996; Davey und Cleland, 1982; Davey et al., 1984; Domjan et al., 1988; Holland, 1977; Jenkins und Moore, 1973; Peterson et al., 1972; Schwam und Gamzu, 1975; Timberlake und Grant, 1975; Wasserman, 1973), die räumlichen und zeitlichen Eventualitäten zwischen der CS und den USA (Brown et al., 1993; Costa und Boakes, 2007; Holland, 1980a; Silva et al., 1992; Timberlake und Lucas, 1985), Erfahrungen mit dem CS oder den USA (Boughner und Papini, 2003; Engberg et al., 1972; Gamzu und Williams, 1971) und der interne Antriebszustand des Tieres (Berridge, 2001; Boakes, 1977; Davey und Cleland, 1982; Toates, 1986; Zamble et al., 1985; Zener, 1937). All diese Faktoren zusammen tragen zum Motivationszustand des Tieres bei und wirken sich somit auf den Grad aus, in dem der CS Motivationsmerkmale mit Anreizen erlangt (Lajoie und Bindra, 1976).

Selbst wenn unter identischen Bedingungen trainiert wird, kann es jedoch zu großen individuellen Unterschieden in der Art der CR kommen. Zu unserem Wissen, Zener (1937) war der erste, der solche individuellen Unterschiede systematisch beschrieb, wenn Tiere mit klassischen Pavlovian-Konditionierungsverfahren trainiert wurden. Zener (1937) gepaart läuten eine Glocke mit Essen Lieferung, aber im Gegensatz zu den meisten Pavlov's (1932) Ursprüngliche Experimente der Hunde in Zener-Studien waren nicht eingeschränkt. Dies zeigte nicht nur die Komplexität der entwickelten CRs, sondern auch große individuelle Unterschiede. Zener (1937) berichteten, dass einige Hunde nach dem Training auf den CS mit „einem ersten Blick auf die Glocke“ reagierten, gefolgt von „einer ständigen Fixierung… an der Futterpfanne…“, während andere eine „kleine, aber eindeutige Annäherungsbewegung in Richtung des konditionierten Stimulus… zeigten durch ein späteres Sichern auf eine Position zum Essen “, eine von Zener als" auffälliges Phänomen "(S. 391) beschriebene Sequenz. Wieder andere Hunde schwankten und schauten zwischen Glocke und Speiseschale hin und her.

Die individuelle Variation in der Topographie der CRs, die durch einen stimulierenden Nahrungsvoraussagen hervorgerufen wurde, fand erst nach 1977, als Boakes ähnliche individuelle Unterschiede bei Ratten beschrieb, keine große Aufmerksamkeit. Boakes (1977) verwendet ein Standard-Autoforming-Verfahren, das aus einer kurzen Beleuchtung eines Hebels unmittelbar gefolgt von der nicht kontingenten Abgabe eines Lebensmittelpellets besteht. Er berichtete, dass sich während der CS-Präsentation einige Ratten näherten, den Hebel berührten und sich nach dem CS-Versetzen in die Nahrungsschale befanden, ähnlich wie zuvor beschrieben (Hearst und Jenkins, 1974). Bei der CS-Präsentation gingen jedoch andere Ratten sofort zu dem Ort, an dem die Nahrung abgegeben werden sollte, und während des CS-Zeitraums betätigte sie wiederholt die Tablettklappe. Boakes (1977)wie seine Vorgänger (Hearst und Jenkins, 1974), genannt CS-evozierter Ansatz für das Stichwort (oder Zeichen) “Zeichenverfolgung"Und aus Symmetriegründen auf CS-evozierte Annäherung an den Ort verwiesen, an dem die Lebensmittel geliefert würden"Zielverfolgung“, Und wir werden diese Terminologie hier weiterhin verwenden. Interessanterweise war die Wahrscheinlichkeit einer Vorzeichenverfolgung oder einer Zielverfolgung vom Vorhandensein des beleuchteten Hebels (CS) abhängig und nahm ab, wenn Lebensmittel (US) entfernt wurden oder zufällig in Bezug auf den CS präsentiert wurden (Boakes, 1977). Boakes (1977) stellte auch fest, dass Änderungen der Wahrscheinlichkeit der Verstärkung einen signifikanten Einfluss auf die Verhaltensreaktion haben können. Die Bereitstellung von Nahrungsmitteln nur für die Hälfte der Versuche war wirksamer bei der Erstellung einer CR für die Nachverfolgung von Vorzeichen als bei der Lieferung von Lebensmitteln bei jeder Prüfung, wodurch die CR für die Zielverfolgung erhöht wurde. Die Veränderung des Ernährungsniveaus der Probanden hatte eine geringere, aber messbare Wirkung (Boakes, 1977).

Angesichts der Bedeutung, die Pavlovianischen bedingten Prozessen bei der Kontrolle des Verhaltens und bei der Sucht beigemessen wird, war das Thema Gegenstand zahlreicher Studien und Überprüfungen (z. B. Cardinal et al., 2002a; Tag und Carelli, 2007; Tomie, 1996; Tomie et al., 2007Es ist überraschend, dass es nur sehr wenige Studien gab, die direkt vor den ersten Studien von Zener (1937) und Boakes (1977). Eine Erklärung dafür könnte die Tatsache sein, dass in den meisten Studien des pavlovianischen Verhaltens mit bedingtem Ansatz die angewandten Bedingungen entweder nicht die gleichzeitige Bewertung von Vorzeichenverfolgung und Zielverfolgung zulassen oder die Entwicklung nur einer der beiden CRs (für Ausnahmen) begünstigen sehen Burns und Domjan, 1996; Nilsson et al., 2008). Es gibt jedoch einige Studien zu den Bedingungen, die eine Zeichenverfolgung gegenüber einer Zielverfolgungs-CR begünstigen. Zum Beispiel mit Ratten, Davey, Cleland und Kollegen (Cleland und Davey, 1983; Davey und Cleland, 1982; Davey et al., 1981) berichteten, dass die Zeichenverfolgung bei einem diskreten visuellen Stimulus auftritt, der mit einer Belohnung mit Nahrungsmitteln gepaart wird, nicht jedoch bei einem lokalisierbaren auditorischen KS. Die vorherrschende bedingte Reaktion auf einen Hörreiz ist die Zielverfolgung mit wenig Anflugverhalten in Richtung CS. Es wurde auch festgestellt, dass eine Vergrößerung des zeitlichen oder räumlichen Abstands zwischen dem CS und den USA zu einer Abnahme der Antwort auf die Zeichenverfolgung und zu einer Erhöhung der Antwort auf die Zielverfolgung führt (Brown et al., 1993; Costa und Boakes, 2007; Holland, 1980a, b; Silva et al., 1992).

Obwohl die Bedingungen, die zur Entwicklung einer Vorzeichenverfolgung gegenüber einer Zielverfolgungs-CR führen, bereits erforscht wurden, wurde den individuellen Unterschieden in der Neigung zur Entwicklung der einen oder der anderen CR kaum Beachtung geschenkt. Wir sind der Meinung, dass dies ein wichtiger Bereich für die Untersuchung sein kann, da es eine Möglichkeit bietet, die individuellen Unterschiede in der Neigung zu bewerten, Anreizwerte auf Hinweise zu setzen, die Belohnungen vorhersagen. Tomie et al. (2000) berichtete von individuellen Unterschieden in der CR-Leistung der Hebelpresse (dh der Neigung zur Signalverfolgung) unter Verwendung eines Autoshaping-Paradigmas und fand assoziierte Änderungen bei der durch Stress induzierten Corticosteron-Freisetzung und dem Mesolimbikumiveau von Monoaminen. Speziell, Tomie (2000) stellten fest, dass Personen, die eine erhöhte Reaktion auf Vorzeichenverfolgung zeigten, auch nach der Sitzung erhöhte Corticosteronwerte aufwiesen (siehe auch Figure 4 unten) und höhere Gewebemengen von Dopamin und DOPAC im Nucleus Accumbens, geringere DOPAC / DA-Umsätze im Caudat-Putamen und niedrigere 5-HIAA- und 5-HIAA / 5-HT-Umsätze im ventralen Tegmentalbereich (VTA ). Tomie und Kollegen (2000) schlussfolgerten, dass das neurochemische Profil, das bei Ratten, die mit höherer Wahrscheinlichkeit eine Sign-Track-Spur aufweisen, offensichtlich ist, einige Merkmale der Anfälligkeit für Drogenmissbrauch aufweist. Tomie (1998) hat auch berichtet, dass Ratten, die ein stärkeres Verhalten bei der Nachverfolgung von Vorzeichen durchführen, wahrscheinlicher impulsiv sind, gemessen an der Tendenz, kleine Sofortbelohnungen gegenüber größeren verzögerten Belohnungen zu wählen.

Figure 4 

Corticosteronreaktion vor und nach der ersten Autoshaping-Sitzung. Die Daten sind ausgedrückt als mittlere Corticosteron (Cort) -Niveaus (ng / ml) ± SEM vor dem Training (Pre; oder Basisniveau) und unmittelbar nach der ersten Trainingseinheit (Post). ...

Tomies Arbeit über das Nachverfolgen von Signalen in Bezug auf Lebensmittel und Ethanol sowie Hinweise darauf, wie dieses Verhalten zur Entwicklung von zwanghaftem Drogenkonsum beitragen kann, veranlasste uns, individuelle Unterschiede in diesem Verhalten zu untersuchen. Unsere ersten Studien konzentrierten sich auf die Entwicklung von Verfahren zur Untersuchung des konditionellen Ansatzes für ein Queue in Kombination mit der intravenösen Kokainabgabe (Uslaner et al., 2006). Dabei haben wir jedoch auch Studien mit Lebensmitteln als Belohnung durchgeführt, und in diesen Studien haben wir große individuelle Unterschiede in der CR festgestellt, die sich nach der Paarung eines Hebels mit der Abgabe eines Lebensmittelpellets (Flagel et al., 2008; Flagel et al., 2007), wie von beschrieben Boakes (1977). Kurz gesagt, in unseren Studien wird für 8 sec ein beleuchteter Hebel (CS) präsentiert, und unmittelbar nach dem Zurückziehen wird ein Bananengeschmack-Pellet (US) in ein nahe gelegenes Gefäß geliefert, das sich ungefähr 2.5 cm von der Stelle des CS-Hebels entfernt befindet . Die Übergabe der Belohnung ist unabhängig vom Verhalten des Tieres (dh es wird keine explizite Aktion verstärkt). Eine einzelne Sitzung besteht aus 25 CS-US-Paarungen, die in einem zufälligen 90-Sekundenzeitplan dargestellt werden, und eine Sitzung (≈40 min) wird pro Tag durchgeführt. Ratten sind keine Nahrungsmittel, aber alle verbrauchen alle Pellets, die geliefert werden. Unter diesen Bedingungen haben wir unter Verwendung einer Probe von im Handel erhältlichen Sprague-Dawley-Ratten gefunden, dass Tiere basierend auf der auftretenden bedingten Reaktion grob in drei Gruppen eingeteilt werden können. Etwa ein Drittel der Ratten (Schildertracker) nähert sich bevorzugt dem belohnungsvorhersagenden Hinweis (CS-Hebel; siehe Abbildungen 1A, 2A, 2C und Und3) .3). Ein Index dieser Vorzeichenverfolgungsantwort ist die Anzahl, wie oft eine Ratte den Hebel drückt (Abbildung 2C) was er normalerweise durch Greifen und Nagen tut (Abbildung 1A). Wenn der Hebel zurückgezogen wird, gehen diese Tiere sofort zum Futterpellet. Etwa ein weiteres Drittel der Ratten (Goal-Tracker) nähert sich sehr selten dem belohnungsvorhersagenden CS (Figure 3), aber stattdessen lernen sie nach Vorlage des CS-Hebels, schnell zum Nahrungsmittelbehälter zu gehen, und sie stecken wiederholt ihre Nase hinein, während sie auf die Lieferung der Belohnung warten (siehe Abbildungen 1B, 2B und 2D). Das restliche Drittel der Ratten (Zwischengruppe) zeigt weder eindeutige Vorzeichenerkennung noch Zielverfolgung, sondern schwankt zwischen Cue und Ziel (siehe Figuren 2 und Und3; 3; Flagel et al., 2008; Siehe auch Boakes, 1977; Zener, 1937). Alle Tiere holen und fressen, unabhängig von ihrer CR, alle Futterpellets und ihr Verhalten während der Intertrialintervalle ist nahezu identisch. Daher ist sowohl die Vorzeichenerkennung als auch die Zielverfolgung von der Präsentation des Hebels (des CS) abhängig. Desweiteren ist bei CS-Hebel die Darstellung explizit nicht gepaart mit der Zustellung von Lebensmitteln, aber zufällig erfolgt, entwickeln sich weder die Vorzeichenverfolgung noch die Zielverfolgungs-CR (unveröffentlichte Daten).

Figure 1 

Repräsentative Bilder von einem Videoband einer Ratte, die mit (A) einer Vorzeichenverfolgungs-CR oder (B) einer Zielverfolgungs-CR beschäftigt ist. Die Zeichenverfolgung CR ist auf den CS-Hebel (auf der linken Seite des Lebensmittelbehälters) gerichtet und besteht aus dem Ergreifen und Nagen des Hebels. Das ...
Figure 2 

Verhalten von Zeichenverfolgung und Zielverfolgung Die Ratten wurden in drei Gruppen eingeteilt, basierend auf ihrer durchschnittlichen Anzahl von Hebelbetätigungen während der täglichen 16-Trainingseinheiten. Die schwarzen Kreise repräsentieren das Drittel der Tiere, die am meisten gemacht haben ...
Figure 3 

Unterschied in der Wahrscheinlichkeit der Annäherung an den Hebel im Vergleich zur Annäherung an den Nahrungsmittelbecher (z. B. Unterschied zwischen Hebel und Nahrungsmittelbecher; siehe Boakes, 1977; Flagel et al., 2008). Wie in Figure 2Schwarze Kreise stehen für Zeichenverfolger (ST; n = 14), offene Kreise für Zielverfolger ...

Obwohl individuelle Unterschiede auch nach dem ersten Trainingstag erkennbar sind, ist es wichtig, dies zu betonen beide Vorzeichenverfolgung und Zielverfolgung sind erlernte Antworten, die von wiederholten CS-US-Paarungen abhängig sind, und beide CRs werden durch denselben Cue aufgerufen. das heißt, der gleiche bedingte Stimulus (der Hebel; siehe Figuren 2 und Und3) .3). Sowohl für Signalverfolger als auch für Zielverfolger erhöhen wiederholte CS-US-Paarungen die Wahrscheinlichkeit einer Annäherung während des CS-Zeitraums entweder auf den Hinweis oder das Ziel (Figuren 2 und Und3), 3), die Kraft, mit der sie das Stichwort oder das Ziel (Abbildung 2C und 2D) und die Schnelligkeit, mit der sie sich dem Stichwort oder dem Ziel nähern (Abbildung 2E und 2F). Darüber hinaus bleibt die Tendenz der Schildertracker, sich dem belohnungsvorhersagenden Hebel zu nähern, und der Zieltracker, sich während der CS-Zeitspanne dem Nahrungspokal (Ziel) zu nähern, auch bei längerem Training stabil. In unseren veröffentlichten Berichten (Flagel et al., 2008; Flagel et al., 2007) zeigen wir nur Daten von 5-Tagen, aber in Figure 3 Wir zeigen bisher unveröffentlichte Daten, in denen Tiere an aufeinanderfolgenden 16-Tagen trainiert wurden, und es ist klar, dass die CRs für die Nachverfolgung von Schildern und Zielen weiterhin stabil blieben. Im Gegensatz dazu neigen Ratten in der Zwischengruppe beim verlängerten Training dazu, mit der Spurverfolgung zu beginnen, obwohl sie immer noch nicht den ursprünglich als Schilder-Tracker eingestuften Tieren entsprechen. Die anfängliche Präferenz für den Futterbecher bei allen Tieren (oder das Fehlen einer anfänglichen Präferenz für den Hebel in Schilder-Trackern) ist nicht überraschend, da alle Tiere "vor-trainiert" waren, um Pellets aus dem Futterbecher zu entnehmen (siehe auch Flagel et al., 2008).

Basierend auf diesen Daten ist es klar, dass der belohnungsprognostische Hinweis (CS) sowohl für Schilder als auch für Zieltracker die Informationen liefert, die zur Unterstützung des Lernens erforderlich sind. Sowohl bei Schildern als auch bei Zieltrackern führen wiederholte CS-US-Paarungen zur Entwicklung einer erlernten Antwort, die von der Präsentation des CS abhängig ist. Das heißt, der CS ist gleichermaßen prädiktive der Belohnung für beide Gruppen, und beide Gruppen entwickeln eine bedingte Antwort, aber was unterscheidet, ist die Richtung der CR. Sign-Tracker nähern und manipulieren den belohnungsprognostizierenden Cue (Hebel) selbst, obwohl sich dieser außerhalb des Ortes befindet, an dem die Belohnung geliefert wird (Nahrungsmittelbecher). Im Gegensatz dazu nähern sich die Ziel-Tracker der CS-Hebel nicht dem Ziel, sondern behandeln sie als Signal für die bevorstehende Belohnungsabgabe und nähern sich dem Ort, an dem die Belohnung geliefert wird (z. B. Nahrungsmittelbecher). So wird ein Hinweis, der als vorhersagender, "informativer" CS fungiert und das Lernen bei allen Tieren unterstützt, "attraktiv" und löst in einigen, aber nicht in anderen, eine Annäherung an sich aus.

Obwohl die zugrunde liegenden Mechanismen noch nicht beschrieben wurden, kann es sinnvoll sein, diese Ergebnisse anhand des theoretischen Rahmens der Anreizmotivation zu betrachten (Berridge, 2001; Bindra, 1978; Bolles, 1972). Wie oben erwähnt, CS, die motivierende Anreizeigenschaften erwerben oder die Terminologie von verwenden Berridge (2001)Englisch: bio-pro.de/en/region/freiburg/magaz...5/index.html Stimuli, die mit Anreizbewusstsein behaftet werden, attraktiv werden, das laufende Verhalten anregen und als bedingte Verstärker wirken können (siehe auch Cardinal et al., 2002a). Bei Schilder-Trackern wird die CS attraktiv, was sich an ihrer Annäherung zeigt. Wichtig ist auch, dass wir in einer Reihe von unveröffentlichten Studien herausgefunden haben, dass der CS-Hebel für Schilder-Tracker ein wirksamer, bedingter Verstärker ist, der das Lernen einer neuen instrumentellen Reaktion verstärkt. Bei Beschilderern erhält der CS daher mindestens zwei der bestimmenden Eigenschaften eines Anreizimpulses, was darauf hindeutet, dass bei diesen Tieren der CS-Hebel mit Anreizgewandtheit bezeichnet wird. Auf der anderen Seite scheint die CS bei Torverfolgern selbst nicht attraktiv zu sein, weil sie sich ihr nicht nähern, und in unveröffentlichten Studien haben wir festgestellt, dass bei Torverfolgern der CS-Hebel als bedingt relativ unwirksam ist Verstärker. Daher erlangt der CS für Zielverfolger nicht diese definierenden Eigenschaften eines Anreizimpulses, was darauf hindeutet, dass bei diesen Tieren der CS selbst nicht mit einem Anreizgewinn versehen wird.

Im Zusammenhang mit dieser theoretischen Formulierung ist es interessant, über die Unterschiede zwischen Wegweisern und Torfolgern nachzudenken. Es kann sein, dass sie sich nicht in ihrer Fähigkeit unterscheiden, die Anreize der Stimuli per se zuzuordnen, sondern in woher es wird zugeschrieben Für Torverfolger könnte es also sein, dass der CS die Anreizbewusstsein von sich selbst - und in diesem Fall zum Nahrungsmittelbecher - ablenkt, wenn Zieltracker den Nahrungsmittelbecher energisch einsetzen und konsumatorisches Verhalten darauf richten (Mahler und Berridge 2008, persönliche Mitteilung). Andererseits ist es auch möglich, dass der CS für Ziel-Tracker eine kognitive Erwartung der Belohnung hervorruft und deren Verhalten mehr von kognitiven als von Anreizprozessen bestimmt wird (Toates, 1998). Wie auch immer, diese Daten zusammengenommen lassen darauf schließen, dass der CS, das Zeichen, das die Belohnung voraussagt, selbst Anreiz-Motivationseigenschaften erlangt, und bei den Ziel-Trackern nicht. Eine weitere interessante Implikation dieser individuellen Unterschiede besteht darin, dass sie darauf hindeuten, dass es möglich ist, den prädiktiven oder „informativen“ Wert eines CS von seinen motivierenden Anreizeigenschaften zu trennen. Da die „informationellen“ und „anspornenden“ Eigenschaften belohnungsprognostizierender Hinweise dissoziierbare psychologische Phänomene sind, werden sie vermutlich durch dissoziierbare neuronale Systeme vermittelt. Diese Unterscheidung kann für die Erforschung der neuronalen Mechanismen von Bedeutung sein, durch die belohnungsbezogene Hinweise das Verhalten steuern und auf weitere Forschung warten.

Korrelate des Verhaltens von Zeichenverfolgung und Zielverfolgung

Antwort auf Kokain

Individuelle Unterschiede in der Tendenz, Anreizbewusstsein auf bedingte Reize zurückzuführen, hängen vermutlich mit individuellen Unterschieden in Organisation und Betrieb von Hirnregionen zusammen, die normalerweise an diesem psychologischen Prozess beteiligt sind. Das neuronale System, von dem angenommen wird, dass es kritisch beteiligt ist, umfasst dopaminerge Projektionen vom VTA auf den Kern des Nucleus accumbens und verwandte Schaltkreise, da viele Studien zeigen, dass Läsionen oder pharmakologische Manipulationen dieses Schaltkreises den Erwerb und Ausdruck des pavlovschen Verhaltensverhaltens verhindern (Cardinal et al., 2002b; Dalley et al., 2005; Tag und Carelli, 2007; Day et al., 2006; Phillips et al., 1981). In unseren ersten Studien haben wir daher untersucht, ob sich Zeichen- und Ziel-Tracker in der Reaktion auf einen pharmakologischen Wirkstoff unterscheiden, der dopaminerge Systeme aktiviert und möglicherweise auch süchtig macht - Kokain. Wir untersuchten sowohl die akute psychomotorische Reaktion auf Kokain als auch die Neigung zur kokaininduzierten psychomotorischen Sensibilisierung (Flagel et al., 2008). Die Ratten durchliefen zunächst ein Pavlovianisches Training mit Lebensmittelbelohnungen, wie oben beschrieben, um ihren Phänotyp zu bestimmen - Schilder oder Torverfolger - und wurden dann mit Kokain behandelt. Goal-Tracker reagierten mäßig empfindlicher auf die lokomotorisch aktivierenden Wirkungen von Kokain, als sie das Medikament zum ersten Mal erlebten (es gab Gruppenunterschiede bei einer von drei getesteten Dosen), obwohl es keine Gruppenunterschiede in der Fähigkeit von Kokain gab, sich wiederholende Kopfbewegungen zu erzeugen nach akuter Behandlung. Im Gegensatz dazu zeigten Schilder bei wiederholter Behandlung eine stärkere Neigung zur psychomotorischen Sensibilisierung (Flagel et al., 2008). Demnach sind individuelle Unterschiede in der Tendenz zur Beschilderung oder Zielverfolgung mit der Anfälligkeit für eine durch Kokain induzierte Plastizität (Sensibilisierung) verbunden, die zur Entwicklung der Sucht beitragen kann. Unterschiede bei den erfahrungsabhängigen Veränderungen der Dopaminfunktion können zur Neigung zur psychomotorischen Sensibilisierung bei diesen Tieren beitragen (siehe unten).

Neurobiologische Korrelate

Obwohl es gut dokumentiert ist, ist die Dopaminaktivität im Nucleus accumbens (insbesondere im Kern) für die Entwicklung des pavlovschen Verhaltens mit Zugangsbedingungen von entscheidender Bedeutung (siehe Übersicht) Kardinal und Everitt, 2004; Tag und Carelli, 2007; Everitt und Robbins, 2005; Tomie et al., 2007), sind wir die ersten, die nach unserem Wissen die neurobiologischen Korrelate von Sign-Tracking vs. Goal-Tracking-Verhalten untersuchen. Wir haben benutzt in situ Hybridisierung, um eine Reihe von Dopamin - verwandten Genen zu untersuchen (siehe Flagel et al., 2007). Erstens wurden die mRNA-Expressionsniveaus bestimmt, als das Gehirn unmittelbar nach der ersten (≈40 min) Trainingseinheit erhalten wurde, in der Hoffnung, dass dies nach der Erfahrung zu früh sein würde, um die Expression des Dopamin-Rezeptors (D1R oder D2R), des Dopamin-Transporters, zu verändern (DAT) oder Tyrosinhydroxylase (TH) mRNA und liefern somit ein Maß für die "basale" Expression. In dieser Situation hatten Sign-Tracker im Vergleich zu den Tor-Tracker signifikant höhere Mengen an Dopamin-D1R-mRNA im Nukleus Accumbens. Diese Feststellungen stimmen mit denen von überein Dalley und Kollegen (2005), die berichteten, dass accumbens D1R für die frühzeitige Konsolidierung und den Erwerb von Vorzeichenverfolgungsverhalten erforderlich ist. Es gab keine Gruppenunterschiede bei Accumbens D2R-mRNA oder bei DAT- oder TH-mRNA-Spiegeln im VTA nach der ersten Trainingseinheit. Gehirne wurden von einer separaten Gruppe von Tieren nach 5-Trainingstagen und der Entwicklung einer starken Zeichenverfolgung oder einer Zielverfolgungs-CR erhalten. Diese können eher auf Veränderungen der Genexpression hinweisen, die als Folge des Lernens auftreten. Nach dem Training hatten Sign-Tracker im VTA signifikant niedrigere DAT- und TH-mRNA-Spiegel als Tor-Tracker und D2R-MRNA (nicht D1R) im Nukleus accumbens. Angesichts der methodischen Unterschiede ist es schwierig, unsere Ergebnisse direkt mit den erhöhten Dopamin- und DOPAC-Werten zu vergleichen Tomie (2000) berichtete bei Tieren, die eine Tendenz zur Beschilderung hatten. Es ist jedoch offensichtlich, dass die Entwicklung einer Vorzeichenerfassung gegenüber einer Zielverfolgungs-CR mit deutlichen Veränderungen in dopaminergen Systemen verbunden ist. Es ist deutlich mehr Arbeit erforderlich, um die Art und funktionelle Bedeutung dieser Unterschiede zu bestimmen. In einer möglicherweise verwandten Studie Uslaner et al. (2007) Kürzlich berichteten wir, dass Läsionen des Nucleus subthalamicus die Zeichenverfolgung in Richtung eines Hinweises verbessern, der entweder mit der Belohnung von Nahrung oder Kokain in Verbindung steht, was diese Struktur als Teil des neuronalen Systems impliziert und die Zuordnung der Anreizzugehörigkeit zu belohnungsbezogenen Hinweisen steuert.

Stressreaktion (Corticosteron und lokomotorische Reaktion auf Neuheit)

Ein weiteres physiologisches Korrelat für die Vorzeichenerfassung ist eine Erhöhung des Corticosteron im Plasma. Tomie und Kollegen haben berichtet, dass Ratten, die gepaarte Präsentationen eines CS-Hebels und US-amerikanischer Lebensmittel erhalten haben (ähnlich den hier verwendeten Methoden), im Vergleich zu denen in einer ungepaarten oder zufälligen CS-US-Gruppe höhere Corticosteronspiegel aufweisen (Tomie et al., 2000; Tomie et al., 2004). Außerdem, Tomie (2000) hat eine signifikante Korrelation zwischen der Hebelpresshäufigkeit (oder dem Verhalten der Vorzeichenverfolgung) und der Corticosteron-Reaktion berichtet (obwohl dies nach 20 erhalten wurde)th Autoshaping-Sitzung). Daher in den in Figure 2 Wir erhielten auch vor und nach der ersten Autoshaping-Sitzung eine Messung des Corticosterons im Blutplasma. Corticosteron war in allen Gruppen nach der ersten Autoshaping-Sitzung signifikant erhöht, aber interessanterweise war es bei Tieren stärker erhöht, was später als Vorzeichen für Tracker im Vergleich zu den Zieltrackern oder der Zwischengruppe bezeichnet werden sollte (siehe Figure 4). Diese Daten liefern daher eine physiologische Reaktion, die die Gruppen auch nach einer einzigen Trainingseinheit unterscheidet. Die Tiere zeigen in Figure 2 Sie wurden anfangs auch auf die Reaktion des Bewegungsapparates auf eine neuartige Umgebung untersucht, und wir fanden keine signifikante Korrelation zwischen der durch Neuheit hervorgerufenen Fortbewegung - einem Index für die Suche nach Neuheit - und dem darauffolgenden Verhalten der Zeichenverfolgung (dh Wahrscheinlichkeit der Annäherung an den Hebel; r2 = 0.06, P = 0.13), was darauf hindeutet, dass diese beiden Eigenschaften dissoziierbar sind (siehe auch Belin et al., 2008).

Studien mit selektiv gezüchteten Linien von Ratten

Wir haben erst begonnen, einige der neurobiologischen und verhaltensbezogenen Korrelate von Sign-Tracking vs. Goal-Tracking-Verhalten aufzudecken, und wie dies mit der Entwicklung zwanghafter Verhaltensstörungen zusammenhängen kann (Flagel et al., 2008; Tomie et al., 2007). Darüber hinaus ist überhaupt nicht klar, welche Faktoren für individuelle Unterschiede in der Reaktion auf belohnungsbezogene Hinweise verantwortlich sind, sei es verhaltensbedingte, neurobiologische oder genetische Faktoren. Ein Ansatz, der es uns ermöglicht, die Wechselwirkungen zwischen Genen und Umwelt besser zu untersuchen, umfasst laufende (unveröffentlichte) Studien mit selektiv gezüchteten Linien von Ratten. Aus diesen laufenden Studien geht hervor, dass die Kennzeichenverfolgung / Zielverfolgung selektiv gezüchtet werden kann und daher vererbbar ist. Es ist jedoch wahrscheinlich, dass dieses Merkmal auch durch mütterliches Verhalten, Entwicklungsereignisse und andere Umweltfaktoren beeinflusst wird. Daher sind weitere Studien erforderlich, um die genetischen, psychologischen und neurobiologischen Mechanismen herauszufinden, die verschiedenen Merkmalen zugrunde liegen, die für das Verständnis der individuellen Unterschiede in der Neigung zur Entwicklung zwanghafter Verhaltensstörungen wie Sucht (z. B. Belin et al., 2008).

Schlussfolgerung: Implikationen für die Sucht

Die Zuschreibung motivationaler Eigenschaften (über Pavlovian Learning) macht belohnungsprognostische Hinweise attraktiv, erwünscht und „erwünscht“ (Berridge und Robinson, 2003; Robinson und Berridge, 1993) - und die exzessive oder pathologische Zuordnung von Anreizen auf solche Hinweise kann zur Entwicklung zwanghafter Verhaltensstörungen beitragen (Robinson und Berridge, 1993). Die Vorstellung, dass belohnungsbezogene Hinweise unwiderstehlich attraktiv werden und eine übergeordnete Kontrolle über das Verhalten erhalten, ist kein neues Konzept. Das Phänomen wurde von einem Spieler in einem der ältesten bekannten schriftlichen Texte der Welt, dem Rig Veda, auf 1200 BCE (siehe O'Flaherty, 1981). Über seine Würfel sagte der Spieler: „Die zitternden Haselnussohrtropfen des großen Baumes… berauschen Ich, wie sie auf dem zusammengerollten Brett rollen… Die Würfel wirken für mich wie ein Drink aus Soma…, der mich hält wach und aufgeregt"..." wenn die braunen Würfel ihre Stimme beim Abwerfen heben, renne ich sofort zum Rendezvous mit ihnen wie eine Frau zu ihrem Liebhaber. "..." Sie (die Würfel) sind mit Honig überzogen unwiderstehliche Macht über den Spieler. “Unter Verwendung der gegenwärtigen Terminologie scheinen diese Würfel mit beträchtlichem Anreiz zuzuordnen.

Zusammenfassend wird angenommen, dass das Lernen aus dem Pavlov eine Rolle dabei spielt, dass Menschen unansehnlich für drogenassoziierte Stimuli und Suchtquellen sind, was zur Rezidivneigung beiträgt (Di Chiara, 1998; Everitt und Robbins, 2005; Robinson und Berridge, 1993; Stewart et al., 1984; Tomie, 1996; Tomie et al., 2007). Basierend auf den hier vorgestellten theoretischen Berichten und experimentellen Befunden, schlagen wir vor, dass individuelle Unterschiede in der Tendenz, belohnungsprognostische Anreize als Anreiz zu verstehen, Anfälligkeit oder Resistenz gegen zwanghafte Verhaltensstörungen, einschließlich Sucht, verleihen können. Wir schlagen daher vor, dass die Unterscheidung zwischen Vorzeichen-Vorzeichen und Ziel-Tracking-Phänotyp ein Mittel ist, um individuelle Unterschiede in der Tendenz zu untersuchen, Anreizwerte belohnungsvorhersagenden Hinweisen zuzuordnen, und ihrer Fähigkeit, eine übermäßige Kontrolle über das Verhalten zu erlangen.

Anerkennungen

Ein Großteil unserer eigenen Arbeit, die in diesem Manuskript vorgestellt wurde, wurde durch Zuschüsse des National Institute of Drug Abuse für TER (R37 DA04294) und HA (R01 DA012286) sowie durch ein Programm-Projektstipendium unterstützt, das sowohl HA als auch TER (5P01DA021633-02) umfasst. Die Arbeit mit den selektiv gezüchteten Tieren wurde auch vom Office of Naval Research zu HA (N00014-02-1-0879) unterstützt. Darüber hinaus wurde das Institut für die Erforschung pathologischer Glücksspiele und verwandter Störungen (Cambridge Health Alliance), das an SBF vergeben wurde, finanziert. Die Autoren danken Drs. Kent Berridge und Jonathan Morrow für hilfreiche und aufschlussreiche Kommentare zu früheren Versionen des Manuskripts. Wir möchten auch die anonymen Rezensenten für ihre nachdenklichen Kommentare würdigen, die die Qualität dieses Manuskripts erheblich verbessert haben.

Fußnoten

Haftungsausschluss des Herausgebers: Dies ist eine PDF-Datei eines unbearbeiteten Manuskripts, das zur Veröffentlichung angenommen wurde. Als Service für unsere Kunden stellen wir diese frühe Version des Manuskripts zur Verfügung. Das Manuskript wird vor der Veröffentlichung in seiner endgültigen zitierfähigen Form einer Vervielfältigung, einem Satz und einer Überprüfung unterzogen. Bitte beachten Sie, dass während des Produktionsprozesses Fehler entdeckt werden können, die sich auf den Inhalt auswirken können, und alle rechtlichen Disclaimer, die für das Journal gelten.

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