Die Rolle des metabotropen Glutamat-Rezeptors 5 in der Pathogenese von affektiven Störungen und Abhängigkeit: Kombination präklinischer Evidenz mit humanen Positronen-Emissions-Tomographen (PET).

Vorderseite Neurosci. 2015 18. März; 9:86. doi: 10.3389/fnins.2015.00086. eCollection 2015.

Terbeck S¹, Akkus F², Chesterman LP³, Hasler G².

Abstrakt

In der vorliegenden Übersicht geben wir einen Überblick über die Beteiligung der Aktivität und Dichte des metabotropen Glutamatrezeptors 5 (mGluR5) an pathologischen Ängsten, Stimmungsstörungen und Sucht. Insbesondere werden wir mGluR5-Studien am Menschen beschreiben, bei denen die Positronenemissionstomographie (PET) zum Einsatz kam und die Ergebnisse mit präklinischer Tierforschung kombiniert wurden. Diese kombinierte Sicht auf verschiedene methodische Ansätze – von grundlegenden neurobiologischen Ansätzen bis hin zu Humanstudien – könnte einen umfassenderen und klinisch relevanteren Blick auf die Funktion von mGluR5 bei der psychischen Gesundheit liefern als die Sicht auf präklinische Daten allein. Wir werden auch die aktuellen Forschungsdaten zu mGluR5 entlang der Research Domain Criteria (RDoC) überprüfen. Erstens fanden wir Hinweise auf eine abnormale Glutamataktivität im Zusammenhang mit den positiven und negativen Valenzsystemen, was darauf schließen lässt, dass die antagonistische mGluR5-Intervention ausgeprägte antisüchtige, antidepressive und anxiolytische Wirkungen hat. Zweitens gibt es Hinweise darauf, dass mGluR5 eine wichtige Rolle in Systemen für soziale Funktionen und die Reaktion auf sozialen Stress spielt. Schließlich legt die wichtige Rolle von mGluR5 bei der Schlafhomöostase nahe, dass dieser Glutamatrezeptor möglicherweise eine wichtige Rolle im Erregungs- und Modulationssystembereich von RDoC spielt. Bisher wurde Glutamat hauptsächlich in nicht-humanen Studien untersucht, doch erste klinische PET-Forschung am Menschen stützt nun auch die Hypothese, dass abnormale metabotrope Glutamataktivität durch die Vermittlung der Erregbarkeit des Gehirns, der Neuroplastizität und der sozialen Kognition Menschen für ein breites Spektrum psychiatrischer Probleme prädisponieren könnte.

Einleitung

Glutamat ist der primäre erregende Neurotransmitter im Gehirn und zahlreiche Forscher haben darauf hingewiesen, dass es eine wichtige Rolle bei verschiedenen psychischen und medizinischen Erkrankungen spielt. Tatsächlich erwähnen Forscher oft das Potenzial der Entwicklung einer ionotropen oder metabotropen Glutamat-basierten pharmakologischen Behandlung für zahlreiche psychiatrische Störungen in Form von Agonisten oder Antagonisten. Das Wissen über das glutamaterge System hat sich im letzten Jahrzehnt stark verbessert, was auf technologische Fortschritte bei der Rezeptor- und Senderbildgebung beim Menschen zurückzuführen ist. Obwohl es eine große Anzahl experimenteller Studien zur Glutamat-Intervention bei verschiedenen psychiatrischen Erkrankungen gibt, mangelt es an systematischen Übersichtsarbeiten, die sich auf die Kombination der Ergebnisse präklinischer Tierversuchsstudien mit anderen neurowissenschaftlichen Methoden wie der menschlichen Positronenemissionstomographie (PET) konzentrieren. . Im Vergleich zu früheren Bewertungen (Swanson et al., 2005; Pittenger et al., 2006; Kalivas, 2009; Brennan et al., 2012; Luykx et al., 2012; Riaza Bermudo-Soriano et al., 2012) untersucht dieser Review Humanstudien, hauptsächlich PET-Forschung, und kombiniert diese Ergebnisse mit präklinischen Erkenntnissen.

Positronen-Emissions-Tomographie (PET)

PET ist ein nukleares, empfindliches und nicht-invasives medizinisches Bildgebungsverfahren, mit dem die Verteilung, Konzentration und Funktion von Rezeptoren abgebildet werden. Um menschliche Gehirnrezeptoren zu identifizieren, müssen radioaktiv markierte Rezeptorliganden (Tracer) entwickelt werden. Das Scannergerät erkennt die vom Tracer emittierten Gammastrahlen, die in den Körper eingeführt werden. Ein für Humanstudien geeigneter mGluR5-PET-Tracer wurde erfolgreich am Paul Scherrer Institut (PSI) in Villigen, Schweiz, und an der Eidgenössischen Technischen Hochschule (ETH) in Zürich, Schweiz, entwickelt. ABP688 ist ein nichtkompetitiver und hochselektiver Antagonist, der an eine allosterische Stelle des mGluR5 bindet. 11C-ABP688 zeigte eine hohe Selektivität für mGluR5 und eine hohe Aufnahme in rezeptorreiche Hirnregionen. Die erste Beschreibung dieser Eigenschaften von 11C-ABP688 bei Tieren wurde bereits veröffentlicht (Ametamey et al., 2006). Wir haben vielversprechende Ergebnisse aus Studien an Ratten gesehen, bei denen eine Betasonde verwendet wurde, um die Kinetik dieses Tracers abzuschätzen. Als wir außerdem die erste PET-Studie am Menschen durchführten, um die Kinetik beim Menschen abzuschätzen (Ametamey et al., 2006) Wir fanden Ergebnisse, die mit denen aus Rattenstudien vergleichbar sind (Soares und Law, 2009). Wir haben den entwickelten Tracer nun erfolgreich für die Erforschung von mGluR5 bei gesunden Freiwilligen und psychiatrischen Patienten eingesetzt. PET-Techniken liefern Informationen über die relative Dichte der Rezeptoren im untersuchten Gehirnbereich. Es liegen keine Informationen über die Konzentration des Neurotransmitters vor (dh ob eine hohe Rezeptordichte zu einer erhöhten oder verringerten Neurotransmitterwirkung führen oder die Folge einer solchen sein könnte). Die PET-Forschung liefert Informationen über Anomalien des Rezeptorspiegels bei lebenden menschlichen Patienten und hilft so bei der Beurteilung, auf welche Rezeptoren eine medikamentöse Behandlung abzielen sollte. Im Gegenteil, die Magnetresonanzspektroskopie (MRS) liefert in vivo biochemische Informationen über das untersuchte Gewebe (Hasler et al., 2009) und liefert somit Informationen über die relative Menge des Glutamatmetaboliten in Patientengruppen. Erkenntnisse aus der PET- und MRS-Forschung können zusätzliche Beweise für präklinische Tierstudien liefern. Tierversuche sind die modernste präklinische Forschungsmethode. Es wurden verschiedene Tiermodelle für psychiatrische Erkrankungen etabliert. Tierversuche ermöglichen das Testen mechanischer Modelle und das Testen neuer Arzneimittel in diesen Modellen, um potenzielle Schäden für den Menschen zu reduzieren. Ein Nachteil der Tierforschung in der Psychiatrie könnte jedoch in der Entwicklung geeigneter Tiermodelle für verschiedene psychiatrische Erkrankungen liegen, insbesondere für Erkrankungen, die interne oder einzigartige menschliche kognitive Aspekte beinhalten und zu Problemen führen könnten. Ein neues Arzneimittel, das eine Verbesserung des Verhaltens von Tieren zeigt, hilft daher möglicherweise nicht bei den internen psychologischen Aspekten der psychiatrischen Erkrankung des Menschen.

In diesem Artikel wird daher untersucht, ob die Ergebnisse der präklinischen Forschung an Tieren und der psychiatrischen PET-Forschung am Menschen ein kohärentes Bild der Beteiligung von mGluR5 an psychischen Störungen ergeben. In dieser Übersicht wird nur die mGluR5-Aktivität besprochen, da für diesen Rezeptortyp umfangreiche PET-Humandaten verfügbar sind. mGluR5 stellt ein vielversprechendes Ziel für die Arzneimittelentwicklung dar, da ein PET-Tracer die mGluR5-Bindung beim Menschen messen und so weitere Einblicke in seine Funktionen beim Menschen liefern kann. Tatsächlich deuten Untersuchungen darauf hin, dass Medikamente, die auf die metabotropen Glutamat-Gruppe-I-Rezeptoren abzielen, zu den vielversprechendsten Wirkstoffen gehören, die derzeit für die Behandlung psychiatrischer Erkrankungen entwickelt werden (Krystal et al., 2010).

In dieser Übersicht beginnen wir mit einer kurzen Einführung in das Glutamatsystem und mGluR5 und bewerten dann die Beteiligung von mGluR5 an Angst- und Stimmungsstörungen sowie Sucht, indem wir frühere präklinische Studien mit aktuellen PET-Studien vergleichen. Anschließend beschreiben wir einen Ansatz, wie mGluR5-basierte Interventionen effizient sein könnten, indem sie zu Veränderungen im Lernen und in der sozialen Funktionsweise beitragen und die Erregbarkeit in verschiedenen Gehirnregionen verringern.

Das glutamaterge System und mGluR5

Glutamat reguliert die Funktion des Zentralnervensystems durch die Wirkung ionotroper und metabotroper Rezeptoren. Die Beteiligung von Glutamat an verschiedenen psychiatrischen und medizinischen Erkrankungen wurde intensiv untersucht. Frühere Arbeiten konzentrierten sich jedoch hauptsächlich auf ionotrope Glutamatrezeptoren. Im Gegensatz zu den schnellen und direkten Wirkungen ionotroper Rezeptoren verändern die drei Gruppen metabotroper (mGlu) Rezeptoren die neuronale Aktivität durch G-Protein-gekoppelte Signale. Gruppen von mGluRs unterscheiden sich durch ihre pharmakologischen und intrazellulären Signaleigenschaften. mGluR5, das erstmals 1992 in Tieren und einige Jahre später in Menschen geklont wurde, gehört zu den metabotropen Rezeptoren der Gruppe I (Olive, 2005). Seine Wirkungen sind überwiegend erregend (Meldrum, 2000). Cleva und Olive (2011) beschrieben starke Verbindungen und Rezeptorinteraktionen zwischen mGluR5 und dem NMDA-Rezeptor, was darauf hindeutet, dass mGluR5 auch maßgeblich an der Vermittlung neuronaler Plastizität sowie Lern- und Gedächtnisprozessen beteiligt sein könnte. Darüber hinaus gibt es einige Hinweise darauf, dass die mGluR5-Aktivierung GABA verstärkt, insbesondere im Nucleus accumbens (Hoffpauir und Gleason, 2002). Daher wird vermutet, dass die Aktivität des metabotropen Glutamatrezeptors erregende und hemmende (GABA) Signalwege modulieren kann. Eine hohe mGluR5-Rezeptordichte wurde hauptsächlich in den Vorderhirnregionen, dem Striatum und den limbischen Regionen einschließlich der Amygdala und dem Hippocampus festgestellt (Swanson et al., 2005). Mithilfe fortschrittlicher molekularbiologischer Techniken zur Bestimmung der mGluR5-mRNA-Expression im Gehirn von Nagetieren wurde festgestellt, dass Regionen des Riechkolbens, des dorsalen Striatums, des Nucleus accumbens, des lateralen Septums und des Hippocampus die höchsten Werte der mGluR5-Expression aufweisen (Abe et al., 1992) (Siehe Abbildung 1).

FIGUR 1

Abbildung 1. Lokalisierung der mGluR5-mRNA im Gehirn erwachsener und 6 Tage alter Ratten durch in situ Hybridisierung. Negativfilmbilder eines Sagittalschnitts des Gehirns einer erwachsenen Ratte (A) und das Gehirn einer 6 Tage alten Ratte (B) werden gezeigt. OB, Hauptgeruchskern; Ac, Accumbens-Kern; Tu, Riechtuberkel; St, Striatum; Hi, Hippocampus; S, Subiculum; Cx, Zerebraler Kortex; LS, lateraler Septumkern; IC, Colliculus inferior; Cb, Kleinhirnrinde; Sp, spinaler Trigeminuskern; T, Thalamus; VMH, ventromedialer Hypothalamuskern. Maßstabsbalken, 4 mm. Aus Abe et al. (1992). Hinweis: Die Abbildung und ihre Legende werden mit Genehmigung reproduziert.

Es wurde festgestellt, dass präsynaptische mGluR5-Rezeptoren an der Regulierung der synaptischen Plastizität und Veränderungen der neuronalen Erregbarkeit zur Aufrechterhaltung der Homöostase beteiligt sind (Schöpp, 2001). Wichtig ist, dass eine signifikante mGluR5-Expression bereits in der 9. Schwangerschaftswoche (GW) pränatal bestimmt werden kann (Boer et al., 2010). Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die mGluR5-Expression bei jüngeren Tieren viel höher ist als bei Erwachsenen (Romanoet al., 1996), was darauf hindeutet, dass eine frühzeitige Intervention, die auf mGluR5 abzielt, präventive Wirkungen bei neurologischen Entwicklungsstörungen haben könnte.

Aufgrund seiner Funktionen in verschiedenen neuronalen Prozessen führen grobe Anomalien im Glutamatsystem zu schweren neurologischen Beeinträchtigungen (z. B. Anfallsleiden), wohingegen kleinere Veränderungen zu verschiedenen psychiatrischen Erkrankungen beitragen können (Yüksel und Öngür, 2010). Die Bemühungen, Medikamente zu entwickeln, die selektiv auf mGluR5 abzielen, begannen Ende der 90er Jahre. Bisher wurden verschiedene mGluR5-Agonisten und -Antagonisten entwickelt (siehe Lea und Faden, 2006 Weitere Informationen zur spezifischen Arzneimittelentwicklung finden Sie hier. Beispielsweise ist 3-[2-Methyl-1,3-thiazol-4yl]ethinyl]pyridin (MTEP) ein hochselektiver und wirksamer nicht-kompetitiver mGluR5-Rezeptorantagonist, der eine Stunde nach der Injektion mit einer Dosis bei Ratten die vollständige Rezeptorbelegung erreicht von 1 mg/kg (Anderson et al., 2003). Tabelle 1 gibt einen Überblick über einige mGluR5-Arzneimittel, die bei Tieren eingesetzt wurden, und über solche, die zuvor in den ersten klinischen Studien am Menschen eingesetzt wurden.

TABELLE 1

Tabelle 1. Auswahl mGluR5 wirkender Arzneimittel.

Psychiatrische Störungen und Glutamat-basierte Intervention beim Menschen

Psychiatrische Erkrankungen sind sehr heterogen und Komorbidität kommt häufig vor. Gängige psychiatrische pharmakologische Behandlungen basieren jedoch auf relativ wenigen pathophysiologischen Mechanismen, beispielsweise der Erhöhung der Monoaminverfügbarkeit bei Angstzuständen und Depressionen. Daher besteht ein dringender Bedarf, psychiatrische Behandlungen zu verbessern und voranzutreiben, und eine auf metabotropem Glutamat basierende pharmakologische Intervention ist in dieser Hinsicht eine vielversprechende Entwicklung (Agid et al., 2007).

Die meisten Studien am Menschen wurden an Fällen des Fragile-X-Syndroms (FXS) durchgeführt. Die mGluR5-Theorie von FXS geht davon aus, dass der Mangel an fragilem X-Mental-Retardation-Protein (FMRP) zu einer übermäßigen glutamatergen Signalübertragung über mGluR5 führt (Bear et al., 2004). Dies führt zu einer erhöhten lokalen mRNA-Translation an der Synapse, da FMRP zur Regulierung des Prozesses nicht vorhanden ist. Dies schwächt schließlich die Synapse und führt zu einer erhöhten Anzahl längerer unreifer dendritischer Stacheln, was die bei FXS-Patienten festgestellte geistige Behinderung erklären könnte. Diese Behinderung geht mit Stimmungs- und Angstsymptomen einher und weist typischerweise Merkmale auf, die bei einer Autismus-Spektrum-Störung häufig vorkommen, darunter Verzögerungen in der Sprach- und Sprachentwicklung, eine beeinträchtigte Theorie des Geistes und eine beeinträchtigte soziale und emotionale Verarbeitung sowie repetitives Verhalten (Garber et al., 2008). Vorläufige und indirekte Beweise dafür, dass der mGluR5-Antagonist die Geselligkeit bei FXS verbessern kann (Burket et al., 2014) weckt die Hoffnung, dass Medikamente, die auf mGluR5 abzielen, bei weit verbreiteten psychiatrischen Erkrankungen, die mit beeinträchtigten Systemen für soziale Prozesse wie Autismus, Schizophrenie und Depression einhergehen, von klinischem Nutzen sein könnten. Darüber hinaus könnte der beobachtbare Phänotyp des repetitiven Verhaltens bei FXS auf eine gemeinsame Pathophysiologie bei anderen psychiatrischen Störungen wie Zwangsstörungen (OCD) und Sucht hinweisen.

Obwohl die wissenschaftlichen Erkenntnisse und die Forschung zu mGluR5 zugenommen haben, waren die Bemühungen zur Arzneimittelentwicklung relativ erfolglos (Agid et al., 2007). Medikamente, die auf die ionotropen Rezeptoren abzielen, erzeugen in der Regel zahlreiche Nebenwirkungen, und aktuelle Arzneimittelentwicklungsstrategien haben noch keine selektiven Ziele für ionotrope Rezeptoren hervorgebracht, die potenzielle Nebenwirkungen reduzieren könnten. Beispielsweise verursachen ionotrope Rezeptorantagonisten beim Menschen Nebenwirkungen, zu denen Gedächtnisstörungen, psychotische Episoden und Schlaganfälle gehören (Swanson et al., 2005). Die ungünstigen Nebenwirkungen könnten auftreten, weil ionotrope Glutamatrezeptoren eine allgegenwärtige Verteilung aufweisen, während metabotrope Rezeptoren ungleichmäßiger und selektiver verteilt sind (Krystal et al., 2010). Daher konzentrierte sich die Arzneimittelentwicklung in jüngster Zeit auf Verbindungen, die auf metabotrope Rezeptoren abzielen, in der Annahme, dass solche Arzneimittel weniger Nebenwirkungen haben als solche, die an die schnell wirkenden ionotropen Rezeptoren binden.

In den folgenden Abschnitten werden wir Beweise aus PET-Studien am Menschen zur Beteiligung von mGluR5 an Stimmungsstörungen und Sucht untersuchen und diese Ergebnisse mit Tierstudien vergleichen. Darüber hinaus werden wir einige Gehirnorte für die mGluR5-Aktivität beim Menschen beschreiben und schließlich einen Ansatz vorschlagen, wie direkte und indirekte mGluR5-Aktivität an psychiatrischen Syndromen beim Menschen beteiligt sein könnten.

mGluR5, pathologische Angst und Stimmungsstörungen

Pathologische Angst

Pathologische Angst tritt bei Angststörungen auf, einschließlich generalisierter Angststörung, Panikstörung (die weltweit am häufigsten vorkommenden psychiatrischen Erkrankungen). First und Gibbon, 1997), aber auch bei anderen weit verbreiteten psychiatrischen Erkrankungen wie Depressionen und Zwangsstörungen (OCD). Diese psychiatrischen Erkrankungen führen zu erheblichen Beeinträchtigungen sowohl der sozialen als auch der beruflichen Leistungsfähigkeit, was zu einer Belastung der Gesundheitskosten und zu Leiden der Patienten führt (First und Gibbon, 1997). Im Allgemeinen kann Angst mit einer übermäßigen Erregbarkeit des Gehirns verbunden sein (Harvey und Shahid, 2012).

Präklinische neurobiologische Forschung

Erkenntnisse aus einer Vielzahl präklinischer Tierversuche haben die Wirkung der Behandlung mit mGluR5-Antagonisten bei Angstzuständen bestimmt. Swanson et al. (2005) überprüfte Tierstudien zu Medikamenten, die auf mGluR5 auf angstähnliches Verhalten abzielen. Sie kamen zu dem Schluss, dass die Behandlung mit mGluR5-Antagonisten bei Versuchstieren hauptsächlich zu anxiolytischen Reaktionen führte. Insbesondere wurden Effekte wie verringertes angstbedingtes Einfrieren, erhöhte Schock- und Bestrafungsakzeptanz sowie verstärkte soziale Interaktionen beobachtet. Beispielsweise erhöhte eine Einzeldosis 2-Methyl-6-(phenylethinyl)pyridin (MPEP) die Zeit, die Ratten im offenen Arm eines Versuchslabyrinths verbrachten, ohne die Planung oder das motorische Verhalten zu beeinträchtigen (Tatarczyńska et al., 2001). Krystal et al. (2010) überprüften präklinische Tierstudien, in denen mGluR5-Antagonisten (MTEP, MPEP, Fenobam) in Mausmodellen für Angstzustände untersucht wurden. Diese Studien nutzten verschiedene Ergebnismaße, wie z. B. die Auslöschung der Angstkonditionierung und Reaktionen im erhöhten Plus-Labyrinth, um die Wirksamkeit medikamentöser Behandlungen zu beurteilen. Von den untersuchten Studien berichteten 88.45 % über eine anxiolytische Wirkung mit mGluR5-Antagonisten (Krystal et al., 2010). Kürzlich wurde eine weitere Übersicht über Angstforschung in Tiermodellen veröffentlicht, in der die Wirkung von ionotropen und metabotropen Glutamatrezeptor-Antagonisten-Interventionen untersucht wurde (Riaza Bermudo-Soriano et al., 2012). In Bezug auf mGluR5 listeten die Autoren 43 Tierstudien zur Angst auf, und alle bis auf zwei zeigten anxiolytische Wirkungen.

Menschliche Studien

Erste Belege für die Hypothese, dass die Glutamatfunktion bei Angststörungen abnormal ist, stammen aus der MRS-Forschung. Mithilfe der Einzelvoxel-Hochfeld-1H-Magnetresonanzspektroskopie fanden die Forscher beispielsweise heraus, dass Patienten mit sozialer Angststörung im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen deutlich höhere Glutamatspiegel im anterioren cingulären Kortex (ACC) aufwiesen (Phan et al., 2005). Darüber hinaus ergab die Forschung eine erhöhte globale Glutamatkonzentration bei 10 Patienten mit sozialer Phobie (Pollack et al., 2008). Wie bereits erwähnt, konnten diese Studien jedoch nicht feststellen, welche Glutamatrezeptoren mit einer übermäßigen Glutamataktivität verbunden sind.

Mithilfe der PET-Forschungsmethodik waren wir kürzlich die ersten, die Zusammenhänge zwischen mGluR5 und Angstzuständen bei schweren depressiven Störungen (MDD) und Zwangsstörungen aufzeigten. In einer Studie untersuchten wir das mGluR5-Verteilungsvolumenverhältnis (DVR) bei 10 Patienten mit Zwangsstörungen und 10 gesunden Kontrollpersonen mithilfe von [11C]ABP688-PET (Akkus et al., 2014). Wir verwendeten die Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (Y-BOCS) als klinisches Maß für die Schwere der Zwangsstörungssymptome. Wir beobachteten signifikante positive Korrelationen zwischen den Y-BOCS-Besessenheitswerten und dem mGluR5-DVR in Regionen der Amygdala, des ACC und des medialen orbitofrontalen Kortex (Akkus et al., 2014). Diese Gehirnbereiche wurden bereits zuvor mit der Pathophysiologie von Zwangsstörungen in Verbindung gebracht. Tatsächlich wurden strukturelle Hirnanomalien in der Amygdala, dem ACC und dem orbitofrontalen Kortex durchgängig mit Zwangsstörungen in Verbindung gebracht (Rosenberg und Keshavan, 1998; Szeszko et al., 2008; Van den Heuvel et al., 2009). Angesichts der Tatsache, dass strukturelle Bildgebungsstudien Beweise für eine positive Korrelation zwischen dem Schweregrad der Zwangsstörung und dem Volumen der grauen Substanz erbracht haben (Zarei et al., 2011), kann eine erhöhte mGluR5-Bindung bei Zwangsstörungen auf eine erhöhte Neuronendichte zurückzuführen sein. Obwohl Zwangsstörungen im DSM-5 nicht mehr als Angststörung betrachtet werden, treten bei den meisten Zwangsstörungspatienten Angstsymptome auf. In einer relativ großen klinischen Stichprobe haben wir zuvor gezeigt, dass Zwangsstörungspatienten mit Zwangsvorstellungen eine besonders hohe Prävalenz von Angstsymptomen und -störungen aufweisen (Hasler et al., 2005). In dieser Arbeit haben wir vorgeschlagen, dass Obsessionen, die Stress, Angst oder Konflikte beinhalten, möglicherweise mit einer erhöhten glutamatergen Neurotransmission in der Amygdala, dem ACC und dem orbitofrontalen Kortex verbunden sind.

Zusammenfassend stützen die Ergebnisse neuerer Studien, die verschiedene Forschungsmethoden verwenden, die Hypothese, dass die Glutamatfunktion in Schlüsselbereichen des limbischen Systems bei Stimmungsstörungen im Zusammenhang mit Angstzuständen abnormal ist. Die abnormale Funktion hängt wahrscheinlich auch mit dem mGluR5-Rezeptor zusammen. Da sowohl die präklinische als auch die PET-Forschung ein konsistentes Ergebnismuster zeigten, schlagen wir vor, dass eine antagonistische mGluR5-Behandlung bei Patienten mit pathologischer Angst erhebliche anxiolytische Wirkungen hervorrufen würde.

Major Depressive Störung (MDD)

Präklinische neurobiologische Forschung

In ihrer Überprüfung, Krystal et al. (2010) beschrieb die Ergebnisse von acht Studien, in denen die mGluR5-Antagonisten MTEP und MPEP in Tiermodellen für Depressionen untersucht wurden. Im Vergleich zu den Behandlungserfolgsraten bei Angststörungen berichteten die Autoren, dass nur 62.5–75 % eine eindeutige antidepressive Wirkung feststellten, obwohl die Behandlung mit dem ionotropen NMDA-Antagonisten Ketamin nachweislich zu schnellen antidepressiven Wirkungen führte, selbst bei behandlungsresistenten Patienten (Pittenger et al., 2006).

Menschliche Studien

In einer aktuellen Übersicht wurden 13 MRS-Studien zu Stimmungsstörungen untersucht. Die Autoren berichteten, dass diese Studien durchweg Hinweise darauf fanden, dass Glutamat bei MDD reduziert war (Hasler et al., 2007; Yüksel und Öngür, 2010). Insbesondere wurden verringerte Glutamatspiegel im ACC, im linken dorsolateralen präfrontalen Kortex, im dorsomedialen präfrontalen Kortex, im ventromedialen präfrontalen Kortex, in der Amygdala und im Hippocampus festgestellt. Eine spätere Überprüfung von Studien, in denen MRS zur Untersuchung von Glutamat bei MDD eingesetzt wurde, bestätigte, dass die Glutamatkonzentration im ACC durchweg reduziert war (Luykx et al., 2012). Einige Forscher fanden im okzipitalen Kortex erhöhte Glutamatwerte, die in der melancholischen Untergruppe der Patienten mit MDD am höchsten waren (Sanacora et al., 2008).

In einer früheren Studie haben wir PET-Bilder der mGluR5-Rezeptorbindung bei 11 nicht medikamentös behandelten Probanden mit MDD und 11 gesunden Kontrollpersonen erhalten (Deschwanden et al., 2011). Wir fanden eine verminderte regionale mGluR5-Bindung im präfrontalen Kortex, im cingulären Kortex, in der Insula, im Thalamus und im Hippocampus der an Depressionen leidenden Patienten. Darüber hinaus korrelierte der Schweregrad der Depression negativ mit der mGluR5-Bindung im Hippocampus. Wir vermuten, dass diese Ergebnisse auf eine verminderte mGluR5-Neurotransmission bei Depressionen hinweisen, möglicherweise als Folge basaler oder kompensatorischer Veränderungen in der Aktivität des Glutamatsystems. Darüber hinaus untersuchten wir das Ausmaß der mGluR5-Expression in postmortalen Gehirnproben von 15 depressiven Probanden und 15 passenden Kontrollpersonen (Deschwanden et al., 2011). Wir beobachteten eine verringerte mGluR5-Expression im präfrontalen Kortex in Proben von depressiven Personen. Es wurde auch über eine verminderte NMDA-Rezeptor-Expression im postmortalen Gehirn depressiver Patienten berichtet (Feyissa et al., 2009). Tatsächlich wurde zuvor vermutet, dass die antidepressiven Eigenschaften von mGluR5-Antagonisten eine Hemmung des NMDA-Rezeptors beinhalten könnten. Dies könnte die Neurotransmission und/oder die Induktion der Genexpression des aus dem Gehirn stammenden neurotropen Faktors im Hippocampus vermitteln (Legutko et al., 2006). Darüber hinaus zeigte eine aktuelle Studie, dass Schlafentzug die Verfügbarkeit von mGluR5 bei gesunden Menschen erhöht (Hefti et al., 2013). Im anterioren cingulären Kortex, in der Insula, im medialen Temporallappen, im Gyrus parahippocampus, im Striatum und in der Amygdala korrelierte dieser Anstieg signifikant mit der Wirksamkeit des Schlafentzugs, was sich in einer erhöhten subjektiven Schläfrigkeit widerspiegelte. Diese Studie legt nahe, dass ein Anstieg von mGluR5 ein neurobiologischer Mechanismus sein könnte, der die hohe antidepressive Wirksamkeit von Schlafentzug erklärt. Präklinische Studien bestätigen unseren hypothetischen Zusammenhang zwischen mGluR5, Schlaf und Depression. Insbesondere eine Studie an mGluR5-Knockout-Mäusen liefert wichtige Beweise dafür, dass mGluR5 an der Gestaltung der Stabilität von NREM-Schlaf-REM-Schlafzustandsübergängen, der NREM-Langsamwellenaktivität und der homöostatischen Reaktion auf Schlafverlust beteiligt ist (Ahnaou et al., 2015).

Zusammenfassend gibt es übereinstimmende Hinweise aus Tier-, Postmortem-, MRS- und PET-Studien, dass das zentrale Glutamatsystem eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie von MDD spielt. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass der mGluR5-Antagonismus Patienten mit MDD möglicherweise nicht direkt hilft. Dies steht im Einklang mit unserer Feststellung einer verringerten mGluR5-Expression bei MDD-Patienten. Es könnte spekuliert werden, dass Medikamente, die auf das mGluR5-System abzielen, besonders nützlich bei depressiven Patienten mit komorbiden Angstzuständen, Suchtstörungen und/oder beeinträchtigten zirkadianen Rhythmen sein könnten. Darüber hinaus sind Beeinträchtigungen der Systeme für soziale Prozesse häufig mit MDD verbunden. Schlechte soziale Fähigkeiten scheinen ein wichtiger Risikofaktor für Depressionen zu sein (Segrin, 2000). Solche Defizite, einschließlich paralinguistischer und sprachlicher Verhaltensweisen sowie Beeinträchtigungen des Gesichtsausdrucks, des Blicks, der Haltung und Gestik, sind vergleichbar mit denen, die bei FXS und Autismus-Spektrum-Störung beobachtet werden. Darüber hinaus zeigten Experimente an Mäusen, die chronischem sozialem Stress ausgesetzt waren, in Bezug auf soziale Fähigkeiten, dass die Homer1/mGluR5-Kopplung gestört war, was darauf hindeutet, dass mGluR5 nachts die depressive Anfälligkeit für sozialen Stress mildert (Wagner et al., im Druck). Darüber hinaus hat die Unterdrückung von mGluR5 in Mausmodellen sozialer Defizite zu einer Normalisierung sozialer Interaktionen geführt (Chunget al., 2015). Zusammengenommen liefern diese Studien präklinische Beweise dafür, dass mGluR5 eine wichtige Rolle bei den sozialen Ursachen von Depressionen und den bei depressiven Patienten häufig beobachteten sozialen Defiziten spielt. Daher können Medikamente, die auf mGluR5 abzielen, eine wichtige Rolle bei der Verhinderung der Entwicklung einer Depression bei Jugendlichen mit sozialen Defiziten spielen und bei der Behandlung sozialer Defizite und geringer psychosozialer Leistungsfähigkeit bei Patienten mit MDD helfen.

mGluR5 und Sucht

Charakteristisch für die Sucht ist die fortgesetzte Einnahme von Drogen trotz negativer Folgen, wiederholte erfolglose Versuche, den Drogenkonsum zu stoppen oder zu reduzieren, sowie Toleranz- und Entzugserscheinungen. Obwohl das Dopaminsystem eine Schlüsselrolle bei der Verarbeitung akuter Belohnungen spielt (Kalivas und Volkow, 2005), gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass die glutamaterge Neurotransmission bei Suchterkrankungen eine Rolle spielt (Krystal et al., 2010).

Präklinische neurobiologische Forschung

Im Jahr 2001 wurde eine bahnbrechende Studie zu mGluR5 und Sucht veröffentlicht (Chiamulera et al., 2001). Die Autoren zeigten, dass Mäusen, denen der mGluR5-Rezeptor fehlte, die intravenöse Selbstverabreichung von Kokain trotz erhöhter extrazellulärer Dopaminspiegel im Nucleus accumbens nach einer akuten Injektion nicht gelang. Zahlreiche Folgestudien an Tieren haben gezeigt, dass die mGluR5-Rezeptorantagonisten MPEP und MTEP die Selbstverabreichung von Suchtmitteln wie Kokain und Nikotin reduzieren (Kalivas, 2009). Olive (2005) überprüften Tierstudien im Zusammenhang mit Drogenabhängigkeit und legten nahe, dass es Hinweise darauf gibt, dass mGluR5 an der Entwicklung, der Belohnungswahrnehmung und dem Rückfall des Drogenkonsums wie Kokain, Morphin, Nikotin und Ethanol beteiligt sein könnte. Die Autoren beschrieben Beweise aus Tierversuchen, dass mGluR5-Antagonisten die Selbstverabreichung des Arzneimittels sowie das anschließende Drogensuchverhalten verringerten. Beispielsweise wurde kürzlich in einem Pavianmodell der Essstörung entdeckt, dass MTEP den Süßigkeitenkonsum verringerte, ohne das Verhalten bei der Suche nach Süßigkeiten zu verändern (Bisaga et al., 2008). Untersuchungen legen nahe, dass die mit der Verwendung von mGluR5-Rezeptor-Antagonisten verbundene Verringerung der Nahrungsaufnahme möglicherweise mit einer Verringerung des Belohnungswerts der verstärkenden Reize zusammenhängt (Bisaga et al., 2008). Darüber hinaus berichteten Untersuchungen über einen signifikanten Anstieg der mGluR5-mRNA-Spiegel im Nucleus accumbens und im dorsolateralen Striatum nach wiederholter Kokainverabreichung bei Versuchsratten (Bisaga et al., 2008).

Menschliche Studien

Mithilfe der Autoradiographie von postmortalen Hirngewebeproben von Patienten mit Alkoholstörungen und gesunden Kontrollpersonen ergab die Forschung eine um 30–40 % höhere mGluR1/5-Bindungsdichte im Hippocampus und Striatum bei Patienten mit Alkoholstörungen (Kupila et al., 2012). Dieser Befund lässt darauf schließen, dass die mGluR5-Rezeptordichte in einigen Gehirnbereichen alkoholabhängiger Patienten erhöht sein könnte. Kürzlich haben wir PET verwendet, um die Bindung des mGluR5-Rezeptors im Gehirn von Personen mit Nikotinsucht zu messen (Akkus et al., 2013). Wir fanden eine globale Verringerung des mGluR5-DVR in der grauen Substanz von 14 Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern (siehe Abbildung). 2). Die deutlichsten Reduktionen fanden sich im rechten und linken medialen orbitofrontalen Kortex. Wir schlugen vor, dass diese Abnahme der mGluR5-Rezeptorbindung eine lang anhaltende Anpassung an chronische Glutamaterhöhungen sein könnte, die durch chronische Nikotinverabreichung hervorgerufen werden. Diese Anpassung scheint spezifisch für die Nikotinabhängigkeit zu sein, da sie bei chronischen Nichtrauchern von Kokainkonsumenten nicht gefunden wurde (Hulka et al., 2014).

FIGUR 2

Abbildung 2. Das Bild zeigt die durchschnittliche Gehirnaufnahme von mGluR5 DVR in den drei Diagnosegruppen. Die Gehirnaufnahme ist bei Raucher- und Ex-Raucher-Gruppen sichtbar reduziert. Bilder werden mit der PMOD-Software Version 3 (PMOD Technologies) berechnet. Aus Akkus et al. (2013). Hinweis: Die Abbildung und ihre Legende werden mit Genehmigung reproduziert.

Tatsächlich wurde vermutet, dass die Herunterregulierung von mGluR5 eine kompensatorische Neuroadaptation darstellt (Kalivas, 2009), ein Verstärker der drogeninduzierten Belohnung (Rutten et al., 2011) oder ein Faktor, der die Auswirkungen kontextueller Hinweise auf konditionierte Verhaltensreaktionen vermittelt (Tronci et al., 2010). Zahl 3 präsentiert einen Ansatz zur mGluR5-Dysfunktion bei Sucht.

FIGUR 3

Abbildung 3. Beteiligung von mGluR5 an der Sucht.

Wie in Abbildung zu sehen 3Frühere Untersuchungen stützen die Idee, dass mGluR5 an drei Schlüsselstadien der Sucht beteiligt ist: an der Entwicklung und dem Erwerb, am Verstärkungswert des Arzneimittels sowie am Suchtrückfall. Es könnte vermutet werden, dass jede Funktion überwiegend von verschiedenen Gehirnregionen beschrieben wird, die ebenfalls eine hohe mGluR5-Rezeptordichte aufweisen und in unserer PET-Forschung nachweislich eine verringerte mGluR5-Dichte aufweisen (Deschwanden et al., 2011). Kalivas (2009) entwickelte ein umfassendes Glutamat-Suchtmodell. Der Autor vermutete, dass Sucht mit einer Funktionsstörung der Glutamathomöostase zwischen Schlüsselbereichen der kortikostriatalen Gehirnschaltkreise, einschließlich der Amygdala, dem Nucleus accumbens (NA), dem präfrontalen Kortex und dem motorischen Kortex, verbunden ist. Wie wir in Abbildung vorschlagen 3Erstens („Motivationskomponente“) könnte der präfrontale Kortex Motivation und kognitive Kontrolle in den Anfangsphasen der Entwicklung einer Drogenabhängigkeit vermitteln. Die präklinische Studie von Chiamulera et al. (2001) legt nahe, dass mGluR5 in dieser Phase der Suchtentwicklung erforderlich ist, indem es die belohnenden Eigenschaften von Drogen vermittelt. Zweitens („Belohnungskomponente“) hat gezeigt, dass der Nucleus Accumbens (NA) den Belohnungswert des Medikaments beeinflusst, nicht nur über Dopamin, sondern auch über die mGluR5-Aktivität (Bisaga et al., 2008). Insbesondere wurde eine Beeinträchtigung der Glutamatübertragung zwischen dem prälimbischen Kortex und der NA vermutet, sodass die Drogensuche durch eine stärkere Abhängigkeit von erlerntem Verhalten im Zusammenhang mit dem NMDA/mGluR5-Rezeptorsystem initiiert wurde (Kalivas, 2009). Und drittens („Drug Seeking-Komponente“) unterstützen einige Forschungsergebnisse, dass mGluR5 an einer stärkeren Abhängigkeit von motorischen Prozessen – einer Verringerung der kognitiven Kontrolle – über das Striatum beteiligt ist (Kupila et al., 2012). Unsere eigenen veröffentlichten und unveröffentlichten Untersuchungen legen nahe, dass eine Herunterregulierung von mGluR5 mit einem erhöhten Rückfallrisiko bei ehemaligen Rauchern verbunden ist (Akkus, PNAS). Diese Herunterregulierung kann eine pathogene oder unzureichende kompensatorische Veränderung sein. Insgesamt deuten die aktuellen Forschungsergebnisse darauf hin, dass Medikamente, die auf den mGluR5 abzielen, die Behandlung von Suchtstörungen in verschiedenen Stadien ihrer Entwicklung verbessern können.

Diskussion

Die überprüften Erkenntnisse deuten darauf hin, dass mGluR5 stark an Angststörungen, Zwangsstörungen, psychischen Störungen sowie Suchterkrankungen beteiligt ist und dass eine Behandlung mit mGluR5-zielgerichteten Arzneimitteln auch beim Menschen von Nutzen sein könnte. Die Pathogenese der Stimmungs- und Angstsymptome im Zusammenhang mit einer Zwangsstörung kann sich jedoch von der Pathogenese der Stimmungs- und Angstsymptome unterscheiden, die nicht mit einer Zwangsstörung in Zusammenhang stehen. Daher kann das Vorhandensein von Zwangssymptomen ein wichtiger Prädiktor für die antidepressive und anxiolytische Reaktion auf Medikamente sein, die auf den mGluR5 abzielen. Darüber hinaus haben wir vorgeschlagen, dass Medikamente, die auf das mGluR5-System abzielen, dazu beitragen können, die Widerstandsfähigkeit gegen sozialen Stress zu erhöhen und soziale Defizite bei Depressionen zu verbessern. Da sozialer Stress der mit Abstand wichtigste nicht-genetische Risikofaktor für Depressionen ist und soziale Defizite eng mit einer Beeinträchtigung der sozialen Funktionsfähigkeit und Lebensqualität verbunden sind, sind diese Ergebnisse aus Tierversuchen von hoher wissenschaftlicher und klinischer Relevanz.

Vor Kurzem hat das National Institute of Mental Health (NIMH) ein neuartiges, hochmodernes Projekt initiiert: The Research Domain Criteria (RDoC). Dies spiegelt die Umsetzung der NIMH-Strategie 1.4 wider: „Entwickeln Sie für Forschungszwecke neue Methoden zur Klassifizierung psychischer Störungen auf der Grundlage von Dimensionen beobachtbaren Verhaltens und neurobiologischer Messungen.“ (http://www.nimh.nih.gov/research-priorities/strategic-objectives/strategic-objective-1.shtml). Diese Initiative war das Ergebnis einer Umstrukturierung starrer DSM-Kategorien, von denen die meisten ebenfalls vor der neurowissenschaftlichen Forschung entwickelt wurden (Morris und Cuthbert, 2012). RDoC beschreibt fünf Domänen oder Konstrukte; Negatives Valenzsystem, positives Valenzsystem, kognitive Systeme, Systeme für soziale Prozesse, Erregungs-/Regulierungssysteme. In Übereinstimmung mit den überprüften Erkenntnissen über die Beteiligung von mGluR5 an MDD und OCD schlagen wir vor, dass die mGluR5-Aktivität direkt mit dem negativen Valenzsystem verbunden sein könnte, das die beobachtbaren Faktoren Angst, Bedrohung, anhaltende Bedrohung, Verlust und frustrierte Nicht-Zurückhaltung umfasst. belohnen. Wie aus überprüften Studien hervorgeht, sollte eine antagonistische Behandlung mit mGluR5 diese beobachtbaren Symptome verringern. Darüber hinaus schlagen wir vor, dass die Behandlung mit mGluR5 auch bei „positiven Valenzstörungen“ wie Sucht und Depression von Nutzen sein könnte, und zwar über eine abnormale mGluR5-Aktivität auf die Gehirnstruktur und -funktion im Zusammenhang mit dem glutamatergen NMDA-Rezeptor, der funktionell mit mGluR5 verknüpft ist und eine wichtige Rolle beim Belohnungslernen spielt . Zum Beispiel, Simonyi et al. (2010) überprüfte zahlreiche Tierstudien, in denen mGluR5-Rezeptorantagonisten in Knockout-Mäusen eingesetzt wurden, um die Rolle von mGluR5 beim Lernen und Gedächtnis zu bestimmen. Hemmendes Lernen, wie etwa passives Vermeidungslernen, ist eine in Tiermodellen gut etablierte Aufgabe, die zur Untersuchung von Hippocampus-Lernprozessen verwendet wird, und es wurde in zahlreichen Studien gezeigt, dass es vom mGluR5-Rezeptor abhängt (Simonyi et al., 2010). Beispielsweise zeigte die Forschung eine Überexpression des mGluR5-Proteins in CA3 während der kurzzeitigen und CA1-Langzeitpotenzierung bei Ratten (Riedel et al., 2000). Hyman (2005) stellte ein biologisches Suchtmodell vor, das abnormale neuronale Lern- und Gedächtnisprozesse einbezieht, die die Grundelemente der Sucht bilden. Die Autoren schlugen vor, dass eine langfristige Potenzierung, zu der Veränderungen in der Verfügbarkeit von Glutamatrezeptoren und die Regulierung der Genexpression gehören, potenziell wichtige Mechanismen für die drogeninduzierten Veränderungen sind, die in den mit Drogenabhängigkeit verbundenen abnormalen Schaltkreisen auftreten. Schließlich sind die Studien zu mGluR5 und Schlafhomöostase (Hefti et al., 2013; Ahnaou et al., 2015) legen nahe, dass mGluR5 eine wichtige Rolle im Bereich der Erregungs- und Modulationssysteme von RDoC spielt.

Abbildung 4 fasst die vorgeschlagenen Prozesse zur Vermittlung der Wirkung von mGluR5 bei Stimmungsstörungen und Sucht zusammen. Die Oberseite der Abbildung 4 zeigt hochdichte mGluR5-Gehirnregionen; Amygdala, Hippocampus, Striatum, NA und präfrontaler Kortex. Psychiatrische Syndrome sind auf diese Regionen abgestimmt. Die in der Amygdala vermutete mGluR5-Aktivität könnte primäre emotionale Erregung wie Angstzustände und Depressionen vermitteln. Wir haben beschrieben, wie zwei mögliche Wege möglich sind; Soziales Funktionieren und Lernen könnten die anderen Prozesse vermitteln. Somit hat sich gezeigt, dass die mGluR5-Aktivität am Lernen beteiligt ist und daher über die Aktivität im Hippocampus, NA und Striatum an Gedächtnis und Belohnung, kognitiver Kontrolle und Motivation beteiligt sein könnte, was auch bei Sucht eine Rolle spielt (siehe auch Abbildung). 3). Schließlich haben wir vorgeschlagen, wie mGluR5 mit der Reaktion auf sozialen Stress und sozialen Defiziten zusammenhängen könnte, was für ein breites Spektrum psychiatrischer Erkrankungen relevant sein könnte. Tisch 2 gibt einen Überblick über den RDoC-Beeinträchtigungsbereich, das damit verbundene klinische Bild und die mGluR5-Beteiligung.

FIGUR 4

Abbildung 4. Zusammenfassung der mGluR5-Mechanismen.

TABELLE 2

Tabelle 2. RDoC und mGluR5.

Abschließende Bemerkungen

In dieser Übersicht wurde die Beteiligung von mGluR5 an Stimmungsstörungen, Zwangsstörungen und Sucht beschrieben und die präklinische Forschung mit der Humanforschung, insbesondere der PET-Forschung, verglichen. Wir verglichen daher verschiedene methodische Ansätze, wie Tierversuche, MRS- und PET-Studien. Wir vermuten, dass eine starke direkte anxiolytische Wirkung vorhanden wäre, wenn in klinischen Studien am Menschen (RDoC) eine mGluR5-antagonistische Behandlung eingeleitet würde. Überaktivität von mGluR5 wurde auch bei FXS berichtet, das durch erhebliche soziale Defizite gekennzeichnet ist. Infolgedessen kann die mGluR5-Aktivität nicht nur die Aktivität in den negativen Valenzsystemen und Erregungssystemen normalisieren, sondern auch Beeinträchtigungen in den Systemen für soziale Prozesse (RDoC) abschwächen. Dies ist von hoher klinischer Bedeutung, da eine schlechte soziale Funktion eine wichtige Folge weit verbreiteter psychiatrischer Erkrankungen wie Zwangsstörungen, Depressionen und Sucht ist und zu enormem persönlichem Leid und erheblichen indirekten Kosten für die Gesellschaft führt. Und schließlich wurde auch gezeigt, dass mGluR5 eine signifikante Rolle bei der Drogenabhängigkeit spielt, was vermutlich hauptsächlich auf die Erhöhung des Belohnungswerts der Droge zurückzuführen ist. Eine mGluR5-antagonistische Intervention wäre daher am wirksamsten für die Behandlung von pathologischer Angst und Sucht sowie zur Verbesserung der Widerstandsfähigkeit gegen sozialen Stress und der sozialen Funktionsfähigkeit.

Interessenkonflikt

Dr. Terbeck, Dr. Chesterman und Dr. Akkus haben keinen Interessenkonflikt. Dr. Hasler hat Zuschüsse von Novartis erhalten, einem Unternehmen, das Medikamente gegen mGluR5 herstellt und testet.

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Schlüsselwörter: mGluR5, PET, Stimmungsstörungen, Sucht, Angst

Zitat: Terbeck S, Akkus F, Chesterman LP und Hasler G (2015) Die Rolle des metabotropen Glutamatrezeptors 5 bei der Pathogenese von Stimmungsstörungen und Sucht: Kombination präklinischer Erkenntnisse mit Studien zur menschlichen Positronenemissionstomographie (PET). Vorderseite. Neurosc. 9:86. doi: 10.3389/fnins.2015.00086

Eingegangen: 07. Januar 2015; Angenommen: 27. Februar 2015;
Veröffentlicht: 18 März 2015.

Bearbeitet von:

Ashok Kumar, Universität von Florida, USA

Rezensiert von:

Karthik Bodhinathan, Sanford Burnham Medical Research Institute, USA
Amber M. Mühlmann, Universität von Florida, USA

Copyright © 2015 Terbeck, Akkus, Chesterman und Hasler. Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der veröffentlicht wird Creative Commons Attribution-Lizenz (CC BY). Die Verwendung, Verbreitung oder Vervielfältigung in anderen Foren ist gestattet, sofern der / die ursprüngliche (n) Autor (en) oder Lizenzgeber genannt werden und die Originalveröffentlichung in dieser Zeitschrift gemäß der anerkannten akademischen Praxis zitiert wird. Eine Verwendung, Verbreitung oder Vervielfältigung ist nicht gestattet, die diesen Bedingungen nicht entspricht.

*Korrespondenz: Sylvia Terbeck, School of Psychology, Fakultät für Gesundheits- und Humanwissenschaften, University of Plymouth, PL4 8AA, Plymouth, Großbritannien [E-Mail geschützt]

Psychiatrische Störungen und Glutamat-basierte Intervention beim Menschen

Psychiatrische Erkrankungen sind sehr heterogen und Komorbidität kommt häufig vor. Gängige psychiatrische pharmakologische Behandlungen basieren jedoch auf relativ wenigen pathophysiologischen Mechanismen, beispielsweise der Erhöhung der Monoaminverfügbarkeit bei Angstzuständen und Depressionen. Daher besteht ein dringender Bedarf, psychiatrische Behandlungen zu verbessern und voranzutreiben, und eine auf metabotropem Glutamat basierende pharmakologische Intervention ist in dieser Hinsicht eine vielversprechende Entwicklung (Agid et al., 2007).

Die meisten Studien am Menschen wurden an Fällen des Fragile-X-Syndroms (FXS) durchgeführt. Die mGluR5-Theorie von FXS geht davon aus, dass der Mangel an fragilem X-Mental-Retardation-Protein (FMRP) zu einer übermäßigen glutamatergen Signalübertragung über mGluR5 führt (Bear et al., 2004). Dies führt zu einer erhöhten lokalen mRNA-Translation an der Synapse, da FMRP zur Regulierung des Prozesses nicht vorhanden ist. Dies schwächt schließlich die Synapse und führt zu einer erhöhten Anzahl längerer unreifer dendritischer Stacheln, was die bei FXS-Patienten festgestellte geistige Behinderung erklären könnte. Diese Behinderung geht mit Stimmungs- und Angstsymptomen einher und weist typischerweise Merkmale auf, die bei einer Autismus-Spektrum-Störung häufig vorkommen, darunter Verzögerungen in der Sprach- und Sprachentwicklung, eine beeinträchtigte Theorie des Geistes und eine beeinträchtigte soziale und emotionale Verarbeitung sowie repetitives Verhalten (Garber et al., 2008). Vorläufige und indirekte Beweise dafür, dass der mGluR5-Antagonist die Geselligkeit bei FXS verbessern kann (Burket et al., 2014) weckt die Hoffnung, dass Medikamente, die auf mGluR5 abzielen, bei weit verbreiteten psychiatrischen Erkrankungen, die mit beeinträchtigten Systemen für soziale Prozesse wie Autismus, Schizophrenie und Depression einhergehen, von klinischem Nutzen sein könnten. Darüber hinaus könnte der beobachtbare Phänotyp des repetitiven Verhaltens bei FXS auf eine gemeinsame Pathophysiologie bei anderen psychiatrischen Störungen wie Zwangsstörungen (OCD) und Sucht hinweisen.

Obwohl die wissenschaftlichen Erkenntnisse und die Forschung zu mGluR5 zugenommen haben, waren die Bemühungen zur Arzneimittelentwicklung relativ erfolglos (Agid et al., 2007). Medikamente, die auf die ionotropen Rezeptoren abzielen, erzeugen in der Regel zahlreiche Nebenwirkungen, und aktuelle Arzneimittelentwicklungsstrategien haben noch keine selektiven Ziele für ionotrope Rezeptoren hervorgebracht, die potenzielle Nebenwirkungen reduzieren könnten. Beispielsweise verursachen ionotrope Rezeptorantagonisten beim Menschen Nebenwirkungen, zu denen Gedächtnisstörungen, psychotische Episoden und Schlaganfälle gehören (Swanson et al., 2005). Die ungünstigen Nebenwirkungen könnten auftreten, weil ionotrope Glutamatrezeptoren eine allgegenwärtige Verteilung aufweisen, während metabotrope Rezeptoren ungleichmäßiger und selektiver verteilt sind (Krystal et al., 2010). Daher konzentrierte sich die Arzneimittelentwicklung in jüngster Zeit auf Verbindungen, die auf metabotrope Rezeptoren abzielen, in der Annahme, dass solche Arzneimittel weniger Nebenwirkungen haben als solche, die an die schnell wirkenden ionotropen Rezeptoren binden.

In den folgenden Abschnitten werden wir Beweise aus PET-Studien am Menschen zur Beteiligung von mGluR5 an Stimmungsstörungen und Sucht untersuchen und diese Ergebnisse mit Tierstudien vergleichen. Darüber hinaus werden wir einige Gehirnorte für die mGluR5-Aktivität beim Menschen beschreiben und schließlich einen Ansatz vorschlagen, wie direkte und indirekte mGluR5-Aktivität an psychiatrischen Syndromen beim Menschen beteiligt sein könnten.

mGluR5, pathologische Angst und Stimmungsstörungen

Pathologische Angst

Pathologische Angst tritt bei Angststörungen auf, einschließlich generalisierter Angststörung, Panikstörung (die weltweit am häufigsten vorkommenden psychiatrischen Erkrankungen). First und Gibbon, 1997), aber auch bei anderen weit verbreiteten psychiatrischen Erkrankungen wie Depressionen und Zwangsstörungen (OCD). Diese psychiatrischen Erkrankungen führen zu erheblichen Beeinträchtigungen sowohl der sozialen als auch der beruflichen Leistungsfähigkeit, was zu einer Belastung der Gesundheitskosten und zu Leiden der Patienten führt (First und Gibbon, 1997). Im Allgemeinen kann Angst mit einer übermäßigen Erregbarkeit des Gehirns verbunden sein (Harvey und Shahid, 2012).

Präklinische neurobiologische Forschung

Erkenntnisse aus einer Vielzahl präklinischer Tierversuche haben die Wirkung der Behandlung mit mGluR5-Antagonisten bei Angstzuständen bestimmt. Swanson et al. (2005) überprüfte Tierstudien zu Medikamenten, die auf mGluR5 auf angstähnliches Verhalten abzielen. Sie kamen zu dem Schluss, dass die Behandlung mit mGluR5-Antagonisten bei Versuchstieren hauptsächlich zu anxiolytischen Reaktionen führte. Insbesondere wurden Effekte wie verringertes angstbedingtes Einfrieren, erhöhte Schock- und Bestrafungsakzeptanz sowie verstärkte soziale Interaktionen beobachtet. Beispielsweise erhöhte eine Einzeldosis 2-Methyl-6-(phenylethinyl)pyridin (MPEP) die Zeit, die Ratten im offenen Arm eines Versuchslabyrinths verbrachten, ohne die Planung oder das motorische Verhalten zu beeinträchtigen (Tatarczyńska et al., 2001). Krystal et al. (2010) überprüften präklinische Tierstudien, in denen mGluR5-Antagonisten (MTEP, MPEP, Fenobam) in Mausmodellen für Angstzustände untersucht wurden. Diese Studien nutzten verschiedene Ergebnismaße, wie z. B. die Auslöschung der Angstkonditionierung und Reaktionen im erhöhten Plus-Labyrinth, um die Wirksamkeit medikamentöser Behandlungen zu beurteilen. Von den untersuchten Studien berichteten 88.45 % über eine anxiolytische Wirkung mit mGluR5-Antagonisten (Krystal et al., 2010). Kürzlich wurde eine weitere Übersicht über Angstforschung in Tiermodellen veröffentlicht, in der die Wirkung von ionotropen und metabotropen Glutamatrezeptor-Antagonisten-Interventionen untersucht wurde (Riaza Bermudo-Soriano et al., 2012). In Bezug auf mGluR5 listeten die Autoren 43 Tierstudien zur Angst auf, und alle bis auf zwei zeigten anxiolytische Wirkungen.

Menschliche Studien

Erste Belege für die Hypothese, dass die Glutamatfunktion bei Angststörungen abnormal ist, stammen aus der MRS-Forschung. Mithilfe der Einzelvoxel-Hochfeld-1H-Magnetresonanzspektroskopie fanden die Forscher beispielsweise heraus, dass Patienten mit sozialer Angststörung im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen deutlich höhere Glutamatspiegel im anterioren cingulären Kortex (ACC) aufwiesen (Phan et al., 2005). Darüber hinaus ergab die Forschung eine erhöhte globale Glutamatkonzentration bei 10 Patienten mit sozialer Phobie (Pollack et al., 2008). Wie bereits erwähnt, konnten diese Studien jedoch nicht feststellen, welche Glutamatrezeptoren mit einer übermäßigen Glutamataktivität verbunden sind.

Mithilfe der PET-Forschungsmethodik waren wir kürzlich die ersten, die Zusammenhänge zwischen mGluR5 und Angstzuständen bei schweren depressiven Störungen (MDD) und Zwangsstörungen aufzeigten. In einer Studie untersuchten wir das mGluR5-Verteilungsvolumenverhältnis (DVR) bei 10 Patienten mit Zwangsstörungen und 10 gesunden Kontrollpersonen mithilfe von [11C]ABP688-PET (Akkus et al., 2014). Wir verwendeten die Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (Y-BOCS) als klinisches Maß für die Schwere der Zwangsstörungssymptome. Wir beobachteten signifikante positive Korrelationen zwischen den Y-BOCS-Besessenheitswerten und dem mGluR5-DVR in Regionen der Amygdala, des ACC und des medialen orbitofrontalen Kortex (Akkus et al., 2014). Diese Gehirnbereiche wurden bereits zuvor mit der Pathophysiologie von Zwangsstörungen in Verbindung gebracht. Tatsächlich wurden strukturelle Hirnanomalien in der Amygdala, dem ACC und dem orbitofrontalen Kortex durchgängig mit Zwangsstörungen in Verbindung gebracht (Rosenberg und Keshavan, 1998; Szeszko et al., 2008; Van den Heuvel et al., 2009). Angesichts der Tatsache, dass strukturelle Bildgebungsstudien Beweise für eine positive Korrelation zwischen dem Schweregrad der Zwangsstörung und dem Volumen der grauen Substanz erbracht haben (Zarei et al., 2011), kann eine erhöhte mGluR5-Bindung bei Zwangsstörungen auf eine erhöhte Neuronendichte zurückzuführen sein. Obwohl Zwangsstörungen im DSM-5 nicht mehr als Angststörung betrachtet werden, treten bei den meisten Zwangsstörungspatienten Angstsymptome auf. In einer relativ großen klinischen Stichprobe haben wir zuvor gezeigt, dass Zwangsstörungspatienten mit Zwangsvorstellungen eine besonders hohe Prävalenz von Angstsymptomen und -störungen aufweisen (Hasler et al., 2005). In dieser Arbeit haben wir vorgeschlagen, dass Obsessionen, die Stress, Angst oder Konflikte beinhalten, möglicherweise mit einer erhöhten glutamatergen Neurotransmission in der Amygdala, dem ACC und dem orbitofrontalen Kortex verbunden sind.

Zusammenfassend stützen die Ergebnisse neuerer Studien, die verschiedene Forschungsmethoden verwenden, die Hypothese, dass die Glutamatfunktion in Schlüsselbereichen des limbischen Systems bei Stimmungsstörungen im Zusammenhang mit Angstzuständen abnormal ist. Die abnormale Funktion hängt wahrscheinlich auch mit dem mGluR5-Rezeptor zusammen. Da sowohl die präklinische als auch die PET-Forschung ein konsistentes Ergebnismuster zeigten, schlagen wir vor, dass eine antagonistische mGluR5-Behandlung bei Patienten mit pathologischer Angst erhebliche anxiolytische Wirkungen hervorrufen würde.

Major Depressive Störung (MDD)

Präklinische neurobiologische Forschung

In ihrer Überprüfung, Krystal et al. (2010) beschrieb die Ergebnisse von acht Studien, in denen die mGluR5-Antagonisten MTEP und MPEP in Tiermodellen für Depressionen untersucht wurden. Im Vergleich zu den Behandlungserfolgsraten bei Angststörungen berichteten die Autoren, dass nur 62.5–75 % eine eindeutige antidepressive Wirkung feststellten, obwohl die Behandlung mit dem ionotropen NMDA-Antagonisten Ketamin nachweislich zu schnellen antidepressiven Wirkungen führte, selbst bei behandlungsresistenten Patienten (Pittenger et al., 2006).

Menschliche Studien

In einer aktuellen Übersicht wurden 13 MRS-Studien zu Stimmungsstörungen untersucht. Die Autoren berichteten, dass diese Studien durchweg Hinweise darauf fanden, dass Glutamat bei MDD reduziert war (Hasler et al., 2007; Yüksel und Öngür, 2010). Insbesondere wurden verringerte Glutamatspiegel im ACC, im linken dorsolateralen präfrontalen Kortex, im dorsomedialen präfrontalen Kortex, im ventromedialen präfrontalen Kortex, in der Amygdala und im Hippocampus festgestellt. Eine spätere Überprüfung von Studien, in denen MRS zur Untersuchung von Glutamat bei MDD eingesetzt wurde, bestätigte, dass die Glutamatkonzentration im ACC durchweg reduziert war (Luykx et al., 2012). Einige Forscher fanden im okzipitalen Kortex erhöhte Glutamatwerte, die in der melancholischen Untergruppe der Patienten mit MDD am höchsten waren (Sanacora et al., 2008).

In einer früheren Studie haben wir PET-Bilder der mGluR5-Rezeptorbindung bei 11 nicht medikamentös behandelten Probanden mit MDD und 11 gesunden Kontrollpersonen erhalten (Deschwanden et al., 2011). Wir fanden eine verminderte regionale mGluR5-Bindung im präfrontalen Kortex, im cingulären Kortex, in der Insula, im Thalamus und im Hippocampus der an Depressionen leidenden Patienten. Darüber hinaus korrelierte der Schweregrad der Depression negativ mit der mGluR5-Bindung im Hippocampus. Wir vermuten, dass diese Ergebnisse auf eine verminderte mGluR5-Neurotransmission bei Depressionen hinweisen, möglicherweise als Folge basaler oder kompensatorischer Veränderungen in der Aktivität des Glutamatsystems. Darüber hinaus untersuchten wir das Ausmaß der mGluR5-Expression in postmortalen Gehirnproben von 15 depressiven Probanden und 15 passenden Kontrollpersonen (Deschwanden et al., 2011). Wir beobachteten eine verringerte mGluR5-Expression im präfrontalen Kortex in Proben von depressiven Personen. Es wurde auch über eine verminderte NMDA-Rezeptor-Expression im postmortalen Gehirn depressiver Patienten berichtet (Feyissa et al., 2009). Tatsächlich wurde zuvor vermutet, dass die antidepressiven Eigenschaften von mGluR5-Antagonisten eine Hemmung des NMDA-Rezeptors beinhalten könnten. Dies könnte die Neurotransmission und/oder die Induktion der Genexpression des aus dem Gehirn stammenden neurotropen Faktors im Hippocampus vermitteln (Legutko et al., 2006). Darüber hinaus zeigte eine aktuelle Studie, dass Schlafentzug die Verfügbarkeit von mGluR5 bei gesunden Menschen erhöht (Hefti et al., 2013). Im anterioren cingulären Kortex, in der Insula, im medialen Temporallappen, im Gyrus parahippocampus, im Striatum und in der Amygdala korrelierte dieser Anstieg signifikant mit der Wirksamkeit des Schlafentzugs, was sich in einer erhöhten subjektiven Schläfrigkeit widerspiegelte. Diese Studie legt nahe, dass ein Anstieg von mGluR5 ein neurobiologischer Mechanismus sein könnte, der die hohe antidepressive Wirksamkeit von Schlafentzug erklärt. Präklinische Studien bestätigen unseren hypothetischen Zusammenhang zwischen mGluR5, Schlaf und Depression. Insbesondere eine Studie an mGluR5-Knockout-Mäusen liefert wichtige Beweise dafür, dass mGluR5 an der Gestaltung der Stabilität von NREM-Schlaf-REM-Schlafzustandsübergängen, der NREM-Langsamwellenaktivität und der homöostatischen Reaktion auf Schlafverlust beteiligt ist (Ahnaou et al., 2015).

Zusammenfassend gibt es übereinstimmende Hinweise aus Tier-, Postmortem-, MRS- und PET-Studien, dass das zentrale Glutamatsystem eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie von MDD spielt. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass der mGluR5-Antagonismus Patienten mit MDD möglicherweise nicht direkt hilft. Dies steht im Einklang mit unserer Feststellung einer verringerten mGluR5-Expression bei MDD-Patienten. Es könnte spekuliert werden, dass Medikamente, die auf das mGluR5-System abzielen, besonders nützlich bei depressiven Patienten mit komorbiden Angstzuständen, Suchtstörungen und/oder beeinträchtigten zirkadianen Rhythmen sein könnten. Darüber hinaus sind Beeinträchtigungen der Systeme für soziale Prozesse häufig mit MDD verbunden. Schlechte soziale Fähigkeiten scheinen ein wichtiger Risikofaktor für Depressionen zu sein (Segrin, 2000). Solche Defizite, einschließlich paralinguistischer und sprachlicher Verhaltensweisen sowie Beeinträchtigungen des Gesichtsausdrucks, des Blicks, der Haltung und Gestik, sind vergleichbar mit denen, die bei FXS und Autismus-Spektrum-Störung beobachtet werden. Darüber hinaus zeigten Experimente an Mäusen, die chronischem sozialem Stress ausgesetzt waren, in Bezug auf soziale Fähigkeiten, dass die Homer1/mGluR5-Kopplung gestört war, was darauf hindeutet, dass mGluR5 nachts die depressive Anfälligkeit für sozialen Stress mildert (Wagner et al., im Druck). Darüber hinaus hat die Unterdrückung von mGluR5 in Mausmodellen sozialer Defizite zu einer Normalisierung sozialer Interaktionen geführt (Chunget al., 2015). Zusammengenommen liefern diese Studien präklinische Beweise dafür, dass mGluR5 eine wichtige Rolle bei den sozialen Ursachen von Depressionen und den bei depressiven Patienten häufig beobachteten sozialen Defiziten spielt. Daher können Medikamente, die auf mGluR5 abzielen, eine wichtige Rolle bei der Verhinderung der Entwicklung einer Depression bei Jugendlichen mit sozialen Defiziten spielen und bei der Behandlung sozialer Defizite und geringer psychosozialer Leistungsfähigkeit bei Patienten mit MDD helfen.

mGluR5 und Sucht

Charakteristisch für die Sucht ist die fortgesetzte Einnahme von Drogen trotz negativer Folgen, wiederholte erfolglose Versuche, den Drogenkonsum zu stoppen oder zu reduzieren, sowie Toleranz- und Entzugserscheinungen. Obwohl das Dopaminsystem eine Schlüsselrolle bei der Verarbeitung akuter Belohnungen spielt (Kalivas und Volkow, 2005), gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass die glutamaterge Neurotransmission bei Suchterkrankungen eine Rolle spielt (Krystal et al., 2010).

Präklinische neurobiologische Forschung

Im Jahr 2001 wurde eine bahnbrechende Studie zu mGluR5 und Sucht veröffentlicht (Chiamulera et al., 2001). Die Autoren zeigten, dass Mäusen, denen der mGluR5-Rezeptor fehlte, die intravenöse Selbstverabreichung von Kokain trotz erhöhter extrazellulärer Dopaminspiegel im Nucleus accumbens nach einer akuten Injektion nicht gelang. Zahlreiche Folgestudien an Tieren haben gezeigt, dass die mGluR5-Rezeptorantagonisten MPEP und MTEP die Selbstverabreichung von Suchtmitteln wie Kokain und Nikotin reduzieren (Kalivas, 2009). Olive (2005) überprüften Tierstudien im Zusammenhang mit Drogenabhängigkeit und legten nahe, dass es Hinweise darauf gibt, dass mGluR5 an der Entwicklung, der Belohnungswahrnehmung und dem Rückfall des Drogenkonsums wie Kokain, Morphin, Nikotin und Ethanol beteiligt sein könnte. Die Autoren beschrieben Beweise aus Tierversuchen, dass mGluR5-Antagonisten die Selbstverabreichung des Arzneimittels sowie das anschließende Drogensuchverhalten verringerten. Beispielsweise wurde kürzlich in einem Pavianmodell der Essstörung entdeckt, dass MTEP den Süßigkeitenkonsum verringerte, ohne das Verhalten bei der Suche nach Süßigkeiten zu verändern (Bisaga et al., 2008). Untersuchungen legen nahe, dass die mit der Verwendung von mGluR5-Rezeptor-Antagonisten verbundene Verringerung der Nahrungsaufnahme möglicherweise mit einer Verringerung des Belohnungswerts der verstärkenden Reize zusammenhängt (Bisaga et al., 2008). Darüber hinaus berichteten Untersuchungen über einen signifikanten Anstieg der mGluR5-mRNA-Spiegel im Nucleus accumbens und im dorsolateralen Striatum nach wiederholter Kokainverabreichung bei Versuchsratten (Bisaga et al., 2008).

Menschliche Studien

Mithilfe der Autoradiographie von postmortalen Hirngewebeproben von Patienten mit Alkoholstörungen und gesunden Kontrollpersonen ergab die Forschung eine um 30–40 % höhere mGluR1/5-Bindungsdichte im Hippocampus und Striatum bei Patienten mit Alkoholstörungen (Kupila et al., 2012). Dieser Befund lässt darauf schließen, dass die mGluR5-Rezeptordichte in einigen Gehirnbereichen alkoholabhängiger Patienten erhöht sein könnte. Kürzlich haben wir PET verwendet, um die Bindung des mGluR5-Rezeptors im Gehirn von Personen mit Nikotinsucht zu messen (Akkus et al., 2013). Wir fanden eine globale Verringerung des mGluR5-DVR in der grauen Substanz von 14 Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern (siehe Abbildung). 2). Die deutlichsten Reduktionen fanden sich im rechten und linken medialen orbitofrontalen Kortex. Wir schlugen vor, dass diese Abnahme der mGluR5-Rezeptorbindung eine lang anhaltende Anpassung an chronische Glutamaterhöhungen sein könnte, die durch chronische Nikotinverabreichung hervorgerufen werden. Diese Anpassung scheint spezifisch für die Nikotinabhängigkeit zu sein, da sie bei chronischen Nichtrauchern von Kokainkonsumenten nicht gefunden wurde (Hulka et al., 2014).

FIGUR 2

Abbildung 2. Das Bild zeigt die durchschnittliche Gehirnaufnahme von mGluR5 DVR in den drei Diagnosegruppen. Die Gehirnaufnahme ist bei Raucher- und Ex-Raucher-Gruppen sichtbar reduziert. Bilder werden mit der PMOD-Software Version 3 (PMOD Technologies) berechnet. Aus Akkus et al. (2013). Hinweis: Die Abbildung und ihre Legende werden mit Genehmigung reproduziert.

Tatsächlich wurde vermutet, dass die Herunterregulierung von mGluR5 eine kompensatorische Neuroadaptation darstellt (Kalivas, 2009), ein Verstärker der drogeninduzierten Belohnung (Rutten et al., 2011) oder ein Faktor, der die Auswirkungen kontextueller Hinweise auf konditionierte Verhaltensreaktionen vermittelt (Tronci et al., 2010). Zahl 3 präsentiert einen Ansatz zur mGluR5-Dysfunktion bei Sucht.

FIGUR 3

Abbildung 3. Beteiligung von mGluR5 an der Sucht.

Wie in Abbildung zu sehen 3Frühere Untersuchungen stützen die Idee, dass mGluR5 an drei Schlüsselstadien der Sucht beteiligt ist: an der Entwicklung und dem Erwerb, am Verstärkungswert des Arzneimittels sowie am Suchtrückfall. Es könnte vermutet werden, dass jede Funktion überwiegend von verschiedenen Gehirnregionen beschrieben wird, die ebenfalls eine hohe mGluR5-Rezeptordichte aufweisen und in unserer PET-Forschung nachweislich eine verringerte mGluR5-Dichte aufweisen (Deschwanden et al., 2011). Kalivas (2009) entwickelte ein umfassendes Glutamat-Suchtmodell. Der Autor vermutete, dass Sucht mit einer Funktionsstörung der Glutamathomöostase zwischen Schlüsselbereichen der kortikostriatalen Gehirnschaltkreise, einschließlich der Amygdala, dem Nucleus accumbens (NA), dem präfrontalen Kortex und dem motorischen Kortex, verbunden ist. Wie wir in Abbildung vorschlagen 3Erstens („Motivationskomponente“) könnte der präfrontale Kortex Motivation und kognitive Kontrolle in den Anfangsphasen der Entwicklung einer Drogenabhängigkeit vermitteln. Die präklinische Studie von Chiamulera et al. (2001) legt nahe, dass mGluR5 in dieser Phase der Suchtentwicklung erforderlich ist, indem es die belohnenden Eigenschaften von Drogen vermittelt. Zweitens („Belohnungskomponente“) hat gezeigt, dass der Nucleus Accumbens (NA) den Belohnungswert des Medikaments beeinflusst, nicht nur über Dopamin, sondern auch über die mGluR5-Aktivität (Bisaga et al., 2008). Insbesondere wurde eine Beeinträchtigung der Glutamatübertragung zwischen dem prälimbischen Kortex und der NA vermutet, sodass die Drogensuche durch eine stärkere Abhängigkeit von erlerntem Verhalten im Zusammenhang mit dem NMDA/mGluR5-Rezeptorsystem initiiert wurde (Kalivas, 2009). Und drittens („Drug Seeking-Komponente“) unterstützen einige Forschungsergebnisse, dass mGluR5 an einer stärkeren Abhängigkeit von motorischen Prozessen – einer Verringerung der kognitiven Kontrolle – über das Striatum beteiligt ist (Kupila et al., 2012). Unsere eigenen veröffentlichten und unveröffentlichten Untersuchungen legen nahe, dass eine Herunterregulierung von mGluR5 mit einem erhöhten Rückfallrisiko bei ehemaligen Rauchern verbunden ist (Akkus, PNAS). Diese Herunterregulierung kann eine pathogene oder unzureichende kompensatorische Veränderung sein. Insgesamt deuten die aktuellen Forschungsergebnisse darauf hin, dass Medikamente, die auf den mGluR5 abzielen, die Behandlung von Suchtstörungen in verschiedenen Stadien ihrer Entwicklung verbessern können.

Diskussion

Die überprüften Erkenntnisse deuten darauf hin, dass mGluR5 stark an Angststörungen, Zwangsstörungen, psychischen Störungen sowie Suchterkrankungen beteiligt ist und dass eine Behandlung mit mGluR5-zielgerichteten Arzneimitteln auch beim Menschen von Nutzen sein könnte. Die Pathogenese der Stimmungs- und Angstsymptome im Zusammenhang mit einer Zwangsstörung kann sich jedoch von der Pathogenese der Stimmungs- und Angstsymptome unterscheiden, die nicht mit einer Zwangsstörung in Zusammenhang stehen. Daher kann das Vorhandensein von Zwangssymptomen ein wichtiger Prädiktor für die antidepressive und anxiolytische Reaktion auf Medikamente sein, die auf den mGluR5 abzielen. Darüber hinaus haben wir vorgeschlagen, dass Medikamente, die auf das mGluR5-System abzielen, dazu beitragen können, die Widerstandsfähigkeit gegen sozialen Stress zu erhöhen und soziale Defizite bei Depressionen zu verbessern. Da sozialer Stress der mit Abstand wichtigste nicht-genetische Risikofaktor für Depressionen ist und soziale Defizite eng mit einer Beeinträchtigung der sozialen Funktionsfähigkeit und Lebensqualität verbunden sind, sind diese Ergebnisse aus Tierversuchen von hoher wissenschaftlicher und klinischer Relevanz.

Vor Kurzem hat das National Institute of Mental Health (NIMH) ein neuartiges, hochmodernes Projekt initiiert: The Research Domain Criteria (RDoC). Dies spiegelt die Umsetzung der NIMH-Strategie 1.4 wider: „Entwickeln Sie für Forschungszwecke neue Methoden zur Klassifizierung psychischer Störungen auf der Grundlage von Dimensionen beobachtbaren Verhaltens und neurobiologischer Messungen.“ (http://www.nimh.nih.gov/research-priorities/strategic-objectives/strategic-objective-1.shtml). Diese Initiative war das Ergebnis einer Umstrukturierung starrer DSM-Kategorien, von denen die meisten ebenfalls vor der neurowissenschaftlichen Forschung entwickelt wurden (Morris und Cuthbert, 2012). RDoC beschreibt fünf Domänen oder Konstrukte; Negatives Valenzsystem, positives Valenzsystem, kognitive Systeme, Systeme für soziale Prozesse, Erregungs-/Regulierungssysteme. In Übereinstimmung mit den überprüften Erkenntnissen über die Beteiligung von mGluR5 an MDD und OCD schlagen wir vor, dass die mGluR5-Aktivität direkt mit dem negativen Valenzsystem verbunden sein könnte, das die beobachtbaren Faktoren Angst, Bedrohung, anhaltende Bedrohung, Verlust und frustrierte Nicht-Zurückhaltung umfasst. belohnen. Wie aus überprüften Studien hervorgeht, sollte eine antagonistische Behandlung mit mGluR5 diese beobachtbaren Symptome verringern. Darüber hinaus schlagen wir vor, dass die Behandlung mit mGluR5 auch bei „positiven Valenzstörungen“ wie Sucht und Depression von Nutzen sein könnte, und zwar über eine abnormale mGluR5-Aktivität auf die Gehirnstruktur und -funktion im Zusammenhang mit dem glutamatergen NMDA-Rezeptor, der funktionell mit mGluR5 verknüpft ist und eine wichtige Rolle beim Belohnungslernen spielt . Zum Beispiel, Simonyi et al. (2010) überprüfte zahlreiche Tierstudien, in denen mGluR5-Rezeptorantagonisten in Knockout-Mäusen eingesetzt wurden, um die Rolle von mGluR5 beim Lernen und Gedächtnis zu bestimmen. Hemmendes Lernen, wie etwa passives Vermeidungslernen, ist eine in Tiermodellen gut etablierte Aufgabe, die zur Untersuchung von Hippocampus-Lernprozessen verwendet wird, und es wurde in zahlreichen Studien gezeigt, dass es vom mGluR5-Rezeptor abhängt (Simonyi et al., 2010). Beispielsweise zeigte die Forschung eine Überexpression des mGluR5-Proteins in CA3 während der kurzzeitigen und CA1-Langzeitpotenzierung bei Ratten (Riedel et al., 2000). Hyman (2005) stellte ein biologisches Suchtmodell vor, das abnormale neuronale Lern- und Gedächtnisprozesse einbezieht, die die Grundelemente der Sucht bilden. Die Autoren schlugen vor, dass eine langfristige Potenzierung, zu der Veränderungen in der Verfügbarkeit von Glutamatrezeptoren und die Regulierung der Genexpression gehören, potenziell wichtige Mechanismen für die drogeninduzierten Veränderungen sind, die in den mit Drogenabhängigkeit verbundenen abnormalen Schaltkreisen auftreten. Schließlich sind die Studien zu mGluR5 und Schlafhomöostase (Hefti et al., 2013; Ahnaou et al., 2015) legen nahe, dass mGluR5 eine wichtige Rolle im Bereich der Erregungs- und Modulationssysteme von RDoC spielt.

Abbildung 4 fasst die vorgeschlagenen Prozesse zur Vermittlung der Wirkung von mGluR5 bei Stimmungsstörungen und Sucht zusammen. Die Oberseite der Abbildung 4 zeigt hochdichte mGluR5-Gehirnregionen; Amygdala, Hippocampus, Striatum, NA und präfrontaler Kortex. Psychiatrische Syndrome sind auf diese Regionen abgestimmt. Die in der Amygdala vermutete mGluR5-Aktivität könnte primäre emotionale Erregung wie Angstzustände und Depressionen vermitteln. Wir haben beschrieben, wie zwei mögliche Wege möglich sind; Soziales Funktionieren und Lernen könnten die anderen Prozesse vermitteln. Somit hat sich gezeigt, dass die mGluR5-Aktivität am Lernen beteiligt ist und daher über die Aktivität im Hippocampus, NA und Striatum an Gedächtnis und Belohnung, kognitiver Kontrolle und Motivation beteiligt sein könnte, was auch bei Sucht eine Rolle spielt (siehe auch Abbildung). 3). Schließlich haben wir vorgeschlagen, wie mGluR5 mit der Reaktion auf sozialen Stress und sozialen Defiziten zusammenhängen könnte, was für ein breites Spektrum psychiatrischer Erkrankungen relevant sein könnte. Tisch 2 gibt einen Überblick über den RDoC-Beeinträchtigungsbereich, das damit verbundene klinische Bild und die mGluR5-Beteiligung.

FIGUR 4

Abbildung 4. Zusammenfassung der mGluR5-Mechanismen.

TABELLE 2

Tabelle 2. RDoC und mGluR5.

Abschließende Bemerkungen

In dieser Übersicht wurde die Beteiligung von mGluR5 an Stimmungsstörungen, Zwangsstörungen und Sucht beschrieben und die präklinische Forschung mit der Humanforschung, insbesondere der PET-Forschung, verglichen. Wir verglichen daher verschiedene methodische Ansätze, wie Tierversuche, MRS- und PET-Studien. Wir vermuten, dass eine starke direkte anxiolytische Wirkung vorhanden wäre, wenn in klinischen Studien am Menschen (RDoC) eine mGluR5-antagonistische Behandlung eingeleitet würde. Überaktivität von mGluR5 wurde auch bei FXS berichtet, das durch erhebliche soziale Defizite gekennzeichnet ist. Infolgedessen kann die mGluR5-Aktivität nicht nur die Aktivität in den negativen Valenzsystemen und Erregungssystemen normalisieren, sondern auch Beeinträchtigungen in den Systemen für soziale Prozesse (RDoC) abschwächen. Dies ist von hoher klinischer Bedeutung, da eine schlechte soziale Funktion eine wichtige Folge weit verbreiteter psychiatrischer Erkrankungen wie Zwangsstörungen, Depressionen und Sucht ist und zu enormem persönlichem Leid und erheblichen indirekten Kosten für die Gesellschaft führt. Und schließlich wurde auch gezeigt, dass mGluR5 eine signifikante Rolle bei der Drogenabhängigkeit spielt, was vermutlich hauptsächlich auf die Erhöhung des Belohnungswerts der Droge zurückzuführen ist. Eine mGluR5-antagonistische Intervention wäre daher am wirksamsten für die Behandlung von pathologischer Angst und Sucht sowie zur Verbesserung der Widerstandsfähigkeit gegen sozialen Stress und der sozialen Funktionsfähigkeit.

Interessenkonflikt

Dr. Terbeck, Dr. Chesterman und Dr. Akkus haben keinen Interessenkonflikt. Dr. Hasler hat Zuschüsse von Novartis erhalten, einem Unternehmen, das Medikamente gegen mGluR5 herstellt und testet.

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Schlüsselwörter: mGluR5, PET, Stimmungsstörungen, Sucht, Angst

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Eingegangen: 07. Januar 2015; Angenommen: 27. Februar 2015;
Veröffentlicht: 18 März 2015.

Bearbeitet von:

Ashok Kumar, Universität von Florida, USA

Rezensiert von:

Karthik Bodhinathan, Sanford Burnham Medical Research Institute, USA
Amber M. Mühlmann, Universität von Florida, USA

Copyright © 2015 Terbeck, Akkus, Chesterman und Hasler. Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der veröffentlicht wird Creative Commons Attribution-Lizenz (CC BY). Die Verwendung, Verbreitung oder Vervielfältigung in anderen Foren ist gestattet, sofern der / die ursprüngliche (n) Autor (en) oder Lizenzgeber genannt werden und die Originalveröffentlichung in dieser Zeitschrift gemäß der anerkannten akademischen Praxis zitiert wird. Eine Verwendung, Verbreitung oder Vervielfältigung ist nicht gestattet, die diesen Bedingungen nicht entspricht.

*Korrespondenz: Sylvia Terbeck, School of Psychology, Fakultät für Gesundheits- und Humanwissenschaften, University of Plymouth, PL4 8AA, Plymouth, Großbritannien [E-Mail geschützt]