Gehirn Res. 2006 Dez 18; 1126 (1): 56-65. Epub 2006 Sep 15.
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Abteilung für Psychologische Wissenschaften, Purdue University, 703 Dritte Straße, West Lafayette, IN 47907, USA. [E-Mail geschützt]
Abstrakt
Die Neurobiologie des weiblichen Sexualverhaltens konzentriert sich weitgehend auf Mechanismen der Hormonwirkung auf Nervenzellen und wie diese Effekte in die Darstellung kopulatorischer motorischer Muster übersetzt werden. Genauso wichtig, wenn auch weniger untersucht, sind einige der Konsequenzen von sexuellem Verhalten, einschließlich der lohnenden Eigenschaften sexueller Interaktionen und wie die sexuelle Erfahrung die Kopulationseffizienz verändert. Dieser Bericht fasst die Auswirkungen sexueller Erfahrung auf Belohnungsprozesse und Kopulation bei weiblichen syrischen Hamstern zusammen. NZu den neuronalen Korrelaten dieser sexuellen Interaktionen gehören langfristige zelluläre Veränderungen der Dopamin-Übertragung und postsynaptische Signalwege, die mit neuronaler Plastizität in Zusammenhang stehen (z. B. dendritische Wirbelsäulenbildung). Zusammengefasst legen diese Studien nahe, dass sexuelle Erfahrung die verstärkenden Eigenschaften von Sexualverhalten verstärkt, was zu dem übereinstimmenden Ergebnis einer zunehmenden Kopulationseffizienz führt, die den Fortpflanzungserfolg steigern kann.
1. Einleitung
"Warum paaren sich Tiere?" Ist eine einfache Frage, die im Zentrum der Neurobiologie des weiblichen Sexualverhaltens steht. Keine Verhaltensfrage hat eine einfache Antwort, da es sowohl proximale als auch distale Ursachen und Konsequenzen des Verhaltens gibt, die ihre eigenen Fragen aufwerfen und ihre eigenen neurobiologischen Antworten haben. Vielleicht die häufigste Antwort auf diese Frage ist "Nachkommenschaft zu produzieren". Dies mag eine Antwort im Zusammenhang mit einer distalen Konsequenz des Verhaltens sein, aber eine solche Antwort ist zweifellos unkorrekt [2]. Agmo [2] zitiert Daten aus Schweden, die darauf hinweisen, dass nur etwa 0.1% (vermutlich) heterosexueller Kopulationen Kinder produzieren. Selbst bei Arten wie Ratten, bei denen ein hoher Prozentsatz von Paarungen zu Nachkommen führen kann, bedeutet eine solche Korrelation nicht, dass eine Schwangerschaft eine ist erwartet Folge der Kopulation.
Eine Antwort auf die Frage, warum Tiere sich paaren, ist eine direkte Sicht auf das weibliche Sexualverhalten als eine "reflexive" Antwort auf eine fluktuierende Reproduktionsphysiologie in Kombination mit Reizen von einem reproduzierbar kompetenten Männchen. Solche Untersuchungen der Neurobiologie des weiblichen Sexualverhaltens basierten auf der Beobachtung, dass eine Sequenz von Eierstockhormonexposition eine notwendige physiologische Bedingung für Frauen war, um auf einen männlichen Mann sexuell zu reagieren.70]. Bei Nagetieren folgt auf mehrere Tage Östradiol-Exposition ein vorübergehender Anstieg von Progesteron, der den Eisprung und die sexuelle Reaktion bei natürlich radfahrenden Frauen koordiniert [22]. Die sich daraus ergebende Logik war, dass die Identifizierung von Hirnregionen, die Rezeptoren für Östradiol und Progesteron enthalten, Brennpunkte für die Detaillierung neuronaler Wege bieten könnte, die das weibliche Sexualverhalten regulieren [70]. Außerdem könnten die Wirkungen dieser Steroidhormone auf Nervenzellen Einblick in die zellulären und molekularen Mechanismen geben, die den Ausdruck der sexuellen Reaktionsfähigkeit der Frau vermitteln [71]. Es besteht kein Zweifel, dass dieser programmatische Ansatz zum Studium des weiblichen Sexualverhaltens sehr erfolgreich war, und die Details dieser Neurobiologie in Bezug auf Schaltung, Neurochemie und Genexpression sind gut bekannt [zB 6,71].
Dennoch gibt es einen weiteren Aspekt, der die Neurobiologie des Sexualverhaltens reguliert, der sich mit den unmittelbaren und langfristigen Folgen sexueller Interaktionen beschäftigt, dh der motivationalen Kontrolle des Sexualverhaltens und den erfahrungsmäßigen Effekten auf die neurale Plastizität, die diesem System zugrunde liegen. Diese Neurobiologie wurde für Männer, hauptsächlich männliche Ratten, untersucht [2]. Das Ziel dieser Präsentation ist es, solche plastischen Veränderungen bei Frauen zu untersuchen, wobei wir uns auf unsere Arbeit mit weiblichen syrischen Hamstern konzentrieren. Aus dieser Arbeit geht hervor, dass die distalen Konsequenzen des Sexualverhaltens zwar in Richtung Fortpflanzung gehen können, dass aber die Motivation dahinter liegt, motivationale Systeme zu aktivieren, die tatsächlich das Verhalten steuern.
2. Auswirkungen der Erfahrung auf Muster des weiblichen Sexualverhaltens
Zwei Arten, die einen schönen Kontrast darüber bieten, wie Sozialökologie zu Mustern des Sexualverhaltens beiträgt, sind Norwegische Ratten und Syrische Hamster. Beide Arten leben in Höhlensystemen. Innerhalb dieser Höhlen haben Ratten komplexe soziale Strukturen, die aus mehreren Generationen von Männchen und Weibchen bestehen [3], während ausgewachsene Hamster (sowohl Männchen als auch Weibchen) getrennt in einzelnen Höhlen leben.26].
Das soziale System der Ratten eignet sich für die gleichzeitige Paarung von Männchen und Weibchen [51]. Trotz dieses scheinbar chaotischen Schemas sind weibliche Ratten in der Lage, das Muster der sexuellen Interaktionen mit einzelnen Männchen zu kontrollieren, einschließlich der Entscheidung, welches Männchen während dieses männlichen Paarungsprozesses eine Ejakulation beisteuert [51]. Somit sind die weiblichen Ratten aktive Teilnehmer an der Paarung und stellen ein wirksames Mittel zur Kontrolle des Musters von sexuellen Interaktionen bereit, einschließlich der Partnerwahl.
Die Aufklärungskomponente des weiblichen Sexualverhaltens bei Ratten liefert den klarsten Beweis dafür, wie Frauen die fortlaufenden sexuellen Interaktionen mit Männern kontrollieren können. Wenn sich männliche Ratten einem weiblichen Weibchen nähern, reagiert das Weibchen mit einem steifbeinigen Fortbewegungsmuster, bei dem sie an Ort und Stelle springt (dh hüpft) oder sich selbst (das heißt, schießend) vom männlichen wegbewegt.20,49]. Diese Bemühungen, kombiniert mit dem Laufen von dem Männchen, verhindern, dass das Männchen das Weibchen anhängt, bis sie aufhört und einen kopulatorischen Kontakt erlaubt [49]. Es ist interessant, dass Weibchen Männchen erlauben, nach einem Reittier ohne Einmischung schneller wieder zu reiten, als wenn das Weibchen eine Einweisung erhalten hätte.20,50]. Diese Regulation des Kopulationsverhaltens der Männchen bei weiblichen Ratten wird als "Pacing" bezeichnet und hat klare Implikationen für Progestation und Fruchtbarkeit.20,21]. Es wurde vermutet, dass schrittweises Paarungsverhalten bei weiblichen Ratten unter der Kontrolle von Nucleus Accumbens Dopamin steht [4,28,29,32,33,58,84]. Auf der Oberfläche deutet das komplexe Muster der Stimulation durch weibliche Ratten auf ein Verhalten hin, das durch Erfahrung verändert werden könnte. Die begrenzten verfügbaren Daten legen jedoch etwas anderes nahe [19] und die vorherrschende Schlussfolgerung20] ist, dass „… die Stimulation eine stabile und angeborene Komponente der sexuellen Reaktionsfähigkeit bei weiblichen Ratten ist“ (S. 482).
Aufgrund ihrer isolierten Existenz haben weibliche Hamster ein sehr unterschiedliches Paarungsmuster, dessen Informationen aus Laborstudien [zB 46] und nicht aus naturalistischen Beobachtungen abgeleitet wurden. Weibliche (wie auch männliche) Hamster setzen im Haupttunnel Okklusionen ein, die in das Baugrubensystem führen26]. Ein weiblicher Hamster rekrutiert aktiv Männchen in den Bau, indem er diese Okklusion öffnet und einen vaginalen Duftpfad niederlegt, der in Erwartung des Auftretens ihres Verhaltensöstrus zum Eingang der Höhle führt.46]. Es ist nicht bekannt, ob es eine Paarung weiblicher Hamster für Männchen gibt oder wie eine solche Paarung in freier Wildbahn durchgeführt werden kann. Sobald das Männchen in der Höhle eingesperrt ist, bleiben das Männchen und das Weibchen zusammen, bis das Weibchen den Östruszustand erreicht und die Paarung beginnt [46]. Nach der Paarung wird das Männchen aus der Höhle der Frau vertrieben [46].
Die Unbeweglichkeit der sexuellen Haltung des weiblichen Hamsters steht im Gegensatz zu dem offenkundig aktiven Austausch mit Männern während des sexuellen Verhaltens bei weiblichen Ratten. Weibliche Hamster gehen schnell von einer starren Haltung aus, die die Lordose begleitet, eine Haltung, die für 95% eines 10-Min-Tests aufrecht erhalten werden kann [15]. Während das Weibchen diese Position beibehält, wird das Männchen mit Einwilligung in seinem eigenen Tempo aufsteigen und / oder aufsteigen. Die scheinbar offensichtliche Schlussfolgerung aus diesen Beobachtungen war, dass weibliche Hamster im Gegensatz zu weiblichen Ratten die sexuellen Interaktionen des Männchens nicht beschleunigen.
Trotz des Auftretens von Immobilität sind weibliche Hamster tatsächlich sehr aktive Teilnehmer an Paarungsinteraktionen mit Männern [46]. Edel [62] bemerkte zuerst, dass weibliche Hamster aktive perineale Bewegungen als Reaktion auf perivaginale taktile Stimulation von einem männlichen Hamster machen, wobei das Weibchen ihr Perineum in Richtung der Stimulation bewegt. Das Weibchen bewegt seine Vagina in Richtung des Kontaktpunktes der männlichen Stöße, um die intravaginale Insertion durch das Männchen zu erleichtern.62]. In der Tat reduziert die Anwendung eines topischen Anästhetikums am Perineum des weiblichen Hamsters die Fähigkeit des männlichen Hamsters, Penetration zu erreichen, dramatisch [63].
Zusammengenommen unterscheiden sich weibliche Ratten und Hamster in der Art, wie sie die Kopulation regulieren wollen. Der Unterschied zwischen weiblichen Ratten und Hamstern liegt in der Fähigkeit dieser Tiere, die Haltung durch das Männchen zu regulieren. Weibliche Ratten können bestimmen, ob ein Männchen tatsächlich eintrifft oder nicht. Weibliche Hamster kontrollieren nicht die Häufigkeit der Reittiere des Männchens, sondern können beeinflussen, ob das Männchen bei einem bestimmten Versuch erfolgreich eindringen wird oder nicht. Daher kann die Stimulation bei Ratten leicht beobachtet werden, wohingegen es sehr schwierig ist, perineale Bewegungen bei weiblichen Hamstern während der Paarung zu quantifizieren. Als eine Lösung haben wir einen indirekten Ansatz gewählt, um die Rolle des weiblichen Hamsters bei der Regulierung der Einmischung durch das männliche Geschlecht zu messen. Wir gingen davon aus, dass, wenn die Anzahl der Reittiere, die ein weiblicher Hamster erhält, vom Männchen bestimmt wird, aber Reittiere, die in Einmischung gipfeln, durch das Verhalten der Weibchen begrenzt sind, dann der Prozentsatz der Reittiere, die Intrusion einschließen (in der Literatur 'Trefferrate' genannt) eine Maßnahme, die stark vom Verhalten der Frau abhängt.
Um diese Aussage zu überprüfen, untersuchten wir weibliche Hamster, die sexuell naiv waren, oder Frauen, die zuvor 6 wöchentlich, 10 minutiöse sexuelle Interaktionen mit Männern erhalten hatten.8]. Wir ließen dann jede Frau sich mit einem sexuell naiven männlichen Hamster paaren und zeichneten das Kopulationsverhalten auf. Naive Männchen, gepaart mit sexuell erfahrenen Weibchen, hatten eine höhere Trefferquote (mehr prozentuale Reittiere mit Intrusion) als naive Männchen, die mit naiven Weibchen getestet wurden (Abb.. 1). Außerdem wurde der gleiche Unterschied in der Trefferquote beobachtet, unabhängig davon, ob die Frauen 1 oder 6 Wochen nach ihrem letzten Sexualtest getestet wurden, was auf eine stabile erlernte Reaktion hinweist.
Ein zusätzliches Experiment bezog Dopamin in die Auswirkungen der sexuellen Erfahrung der Frau auf die Kopulationsleistung des Mannes ein [8]. Das Dopamin-Neurotoxin, 6-Hydroxydopamin, wurde vor dem Erhalt der sexuellen Erfahrung in das basale Vorderhirn einschließlich des Nucleus accumbens von weiblichen Hamstern injiziert. Naive Männchen, die mit diesen Weibchen getestet wurden, zeigten nicht die erhöhte Trefferquote, die für die Paarung mit erfahrenen Weibchen charakteristisch ist (Figure 2). Der Einfluss des Dopamin-Neurotoxins auf sexuelle Interaktionen war spezifisch für die Erhöhung der Trefferquote in Verbindung mit sexueller Erfahrung, da es keinen Effekt dieser Läsionen auf das Verhalten unerfahrener Paarungen von Männern und Frauen gab.
3. Sexuelle Erfahrung hat lohnende Konsequenzen bei Frauen
Wiederholte sexuelle Interaktionen mit Männern führen auch zu langfristigen Verhaltenskonsequenzen für die Frau im Kontext der Belohnung. Konditionierte Platzpräferenz [14] war ein nützlicher Ansatz, um verstärkende Komponenten des Sexualverhaltens aufzudecken. In diesem Paradigma sind wiederholte sexuelle Interaktionen mit einem Mann mit einem Kompartiment einer Kammer mit mehreren Kompartimenten verbunden. Bei übereinstimmenden Gelegenheiten wird das Weibchen alleine in ein ähnliches, aber markantes Abteil gelegt. Vor und nach diesen Konditionierungsversuchen wird dem Weibchen die Möglichkeit geboten, den Apparat zu untersuchen (in Abwesenheit eines Männchens), um die relative Zeit zu bestimmen, die das Weibchen in dem mit Kopulation assoziierten Kompartiment verbringt. Die Kopulation mit dem Männchen wird operativ als verstärkend definiert, wenn das Weibchen nach der Durchführung des Sexualverhaltens wesentlich mehr Zeit im Kompartiment verbringt, das mit der Paarung verbunden ist als vor der Konditionierung.
Das klare (wenn auch vielleicht nicht überraschende) Ergebnis dieser Studien an weiblichen Ratten [zB 65,69] und Hamstern [56] ist, dass sexuelle Interaktionen verstärken. Die Stimulationsanforderungen für diese Konditionierung waren nicht so offensichtlich. Weder für Ratten noch für Hamster ist die einfache Darstellung der Lordose bei Paarungstests ausreichend, um eine konditionierte Platzpräferenz zu bewirken. Wie angemerkt, haben weibliche Ratten eine bevorzugte Rate von sexuellen Kontakten mit dem wachsenden Männchen, die neuroendokrine Konsequenzen im Zusammenhang mit Progestation und Fruchtbarkeit haben. Es ist notwendig, weiblichen Ratten zu erlauben, in ihrem bevorzugten Intervall Schritt zu halten, um eine konditionierte Platzpräferenz zu erhalten, da sexuelle Interaktionen, in denen das Weibchen nicht Schritt macht, keine Konditionierung erzeugen [25,27,34,67,68]. Das zeitliche Muster ist hier wichtig, aber nicht unbedingt die Steuerung der Stimulation, da das regulierende Pacing durch das Entfernen und Einführen eines Männchens im bevorzugten Intervall der Frau ebenfalls zu einer Präferenzkonditionierung führt.34].
Weibliche Hamster haben keine zeitliche Voraussetzung für die Paarung [42], obwohl sie auch bedingte Präferenz für Paarung zeigen [56]. Eine Möglichkeit, wie die Bedeutung männlicher Sexualkontakte für die Präferenzkonditionierung bei weiblichen Hamstern getestet wurde, bestand darin, die Wirksamkeit normaler sexueller Interaktionen mit sexuellen Interaktionen zu vergleichen, bei denen intravaginale Intrusion durch das Männchen durch Verschließen der Vagina der Frau verhindert wurde.39]. Hier war die Präferenzkonditionierung offensichtlich, unabhängig davon, ob die Frau während der Konditionierungsversuche zum Sexualverhalten eine vaginale Stimulation erhielt oder nicht. Dieses experimentelle Ergebnis scheint gegen die Beobachtung zu verstoßen, dass ein ähnlicher vaginaler Verschluss die Erhöhung von Accumbens Dopamin bei sexuellen Interaktionen mit einem männlichen Patienten verhindert.40]. Die Weibchen waren jedoch in dieser Mikrodialyse-Studie sexuell naiv. Es scheint, dass die Vielzahl von sensorischen Eigenschaften, die während der sexuellen Erfahrung entstanden sind, zum Beispiel während der Konditionierungstests eines Platzpräferenzparadigmas [39] erweitert die sensorischen Reize, die zur sexuellen Belohnung beitragen, aus der eingeschränkten Rolle der vaginalen Stimulation bei sexuell naiven Frauen [40].
Es wurde wenig über Neurotransmittersysteme nachgedacht, die die Präferenz von Plätzen für sexuelle Interaktionen vermitteln. In einer Studie wurde durch die Antagonisierung der Opioid-Neurotransmission durch die Behandlung von weiblichen Ratten mit Naloxon vor der sexuellen Interaktion die Präferenz-Konditionierung aufgehoben [68]. Umgekehrt haben mehrere Studien mit Dopamin-Rezeptor-Antagonisten gemischte Ergebnisse erzielt. Vorbehandlung weiblicher Hamster mit Dopamin-D2-Rezeptorantagonisten [57] verhinderte den Erwerb einer konditionierten Vorliebe für sexuelle Interaktionen (Abb.. 3). Eine ähnliche Studie an Ratten ergab keine Wirkung [30].
4. Neurotransmitter und zelluläre Plastizität nach sexueller Erfahrung bei Frauen
Es gibt eine reiche Tradition der Erforschung von Mechanismen der Dopamin-Signalübertragung, die sich auf Komponenten motivierten Verhaltens und Drogenmissbrauchs beziehen [zB 60]. Ausgehend von dieser Literatur untersuchten wir die Möglichkeit, dass sexuelle Erfahrung die Dopamin-Neurotransmission im mesolimbischen Pfad beeinflussen könnte und dass die Plastizität in diesem System die Grundlage für die Verhaltensfolgen der sexuellen Erfahrung, z. B. Änderungen der Kopulationseffizienz und Belohnung, war. Innerhalb des mesolimbischen Dopaminsystems gibt es sowohl Hinweise auf eine Aktivierung während der weiblichen sexuellen Interaktionen als auch langfristige Auswirkungen auf strukturelle und neurochemische Plastizität. Erste Mikrodialyse-Experimente zeigten, dass die extrazellulären Dopaminspiegel im Nucleus accumbens der Weibchen während der Paarung erhöht waren [55,58]. Bei weiblichen Ratten war die Dopaminfreisetzung besonders empfindlich für stimulierte Paarungsinteraktionen mit Männern [4,33,58] und für (zumindest sexuell naive) weibliche Hamster war die Dopaminerhöhung abhängig von der vaginalen Stimulation während der Paarung [40]. ichIn einem weiteren Experiment haben wir einen etwas anderen Ansatz gewählt, diesmal extrazelluläres Dopamin im Nucleus accumbens während der Paarung bei sexuell naiven weiblichen Hamstern oder bei Frauen, die vor dem Mikrodialysetest sexuelle Erfahrung hatten [38]. Sexuelle Erfahrungen führten zu einem übertriebenen Anstieg des extrazellulären Dopamins, der während der sexuellen Interaktion mit einem Mann bestand, verglichen mit dem Dopaminspiegel bei sexuell naiven Frauen (Figure 4). Vielleicht reflektiert die erhöhte Dopamin-Antwort bei sexuell erfahrenen Weibchen die angereicherte Anordnung von Paarungs-assoziierten Reizen, auf die weibliche Hamster als Folge dieser Erfahrung ansprechen.
Die Erhöhung der Dopaminfreisetzung bei erfahrenen weiblichen Hamstern erinnert an die Auswirkungen der wiederholten Exposition von Tieren gegenüber Missbrauchsdrogen [75]. In dieser Literatur wird das erhöhte Niveau von Dopamin als Reaktion auf eine festgelegte Dosis des Arzneimittels als "Sensibilisierung" bezeichnet.75]. Die Arzneimittelsensibilisierung wird von einer Vielzahl von zellulären Reaktionen begleitet, von denen angenommen wird, dass sie die synaptische Wirksamkeit und den Informationsfluss durch den mesolimbischen Weg verbessern [74].
ODer Eintritt in den Mechanismus, durch den die Verhaltenserfahrung die neuronale Plastizität verändern könnte, liegt auf der Ebene der Synapsen. Ein indirekter Ansatz zu dieser Frage wurde durch Messen von dendritischen Veränderungen in striatalen (einschließlich des Nucleus accumbens) Neuronen als Reaktion auf die Verabreichung von Arzneimitteln oder nach Verhaltensauffälligkeiten genommen. Wiederholte Verabreichung einer Vielzahl von missbrauchten Substanzen mit unterschiedlichen pharmakologischen Profilen wird die dendritische Länge und / oder die Wirbelsäulendichte in den terminalen dendritischen Zweigen von mittelgroßen stacheligen Neuronen erhöhen [13,23,44,45,64,76,77,78]. Es gibt weitaus weniger Beispiele für Verhaltenserfahrungen, die vergleichbare Wirkungen auf Dendriten erzeugen, obwohl die Induktion von Salzappetit [79], männliches Sexualverhalten24] und weibliches Sexualverhalten59] wird die dendritische Morphologie in mittelgroßen stacheligen Neuronen des Nucleus accumbens verändern.
Sexuelle Erfahrungen bei weiblichen Hamstern hatten unterschiedliche Auswirkungen auf die dendritische Wirbelsäulendichte [59] abhängig von der untersuchten Region (Abb.. 5). In diesem Experiment erhielten weibliche Hamster unser grundlegendes Paradigma von 6 Wochen sexueller Erfahrung oder blieben sexuell naiv [38]. Auf dem 7th Woche erhielten alle Weibchen ein Östradiol- und Progesteron-Priming-Regime und wurden nach Progesteron-Injektion etwa 4 h getötet. Gehirne wurden für die Golgi-Färbung verarbeitet und 240 & mgr; m-Schnitte analysiert. Stacheln wurden aus terminalen dendritischen Zweigen von Pyramidenneuronen im medialen präfrontalen Kortex, mittelgroßen stacheligen Neuronen des Nucleus accumbens (Schale und Kern kombiniert) oder mittelgroßen stacheligen Neuronen des dorsalen Caudatus gezählt. Innerhalb der medianen stacheligen Neuronen des Nucleus accumbens war die Dichte der dendritischen Stachel (normalisiert auf 10 & mgr; m der dendritischen Länge) bei sexuell erfahrenen, als bei sexuell naiven weiblichen Tieren höher. Die Umkehrung wurde in den apikalen Dendriten von Schicht-V-Neuronen des präfrontalen Kortex gefunden. Es gab keine Gruppenunterschiede in der Wirbelsäulendichte in Spinalneuronen des Kaudatums. Wir interpretieren diese Unterschiede in der Dichte der Wirbelsäule als Plastizität in der exzitatorischen Neurotransmission auf dopaminergen reagierenden Neuronen [37].
Wenn wir Plastizität in dendritischen Stacheln als einen distalen zellulären Marker sexueller Erfahrung nehmen, können wir eine Kaskade zellulärer Ereignisse hypothetisieren, die durch wiederholte sexuelle Interaktionen ausgelöst werden. Mit anderen Worten, der Fokus sollte auf zwei der Kategorien von Reaktionen liegen, die durch die Behandlung mit Drogen dargestellt werden [36], dh eine übertriebene Reaktion auf sexuelles Verhalten und veränderte zelluläre Reaktionen in Abwesenheit von sexuellem Verhalten. Die vorgeschlagenen Signalisierungsereignisse sind in dargestellt Abb.. 6. Dieser Vorschlag ist weder neuartig noch radikal, da dendritische Plastizität durch so unterschiedliche Reize wie Steroidhormone entsteht.54], Drogen des Missbrauchs [61] oder Langzeitpotenzierung1] beinhalten alle die dargestellten Ereignisse. Weil diese Wege in verschiedenen Beispielen der neuralen Plastizität so gut vertreten sind, scheint es wahrscheinlich, dass, wenn die Lücken gefüllt sind, das gleiche auch für Effekte des sexuellen Verhaltens auf den Nucleus accumbens gilt.
Der Discovery-Ansatz unter Verwendung von Gen-Microarrays7], zusammen mit experimentellen Ansätzen begonnen, um die veränderte Aktivität oder Proteinexpression an mehreren Stellen in diesen Wegen aus der sexuellen Erfahrung zu validieren. Transkriptionsfaktoren stellen eine Gruppe von molekularen Ereignissen dar, die die dendritische Struktur beeinflussen können, was zu einer langfristigen Plastizität führt [5,17,52]. Sowohl c-Fos als auch FosB-Färbung wurden als Reaktion auf sexuelle Erfahrung und Paarung bei weiblichen syrischen Hamstern untersucht. Nach sexuellen Interaktionen mit einem Mann war die c-Fos-Färbung im Kern des Nucleus accumbens erhöht, eine Reaktion, die bei sexuell erfahrenen Frauen (Abb.. 7) [9]. Die FosB-Färbung wurde nicht nachweisbar durch eine sexuelle Interaktion beeinflusst, obwohl die Färbungsgrade im Kern des Nucleus Accumbens bei sexuell erfahrenen weiblichen Hamstern höher waren als bei naiven Frauen (Abb.. 8). Weder c-Fos noch FosB waren von sexuellem Verhalten oder sexueller Erfahrung in der Schale des Nucleus accumbens oder des dorsalen Striatums bei diesen Frauen betroffen. In unseren Experimenten treten Veränderungen in c-Fos und FosB parallel auf, sowohl regional als auch als Funktion der Erfahrung, obwohl in anderen Studien Veränderungen in diesen Proteinen nicht immer Covar sindy [zB 12].
Fos-Proteine können über mehrere Signalwege aktiviert werden, einschließlich MAP-Kinase [18]. ERK ist eine Downstream-Kinase in diesem Stoffwechselweg und wir untersuchten die Regulierung von ERK nach sexuellem Verhalten (Abb.. 9). In Western-Blots wurden die Gesamt-ERK-2-Spiegel weder von sexuellem Verhalten noch von sexueller Erfahrung beeinflusst. Im Gegensatz dazu war perk 2 im Nucleus accumbens nach sexuellem Verhalten erhöht, jedoch nur bei Frauen mit vorheriger sexueller Erfahrung.
Der Eintritt in den MAP-Kinase-Signalweg kann aus verschiedenen Quellen stammen, einschließlich der Glutamat-Rezeptor-Aktivierung [1], G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (z. B. Dopaminrezeptoren) [83], Inosittriphosphatwege [66] und durch Wachstumsfaktor-Rezeptoren [16]. Sexuelle Erfahrungen Auswirkungen auf diese Wege wurden durch Microarray-Analysen impliziert [7], wurden aber nicht direkt untersucht. Ein Mechanismus, der tatsächlich durch sexuelle Erfahrung reguliert wird, ist die Kopplung von Dopaminrezeptoren an Adenylatcyclase [10]. Homogenate aus dem Nucleus accumbens wurden von sexuell erfahrenen oder unerfahrenen weiblichen Hamstern entnommen. Diese Homogenate wurden mit Dopamin- und cAMP-Akkumulation gemessen (Abb.. 10). Dopamin stimulierte cAMP Akkumulation in allen Behandlungsgruppen, mit größerer Stimulation in Homogenaten von den sexuell erfahrenen Frauen. TEs wurde festgestellt, dass diese Wirkungen von Dopamin D1-Rezeptor-vermittelt sind. Obwohl eine Komponente der Plastizität nach sexueller Erfahrung präsynaptisch ist (dh erhöhter Dopamin-Efflux während sexueller Interaktionen), ist es genauso klar, dass es postsynaptische Modifikationen gibt, die nicht einfach Reflexe erhöhter synaptischer Dopaminspiegel sind.
5. Zusammenfassung und Schlussfolgerung
Eine Hypothese der mesolimbischen Dopaminfunktion ist, dass dieser Signalweg empfindlich auf die konditionierten Eigenschaften reagiert, die mit natürlich vorkommenden Verhaltensweisen in einer Weise verbunden sind, die die funktionellen Konsequenzen dieser Verhaltensweisen optimiert [80]. Aus diesem Rahmen können wir uns ein Verhaltensmuster vorstellen, bei dem die vaginale Stimulation, die Frauen während der Kopulation erhalten, die Dopamin-Neurotransmission stimuliert. Obwohl diese Antwort zunächst unkonditioniert ist [55], mit Erfahrung, dass Weibchen lernen, subtile perineale Bewegungen zu erzeugen, die die Wahrscheinlichkeit erhöhen, vaginale Stimulation von dem männlichen Männchen zu bekommen [8]. Im Gegenzug gibt es eine größere Dopaminaktivierung, die sich weiter ausbreitet, um das Verhalten zu erhalten. Weil der Erhalt der vaginalen Stimulation durch Einleitungen des männlichen Männchens (vor der Ejakulation durch das Männchen) notwendig ist, um den gestagenbedingten Zustand der Befruchtung (und damit eine erfolgreiche Schwangerschaft) auszulösen [42], hätte diese Verhaltensregulation den indirekten Effekt, die Kopulationseffizienz zu erhöhen, was zu reproduktivem Erfolg führt. Die Antwort auf die Frage "Warum paaren sich Weibchen?" Ist eine Stimulation, die lohnende Konsequenzen in Form von Dopamin-Aktivität im Vorderhirn hat. Diese "lustvollen" Komponenten des Sexualverhaltens haben die (aus weiblicher Sicht) unerwarteten, wenn auch sehr adaptiven Konsequenzen einer erfolgreichen Schwangerschaft und der Geburt von Nachkommen.
Anerkennungen
Wir möchten einer Reihe von Personen danken, die zu dieser Forschung beigetragen haben, darunter Dr. Katherine Bradley, Alma Haas, Margaret Joppa, Dr. Jess Kohlert, Richard Rowe und Dr. Val Watts. Besonderer Dank an Paul Mermelstein für seinen Rat und sein anhaltendes Interesse an unserer Arbeit. Dieser Bericht basiert auf einem Vortrag, der im 2006-Workshop über Steroidhormone und Gehirnfunktion, Breckenridge, Co., gehalten wurde. Wir danken der National Science Foundation (IBN-9412543 und IBN-9723876) und den National Institutes of Health (DA13680) für ihre Unterstützung Unterstützung dieser Forschung.
Bibliographie
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