Opiat-induzierte molekulare und zelluläre Plastizität ventraler Tegmentum- und Locus Coeruleus-Catecholamin-Neuronen (2012)

Kalter Frühling Harb Perspektive Med. 2012 Jul; 2 (7): a012070. doi: 10.1101 / cshperspect.a012070.

  1. Eric J. Nestler

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  1. Fishberg Department of Neuroscience und Friedman Brain Institute, Mount Sinai School of Medicine, New York, New York 10029
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Abstrakt

Die Untersuchung neuronaler Anpassungen, die durch Opiatdrogen induziert werden, ist heute besonders relevant, da sie weit verbreitet ist und nicht verschreibungspflichtig ist. Obwohl viel über die akuten Wirkungen solcher Medikamente auf das Nervensystem bekannt ist, bleibt noch viel zu tun, um ihre chronischen Auswirkungen vollständig zu verstehen. Hier konzentrieren wir uns auf länger anhaltende Anpassungen, die in zwei katecholaminergen Gehirnregionen vorkommen, die unterschiedliche Verhaltensweisen von Opiaten vermitteln: dopaminerge Neuronen des ventralen Tegmentalbereichs (VTA), die für die Belohnung von Medikamenten wichtig sind, und Locus Coeruleus (LC) noradrenerge Neuronen, die für physische Zwecke wichtig sind Abhängigkeit und Rückzug. Wir konzentrieren uns auf Veränderungen der zellulären, synaptischen und strukturellen Plastizität in diesen Hirnregionen, die zu Abhängigkeitsabhängigkeit und Abhängigkeit beitragen. Das Verständnis der molekularen Determinanten dieser durch Opiate induzierten Plastizität wird entscheidend für die Entwicklung besserer Behandlungsmethoden für die Opiatabhängigkeit und möglicherweise für die Verwendung von Arzneimitteln mit sichereren Opiaten sein.

Aufgrund ihrer starken schmerzstillenden Wirkung werden Opiate schon seit Jahrhunderten eingesetzt. Zu den Opiaten zählen aus Schlafmohn gewonnene Verbindungen wie Morphin und Codein sowie viele synthetische Derivate wie Heroin, Oxycodon und Hydrocodon. Für die Zwecke dieser Übersicht konzentrieren wir uns auf die Wirkungen von Morphin und Heroin, da diese in Modellsystemen am häufigsten untersucht wurden. Trotz der Wirksamkeit bei der Behandlung akuter Schmerzen gibt es bei langfristigem Opiatkonsum schwerwiegende Komplikationen, darunter Toleranz, körperliche Abhängigkeit und Sucht (Ballantyne und LaForge 2007). Der Missbrauch verschreibungspflichtiger Medikamente und insbesondere schmerzlindernder Opiate hat in den letzten Jahren sowohl in der erwachsenen als auch in der jugendlichen US-Bevölkerung stark zugenommen (Compton und Volkow 2006; Manchikanti et al. 2010). Auch der medizinische Einsatz von Opiaten hat stetig zugenommen, da die Behandlung chronischer Schmerzstörungen aggressiver geworden ist (Kuehn 2007). Obwohl die Ethik der Behandlung chronischer Schmerzen und der mögliche übermäßige oder unzureichende Konsum von Opiaten umstritten sind (Felder 2011) steht außer Frage, dass chronischer Opiatkonsum zu Neuroadaptionen führt, die zu unerwünschten Wirkungen führen.

Früher galten körperliche Abhängigkeit und Opiatabhängigkeit als eng miteinander verbunden; Heute geht man jedoch davon aus, dass diese Prozesse durch unterschiedliche Mechanismen und Schaltkreise im Gehirn vermittelt werden (Koob und Le Moal 2001). Körperliche Abhängigkeit äußert sich in negativen körperlichen Symptomen (z. B. Schwitzen, Bauchschmerzen, Durchfall), wenn das Medikament abgesetzt wird. Sucht oder „Substanzabhängigkeit“ im Sinne des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders hat tiefgreifende langfristige Auswirkungen auf Gesundheit und Produktivität und ist durch den Zwang gekennzeichnet, trotz negativer Folgen Drogen zu suchen und zu nehmen. Ein Teil, aber nicht der gesamte, dieses Additionsphänotyps spiegelt wahrscheinlich eine „psychische Abhängigkeit“ wider, d. h. negative emotionale Symptome, die während des Drogenentzugs auftreten.

In diesem Aufsatz diskutieren wir, was über die Neuroadaptationen oder Opiat-induzierte Plastizität bekannt ist, die in zwei Gehirnregionen auftreten, die reich an Katecholamin-Neuronen sind und eine entscheidende Rolle bei Opiatabhängigkeit bzw. körperlicher Abhängigkeit spielen: dopaminerge Neuronen im ventralen Tegmental des Mittelhirns Bereich (VTA) und noradrenerge Neuronen innerhalb des pontinen Locus coeruleus (LC). Diese Diskussion konzentriert sich auf drei Arten von Opiat-induzierter Plastizität in diesen Regionen: synaptische Plastizität – anhaltende Veränderungen in der glutamatergen und GABAergen synaptischen Übertragung (Dacher und Nugent 2011b; Lüscher und Malenka 2011); Zellplastizität – homöostatische Veränderungen in intrazellulären Signalkaskaden (Williams et al. 2001; Nestler 1992, 2004); und strukturelle Plastizität – langanhaltende Veränderungen in der neuronalen Morphologie (Russoet al. 2010). Die Identifizierung der molekularen Determinanten dieser drei Arten von Plastizität in den katecholaminergen Neuronen des Gehirns dient als Modell für die Plastizität, die in anderen wichtigen neuronalen Suchtsubstraten induziert wird, und wird der Schlüssel zur Entwicklung besserer Therapien für Opiatabhängigkeit und möglicherweise sichererer Opiatmedikamente zur Analgesie sein.

Ventral TEGMENTAL AREA

Hintergrund

Der VTA wurde aufgrund seiner grundlegenden Rolle bei der Belohnung ausführlich bei Drogenmissbrauch untersucht. Dopamin (DA)-Neuronen in VTA projizieren in mehrere Gehirnregionen, einschließlich des Nucleus accumbens (NAc), wo eine erhöhte DA-Freisetzung als Reaktion auf jede Klasse missbrauchter Drogen festgestellt wurde (Di Chiara und Imperato 1988). Während DA-Neuronen einen herausragenden Anteil (∼60–65 %) dieses Mittelhirnkerns ausmachen, gibt es eine beträchtliche zelluläre Diversität mit einem erheblichen Anteil an GABA-Neuronen (30–35 %) sowie Beschreibungen glutamaterger Neuronen ( 2 %–3 %) (Swanson 1982; Nair-Roberts et al. 2008; Sesack und Grace 2010). Die DA- und GABA-Neuronen im ventralen Mittelhirn projizieren im Allgemeinen topographisch (von medial nach lateral), wobei die Hauptausgabestrukturen aus NAc, präfrontalem Kortex (PFC) und Amygdala (AMY) bestehen (ausführlich besprochen in Sesack und Grace 2010) (Abb.. 1). Zu den primären Afferenzen der VTA gehören erregende Inputs von PFC, pedunculopontinem und laterodorsalem Tegmentum (PPTg und LDT) sowie vielen anderen kürzlich definierten Strukturen (Geisler et al. 2007). Der hemmende Input zum VTA ist weniger gut definiert, es wurden jedoch Inputs von NAc, ventralem Pallidum und mesopontinem rostromedialem tegmentalen Nucleus (RMTg) berichtet (Sesack und Grace 2010). Die bisherige Forschung konzentrierte sich aufgrund der entscheidenden Rolle dieser Projektion bei der Belohnung überproportional auf DA-Neuronen in VTA und insbesondere auf diejenigen, die auf NAc projizieren (Nestler 2004).

Abbildung 1.  

Cartoon eines sagittalen Abschnitts des Gehirns von Nagetieren, der die VTA und LC und ihre wichtigsten afferenten und efferenten Projektionen veranschaulicht. DAerge (rot) und GABAerge (blau) Neuronen in VTA projizieren zu limbischen und kortikalen Strukturen und empfangen glutamaterge (schwarzer Strich, PFC) und GABAerger Input (blauer Strich, NAc, VP). Noradrenerge Neuronen (grün) in LC innervieren mehrere Regionen, einschließlich HIPP und PFC, und erhalten glutamatergen Input von PGi. Abkürzungen: AMY, Amygdala; HIPP, Hippocampus; LC, Locus coeruleus; NAc, Nucleus accumbens; PFC, präfrontaler Kortex; PGi, Nucleus paragigantozelluläris; VP, ventrales Pallidum; VTA, ventraler tegmentaler Bereich.

Akute Opiat-induzierte Veränderungen der neuronalen Aktivität

Angesichts der Fähigkeit von akutem Morphin im VTA, eine erhöhte DA-Freisetzung im NAc hervorzurufen (Leone et al. 1991) wurde in umfangreicher Arbeit die akute Wirkung von Opiaten in der VTA untersucht. Akutes Morphin erhöht die Feuerrate von DA-Neuronen in VTA (Gysling und Wang 1983). Dieser Effekt wird zumindest teilweise durch die Bindung von Morphin an G vermitteltI / O-gekoppelter μ-Opioidrezeptor (MOR) auf lokale GABA-Neuronen, wodurch deren Aktivität und die anschließende GABA-Freisetzung auf DA-Neuronen verringert werden und es zu einer Enthemmung von DA-Neuronen kommt (Johnson und North 1992). Die Interpretation eines Großteils der frühen elektrophysiologischen Arbeiten wird jedoch durch Beweise erschwert, die die nahezu ununterscheidbare Natur von VTA-DA- und GABA-Neuronen (nach Größe, Morphologie und elektrophysiologischen Eigenschaften) hervorheben (Margolis et al. 2006) und verdeutlicht die Notwendigkeit, genauer untersuchte VTA-Neuronen zu identifizieren (z. B. durch Immunhistochemie, Verwendung von GFP-Reportermäusen usw.), ein Punkt, der später in diesem Aufsatz ausführlich erörtert wird. Hier konzentrieren wir uns hauptsächlich auf Opiate, die als Agonisten am MOR bei VTA wirken, wie z. B. Morphin, da diese Medikamente die belohnenden Wirkungen hervorrufen, die im Bereich des Drogenmissbrauchs am häufigsten untersucht werden. Es ist jedoch bekannt, dass κ-Opioidrezeptoren (KOR) auch auf VTA-DA-Neuronen exprimiert werden und dass die Aktivierung dieser Rezeptoren die Feuerungsrate von DA-Neuronen direkt hemmen kann (Margolis et al. 2003), was wahrscheinlich zu den aversiven Wirkungen von Kappa-Agonisten beiträgt. Die Fähigkeit von Opiaten, sowohl die Aktivierung und Hemmung von VTA-DA-Neuronen als auch belohnende und aversive Wirkungen hervorzurufen, ist faszinierend, und diese „Yin-Yang“-Modulation und die Rolle endogener Opioidpeptide bei der Belohnung verdienen es, im Mittelpunkt künftiger Studien zu stehen.

Akute Opiat-induzierte synaptische Plastizität

Zusätzlich zu Veränderungen der neuronalen Aktivität gibt es viele Berichte über synaptische Plastizität, die durch akute Opiate hervorgerufen wird. Wie bei Kokain und anderen missbrauchten Drogen wurde festgestellt, dass eine einzige Morphininjektion das Verhältnis von α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure (AMPA) zu erhöht N-Methyl-D-Asparaginsäure (NMDA) erregende postsynaptische Ströme (EPSCs) 24 Stunden nach der Verabreichung, was mit der Langzeitpotenzierung (LTP) glutamaterger Synapsen auf DA-Neuronen übereinstimmt (Saal et al. 2003). Kürzlich wurde auch berichtet, dass akutes Morphin die Umverteilung des AMPAR-Rezeptors (AMPAR) in VTA auf ähnliche Weise wie Kokain induziert, insbesondere durch die Insertion von AMPARs, denen GluA2 fehlt (Brown et al. 2010). Brown et al. beobachteten einen erhöhten Gleichrichtungsindex und einen erhöhten zytoplasmatischen GluA2-AMPAR als Reaktion auf akutes Morphin, ein Effekt, der durch direkte Stimulation von DA-Neuronen in VTA unter Verwendung der selektiven Channelrhodposin-2-Expression rekapituliert wird (Brown et al. 2010), was die DA-Aktivität/Signalübertragung innerhalb von VTA direkt mit der glutamatergen Regulation in Verbindung bringt. Diese Daten stimmen mit früheren Arbeiten überein, wonach die Überexpression von GluA1, aber nicht von GluA2 in VTA Tiere für das lokomotorisch aktivierende und belohnende Verhalten von Morphin sensibilisiert (Carlezonet al. 1997).

Akute Opiate beeinflussen auch die Plastizität an GABAergen Synapsen in VTA. Es wurde festgestellt, dass Hochfrequenzstimulation LTP an GABA-Terminals (LTP) hervorruftGABA) auf VTA-DA-Neuronen, ein Effekt, der von der Aktivierung postsynaptischer NMDA-Rezeptoren (NMDAR) und der Freisetzung von Stickoxid (NO) als retrogradem Botenstoff aus DA-Neuronen abhängt (Nugent et al. 2007). NO erhöht dann die Aktivität der Guanylylcyclase (GC) im GABA-Neuron, was zu einer erhöhten GABA-Freisetzung und LTP führtGABA. Eine Einzeldosis Morphin hemmt LTPGABA durch Unterbrechung der NO-GC-Proteinkinase G (PKG)-Signalkaskade, was zu einem Verlust der normalen Hemmkontrolle führt (beobachtet 2 und 24 Stunden nach der Injektion, jedoch nicht 5 Tage) (Nugent et al. 2007, 2009; Niehaus et al. 2010). Somit kommt es zu einer Störung des LTPGABA stellt einen weiteren Mechanismus für die Fähigkeit akuter Opiate dar, die neuronale Aktivität von VTA DA zu steigern.

In jüngerer Zeit wurde eine andere Form der GABAergen VTA-Plastizität beschrieben: die langfristige Depression GABAerger Synapsen auf DA-Neuronen (LTDGABA) (Dacher und Nugent 2011a). Mittels Niederfrequenzstimulation (LFS) wird eine stabile LTDGABA in DA-Zellen wurde dies im Gegensatz zu LTP induziertGABAwurde postsynaptisch ausgedrückt und hing nicht von NMDAR ab. Dieser Effekt hing auch nicht von der Endocannabinoid-Signalisierung ab, sondern wurde durch den Dopamin-D2-Rezeptor (D2R)-Antagonisten Sulpirid blockiert. Interessanterweise reichte eine einzige Morphininjektion aus, um LFS-induzierte LTD zu verhindernGABA 24 Stunden nach der Verabreichung, was darauf hindeutet, dass Morphin die GABA-Plastizität in VTA bidirektional regulieren kann (Dacher und Nugent 2011a).

Chronische Opiat-induzierte synaptische Plastizität

Obwohl die synaptischen Veränderungen, die bei akuten Opiaten auftreten, relativ gut charakterisiert sind, ist dies bei den chronischen Veränderungen nicht der Fall. Bisher haben, wenn überhaupt, nur wenige Studien Veränderungen der gluatamatergen oder GABAergen Plastizität als Reaktion auf die chronische Opiatverabreichung untersucht. Dazu gehört auch mangelndes Wissen darüber, ob es Unterschiede zwischen der passiven und der aktiven Drogenverabreichung gibt, ein wichtiger Gesichtspunkt angesichts der jüngsten Arbeit, die zeigt, dass die Persistenz von LTP im VTA von Tieren, die auf die Selbstverabreichung von Kokain verzichten (bis zu 3 Monate), auftritt nur bei bedingter Kokainexposition (Chen et al. 2008).

Es ist jedoch bekannt, dass chronisches Morphin ebenso wie akutes Morphin die neuronale Aktivität von DA erhöht. In-vivo-Aufzeichnungen nach chronischer Morphintherapie zeigen einen Anstieg sowohl der basalen Feuerungsrate als auch der Burst-Aktivität, die während des Entzugs auf den Ausgangswert zurückgehen (Georges et al. 2006). Dies steht im Gegensatz zu früheren Arbeiten, die einen anhaltenden Rückgang der DA-Aktivität bei Ratten beobachteten, denen Morphin entzogen wurde (Diana et al. 1995, 1999). Ein möglicher Grund für diese Unterschiede ist die verwendete Verabreichungsmethode. Beispielsweise haben Georges et al. Die Studie verwendete ein subkutanes (sc) Pellet-Paradigma mit verzögerter Freisetzung, das nachweislich ein ganz anderes pharmakodynamisches Profil aufweist als das chronisch ansteigende Dosisparadigma, das in der früheren Studie von Diana et al. verwendet wurde. Studien. Wie bereits berichtet (Fischer et al. 2008), 24 Stunden nach dem letzten Morphinpellet, nehmen die Morphinspiegel im Blut nicht ab und bleiben mit dem Spitzenwert (∼3000 ng/ml) relativ stabil, während das Modell mit chronischer Injektion einen viel höheren Spitzenwert (∼10,000 ng/ml) bei 1 erzeugt Std., mit Blutspiegeln unter 100 ng/ml nach 4 Std. und vernachlässigbar nach 12 Std. Die Veränderung der DA-Ausschüttungsrate, die durch den Entzug von chronischem Morphin hervorgerufen wird, unabhängig davon, ob es sich um eine Rückkehr zum Ausgangswert oder einen Rückgang unter den Ausgangswert handelt, scheint von Veränderungen in der GABA-Freisetzung abzuhängen. Der Entzug von chronischem Morphin erhöht die GABA-inhibitorischen postsynaptischen Ströme (IPSCs) und die GABA-Freisetzung auf VTA-DA-Neuronen (Bonci und Williams 1997), ein Effekt, von dem kürzlich festgestellt wurde, dass er vom Recycling des MOR und der Signalübertragung von zyklischem Adenosin-5′-monophosphat (cAMP) abhängt (Madhavan et al. 2010).

Ein weiterer potenzieller Faktor für die Unterschiede zwischen den Studien ist die Heterogenität von VTA im Vergleich zu LC (wie unten beschrieben). Es gibt nicht nur die Komplexität mehrerer Zelltypen (hauptsächlich GABA vs. DA), sondern auch die Verteilung der Zelltypen variiert entlang der rostral-kaudalen VTA-Achse (Abb.. 2). Insbesondere ist der Anteil von DA- zu GABA-Neuronen in rostralen VTA-Subregionen (IFN, RL) viel höher als in kaudalen Subregionen (PN, PIF) (Nair-Roberts et al. 2008). Dieser Unterschied hat funktionelle Relevanz für Morphin-induzierte Verhaltensänderungen. Die Überexpression von HSV-GluA1 erhöhte das Belohnungsverhalten von Morphin bei der Injektion in das rostrale VTA, wohingegen es aversives Verhalten im kaudalen VTA induzierte, ein Effekt, der auch bei der viralen Überexpression von cAMP-response-element binding protein (CREB) oder Phospholipase C gamma (PLCγ) beobachtet wurde (Carlezonet al. 2000; Bolanoset al. 2003; Olson et al. 2005). Dieser Unterschied kann auch auf molekularer Ebene beobachtet werden, da chronisches Morphin eine durch cAMP-Antwortelemente (CRE) vermittelte Transkription in DA-Neuronen in rostraler und kaudaler VTA induziert, jedoch nur in Nicht-DA-Neuronen in rostraler VTA beobachtet wurde (Olson et al. 2005). Ultrastrukturelle Studien bestätigen solche rostral-kaudalen Unterschiede und legen die zusätzliche Komplexität des Behandlungsschemas und der Projektionsergebnisse nahe. GluA1 wurde sowohl in Tyrosinhydroxylase (TH)-positiven (DAergen) als auch in TH-negativen (wahrscheinlich GABAergen) Dendriten im parabrachialen (PBP) VTA mit einer einzigen Morphininjektion erhöht. Im Gegensatz dazu kam es bei chronischem Morphin zu einem Anstieg von GluA1 im paranigralen (PN) VTA zusätzlich zur PBP-Region (Lane et al. 2008).

Abbildung 2. 

Mobilfunk- und Projektionskomplexität innerhalb von VTA. Das Verhältnis von DA-Neuronen (rot) zu GABA-Neuronen (blau) variiert zwischen den VTA-Subkernen, wobei höhere DA:GABA-Verhältnisse in eher rostralen Subregionen wie dem rostralen linearen Kern (RL) im Vergleich zu eher kaudalen Subkernen wie dem paranigralen (PN) und dem parainterfaszikulären beobachtet werden. PIF)-Regionen. Darüber hinaus unterscheiden sich die neuronalen Projektionen von DA durchweg von VTA, wobei mehr laterale Regionen wie der Parabrachialkern (PBP) zur NAc-Seitenschale (Lat Sh) projizieren, wohingegen mediale Regionen wie PN unterschiedliche Projektionen aufweisen, einschließlich Amygdala (AMY) und präfrontaler Kortex (PFC). , NAc-Kern und NAc-Medialhülle (Med Sh). In begrenzter Arbeit wurden neuronale GABA-Projektionen untersucht. Es gibt Hinweise darauf, dass GABA-Neuronen im rostralen PBP eine starke Projektion auf PFC haben, wohingegen es nur wenige rostrale PBP-DA-Neuronen gibt, die auf PFC projizieren, aber eine große kaudale DA-PBP-Projektion; Dies legt nahe, dass die PBP-PFC-Projektion nicht nur regional definiert ist, sondern auch neuronaler Subtyp-spezifisch ist (Lammel et al. 2008). (Die verwendeten Zellzahlen stammen aus Nair-Roberts et al. 2008 und Prognosen stammen aus retrograden Markierungsstudien von Lammel et al. 2008.)

Unterschiede zwischen VTA-DA-Neuronen basierend auf ihrer Ausgaberegion waren in letzter Zeit von großem Interesse, da inzwischen allgemein bekannt ist, dass die elektrophysiologischen Eigenschaften von DA-Neuronen je nach Projektion variieren. VTA-DA-Neuronen, die auf NAc projizieren, haben ein viel kleineres Ih Strom als Neuronen, die zur basolateralen Amygdala (BLA) projizieren (Ford et al. 2006), und es gibt Unterschiede in den Projektionen innerhalb von NAc selbst, wobei DA-Neuronen, die zur NAc-Seitenschale projizieren, eine viel höhere I aufweisenh aktueller als DA-Neuronen, die zur NAc-Medialhülle projizieren (Lammel et al. 2011). Die Aktionspotentialdauer (AP) von DA-Neuronen variiert auch je nach Projektion, da NAc-projizierende DA-Neuronen die längste AP-Dauer haben, während die AP-Dauer von PFC-projizierenden Neuronen kürzer ist und AMY-projizierende DA-Neuronen die kürzeste Dauer haben (Margolis et al. 2008). Wichtig ist, dass die Reaktionsfähigkeit auf Opiate auch innerhalb der VTA je nach Projektionstyp unterschiedlich zu sein scheint: DA-Neuronen, die auf NAc projizierten, reagierten stärker auf KOR-Agonisten als BLA-projizierende Neuronen, während der gegenteilige Effekt für die Reaktionsfähigkeit auf einen MOR/Delta (DOR)-Agonisten beobachtet wurde , was eine größere Wirkung auf BLA-projizierende Neuronen hatte (Ford et al. 2006). Dies führte auch zu präsynaptisch vermittelten Opiateffekten, da ein KOR-Agonist eine stärkere Hemmung von GABA verursachteA IPSCs von DA-Neuronen projizierten auf BLA, während es zu einer stärkeren KOR-Agonisten-vermittelten Hemmung von GABA kamB IPSCs in Neuronen, die auf NAc projizieren (Ford et al. 2006). Darüber hinaus wurde kürzlich beobachtet, dass die Modulation erregender Synapsen auf DA-Neuronen je nach Projektion unterschiedlich ist (Lammel et al. 2011). Lammel und Kollegen (2011) fanden heraus, dass das AMPA/NMDA-Verhältnis durch Kokain in DA-Neuronen, die auf NAc projizierten, erhöht wurde, nicht jedoch in DA-Neuronen, die auf PFC projizierten. Allerdings war das AMPA/NMDA-Verhältnis in DA-Zellen, die auf PFC projizierten, als Reaktion auf einen aversiven Reiz (Injektion von Formalin in die Hinterpfote) erhöht, ein Effekt, der auch bei DA-Neuronen beobachtet wurde, die auf die NAc-Seitenschale projizierten, bei DA-Neuronen, die auf NAc projizierten, jedoch fehlte mediale Schale – zeigt Heterogenität in der Reaktion innerhalb von Teilregionen dieses Projektionsziels (Lammel et al. 2011). Diese Studien weisen eindeutig darauf hin, dass ein umfassenderes Verständnis der synaptischen Anpassungen, die sowohl bei akuten als auch bei chronischen Opiaten auftreten, Informationen über die Leistung der untersuchten DA-Neuronen integrieren muss. Die Entwicklung neuronen- und projektionsspezifischer Techniken wird zur Klärung dieser Fragen beitragen, indem sie eine spezifische Modulation in dieser heterogenen Region ermöglichen.

Opiatinduzierte strukturelle und zelluläre Plastizität

Die Relevanz der medikamenteninduzierten strukturellen Plastizität für synaptische und Verhaltensänderungen wurde kürzlich überprüft (Russoet al. 2010). Die meisten Studien zur strukturellen Plastizität haben bisher Veränderungen in der Wirbelsäulenmorphologie oder dendritischen Verzweigungen von Neuronen in VTA-Zielregionen untersucht, aber unser Labor hat eine andere strukturelle Anpassung als Reaktion auf chronische Opiatverabreichung untersucht, eine Veränderung der Somagröße von VTA-DA-Neuronen. Wir beobachteten zunächst, dass die Oberfläche von Ratten-VTA-DA-Neuronen als Reaktion auf chronische, aber nicht akute Morphinverabreichung um etwa 25 % abnimmt (Sklair-Tavron et al. 1996). Dieser Effekt war spezifisch für DA-Neuronen in VTA, da TH-negative Zellen (wahrscheinlich GABAerge) nicht verändert wurden. Darüber hinaus könnte diese Veränderung durch systemisches Naltrexon blockiert werden, was darauf hindeutet, dass eine MOR-Signalübertragung erforderlich war, und die Infusion eines lokalen neurotrophen Faktors (BDNF) in VTA verhinderte ebenfalls die Abnahme, was darauf hindeutet, dass eine verminderte neurotrophe Signalübertragung der morphologischen Veränderung zugrunde liegen könnte. Wichtig ist, dass diese Verringerung der Somagröße des VTA-DA-Neurons sowohl bei chronischer Verabreichung von Heroin als auch von Morphin beobachtet wird (Russoet al. 2007), in passiven und Selbstverwaltungsprotokollen (Spiga et al. 2003; Chu et al. 2007; Russoet al. 2007), und artenübergreifend, da wir diesen Effekt kürzlich bei Mäusen und im postmortalen Gewebe von menschlichen Heroinabhängigen charakterisiert haben (Mazei-Robison et al. 2011). Folgestudien ergaben keine Hinweise auf einen neuronalen Tod oder eine Schädigung durch VTA DA (Sklair-Tavron et al. 1996; Russoet al. 2007) und dass die Abnahme der Zellgröße nach chronischer Morphinverabreichung 14 Tage lang anhält, nach 30 Tagen jedoch wieder auf den Ausgangswert zurückkehrt. Dieser Zeitplan spiegelt die Belohnungstoleranz wider (Russoet al. 2007), Dabei verringert wiederholter Drogenkonsum die belohnende Wirkung der Droge und führt zu einer Eskalation des Drogenkonsums, wie es beim Menschen beobachtet wird (O'Brien 2001).

Da BDNF die chronische Morphin-induzierte Strukturveränderung retten kann, wollten wir untersuchen, ob nachgeschaltete neurotrophe Signalwege diese strukturelle Plastizität vermitteln. Obwohl es einige Kontroversen darüber gibt, ob sich die BDNF-Spiegel selbst bei VTA als Reaktion auf die chronische Opiatverabreichung verändern (Numan et al. 1998; Chu et al. 2007; Koo et al. 2010), wurde über eine Regulierung in den drei Hauptsignalwegen stromabwärts von BDNF berichtet: PLCγ, Phosphatidylinositol-3′-Kinase (PI3K) und Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK) (Russoet al. 2009). Chronisches Morphin erhöht die Aktivität des PLCγ-Signalwegs (Wolf et al. 1999, 2007), verringert die Aktivität des PI3K-Signalwegs, gemessen durch verringerte Insulinrezeptorsubstrat-2 (IRS2)- und Phospho-AKT-Spiegel (Wolf et al. 1999; Russoet al. 2007; Mazei-Robison et al. 2011) und erhöht die MAPK-Signalübertragung, gemessen durch erhöhte Phosphorylierung und katalytische Aktivität der extrazellulären Proteinkinase (ERK) (Ortiz et al. 1995; Berhow et al. 1996; Liuet al. 2007). Mithilfe viral vermittelter Überexpression haben wir herausgefunden, dass es die chronische Morphin-induzierte Veränderung der PI3K-Signalisierung ist, die zur morphologischen Veränderung beiträgt: Die Überexpression eines dominant-negativen IRS2 (IRS2dn) oder AKTdn reichte aus, um die Somagröße von VTA DA zu verringern, während die Überexpression von Wildtyp-IRS2 die Morphin-induzierte Abnahme verhinderte und die Überexpression eines konstitutiv aktiven AKT (AKTca) die Somagröße erhöhte (Russoet al. 2007; Mazei-Robison et al. 2011). Im Gegensatz dazu reichte die Überexpression von PLCγ oder ERK nicht aus, um die VTA-DA-Somagröße zu verändern (Russoet al. 2007). Wichtig ist, dass die Überexpression von IRS2 auch die Morphin-Belohnungstoleranz verhindern konnte, was auf eine Rolle der strukturellen Plastizität bei der Verhaltensreaktion schließen lässt.

Unsere jüngsten Arbeiten legen nahe, dass diese strukturelle Veränderung möglicherweise eng mit den durch chronische Opiate hervorgerufenen Aktivitätsänderungen zusammenhängt. Ähnlich wie bei der In-vivo-Studie von Georges et al. Wie oben erläutert, stellten wir fest, dass die VTA-DA-Feuerrate zum gleichen Zeitpunkt erhöht war, zu dem die Somagröße bei Mäusen, die chronischem Morphin ausgesetzt waren, abnahm (Mazei-Robison et al. 2011).

Wir fanden jedoch heraus, dass die DA-Ausgabe an das NAc, gemessen durch In-vivo-Zyklovoltammetrie, tatsächlich verringert ist, was auf eine Unterbrechung der normalen Aktivierung und Ausgabe im mesolimbischen Belohnungskreislauf hindeutet.

Wir haben dieses Ergebnis weiter charakterisiert und festgestellt, dass die Überexpression von IRS2dn in VTA, die ausreicht, um die Größe des DA-Somas zu verringern, die DA-Ausgabe an NAc verringert und auch die Expression mehrerer K verringert+ Kanaluntereinheiten, ähnlich wie chronisches Morphin.

Bei unseren Bemühungen, die Signalwege stromabwärts von IRS2/AKT zu identifizieren, die die chronischen Morphin-induzierten Neuroadaptationen vermitteln, machten wir die überraschende Beobachtung, dass Säugetiere das Ziel der Signalübertragung von Rapamycin (mTOR) Komplex 1 (mTORC1) sind, einem gut etablierten Signalweg im Zellwachstum , wurde tatsächlich durch chronisches Morphin erhöht. Im Gegensatz dazu beobachteten wir eine Abnahme der Signalübertragung des mTOR-Komplexes 2 (mTORC2), die für Morphin-induzierte Veränderungen der Somagröße und der neuronalen Aktivität sowohl notwendig als auch ausreichend ist. Insbesondere fanden wir heraus, dass die Überexpression des Rapamycin-unempfindlichen Begleiters von mTOR (Rictor), einem essentiellen Komponentenprotein von mTORC2, ausreichte, um die Abnahme der Somagröße zu verhindern und auch den Anstieg der Feuerrate von DA-Neuronen auf zellautonome Weise zu verhindern: Nur DA-Zellen in VTA, die Rictor überexprimierten, hatten eine abgeschwächte Feuerrate, wohingegen DA-Zellen in der Nähe immer noch einen Anstieg zeigten. Dies deutet darauf hin, dass Signaländerungen, die DA-Neuronen innewohnen, Erregbarkeitsänderungen vermitteln können, die durch chronische Opiate hervorgerufen werden, möglicherweise durch eine Veränderung der AKT-Modulation von GABAA Strömungen (Krishnan et al. 2008) oder der Ausdruck von K+ Kanäle (Mazei-Robison et al. 2011) (Abb.. 3). Wie bei der IRS2-Überexpression stellten wir fest, dass die Veränderung der mTORC2-Aktivität mit dem Morphin-Belohnungsverhalten korrelierte, da eine abnehmende mTORC2-Aktivität die Morphin-bedingte Ortspräferenz (CPP) verringerte, während eine Erhöhung der mTORC2-Aktivität ausreichte, um CPP auf eine niedrige Morphindosis zu induzieren, die nicht induziert Platzieren Sie die Konditionierung bei Kontrolltieren.

Abbildung 3. 

Chronisches Morphin verringert die Größe des VTA-DA-Somas, erhöht jedoch die neuronale Erregbarkeit, während die DA-Übertragung an NAc verringert wird. Der Nettoeffekt von Morphin ist ein weniger reagierender Belohnungsweg, dh eine Belohnungstoleranz. Eine Herunterregulierung des IRS2-AKT-Signals (blau) in VTA vermittelt die Auswirkungen von chronischem Morphin auf die Somagröße und die elektrische Erregbarkeit; Die Wirkung auf die Erregbarkeit wird durch eine verminderte GABA vermitteltA Ströme und Unterdrückung von K+ Kanalausdruck. Die durch Morphin induzierte Herunterregulierung der mTORC2-Aktivität in VTA ist entscheidend für diese Morphin-induzierten morphologischen und physiologischen Anpassungen sowie für die Belohnungstoleranz. Im Gegensatz zu mTORC2 erhöht chronisches Morphin die mTORC1-Aktivität (rot), was diese Morphin-induzierten Anpassungen offenbar nicht direkt beeinflusst. Chronisches Morphin verringert auch die DA-Ausgabe an NAc sowie die dendritische Verzweigung und die Anzahl dendritischer Stacheln auf mittelstacheligen GABA-Neuronen in NAc, wodurch die normale DA-Signalisierung im mesolimbischen Schaltkreis weiter unterdrückt wird.

Es ist unwahrscheinlich, dass die Veränderung der Somagröße die einzige strukturelle Anpassung ist, die durch chronische Opiate im VTA hervorgerufen wird. Angesichts der verringerten Anzahl dendritischer Dornen und der dendritischen Komplexität der Verzweigung von mittelgroßen stacheligen NAc-Neuronen von Ratten, die zuvor chronischem Morphin ausgesetzt waren (Robinson und Kolb 1999; Robinson et al. 2002) gehen wir davon aus, dass dendritische Veränderungen auch in VTA-DA-Neuronen auftreten. Derzeit laufen Studien zur Charakterisierung von Veränderungen der Wirbelsäulenmorphologie, was eine große Lücke auf diesem Gebiet darstellt, da bisher nur eine Studie medikamenteninduzierte Veränderungen in der dendritischen VTA-Architektur untersucht hat. Diese Studie ergab einen Anstieg der dendritischen Wirbelsäulendichte in einem Subtyp des VTA-Neurons als Reaktion auf eine akute Kokaininjektion. Derselbe Subtyp zeigte nachweislich ein erhöhtes NMDA/AMPA-Verhältnis (Sarti et al. 2007). Daten aus unserer früheren Arbeit zeigen, dass die Länge der VTA-DA-Prozesse bei Ratten, die mit chronischem Morphin behandelt wurden, verringert ist (∼30 %).Sklair-Tavron et al. 1996), steht im Einklang mit globalen Änderungen in der VTA DA-Architektur. Diese Änderung könnte auch dazu beitragen, die Abnahme der DA-Ausgabe an die NAc nach chronischer Morphintherapie zu erklären, da wir zuvor über einen verringerten axonalen Transport und einen verringerten Gehalt an Neurofilamentproteinen in VTA berichtet haben (Beitner-Johnson et al. 1992, 1993), was darauf hindeutet, dass chronisches Morphin auch die axonale Struktur und Funktion beeinflusst. Angesichts der oben erwähnten regionalen und Projektionskomplexität in VTA-DA-Neuronen untersuchen wir derzeit, ob diese strukturellen Veränderungen in einer bestimmten Untergruppe von VTA-DA-Neuronen mithilfe fluoreszierender retrograder Tracer induziert werden. Diese Daten werden für das Verständnis der durch chronische Opiate hervorgerufenen strukturellen und elektrophysiologischen Veränderungen und der relevanten Ausgangsschaltkreise von entscheidender Bedeutung sein.

Wie bereits erwähnt, haben mehrere Studien, sowohl molekulare als auch elektrophysiologische, Beweise dafür geliefert, dass die chronische Verabreichung von Opiaten den cAMP-CREB-Signalweg im VTA aktiviert (Bonci und Williams 1997; Olson et al. 2005; Madhavan et al. 2010). Außerdem wurden in einer Microarray-Studie die globalen Veränderungen der Genexpression definiert, die bei VTA als Reaktion auf chronisches Morphin auftreten (McClung et al. 2005). Nun muss daran gearbeitet werden, die zelluläre Spezifität dieser Neuroadaptionen besser zu definieren und ihre funktionellen Konsequenzen abzugrenzen. Während sich die meisten Arbeiten zu VTA auf opiatinduzierte Neuroadaptionen konzentrierten, von denen angenommen wird, dass sie in DA-Neuronen auftreten, ist es außerdem wichtig, die medikamenteninduzierte Plastizität zu untersuchen, die in den GABAergen Neuronen des VTA auftritt, die eines der wichtigsten anfänglichen Ziele der Opiatwirkung sind dieser Gehirnregion.

LOCUS COERULEUS

Hintergrund

Der LC ist der Hauptsitz der Noradrenalin (NE)-haltigen Neuronen im Gehirn (Dahlstrom und Fuxe 1965). Wie bereits erwähnt (Aston-Jones und Bloom 1981a; Aston-Jones et al. 1991b; Berridge und Waterhouse 2003; Van Bockstaele et al. 2010), LC ist ein diskreter, kompakter, homogener Kern, der fast ausschließlich aus NE-Neuronen besteht. Die wichtigsten Eingaben für LC stammen vom Markkern paragigantozelluläris (PGi) und dem Nucleus prepositus hypoglossus, und LC-Ausgaben sind weit verbreitet, einschließlich Vorderhirn, Kleinhirn, Hirnstamm und Rückenmark (Abb.. 1) (Berridge und Waterhouse 2003). Die neuronale Aktivität von LC ist sowohl grundsätzlich als auch als Reaktion auf Reize hochgradig synchron (Foote et al. 1980; Aston-Jones und Bloom 1981b; Aston-Jones et al. 1991a; Ishimatsu und Williams 1996). LC-Neuronen sind spontan aktiv (Williams et al. 1991) und ihre Aktivierung löst die NE-Freisetzung in mehreren Vorderhirnregionen aus, einschließlich Kortex und Hippocampus. Der LC dient größtenteils als Relaiskern, wobei bisher eine begrenzte synaptische Plastizität festgestellt wurde, obwohl Glutamat-Afferenzen die LC-Aktivität steuern, insbesondere von PGi (Ennis et al. 1992). LC-Neuronen exprimieren die drei Hauptklassen von Opioidrezeptoren: MOR, DOR und KOR mit unterschiedlicher Verteilung, obwohl sich unsere Diskussion wie beim VTA auf den MOR beschränkt, der am direktesten mit Opiatabhängigkeit und -sucht in Zusammenhang steht.

Opiatinduzierte zelluläre Plastizität

Obwohl es keine Hinweise auf traditionelle synaptische Plastizität (d. h. LTP und LTD) bei LC gibt, gibt es eine gut beschriebene zelluläre Plastizität. Ein einzigartiges Merkmal der LC besteht darin, dass viele ihrer In-vivo-Reaktionen auf chronische Opiate auf Einzelzellebene rekapituliert und untersucht werden können (Nestleret al. 1994; Nestler und Aghajanian 1997; Nestler 2004). Die Bindung von Opiaten (z. B. Morphin) an das MOR führt zu einer verminderten Adenylylcyclase (AC)-Aktivität und cAMP-Signalisierung (Duman et al. 1988). Die akute Bindung von Opiaten an das MOR verringert auch die Schrittmacheraktivität von LC-Neuronen, hauptsächlich durch die Aktivierung von G-Protein-gesteuertem, nach innen gerichtetem K+ (GIRK)-Kanäle (Williams et al. 1982; Torrecilla et al. 2002). Bei chronischer Opiatverabreichung kehren jedoch aufgrund einer Hochregulierung des cAMP-Signalwegs sowohl die Feuerungsrate als auch die cAMP-Signalisierung auf den Ausgangswert zurück, was die Toleranz verdeutlicht (Aghajanian 1978; Duman et al. 1988; Nestler und Tallman 1988; Guitart und Nestler 1989; Kogan et al. 1992; Ivanov und Aston-Jones 2001). Diese durch chronische Opiatverabreichung hervorgerufene Plastizität (d. h. Hochregulierung des cAMP-Signalwegs) wird beim Entzug des Opiats funktionell deutlich, wenn die Feuerungsrate von LC-Neuronen zusammen mit einem starken Anstieg der cAMP-Aktivität signifikant erhöht wird, was Abhängigkeit und Entzug veranschaulicht (Abb.. 4) (Aghajanian 1978; Rasmussenet al. 1990).

Abbildung 4.  

Hochregulierung des cAMP-Signalwegs bei LC als Mechanismus der Opiattoleranz und -abhängigkeit. Top Panel: Opiate hemmen akut die funktionelle Aktivität des cAMP-Signalwegs (angezeigt durch zelluläre cAMP-Spiegel und cAMP-abhängige Proteinphosphorylierung). Bei fortgesetzter Opiat-Exposition erholt sich die funktionelle Aktivität des cAMP-Signalwegs allmählich und steigt nach Entfernung des Opiats (z. B. durch Verabreichung des Opioidrezeptor-Antagonisten Naloxon) weit über die Kontrollwerte an. Diese Veränderungen im Funktionszustand des cAMP-Signalwegs werden durch die Induktion von Adenylylcyclasen (AC) und Proteinkinase A (PKA) als Reaktion auf die chronische Verabreichung von Opiaten vermittelt. Die Induktion dieser Enzyme ist für die allmähliche Wiederherstellung der funktionellen Aktivität des cAMP-Signalwegs verantwortlich, die bei chronischer Opiat-Exposition auftritt (Toleranz und Abhängigkeit) und für die Aktivierung des cAMP-Signalwegs, die beim Entfernen des Opiats (Entzug) beobachtet wird. Boden Panel: Opiate hemmen LC-Neuronen akut, indem sie die Leitfähigkeit eines nach innen gerichteten K erhöhen+ Kanal über Kopplung mit Subtypen von GI / O und möglicherweise durch Verringern eines Na+-abhängiger Einstrom durch Kopplung mit GI / O und die daraus resultierende Hemmung von AC, verringerte PKA-Aktivität und verringerte Phosphorylierung des verantwortlichen Kanals oder der verantwortlichen Pumpe. Die Hemmung des cAMP-Signalwegs verringert auch die Phosphorylierung vieler anderer Proteine ​​und beeinflusst dadurch zahlreiche andere neuronale Prozesse. Es reduziert beispielsweise den Phosphorylierungszustand des cAMP-Response-Element-Binding-Proteins (CREB), was einige der längerfristigen Veränderungen der LC-Funktion auslöst. Die chronische Verabreichung von Morphin erhöht die Spiegel von ACI, ACVIII, katalytischen (Kat.) und regulatorischen PKA-Untereinheiten sowie mehreren Phosphoproteinen, einschließlich CREB und Tyrosinhydroxylase (TH) (angezeigt durch rote Pfeile). Diese Veränderungen tragen zum veränderten Phänotyp des drogenabhängigen Zustands bei. Beispielsweise wird die intrinsische Erregbarkeit von LC-Neuronen durch eine erhöhte Aktivität des cAMP-Signalwegs und von Na erhöht+-abhängiger Einwärtsstrom, der zur Toleranz, Abhängigkeit und zum Rückzug dieser Neuronen beiträgt. Die Hochregulierung von ACVIII und TH wird über CREB vermittelt, wohingegen die Hochregulierung von ACI und den PKA-Untereinheiten offenbar über einen nicht identifizierten, CREB-unabhängigen Mechanismus erfolgt.

Diese Anpassungen werden durch die Hochregulierung mehrerer Signalproteine ​​im cAMP-Weg vermittelt, darunter AC1/8 (Matsuoka et al. 1994; Lane-Ladd et al. 1997; Zachariouet al. 2008), cAMP-abhängige Proteinkinase (PKA) (Nestler und Tallman 1988), CREB (Guitart et al. 1992; Shaw-Lutchman et al. 2002; Han et al. 2006) und TH und BDNF – beide nachgeschaltete CREB-Ziele (Guitart et al. 1989; Akbarian et al. 2002). Chronische Opiate induzieren auch die GIRK2/3-Expression in LC (Cruzet al. 2008) sowie zahlreiche andere Gene, die durch Microarray-Analyse entdeckt wurden (McClung et al. 2005). Darüber hinaus wurde kürzlich mithilfe eines LC-Schnittkulturmodells gezeigt, dass die durch chronische Opiate induzierte erhöhte intrinsische elektrische Aktivität von LC-Neuronen durch die direkte Aktivierung von MOR auf LC-NE-Neuronen verursacht wird, was eine intrinsische homöostatische Anpassung impliziert (Cao et al. 2010). Dieser Ansatz identifizierte eine entscheidende Rolle für CREB sowohl bei der Schrittmacheraktivität als auch bei der Morphin-induzierten Erhöhung der LC-Feuerrate (Han et al. 2006; Cao et al. 2010), ein Effekt, der auch bei Mäusen mit einem frühen entwicklungsbedingten Knockout von CREB, das für NE-Neuronen spezifisch ist, beobachtet wurde (Parlato et al. 2010). Schließlich wurde in zahlreichen Studien gezeigt, dass diese Aktivierung der LC-Neuronenfeuerung und der hochregulierte cAMP-CREB-Signalweg, der die erhöhte Feuerung vermittelt, sowohl notwendig als auch ausreichend sind, um mehrere Symptome eines physischen Opiatentzugs zu vermitteln (Lane-Ladd et al. 1997; Punch et al. 1997; Han et al. 2006).

Obwohl postuliert wird, dass der Großteil der hier beschriebenen Opiat-induzierten Plastizität LC-NE-Neuronen innewohnt, gibt es Hinweise darauf, dass chronisches Morphin auch den exzitatorischen Input für LC beeinflussen kann, da die spontane EPSC-Häufigkeit in Schnitten von mit Morphin behandelten Mäusen zunimmt (Torrecilla et al. 2008). Darüber hinaus kommt es in vivo zu einem Anstieg der Glutamat- und Aspartatfreisetzung in LC bei Ratten, denen Morphin entzogen wurde, und die lokale Anwendung von exzitatorischen Aminosäureantagonisten in LC blockiert teilweise den durch den Entzug verursachten Anstieg der LC-Aktivität (Akaoka und Aston-Jones 1991; Aghajanian et al. 1994).

Es gibt weiterhin Kontroversen darüber, ob die Veränderungen in der cAMP-CREB-Signalübertragung in LC-Neuronen und in der LC-Neuronenaktivität Opiatentzugsverhalten vermitteln. Beispielsweise können LC-Läsionen oder entwicklungsbedingte Ausfälle der CREB-Aktivität in LC-NE-Neuronen die Entzugssymptome nicht nachweisbar verändern (Christie et al. 1997; Parlato et al. 2010). Im Gegensatz dazu haben wir gezeigt, dass die Modulation der Aktivität des cAMP-Signalwegs oder von CREB in LC erwachsener Tiere mehrere Entzugsverhaltensweisen konsequent blockiert (Lane-Ladd et al. 1997; Punch et al. 1997; Han et al. 2006). Wir glauben, dass mehrere wichtige Überlegungen diese unterschiedlichen Ergebnisse erklären. Erstens ist LC nur einer von mehreren Gehirnbereichen, die für die körperliche Abhängigkeit und den Entzug von Opiaten wichtig sind (Koob und Le Moal 2001). Es ist nicht überraschend, dass Tiere mit verletzten LCs immer noch eine starke körperliche Abhängigkeit entwickeln, die durch eine erhöhte Abhängigkeit von diesen anderen neuronalen Substraten vermittelt wird. Zweitens ist es sehr plausibel, dass einige der Instrumente, die zur Manipulation der Aktivität des cAMP-Signalwegs in LC eingesetzt werden (z. B. lokale Infusion von PKA-Aktivatoren oder -Inhibitoren), glutamaterge Afferenzen in dieser Region beeinflussen, die ebenfalls plastische Veränderungen zu zeigen scheinen (einschließlich der Erhöhung des cAMP-Signalwegs). Regulation) nach chronischer Morphintherapie (Nestler 1992; Christie et al. 1997). Drittens besteht trotz einer wahrscheinlichen Rolle dieser glutamatergen Afferenzen kein Zweifel daran, dass auch die den LC-NE-Neuronen innewohnende Plastizität beteiligt ist, da der lokale Knockout von CREB aus dem adulten LC (der die afferenten Nervenenden nicht beeinflussen kann) die durch Morphin induzierte erhöhte Erregbarkeit blockiert von LC NE-Neuronen und schwächt den Rückzug ab (Cao et al. 2010; V Zachariou und EJ Nestler, unveröffentlicht). Die fehlende Wirkung des CREB-Knockouts dieser Neuronen bei Mäusen mit bedingtem Knockout (Parlato et al. 2010) hebt die Entwicklungskompensationen hervor, die die Verwendung früher Knockout-Modelle erschweren, und betont die Bedeutung der Verwendung von Genmanipulationen im vollständig differenzierten erwachsenen Gehirn bei der Untersuchung der erwachsenen Plastizität.

Eine Fülle experimenteller Beweise belegt daher, dass die Hochregulierung des cAMP-CREB-Signalwegs ein Mechanismus der intrinsischen homöostatischen Plastizität in LC-NE-Neuronen bei der Entwicklung einer physischen Opiatabhängigkeit ist. Es ist auch wichtig, die historische Bedeutung dieser Arbeit über LC hervorzuheben, da sie als Modellsystem für die Langzeitwirkungen von Opiaten auf das Gehirn diente: Basierend auf diesen früheren Untersuchungen von LC, Hochregulierung des cAMP-CREB Seitdem hat sich herausgestellt, dass dieser Signalweg ein gemeinsamer Mechanismus der Opiattoleranz, -abhängigkeit und des Entzugs in zahlreichen Regionen des zentralen und peripheren Nervensystems ist und tatsächlich eines der am besten etablierten Modelle der molekularen Grundlagen der Drogenabhängigkeit darstellt (Nestler 2001, 2004).

OPIAT-INDUZIERTE STRUKTURPLASTIZITÄT

Bisher gab es keine Beschreibung der strukturellen Plastizität in LC-Neuronen als Reaktion auf die chronische Verabreichung von Opiaten. Wir prüfen derzeit, ob in diesen Neuronen Veränderungen der Somagröße auftreten, die den Veränderungen ähneln, die in DA-Neuronen in VTA beobachtet wurden. Zwei Hinweise deuten jedoch darauf hin, dass diese Art von Veränderung bei LC möglicherweise nicht relevant ist. Erstens wurden bei LC nach chronischer Morphingabe im Gegensatz zu VTA ein normaler axonaler Transport und normale Konzentrationen an Neurofilamentproteinen beobachtet (Beitner-Johnson et al. 1992; Beitner-Johnson und Nestler 1993), was darauf hindeutet, dass die trophische Unterstützung der neuronalen Struktur möglicherweise nicht beeinträchtigt wird. Zweitens könnten angesichts unserer Feststellung, dass eine erhöhte Feuerungsrate einen wesentlichen Einfluss auf Veränderungen der Somagröße hat, die Unterschiede zwischen der Opiatregulierung der Feuerungsraten bei LC und VTA von Bedeutung sein. Bei VTA erhöhen nämlich Opiate akut und chronisch die Feuerungsrate in Schnitten und in vivo, und wir beobachten eine verringerte Zellgröße, die mit diesem Anstieg der Feuerungsrate einhergeht und eine Folge davon ist. Diese erhöhte Rate normalisiert sich dann bei Tieren, denen das Opiat entzogen wurde, oder sinkt sogar unter den Ausgangswert. Weil es Beweise aus unserer eigenen Arbeit gibt (Russoet al. 2007), und andere (Spiga et al. 2003), dass die Somagröße auch zu diesen späteren Zeitpunkten abnimmt, wenn die Feuerungsrate abgenommen hat, kann es sein, dass der anfängliche anhaltende Anstieg der Feuerungsrate für die Induktion oder Aufrechterhaltung der morphologischen Veränderung von entscheidender Bedeutung ist. Im Gegensatz dazu nimmt die neuronale Aktivität von LC durch die Verabreichung von Morphin akut ab, kehrt bei chronischer Verabreichung in vivo auf die Ausgangswerte zurück und steigt erst bei Opiatentzug über die normalen Werte an. (Diese In-vivo-Beobachtungen unterscheiden sich von dem, was in Hirnschnittkulturen auftritt, bei denen die erhöhte Feuerungsrate und die Hochregulierung des cAMP-CREB-Signalwegs im chronisch mit Morphin behandelten [abhängigen] Zustand ohne Entzug auftreten [Cao et al. 2010].) Diese Überlegungen legen nahe, dass chronisches Morphin in vivo möglicherweise keine Veränderung der strukturellen Plastizität in LC-Neuronen hervorruft, der Entzug von Morphin jedoch möglicherweise. Diese Idee wird durch die Ergebnisse unserer Microarray-Studie zu LC gestützt, die ergaben, dass mehrere Gene, die am Zellwachstum und der Zellstruktur beteiligt sind, bei chronischer Morphintherapie verringert oder unverändert sind, bei Entzug jedoch erhöht sind (McClung et al. 2005). Es ist bekannt, dass längere Abnahmen der basalen Feuerrate von LC-Neuronen nicht ausreichen, um die Somagröße zu verändern, da ein früher CREB-Knockout von LC-NE-Neuronen die Neuronengröße nicht veränderte, aber die basale Aktivität verringerte (Parlato et al. 2010). Allerdings konnten wir auch keinen Unterschied in der VTA-DA-Somagröße feststellen, wenn wir ein K überexprimierten+ Kanal, um die Feuerrate zu verringern (Mazei-Robison et al. 2011), also Parlato et al. Beobachtungen schließen die Möglichkeit einer durch Morphiumentzug verursachten Veränderung nicht aus. Dennoch sollte beachtet werden, dass der Mechanismus, der die Änderungen der Feuerrate zwischen den beiden Gehirnregionen vermittelt, sehr unterschiedlich ist, mit Änderungen in der AKT-Signalisierung, GABAA Strömungen und K+ Kanalexpression ist an der VTA- und cAMP-CREB-Signalübertragung beteiligt, die an der LC beteiligt ist.

ABSCHLIESSENDE BEMERKUNGEN

Zusammengenommen veranschaulichen die Daten von VTA und LC die komplexen und wichtigen Veränderungen der synaptischen, zellulären und strukturellen Plastizität, die die dauerhaften Wirkungen von Opiatmitteln auf die Katecholaminneuronen des Gehirns und andere neuronale Typen in diesen Regionen vermitteln, die wiederum die Belohnung und Abhängigkeit von Drogen beeinflussen . Obwohl die Plastizität, die der akuten Opiatwirkung in beiden Regionen und der chronischen Opiatwirkung bei LC zugrunde liegt, recht gut charakterisiert ist, sind zukünftige Studien erforderlich, um die Plastizität, die bei chronischer Opiatverabreichung bei VTA auftritt, im Hinblick auf Unterschiede zwischen mehreren Zelltypen und zu beschreiben über mehrere Eingabe-Ausgabe-Muster hinweg, sogar für einen einzelnen Zelltyp. Solche Fortschritte werden zu einem besseren Verständnis darüber beitragen, wie Opiate diese Gehirnregion beeinflussen, um Belohnung und letztendlich Sucht zu kontrollieren. Ein solches Verständnis der langanhaltenden Anpassungen, die durch Opiate bei VTA und LC hervorgerufen werden, wird nicht nur unser Wissen über die Ätiologie der Opiatabhängigkeit und -sucht verbessern, sondern uns auch bei der Aufklärung neuer therapeutischer Interventionen helfen.

Danksagung

Wir möchten AJ Robison und Jessica Ables für die künstlerische Unterstützung danken.

Fußnoten

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