Eine Rolle für Gehirn-Stress-Systeme in der Sucht (2008)

George F. Koob^1,*

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Drogenabhängigkeit ist eine chronisch rezidivierende Erkrankung, die durch den Zwang, Drogen zu suchen und zu nehmen, gekennzeichnet ist und mit einer Fehlregulation von Gehirnregionen in Verbindung gebracht wird, die Belohnung und Stress vermitteln. Es wird angenommen, dass die Aktivierung von Stresssystemen im Gehirn der Schlüssel zu dem durch Abhängigkeit hervorgerufenen negativen emotionalen Zustand ist, der durch negative Verstärkungsmechanismen die Drogensucht antreibt. Dieser Aufsatz untersucht die Rolle von Gehirnstresssystemen (Corticotropin-Releasing-Faktor, Noradrenalin, Orexin [Hypocretin], Vasopressin, Dynorphin) und Gehirnantistresssystemen (Neuropeptid Y, Nociceptin [Orphanin FQ]) bei der Drogenabhängigkeit, wobei der Schwerpunkt auf der neuropharmakologischen Funktion liegt extrahypothalamischer Systeme in der erweiterten Amygdala. Die Stress- und Antistress-Systeme des Gehirns spielen möglicherweise eine Schlüsselrolle beim Übergang und der Aufrechterhaltung einer einmal begonnenen Drogenabhängigkeit. Das Verständnis der Rolle von Gehirnstress und Antistresssystemen bei Sucht bietet neue Ansatzpunkte für die Behandlung und Prävention von Sucht und Einblicke in die Organisation und Funktion der grundlegenden emotionalen Schaltkreise des Gehirns.

1.2. Dynamik der Sucht

Drogenabhängigkeit ist eine chronisch rezidivierende Erkrankung, die durch zwanghaften Drogenkonsum und Kontrollverlust über den Drogenkonsum gekennzeichnet ist. Sucht besteht aus drei Phasen: Beschäftigung / Vorfreude, Rausch / Rausch und Rückzug / negativer Affekt, bei dem in den frühen Stadien häufig die Impulsivität und in den Endstadien die Zwanghaftigkeit dominiert. Wenn ein Individuum von Impulsivität zu Zwanghaftigkeit übergeht, kommt es zu einer Verschiebung von positiver Verstärkung, die das motivierte Verhalten antreibt, zu negativer Verstärkung, die das motivierte Verhalten antreibt (Koob, 2004). Man geht davon aus, dass diese drei Phasen ineinander übergehen, intensiver werden und letztendlich zu dem pathologischen Zustand führen, der als Sucht bekannt ist (Koob und Le Moal, 1997). Die Beschäftigung / Vorfreude Es wird seit langem angenommen, dass das (Verlangens-)Stadium des Suchtzyklus ein Schlüsselelement für einen Rückfall beim Menschen ist, und Sucht wird als eine chronisch rezidivierende Störung definiert (1 Tabellen und Und22).

 

Tabelle 1

Definitionen

 

Tabelle 2

Phasen des Suchtzyklus

Verschiedene Drogen erzeugen unterschiedliche Suchtmuster, die je nach Dosis, Dauer des Konsums und sogar kulturellen Faktoren unterschiedliche Komponenten des Suchtzyklus involvieren. Bei Opioiden, den klassischen Suchtmitteln, entwickelt sich ein Muster des zwanghaften intravenösen oder geräucherten Drogenkonsums, der eine intensive Vergiftung, die Entwicklung einer Toleranz, eine Eskalation der Einnahme sowie schwere Dysphorie, körperliches Unbehagen sowie somatische und emotionale Entzugserscheinungen während der Abstinenz umfasst. Es entwickelt sich ein Muster, bei dem das Medikament beschafft werden muss, um schwere Dysphorie und Unwohlsein während der Abstinenz zu vermeiden. Alkoholabhängigkeit oder Alkoholismus können einem ähnlichen Verlauf folgen, aber das Muster der oralen Drogeneinnahme ist häufig durch Alkoholexzesse gekennzeichnet, die tägliche Episoden oder längere Tage mit starkem Alkoholkonsum umfassen können und durch ein schweres somatisches und emotionales Entzugssyndrom gekennzeichnet sind. Die Nikotinsucht steht im Gegensatz zu den oben genannten Mustern und weist kaum offensichtliche Anzeichen dafür auf Rausch / Rausch Stadium und weist ein Einnahmemuster auf, das durch eine stark titrierte Einnahme des Arzneimittels gekennzeichnet ist, außer während Schlafphasen und negativen emotionalen Zuständen während der Abstinenz, einschließlich Dysphorie, Reizbarkeit und starkem Verlangen. Die Marihuana-Sucht folgt einem Muster, das dem von Opioiden und Tabak ähnelt, mit einem signifikanten Vergiftungsstadium, aber wenn der chronische Konsum anhält, beginnen die Probanden ein Konsummuster zu zeigen, das durch chronische Vergiftung während der Wachstunden gekennzeichnet ist, gefolgt von einem Entzug, der Dysphorie, Reizbarkeit und Schlaf einschließt Störungen. Die Abhängigkeit von Psychostimulanzien (Kokain und Amphetamine) zeigt ein Muster mit ausgeprägter Bedeutung Rausch / Rausch Bühne. Solche Essanfälle können Stunden oder Tage dauern und werden oft von einem Entzug („Absturz“) gefolgt, der durch extreme Dysphorie und Inaktivität gekennzeichnet ist. Ein starkes Verlangen nach allen Drogen kann einem Entzug vorausgehen (z. B. bei Opioiden, Alkohol, Nikotin) oder tritt häufig nach einem akuten Entzug auf, wenn das Verlangen sowohl durch Umweltreize, die die Verfügbarkeit der Droge anzeigen, als auch durch innere Zustände im Zusammenhang mit negativen emotionalen Zuständen und Stress ausgelöst wird.

Tiermodelle der Suchtsymptome bei bestimmten Drogen wie Stimulanzien, Opioiden, Alkohol, Nikotin und Δ⁹-Tetrahydrocannabinol kann durch Modelle definiert werden, die für verschiedene Phasen des Suchtzyklus relevant sind (Shippenberg und Koob, 2002) (Tabelle 2). Tiermodelle für die Rausch / Rausch Das Stadium des Suchtzyklus kann als Messung der akuten Drogenbelohnung konzeptualisiert werden, wobei Belohnung als positiver Verstärker mit einem zusätzlichen emotionalen Wert wie Vergnügen definiert werden kann (Tabelle 1). Tiermodelle zur Belohnung und Verstärkung sind umfangreich und gut validiert und umfassen die intravenöse Selbstverabreichung von Medikamenten, die konditionierte Ortspräferenz und verringerte Belohnungsschwellen im Gehirn. Tiermodelle der Rückzug / negativer Affekt Zu den Stadien gehören eine konditionierte Aversion (und nicht eine Bevorzugung) gegenüber einem beschleunigten Entzug oder spontanen Entzug von der chronischen Verabreichung einer Droge, Erhöhungen der Gehirnbelohnungsschwellen und eine durch Abhängigkeit verursachte Zunahme der Drogensucht (Tabelle 2). Nagetiere erhöhen die intravenöse oder orale Selbstverabreichung von Medikamenten bei längerem Zugang zu den Medikamenten und während des Entzugs aus dem abhängigen Zustand, was sich sowohl an der erhöhten Medikamentenverabreichung als auch an der erhöhten Arbeit zur Beschaffung des Medikaments messen lässt. Eine solche erhöhte Selbstverabreichung bei abhängigen Tieren wurde bei Kokain, Methamphetamin, Nikotin, Heroin und Alkohol beobachtet (Ahmed et al., 2000; Ahmed und Koob, 1998; Kitamura et al., 2006; O'Dell und Koob, 2007; Roberts et al., 2000). Dieses Modell wird ein Schlüsselelement für die unten beschriebene Bewertung der Rolle von Gehirnstresssystemen bei Sucht sein.

Tiermodelle des Verlangens (Beschäftigung / Vorfreude Stadium) beinhalten die Wiederaufnahme des Drogenkonsums nach dem Aussterben durch die Drogen selbst, durch mit der Droge verbundene Hinweise und durch die Exposition gegenüber Stressoren (Shahamet al., 2003) (Tabelle 1). Die drogeninduzierte Wiedereinsetzung beinhaltet zunächst das Aussterben und dann eine vorbereitende Injektion der Droge. Es wird vermutet, dass die Latenz bis zur erneuten Reaktion oder das Ausmaß der Reaktion auf den zuvor gelöschten Hebel die Motivation für drogenabhängiges Verhalten widerspiegeln. In ähnlicher Weise können drogengepaarte oder drogenassoziierte Reize drogensüchtiges Verhalten wieder in Gang setzen (Cue-induzierte Wiedereinsetzung). Bei der stressinduzierten Wiedereingliederung werden akute Stressfaktoren angewendet, die bei Tieren, die von der Droge ausgelöscht wurden, wieder ein Drogensuchtverhalten auslösen. Zu diesen Stressfaktoren können physische Stressfaktoren wie Fußschocks, psychische Stressfaktoren wie Zurückhaltung oder pharmakologische Stressfaktoren wie Yohimbin gehören (Shahamet al., 2003). Bei Ratten mit einer Vorgeschichte von Abhängigkeit kann eine längere Abstinenz als ein Zeitraum nach dem Verschwinden des akuten körperlichen Entzugs definiert werden, in dem ein Anstieg der Ethanolaufnahme gegenüber dem Ausgangswert und eine erhöhte Stressreaktivität anhalten (z. B. 2–8 Wochen nach dem Entzug von chronischem Ethanol). Längere Abstinenz wurde mit erhöhten Belohnungsschwellen des Gehirns und einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber angstähnlichem Verhalten in Verbindung gebracht, die nachweislich bei Tieren mit einer Abhängigkeitsgeschichte auch nach einem akuten Entzug anhalten. Die stressinduzierte Wiederaufnahme des Drogenkonsums und die stressinduzierte Wiederaufnahme angstähnlicher Zustände während längerer Abstinenz werden in der vorliegenden Übersicht verwendet, um die Rolle der Stresssysteme des Gehirns bei der Untersuchung zu untersuchen Sorge-Vorfreude (Verlangen) Phase des Suchtzyklus (Tabelle 2).

Die These dieser Übersicht ist, dass ein Schlüsselelement des Suchtprozesses eine tiefgreifende Interaktion mit den Stresssystemen des Gehirns und eine Fehlregulation der Antistresssysteme des Gehirns beinhaltet, um den negativen emotionalen Zustand hervorzurufen, der zur starken Motivation für die Drogensuche im Zusammenhang mit zwanghaftem Konsum wird Rückzug / negativer Affekt und Beschäftigung / Vorfreude (Verlangen) Phasen des Suchtzyklus. Chronischer Drogenkonsum wird seit langem mit übertriebenen Reaktionen auf Stressfaktoren in Verbindung gebracht, und diese übertriebenen Reaktionen tragen zur Sucht bei (Himmelsbach, 1941). Die Beschreibung von Schlüsselelementen nicht nur hormoneller, sondern auch neuronaler Schaltkreise für Gehirnstress hat den Grundstein für neue Erkenntnisse über die Pathophysiologie der Sucht gelegt.

1.3. Motivation, Gegnerprozess und Stress

Motivation ist ein Zustand, der das Verhalten in Bezug auf Veränderungen in der Umwelt steuert (Hebb, 1949) und weist wichtige gemeinsame Merkmale mit unseren Erregungskonzepten auf (Pfaff, 2006). Motivationszustände gewinnen Energie sowohl aus dem äußeren Milieu (Anreize) als auch aus dem inneren Milieu (zentrale Motivzustände oder Triebe). Daher sind Motivation oder Motivationszustände nicht konstant und variieren im Laufe der Zeit, es wird jedoch seit langem angenommen, dass sie homöostatischen Einschränkungen unterliegen. Im Kontext der zeitlichen Dynamik haben Solomon und Corbit das Konzept der Motivation durch die gegnerische Prozesstheorie der Motivation untrennbar mit hedonischen, affektiven oder emotionalen Zuständen in der Sucht verknüpft (Solomon und Corbit, 1974) (Tabelle 1).

In jüngerer Zeit wurde die Theorie des Gegnerprozesses aus physiologischer Sicht auf die Bereiche der Neuroschaltkreise und Neurobiologie der Drogenabhängigkeit ausgeweitet (Koob und Le Moal, 2008). Es wird angenommen, dass gegenadaptive Prozesse wie der Gegnerprozess, die Teil der normalen homöostatischen Einschränkung der Belohnungsfunktion sind, nicht in den normalen homöostatischen Bereich zurückkehren und somit die Belohnungsdefizite hervorrufen, die bei Suchterkrankungen im Vordergrund stehen. Es wurde angenommen, dass diese gegenadaptiven Prozesse durch zwei Prozesse vermittelt werden: Neuroadaptionen innerhalb des Systems und Neuroadaptionen zwischen Systemen (Koob und Bloom, 1988) (Tabelle 1).

Für die vorliegende Übersicht wird angenommen, dass die Systeme, die als Neuroadaptionen zwischen Systemen aktiviert werden, die Stresssysteme des Gehirns und die Antistresssysteme des Gehirns einbeziehen. Diese Schaltkreise können auch als homöostatischer Antibelohnungsmechanismus konzeptualisiert werden (Koob und Le Moal, 2008). In diesem Rahmen wird Sucht als ein Zyklus spiralförmiger Dysregulation der Belohnungs-/Antibelohnungsmechanismen des Gehirns konzeptualisiert, der zunehmend zunimmt und zum zwanghaften Konsum der Droge führt. Der Zweck dieser Übersicht besteht darin, die neuroadaptativen Veränderungen zu untersuchen, die in den Stress- und Antistresssystemen des Gehirns auftreten, um den negativen emotionalen Zustand zu erklären, der die Motivation für die Suchtzwanghaftigkeit darstellt.

1.4 Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse

Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) wird durch drei Hauptstrukturen definiert: den paraventrikulären Kern des Hypothalamus, den Vorderlappen der Hypophyse und die Nebenniere (zur Übersicht siehe Turnbull und Rivier, 1997). Neurosekretorische Neuronen in der medialen parvozellulären Unterteilung des paraventrikulären Kerns synthetisieren und geben CRF in die Pfortaderblutgefäße ab, die in die vordere Hypophyse gelangen. Bindung von CRF an den CRF₁ Der Rezeptor auf Hypophysen-Corticotropen induziert die Freisetzung des adrenocorticotropen Hormons (ACTH) in den systemischen Kreislauf. ACTH wiederum stimuliert die Glukokortikoidsynthese und -sekretion aus der Nebennierenrinde. Von parvozellulären Neuronen des paraventrikulären Kerns freigesetztes Vasopressin erzeugt synergistische Effekte auf die ACTH-Freisetzung, die durch Vasopressin V vermittelt werden_1b Rezeptoren. Die HPA-Achse wird durch negative Rückkopplung von zirkulierenden Glukortikoiden fein abgestimmt, die auf den Glukokortikoidrezeptor wirken, ein zytosolisches Protein, das über den Zellkern und Transkriptionsmechanismen in zwei Hauptbereichen des Gehirns wirkt: dem paraventrikulären Kern und dem Hippocampus. Die hypophysiotropen Neuronen des paraventrikulären Kerns des Hypothalamus werden von zahlreichen afferenten Projektionen innerviert, unter anderem vom Hirnstamm, anderen hypothalamischen Kernen und limbischen Strukturen des Vorderhirns.

1.5. Erweiterte Amygdala: Schnittstelle von Stress und Sucht

Neue funktionelle Beobachtungen haben die Hypothese gestützt, dass die neuroanatomischen Substrate für viele der Motivationseffekte von Gegnerprozessen im Zusammenhang mit Drogenabhängigkeit einen gemeinsamen neuronalen Schaltkreis umfassen könnten, der eine separate Einheit innerhalb des basalen Vorderhirns bildet, die als „erweiterte Amygdala“ bezeichnet wird (Koob und Le Moal, 2001). Die erweiterte Amygdala stellt eine Makrostruktur dar, die aus mehreren basalen Vorderhirnstrukturen besteht: dem Bettkern der Stria terminalis, der zentralen medialen Amygdala und einer Übergangszone im hinteren Teil des medialen Nucleus accumbens (d. h. hintere Schale) (Heimer und Alheid, 1991). Diese Strukturen weisen Ähnlichkeiten in der Morphologie, Immunhistochemie und Konnektivität auf und erhalten afferente Verbindungen von limbischen Kortizes, Hippocampus, basolateraler Amygdala, Mittelhirn und lateralem Hypothalamus. Zu den efferenten Verbindungen dieses Komplexes gehören das hintere mediale (sublentikuläre) ventrale Pallidum, der ventrale Tegmentalbereich, verschiedene Hirnstammprojektionen und aus funktioneller Sicht vielleicht am interessantesten, eine beträchtliche Projektion zum lateralen Hypothalamus (Heimer und Alheid, 1991). Zu den Schlüsselelementen der erweiterten Amygdala gehören nicht nur Neurotransmitter, die mit den positiv verstärkenden Wirkungen von Drogen verbunden sind, sondern auch wichtige Komponenten des Gehirnstresssystems, die mit der negativen Verstärkung der Abhängigkeit verbunden sind (Koob und Le Moal, 2005). Die Rolle spezifischer neuropharmakologischer Mechanismen, die mit den Stresssystemen des Gehirns und der erweiterten Amygdala verbunden sind, wird in den folgenden Abschnitten untersucht.

2.1. Corticotropin-Releasing-Faktor

Der Corticotropin-Releasing-Faktor ist ein Polypeptid aus 41 Aminosäuren, das hormonelle, sympathische und Verhaltensreaktionen auf Stressfaktoren steuert. Eine erhebliche CRF-ähnliche Immunreaktivität ist im Neokortex, in der erweiterten Amygdala, im medialen Septum, im Hypothalamus, im Thalamus, im Kleinhirn sowie in den Kernen des autonomen Mittelhirns und Hinterhirns vorhanden (Swanson et al., 1983) (Figure 1). Das CRF₁ Der Rezeptor weist eine reichliche, weit verbreitete Expression im Gehirn auf, die sich erheblich mit der Verteilung von CRF und Urocortin 1 überschneidet. Die Entdeckung anderer Peptide mit struktureller Homologie, insbesondere der Urocortin-Familie (Urocortin 1, -2 und -3), lässt auf einen breiten Neurotransmitter schließen Rollen der CRF-Systeme bei Verhaltens- und autonomen Reaktionen auf Stress (Bale und Vale, 2004) (siehe ergänzende Daten online verfügbar). Urocortin 1 bindet beide an CRF₁ und CRF₂ Rezeptoren und hat eine andere neuroanatomische Verteilung als CNI. Die Typ-2-Urocortine, Urocortin 2 (Reyes et al., 2001) und Urocortin 3 (Lewis et al., 2001), unterscheiden sich von Urocortin 1 und CRF in ihren neuroanatomischen, neuropharmakologischen und Verteilungsprofilen und sind endogene selektive CRF₂ Agonisten.

 

Figure 1

Lokalisierungen und Projektionen von Gehirnstresssystemen – Corticotropin-Releasing-Faktor

CRF im paraventrikulären Kern des Hypothalamus steuert die Hypophysen-Nebennieren-Reaktion auf Stress (Turnbull und Rivier, 1997). Beim Übergang von der akuten Verabreichung zur chronischen Verabreichung von Drogen werden fortschreitende Veränderungen der HPA-Achse beobachtet. Die akute Verabreichung der meisten Drogen bei Tieren aktiviert die HPA-Achse und kann zunächst die Aktivität in den Motivationskreisläufen des Gehirns fördern, die Drogenbelohnung erleichtern und infolgedessen die Aneignung von Drogensuchverhalten erleichtern (Piazza et al., 1993; Goeders, 1997; Piazza und Le Moal, 1997; Fahlke et al., 1996). Bei wiederholter Einnahme von Kokain, Opiaten, Nikotin und Alkohol werden diese akuten Veränderungen abgeschwächt oder fehlreguliert (Kreek und Koob, 1998; Rasmussen et al., 2000; Goeders, 2002; Koob und Kreek, 2007; Sharp und Matta, 1993; Semba et al., 2004). Eine frühe Hypothese war, dass eine atypische Reaktion auf Stressfaktoren zur Persistenz und zum Rückfall in Zyklen der Opioidabhängigkeit beiträgt. Anschließend wurde diese Hypothese auf andere Drogen ausgeweitet (Kreek und Koob, 1998).

Wichtig für die aktuelle Arbeit ist, dass hohe zirkulierende Glukokortikoidspiegel die HPA-Achse abschalten können, aber auch CRF-Systeme im zentralen Kern der Amygdala und Noradrenalinsysteme in der basolateralen Amygdala „sensibilisieren“, die bekanntermaßen an Verhaltensreaktionen beteiligt sind zu Stressoren (Imaki et al., 1991; Makinoet al., 1994; Swanson und Simmons, 1989; Schulkin et al., 1994; Shepard et al., 2000). Während die Aktivierung der HPA-Achse den anfänglichen Drogenkonsum charakterisieren kann, kann dies der Fall sein Rausch / Rausch Im Stadium der Sucht kann die HPA-Aktivierung auch zu einer anschließenden Aktivierung extrahypothalamischer Gehirnstresssysteme führen, die das charakterisieren Rückzug / negativer Affekt Stadium der Sucht (Kreek und Koob, 1998; Koob und Le Moal, 2005; Koob und Kreek, 2007) (Figure 2).

 

Figure 2

Auswirkungen des Drogenentzugs auf die CRF-Spiegel in der Amygdala

Es liegen nun substanzielle Beweise dafür vor, dass die extrahypothalamischen CRF-Systeme des Gehirns während der Entwicklung einer Alkoholabhängigkeit aktiviert werden, und diese Aktivierung hat motivierende Bedeutung. Während des Ethanolentzugs steigt die CRF-Freisetzung im zentralen Kern der Amygdala und im Bettkern der Stria terminalis abhängiger Ratten (Funk et al., 2006; Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002) (Abbildungen 1B und Und2), 2), und es wird angenommen, dass diese Dysregulation der CRF-Systeme des Gehirns sowohl dem verstärkten angstähnlichen Verhalten als auch der verstärkten Selbstverabreichung von Ethanol zugrunde liegt, die mit dem Ethanolentzug verbunden sind. Diese Hypothese wird durch systemische CNI gestützt₁ Antagonisten (Overstreet et al., 2004) oder der Subtyp nichtselektiver CRF-Rezeptorantagonisten α-helicales CRF_9-41 und D-Phe CRF_12-41 bei intrazerebroventrikulärer Injektion (Baldwin et al., 1991) oder direkt in den zentralen Kern der Amygdala (Rassnick et al., 1993) reduzierte das durch Alkoholentzug verursachte angstähnliche Verhalten.

Die Exposition gegenüber wiederholten Zyklen von chronischem Ethanoldampf zur Herbeiführung einer Abhängigkeit erhöhte die Ethanolaufnahme bei Ratten erheblich, sowohl während des akuten Entzugs als auch während einer längeren Abstinenz (2 Wochen nach dem akuten Entzug) (O'Dell et al., 2004; Rimondini et al., 2002). Intrazerebroventrikuläre Verabreichung und direkte intrazerebrale Verabreichung in den zentralen Kern der Amygdala eines CNI₁/ CRF₂ Der Peptidantagonist blockierte selektiv den abhängigkeitsbedingten Anstieg der Ethanol-Selbstverabreichung während eines akuten Entzugs (Valdez et al., 2004). Systemische Injektionen von niedermolekularem CRF₁ Antagonisten blockierten auch die erhöhte Ethanolaufnahme, die mit einem akuten Ethanolentzug verbunden ist (Knapp et al., 2004; Funk et al., 2007; Richardson et al., 2008) (Figure 3). Ein CRF₂ Ein in den zentralen Kern der Amygdala injizierter Agonist hatte eine ähnliche Wirkung bei der Reduzierung des mit akutem Entzug einhergehenden Anstiegs der Ethanol-Selbstverabreichung, was auf eine Rolle von CRF schließen lässt₂ Rezeptoren, die denen von CRF entgegengesetzt sind₁ Rezeptoren bei der Modulation der Ethanolaufnahme bei abhängigen Tieren (Funk und Koob, 2007). CRF-Antagonisten, die intrazerebroventrikulär oder systemisch injiziert wurden, blockierten auch die verstärkten angstähnlichen Reaktionen auf Stressfaktoren, die während längerer Abstinenz beobachtet wurden (Breeseet al., 2005; Valdez et al., 2003) und die erhöhte Selbstverabreichung von Ethanol, die mit einer längeren Abstinenz einhergeht (Valdez et al., 2004; Funk et al., 2006). Keiner der CRF-Antagonisten hatte Auswirkungen auf die Selbstverabreichung von Ethanol bei nichtabhängigen Ratten (Valdez et al., 2004). Diese Daten deuten auf eine wichtige Rolle von CRF, vor allem im zentralen Kern der Amygdala, bei der Vermittlung der erhöhten Selbstverwaltung im Zusammenhang mit der Abhängigkeit hin.

 

Figure 3

Wirkung von CRF₁ Rezeptorantagonist bei der Selbstverabreichung von Alkohol und Nikotin bei abhängigen Ratten

Erhöhte Expression von CRF₁ Rezeptoren sind mit der stressinduzierten Ethanolaufnahme bei alkoholbevorzugenden Marchigian Sardinian (msP)-Ratten verbunden (Hansson et al., 2006) sowie bei nicht genetisch selektierten Tieren in einem postabhängigen Zustand (Sommer et al., 2008). In der genetisch ausgewählten msP-Rattenlinie korrelierte eine hohe Ethanolpräferenz mit einem genetischen Polymorphismus der crhr1 Promotor und eine Erhöhung der CRF₁ Dichte in der Amygdala sowie erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Stress und erhöhte Empfindlichkeit gegenüber CNI₁ Gegner (Hansson et al., 2006). Bei nicht genetisch ausgewählten Ratten, die wiederholten Zyklen von Ethanolvergiftung und -abhängigkeit ausgesetzt waren, kam es zu einem CRF₁ Der Antagonist blockierte die mit längerer Abstinenz verbundene erhöhte Ethanolaufnahme, ein Effekt, der mit einer Hochregulierung des CRF einherging₁ Gen und Herunterregulierung des CRF₂ Gen in der Amygdala (Sommer et al., 2008). Jugendliche, die homozygot für das C-Allel von R1876831 sind, das sich auf einem Intron befindet, das möglicherweise die Transkription des CRF beeinflussen könnte₁ Rezeptor-Gen trank pro Gelegenheit mehr Alkohol und hatte eine höhere Lebenszeitrate von starkem Alkoholkonsum im Zusammenhang mit negativen Lebensereignissen als Probanden, die das T-Allel trugen (Blomeyer et al., 2008). Diese Ergebnisse deuten auf die aufregende Möglichkeit hin, dass bestimmte Einzelnukleotid-Polymorphismen in der menschlichen Bevölkerung die Anfälligkeit für bestimmte Subtypen übermäßiger Trinksyndrome vorhersagen und, was vielleicht noch aufregender ist, die Reaktion auf den Einsatz von CRF-Rezeptorantagonisten bei der Behandlung von Alkoholismus vorhersagen können.

Ähnliche Wechselwirkungen mit CRF wurden bei der Abhängigkeit von Kokain, Heroin und Nikotin beobachtet. Die chronische Verabreichung von Kokain führt zu einer angstähnlichen Reaktion, die durch die intrazerebroventrikuläre Verabreichung eines CRF blockiert wird₁/ CRF₂ Gegner (Sarnyai et al., 1995; Basso et al., 1999). Ein CRF₁/ CRF₂ Peptidantagonist, injiziert in den zentralen Kern der Amygdala und systemische Verabreichung von CRF₁ Antagonisten blockierten die konditionierte Ortaversion, die mit einem beschleunigten Opiatentzug verbunden ist (Heinrichs et al., 1995; Stinus et al., 2005). Opioidentzug erhöhte auch die CRF-Freisetzung in der Amygdala, gemessen durch In-vivo-Mikrodialyse (Weiss et al., 2001). CRF₁ Knockout-Mäuse zeigten keine konditionierte Platzaversion gegenüber Opioidentzug und zeigten keinen Opioid-induzierten Anstieg der Dynorphin-mRNA im Nucleus accumbens (Contarino und Papaleo, 2005). Ein intrazerebroventrikulär injizierter CRF-Antagonist blockierte die anxiogenen Wirkungen des Entzugs von Bolusinjektionen von Nikotin (Tucci et al., 2003). Die anxiogenen Wirkungen eines beschleunigten Entzugs von chronischem Nikotin wurden ebenfalls durch eine CRF blockiert₁ Rezeptorantagonist (George et al., 2007) (Figure 2). Ein CRF₁/ CRF₂ Der Peptidantagonist blockierte auch den durch den Nikotinentzug verursachten Anstieg der Belohnungsschwellen im Gehirn (Bruijnzeel et al., 2007). Kontinuierlicher Zugang zur intravenösen Selbstverabreichung von Kokain über 12 Stunden, beschleunigter Opioidentzug und beschleunigter Nikotinentzug führten zu einer erhöhten CRF-Freisetzung in der Amygdala während des Entzugs, gemessen durch In-vivo-Mikrodialyse (Richter und Weiss, 1999; Weiss et al., 2001; George et al., 2007) (Figure 2). Systemische Verabreichung von CRF₁ Antagonisten kehrten die mit dem erweiterten Zugang verbundene erhöhte Selbstverabreichung von Kokain, Heroin und Nikotin um (Specio et al., 2008; George et al., 2007; TN Greenwell, CK Funk, P. Cottone, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla und GFK, unveröffentlichte Daten).

Die Rolle von CRF bei der stressbedingten Wiederaufnahme des Drogenkonsums folgt einem ähnlichen Ergebnismuster wie seine Rolle bei den angstähnlichen Auswirkungen von akutem Entzug und abhängigkeitsbedingtem Anstieg des Drogenkonsums (Übersichten finden Sie unter Shahamet al., 2003; Lu et al., 2003) (Abbildung 1B). Gemischte CRF₁/ CRF₂ intrazerebroventrikulär injizierte Antagonisten und/oder CRF₁ niedermolekulare Antagonisten blockierten die stressbedingte Wiederaufnahme der Kokain-, Opiat-, Alkohol- und Nikotinaufnahme (Erb et al., 1998; Lu et al., 2001; Shahamet al., 1997, 1998; Shalev et al., 2006; Le et al., 2000; Liu und Weiss, 2002; Gehlert et al., 2007; Hansson et al., 2006; Zislis et al., 2007). Diese Effekte wurden mit intrazerebralen Injektionen eines gemischten CRF wiederholt₁/ CRF₂ Antagonist oder niedermolekularer CRF₁ Antagonist in den Bettkern der Stria terminalis, der medianen Raphe und des ventralen Tegmentalbereichs, jedoch nicht in die Amygdala oder den Nucleus accumbens (Le et al., 2002; Erb et al., 2001; Erb und Stewart, 1999; Wang et al., 2006, 2007), was darauf hindeutet, dass verschiedene Stellen, wie der Bettkern der Stria terminalis, die mittlere Raphe und der ventrale tegmentale Bereich, für stressbedingte Rückfälle wichtig sein könnten, im Gegensatz zur Rolle von CRF bei der abhängigkeitsbedingten Selbstverabreichung von Medikamenten wurde im zentralen Kern der Amygdala lokalisiert (Funk et al., 2006).

Zusammenfassend spielen die extrahypothalamischen CRF-Systeme eine Rolle bei der Vermittlung der angstähnlichen Auswirkungen eines akuten Entzugs, der mit der Abhängigkeit einhergehenden Zunahme des Drogenkonsums und der stressbedingten Wiederaufnahme aller wichtigen Drogen, einschließlich Psychostimulanzien, Opioide, Ethanol, Nikotin und (mit begrenzten Studien) Cannabinoide. Viele dieser Effekte waren auf die erweiterte Amygdala beschränkt, und ein akuter Entzug aller wichtigen Drogen erhöhte die CRF-Freisetzung im zentralen Kern der Amygdala, gemessen durch In-vivo-Mikrodialyse (Abbildungen 1B und Und2) .2). Dieses Ergebnismuster lässt darauf schließen, dass CRF eine wichtige Rolle bei der Vermittlung negativer emotionaler Zustände spielt, die für die Aufrechterhaltung des abhängigen Zustands eine motivierende Bedeutung haben (Koob und Le Moal, 2005; Bruijnzeel und Gold, 2005).

2.2. Noradrenalin

Noradrenalin ist ein gut etablierter Neurotransmitter im Zentralnervensystem mit weitverbreiteter Verteilung im gesamten Gehirn (Figure 4) und hat hypothetische Funktionen bei Erregung, Aufmerksamkeit, Stress, Angst und affektiven Störungen (siehe ergänzende Daten). Zellkörper für das Noradrenalinsystem des Gehirns stammen aus der dorsalen Brücke und dem Hirnstamm. Der Locus coeruleus im dorsalen Pons ist die Quelle der dorsalen noradrenergen Bahn zu den Kortizes und dem Hippocampus, und die Hirnstammvorsprünge laufen im ventralen noradrenergen Bündel zusammen, um das basale Vorderhirn und den Hypothalamus zu innervieren.

 

Figure 4

Lokalisierungen und Projektionen von Gehirnstresssystemen – Noradrenalin

Noradrenalin bindet an drei verschiedene Rezeptorfamilien – α₁, ein₂und β-adrenerg – jeweils mit drei Rezeptorsubtypen (Rohrer und Kobilka, 1998). Das α₁ Die Rezeptorfamilie umfasst α_1a, ein_1bund α_1d. Jeder Subtyp aktiviert Phospholipase C und α₂ und sind über das G-Protein G an das Inositolphosphat-Second-Messenger-System gekoppelt_q. Ein zentral aktives α₁ Ein in der Drogenabhängigkeitsforschung eingesetzter Rezeptorantagonist ist Prazosin. Das α₂ Familie umfasst α_2a, ein_2bund α_2c. Jeder Subtyp hemmt die Adenylatcyclase durch Kopplung an das inhibitorische G-Protein G_i. Zwei α₂ Medikamente, die üblicherweise in der Drogenabhängigkeitsforschung verwendet werden, sind die α₂ Agonist Clonidin und das α₂ Antagonist Yohimbin. Weil das α₂ Es wird angenommen, dass der Rezeptor präsynaptisch ist. Diese Medikamente hemmen bzw. erleichtern die noradrenerge Funktion. Die Familie der β-adrenergen Rezeptoren umfasst β₁, β₂und β₃. Jeder Subtyp aktiviert die Adenylatcyclase durch Kopplung an das G-Protein G_s. Mit Ausnahme des β-adrenergen Antagonisten Propranolol wurden in der Drogenabhängigkeitsforschung nur wenige β-adrenerge Medikamente untersucht, vermutlich aufgrund der schlechten Bioverfügbarkeit im Gehirn.

Ausgelöster Morphinentzug erhöht die Noradrenalinfreisetzung im zentralen Kern der Amygdala und im Bettkern der Stria terminalis (Watanabe et al., 2003; Fuentealba et al., 2000). Das noradrenerge α₂ Der Agonist Clonidin, ein funktioneller Noradrenalin-Antagonist mit präsynaptischer Wirkung, blockierte die Unterdrückung der Reaktion auf Nahrung während des Opioid-Entzugs, ein Maß für die Motivationskomponente des Opioid-Entzugs (Sparber und Meyer, 1978) und die aversiven Reizwirkungen (konditionierte Ortaversionen) des Opioidentzugs (Schulteis et al., 1998). Bei Ratten wurde während des Kokain- und Morphinentzugs ein verstärktes angstähnliches Verhalten beobachtet, das durch die β-adrenergen Antagonisten Propranolol und Atenolol blockiert wurde (Harris und Aston-Jones, 1993; Gold et al., 1980). Ähnliche Effekte wurden bei direkten Injektionen eines β-adrenergen Antagonisten direkt in den zentralen Kern der Amygdala beobachtet (Rudoy und van Bockstaele, 2007). Funktionelle Noradrenalin-Antagonisten (β₁ Antagonist und α₂ Agonist), der in den lateralen Bettkern der Stria terminalis injiziert wird, blockiert ausgefällte, durch Opiatentzug induzierte Ortaversionen (Delfs et al., 2000) und β-adrenerge Antagonisten erzeugten ähnliche Wirkungen, wenn sie in den zentralen Kern der Amygdala injiziert wurden (Watanabe et al., 2003). Studien, die die Auswirkungen von Noradrenalin auf den Opioidentzug weiter lokalisierten, zeigten, dass ventrale noradrenerge Bündelläsionen den Opioidentzug abschwächten (Delfs et al., 2000), aber praktisch vollständige Läsionen des dorsalen noradrenergen Bündels vom Locus coeruleus mit dem Neurotoxin 6-Hydroxydopamin konnten die durch Opioidentzug verursachte Ortsaversion nicht blockieren (Caille et al., 1999). In Übereinstimmung mit den Studien zu den aversiven Wirkungen des Opioidentzugs ist das α₁ Der Noradrenalin-Antagonist Prazosin reduzierte die Selbstverabreichung von Heroin bei abhängigen Ratten mit erweitertem Zugang (Greenwell et al., 2008). Prazosin blockierte auch selektiv die erhöhte Motivation zur intravenösen Selbstverabreichung von Kokain nach einem progressiven Rattenschema bei Ratten mit erweitertem Zugang zur Droge (ein Verfahren, das vermutlich eine Abhängigkeit hervorruft) (Wee et al., 2008). Die Ratten mit erweitertem Zugang zeigten eine verringerte Anzahl von Neuronen mit α₁ adrenerge ähnliche Immunreaktivität im Bettkern der Stria terminalis, was darauf hindeutet, dass die α₁ Das noradrenerge System im Bettkern der Stria terminalis kann ebenfalls an der Kokainabhängigkeit beteiligt sein (Wee et al., 2008).

Es liegen auch erhebliche Hinweise darauf vor, dass bei Tieren und Menschen zentrale noradrenerge Systeme während des akuten Ethanolentzugs aktiviert werden und möglicherweise eine motivierende Bedeutung haben. Alkoholentzug beim Menschen ist mit der Aktivierung der noradrenergen Funktion verbunden, und die Anzeichen und Symptome des Alkoholentzugs beim Menschen werden durch die postsynaptische β-adrenerge Blockade blockiert (Romach und Sellers, 1991). Auch Alkoholentzugserscheinungen werden bei Tieren durch die Verabreichung von α blockiert₁ Antagonisten und β-adrenergen Antagonisten und selektive Blockade der Noradrenalinsynthese (Trzaskowska und Kostowski, 1983). Bei abhängigen Ratten ist das α₁ Der Antagonist Prazosin blockierte selektiv den mit einem akuten Entzug einhergehenden erhöhten Alkoholkonsum (Walker ua, 2008). Konvergierende Daten deuten daher darauf hin, dass eine Störung der noradrenergen Funktion die Ethanolverstärkung blockiert, dass die noradrenerge Neurotransmission während des Ethanolentzugs verstärkt wird und dass noradrenerge funktionelle Antagonisten Aspekte des Ethanolentzugs blockieren können.

Die chronische Selbstverabreichung von Nikotin (23-Stunden-Zugang) erhöht die Noradrenalinfreisetzung im paraventrikulären Kern des Hypothalamus und der Amygdala, gemessen durch In-vivo-Mikrodialyse (Fu et al., 2001, 2003). Während der späten Erhaltungsphase des 23-stündigen Zugangs zu Nikotin war die Freisetzung von Noradrenalin in der Amygdala jedoch nicht mehr erhöht, was auf eine gewisse Desensibilisierungs-/toleranzähnliche Wirkung schließen lässt (Fu et al., 2003).

Die Rolle von Noradrenalin bei der stressbedingten Wiedereingliederung folgt ebenfalls einem ähnlichen Ergebnismuster wie seine Rolle bei den angstähnlichen Auswirkungen von akutem Entzug und abhängigkeitsbedingtem Anstieg der Drogenaufnahme (Übersichten finden Sie unter Shahamet al., 2003; Lu et al., 2003). Das α₂ Der adrenerge Agonist Clonidin verringerte die stressbedingte Wiederaufnahme des Suchtverhaltens nach Kokain, Opiat, Alkohol und Nikotin (Le et al., 2005; Erb et al., 2000; Shahamet al., 2000; Zislis et al., 2007). Das α₂ Antagonist Yohimbin hat die Drogensuche wieder aufgenommen (Lee et al., 2004). Begrenzte Studien mit intrazerebralen Injektionen haben auch die Auswirkungen einer funktionellen Blockade des Noradrenalinsystems auf die stressinduzierte Wiederherstellung morphinbedingter Ortspräferenzen im Bettkern der Stria terminalis lokalisiert (Wang et al., 2001). Systemisch verabreichte β-adrenerge Antagonisten blockierten auch die stressbedingte Wiederaufnahme des Kokainkonsums (Leri et al., 2002).

2.3. Dynorphin/κ-Opioidsystem

Dynorphine sind Opioidpeptide, die vom Prodynorphin-Vorläufer abstammen und die Leucin (Leu)-Enkephalin-Sequenz am N-terminalen Teil des Moleküls enthalten und die vermutlich endogenen Liganden für den κ-Opioidrezeptor sind (Chavkin et al., 1982). Dynorphine sind im Zentralnervensystem weit verbreitet (Watson et al., 1982) (Figure 5) und spielen eine Rolle in einer Vielzahl physiologischer Systeme, einschließlich neuroendokriner Regulierung, Schmerzregulierung, motorischer Aktivität, Herz-Kreislauf-Funktion, Atmung, Temperaturregulierung, Ernährungsverhalten und Stressreaktivität (Fallon und Leslie, 1986) (siehe Ergänzende Daten). Mögliche Produkte der Prodynorphin-Verarbeitung sind Dynorphin A(1-17), Dynorphin A(1-8) und Dynorphin B(1-29). Die immunzytochemische Verteilung von Dynorphin A und -B zeigt signifikante Zellkörper und Terminals in suchtrelevanten Gehirnbereichen wie dem Nucleus accumbens, dem zentralen Kern der Amygdala, dem Bettkern der Stria terminalis und dem Hypothalamus (Fallon und Leslie, 1986). Dynorphine binden an alle drei Opioidrezeptoren, bevorzugen jedoch κ-Rezeptoren (Chavkin et al., 1982). Die Aktivierung des Dynorphin/κ-Rezeptorsystems führt zu ähnlichen Wirkungen wie andere Opioide, oft jedoch zu entgegengesetzten Wirkungen zu denen von μ-Opioidrezeptoren im Motivationsbereich, in denen Dynorphine bei Tieren und Menschen aversive dysphorische Wirkungen hervorrufen (Shippenberg et al., 2007).

 

Figure 5

Lokalisierungen und Projektionen von Gehirnstresssystemen – Dynorphin

Es wird seit langem angenommen, dass Dynorphin negative emotionale Zustände vermittelt. κ-Rezeptor-Agonisten erzeugen Platzaversionen (Shippenberg et al., 2007) und Depression und Dysphorie beim Menschen (Pfeiffer et al., 1986). Die Aktivierung von Dynorphinsystemen im Nucleus accumbens wird seit langem mit der Aktivierung der Dopaminsysteme durch Kokain und Amphetamin in Verbindung gebracht. Aktivierung von Dopamin D₁ Rezeptoren stimuliert eine Kaskade von Ereignissen, die letztendlich zur Phosphorylierung des cAMP-Response-Element-Bindungsproteins (CREB) und anschließenden Veränderungen der Genexpression führt, insbesondere zur Aktivierung der Expression von Protachykinin- und Prodynorphin-mRNA. Die anschließende Aktivierung von Dynorphinsystemen könnte zum dysphorischen Syndrom beitragen, das mit Kokainabhängigkeit einhergeht, und auch zu einer Rückkopplung, die zu einer Verringerung der Dopaminfreisetzung führt (Nestler, 2005). Die Aktivierung von Dynorphinsystemen kann auch eine dysphorische Komponente von Stress vermitteln (Land et al., 2008; McLaughlin et al., 2003).

Der Beweis für eine Rolle des Dynorphin/κ-Opioidsystems bei den neuroadaptiven Wirkungen anderer Drogen basiert sowohl auf biochemischen als auch auf Antagonistenstudien. Es liegen erhebliche Hinweise darauf vor, dass die Dynorphinpeptid- und Genexpression im Striatum, im ventralen Striatum und in der Amygdala während der akuten und chronischen Verabreichung von Kokain und Alkohol aktiviert wird (Spangler et al., 1993; Daunais et al., 1993; Lindholm et al., 2000). Chronische Binge-Muster der Kokainverabreichung erhöhen die μ- und κ-Opioidrezeptordichte im Nucleus accumbens, im cingulären Cortex und in der basolateralen Amygdala (Unterwald et al., 1994).

Ein hochselektiver κ-Agonist verstärkte bei chronischer Verabreichung über eine Minipumpe den Alkoholentzugseffekt bei Ratten mit langjähriger Erfahrung mit Ethanol, eine akute Injektion eines κ-Antagonisten hatte jedoch keine Wirkung, was die Möglichkeit nahelegt, dass Ethanoltrinken ein Versuch sein könnte, das zu überwinden aversive Wirkung von κ-Agonisten (Holter et al., 2000). Eine direkte Stütze für die Hypothese, dass Dynorphin Teil der negativen emotionalen Systeme ist, die bei Abhängigkeit rekrutiert werden, ist die Beobachtung, dass Nor-Binaltorphimin, wenn es intrazerebroventrikulär oder systemisch injiziert wird, die Selbstverabreichung von Ethanol bei abhängigen, nicht aber bei nichtabhängigen Tieren blockiert (Walker und Koob, 2008; BM Walker und GFK, unveröffentlichte Daten). κ-Knockout-Mäuse tranken auch weniger Ethanol in einem Zwei-Flaschen-Auswahltest mit steigenden Dosen Ethanol (Kovacs et al., 2005).

Es wurde gezeigt, dass Opiatentzug den Dynorphinspiegel in der Amygdala erhöht (Rattan et al., 1992) und Nucleus accumbens (Turchan et al., 1997). Tiere mit einer Vorgeschichte der Selbstverabreichung von Heroin zeigten zu einem Zeitpunkt unmittelbar vor der nächsten geplanten Selbstverabreichungssitzung erhöhte Werte von Dynorphin A und -B im Striatum (Cappendijk et al., 1999). Die Behandlung mit intrazerebroventrikulärem Dynorphin A verringerte die durch Heroin stimulierte Dopaminfreisetzung und erhöhte die Heroin-Selbstverabreichung in täglichen 5-Stunden-Sitzungen signifikant, während ein κ-Antagonist die gegenteilige Wirkung hatte (Xi et al., 1998).

Stress erhöht die Dynorphinaktivität, was auf eine mögliche Interaktion mit CRF-Systemen schließen lässt. Die Blockade der Dynorphin-Aktivität, entweder über κ-Rezeptor-Antagonismus oder Prodynorphin-Genstörung, blockierte die stressinduzierte Wiederherstellung der durch Kokain induzierten Ortspräferenz bei Mäusen (McLaughlin et al., 2003) und blockierte die stressbedingte Wiederaufnahme des kokainsüchtigen Verhaltens (Beardsley et al., 2005). Erzwungener Schwimmstress und unausweichlicher Fußschock führten bei Mäusen zu Platzaversionen, die durch einen κ-Antagonisten und Dynorphin-Knockout blockiert wurden, und hier wurde die Hypothese aufgestellt, dass CRF seine aversive Wirkung über ein CRF hervorruft₂ Rezeptor-Dynorphin-Interaktion (Land et al., 2008). Es gibt auch Hinweise darauf, dass die Wiederherstellung des Drogensuchtverhaltens über die Aktivierung von κ-Opioidrezeptoren durch CRF vermittelt wird und dass die durch κ-Agonisten induzierte Wiederaufnahme des Kokainkonsums durch eine CRF blockiert wird₁ Gegner (Valdez et al., 2007). Somit ahmt das Dynorphin/κ-System die Stressorverabreichung bei Tieren nach, indem es aversive Wirkungen hervorruft und drogensüchtiges Verhalten auslöst, und diese aversive Reaktion kann wechselseitige Wechselwirkungen mit dem Dopamin des Nucleus accumbens und dem extrahypothalamischen CRF-System des Gehirns beinhalten.

2.4. Orexin

Orexin (auch als Hypocretin bekannt) enthaltende Neuronen stammen ausschließlich aus dem lateralen Hypothalamus und erstrecken sich weit durch das Gehirn (Peyronet al., 1998), mit einer dichten Innervation anatomischer Stellen, die an der Regulierung von Erregungs-, Motivations- und Stresszuständen beteiligt sind (Baldo et al., 2003) (Figure 6) (siehe Ergänzende Daten). Orexin A und Orexin B haben Wirkungen, die durch zwei G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, OX, vermittelt werden₁ und OX₂ (auch als Hypocretin 1 bzw. -2 bezeichnet, aber Orexin A, Orexin B, OX₁, und OX₂ sind die anerkannte Nomenklatur der International Union of Pharmacology). OCHSE₁ hat eine höhere Affinität zu Orexin A und OX₂ hat die gleiche Affinität für Orexin A und -B (Sakurai et al., 1998). Die Orexin-Neuropeptide Orexin A und Orexin B interagieren zusätzlich zur HPA-Achse mit noradrenergen, cholinergen, serotonergen, histaminergen und dopaminergen Systemen, um die Schlaf-Wach-Regulierung, die Energiehomöostase sowie motivierende, neuroendokrine und kardiovaskuläre Funktionen zu vermitteln (Sutcliffe und de Lecea, 2002).

 

Figure 6

Lokalisierungen und Projektionen von Gehirnstresssystemen – Orexin (Hypocretin)

Basierend auf einer Erregungs-Stress-Funktion des Gehirns wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Orexin-Systeme eine Rolle bei den mit Abhängigkeit verbundenen neuroadaptiven Prozessen spielen. Orexin-Neuronen sind an der Drogensuche beteiligt. Orexin-Neuronen im lateralen Hypothalamus werden durch Reize aktiviert, die mit Belohnungen wie Nahrung oder Drogen verbunden sind, und die exogene Stimulation der lateralen hypothalamischen Orexin-Neuronen stellt bei Nagetieren ein erloschenes Drogensuchverhalten wieder her (Harris et al., 2005). Injektion eines OX₁ Antagonist verringerte die durch Morphin hervorgerufene Ortspräferenz (Naritaet al., 2006).

Unter Verwendung eines intravenösen Kokain-Selbstverabreichungsmodells führte die Verabreichung von Orexin A zu einem zuvor erloschenen Verhalten bei der Kokainsuche, aber anstatt die Belohnung zu verstärken, löste Orexin A ein lang anhaltendes Belohnungsdefizit im Gehirn aus (Boutrel et al., 2005). Die Wiederherstellung des Kokainsuchverhaltens durch Orexin wurde auch durch noradrenerge oder CRF-Rezeptorantagonisten blockiert. Antagonismus von OX₁ Rezeptoren verhinderten bei Ratten die durch Fußschocks verursachte Wiederaufnahme des Kokainsuchverhaltens (Boutrel et al., 2005). Darüber hinaus löste Fußschockstress eine selektive Wirkung auf die Aktivierung von Orexin-Neuronen im perifornisch-dorsomedialen Hypothalamus aus, was zu der Hypothese führte, dass Orexin-Neuronen im lateralen Hypothalamus die Belohnungsaktivierung/-erregung vermitteln, während Orexin-Neuronen im perifornisch-dorsomedialen Hypothalamus die Stressaktivierung/-aktivierung vermitteln. Erregung/Erinnerung (Harris und Aston-Jones, 2006). Orexin A, möglicherweise aus dem perifornisch-dorsomedialen Hypothalamus, aktiviert CRF-exprimierende Neuronen im paraventrikulären Kern des Hypothalamus und im zentralen Kern der Amygdala (Sakamoto et al., 2004). CRF-Neuronen innervieren Orexin-Neuronen, möglicherweise aus der erweiterten Amygdala (Winsky-Sommerer et al., 2004), was auf ein neuartiges reziprokes Stressaktivierungssystem hindeutet. Insgesamt deuten diese Ergebnisse auf eine dynamische Beziehung zwischen Orexin und Belohnungs-/Stresspfaden bei der Regulierung der Wiederherstellung zuvor unterdrückter Drogensuchtverhaltensweisen hin. Studien über die Rolle spezifischer Orexin-Peptidrezeptoren und spezifischer Gehirnstellen für die Motivationsaspekte der Drogenabhängigkeit müssen noch untersucht werden.

2.5. Vasopressin

Das neurohypophysale Peptid Vasopressin hat zusätzlich zu seiner klassischen Rolle als antidiuretisches Hormon, das aus der hinteren Hypophyse stammt, Wirkungen im Zentralnervensystem (siehe ergänzende Daten). Vasopressin ist im Gehirn außerhalb des Hypothalamus weit verbreitet, und die höchsten Vasopressinkonzentrationen finden sich in den suprachiasmatischen und supraoptischen Kernen, es wurden jedoch auch erhebliche Konzentrationen im Septum und im Locus coeruleus beobachtet (Figure 7). Es wird angenommen, dass Vasopressin-Neuronen, die die erweiterte Amygdala innervieren, aus Zellkörpern im medialen Bettkern der Stria terminalis stammen (de Vries und Miller, 1998). Vasopressin bindet an drei verschiedene G-Protein-gekoppelte Rezeptor-Subtypen: V_1a, V_1bund V₂. Das V₂ Der Rezeptor wird fast ausschließlich in der Niere exprimiert und vermittelt dort die antidiuretische Wirkung von Vasopressin. Das V_1a und V_1b Rezeptoren sind im Gehirn lokalisiert, und die Verteilung der Vasopressinrezeptorbindung ist in der erweiterten Amygdala der Ratte ausgeprägt, mit hohen Konzentrationen im lateralen und suprakapsulären Bettkern der Stria terminalis, im zentralen Kern der Amygdala und in der Hülle des Kerns accumbens (Veinante und Freund-Mercier, 1997).

 

Figure 7

Lokalisierungen und Projektionen von Gehirnstresssystemen – Vasopressin

Die Vasopressin-mRNA-Spiegel wurden in der Amygdala während des frühen spontanen Heroinentzugs selektiv erhöht, und ein selektiver V_1b Der Rezeptorantagonist SSR149415 blockierte die durch Fußschock induzierte Wiederherstellung des Heroinsuchverhaltens, was darauf hindeutet, dass Vasopressinsysteme in der Amygdala eine Schlüsselkomponente der aversiven emotionalen Folgen des Opioidentzugs sein könnten (Zhou et al., 2008). Eine längere oder chronische Ethanolexposition verringerte die Vasopressin-ähnliche Immunreaktivität im Hypothalamus und im Bettkern der Stria terminalis-Projektion zum lateralen Septum (Gulya et al., 1991). Ein selektives V_1b Der Rezeptorantagonist blockierte dosisabhängig den Anstieg der Ethanol-Selbstverabreichung während des Entzugs bei abhängigen Ratten, hatte jedoch keine Wirkung bei nichtabhängigen Tieren (S. Edwards et al., 2008, Soc. Neurosci., Zusammenfassung). Bisher haben nur wenige Studien die motivierenden Wirkungen von Vasopressin-Antagonisten in Tiermodellen der Abhängigkeit oder der stressbedingten Wiedereingliederung in andere Drogen untersucht. Allerdings deutet die Literatur darauf hin, dass V_1b Antagonisten haben anxiolytische Profile (siehe ergänzende Daten) und die Tatsache, dass Vasopressin und seine Rezeptoren in der erweiterten Amygdala stark exprimiert werden, verleiht der Hypothese Glaubwürdigkeit, dass Vasopressinsysteme in der erweiterten Amygdala eine Rolle bei dem mit Abhängigkeit verbundenen erhöhten Alkoholkonsum spielen könnten.

3.1. Neuropeptid Y

Neuropeptid Y (NPY) ist ein 36-Aminosäuren-Polypeptid mit starken orexigenen und anxiolytischen Wirkungen (siehe ergänzende Daten). NPY ist im gesamten Zentralnervensystem weit verbreitet, weist jedoch hohe Konzentrationen in der erweiterten Amygdala auf (Adrianet al., 1983) (Figure 8). Es wurden mehrere NPY-Rezeptor-Subtypen identifiziert, wobei der Y₁ Andy₂ Subtypen, die am stärksten an Stress und Drogenwirkungen beteiligt sind. Sie₁ Der Rezeptor ist im Rattengehirn weit verbreitet und kommt dort am häufigsten in der Hirnrinde, dem Tuberculum olfactorius, dem Hippocampus, dem Hypothalamus und dem Thalamus vor (Parker und Herzog, 1999). Die Verbreitung von Y₂ Rezeptoren ähnelt dem von Y₁ Rezeptoren, obwohl Y₂ Die Rezeptorexpression ist im Kortex und Thalamus weniger häufig und im Hippocampus häufiger (Parker und Herzog, 1999). Y₁ Es wird angenommen, dass es sich bei den Rezeptoren um postsynaptische und Y₂ präsynaptische Rezeptoren (Heilig und Thorsell, 2002).

 

Figure 8

Lokalisierungen und Projektionen von Antistress-Systemen des Gehirns – Neuropeptid Y

Durch intrazerebroventrikulär verabreichtes NPY wurde der Ethanolentzug blockiert (Woldbye et al., 2002). Nachfolgende Studien unter Verwendung von Tiermodellen für abhängigkeitsinduziertes Trinken bei Nagetieren zeigten, dass intrazerebroventrikulär verabreichtes NPY die Alkoholaufnahme mit eingeschränktem Zugang bei Wistar-Ratten reduzierte, wenn diese in der Vergangenheit eine Alkoholabhängigkeit hatten, die durch chronische intermittierende Exposition gegenüber Alkoholdampf verursacht wurde (Thorsell et al., 2005). Intrazerebroventrikulär verabreichtes NPY unterdrückte auch die Alkoholaufnahme bei Ratten, die selektiv für eine hohe Alkoholpräferenz gezüchtet wurden, veränderte jedoch nicht die Alkoholaufnahme bei ihren Artgenossen mit geringer Alkoholpräferenz (Badia-Elder et al., 2001, 2003). Die unterdrückende Wirkung von intrazerebroventrikulär verabreichtem NPY auf den Ethanolkonsum bei P-Ratten wird nach Perioden aufgezwungener Alkoholabstinenz verstärkt und verlängert (Gilpin et al., 2003). Die intrazerebroventrikuläre Verabreichung von NPY hatte keinen Einfluss auf die nichtabhängige Alkoholaufnahme mit eingeschränktem Zugang bei Wistar-Ratten (Badia-Elder et al., 2001).

Angesichts der Beweise dafür, dass die angstlösenden Wirkungen von NPY durch den zentralen oder basolateralen Amygdalakomplex vermittelt werden (Heilig et al., 1994), ein logischer Ort für die Erforschung des NPY-induzierten Rückgangs der übermäßigen Ethanolaufnahme ist der zentrale Kern der Amygdala. Der Ethanolentzug verringerte das NPY-Protein im zentralen und medialen Kern der Amygdala (Roy und Pandey, 2002). Die Infusion eines viralen Vektors, der für Präpro-NPY kodiert, direkt in den zentralen Kern der Amygdala reduzierte den kontinuierlichen Alkoholkonsum bei Long-Evans-Ratten, die im erhöhten Plus-Labyrinth angstähnliches Verhalten zeigten (Primeaux et al., 2006). Bei Wistar-Ratten mit einer Vorgeschichte von Abhängigkeit und mehreren Abstinenzperioden reduzierte die durch virale Vektoren induzierte Überexpression von Amygdala-NPY das angstähnliche Verhalten und führte zu einer langfristigen Unterdrückung des Alkoholkonsums (Thorsell et al., 2007). Bei P-Ratten mit einer langen Vorgeschichte des Alkoholkonsums unterdrückten Infusionen von NPY direkt in den zentralen Kern der Amygdala den Alkoholkonsum nur bei P-Ratten, die Phasen aufgezwungener Alkoholabstinenz ausgesetzt waren (Gilpin et al., 2008). Es wurde gezeigt, dass P-Ratten im Vergleich zu Ratten, die keinen Alkohol bevorzugen, niedrigere NPY-Grundwerte im zentralen Kern der Amygdala und korrelativ höheres angstähnliches Verhalten aufweisen (Suzuki et al., 2004; Pandey et al., 2005). Anstiege der NPY-Aktivität im zentralen Kern der Amygdala, hervorgerufen durch Veränderungen der CREB-Funktion oder direkte Verabreichung von NPY, verringerte Ethanolaufnahme und angstähnliches Verhalten bei P-Ratten mit einer kurzen Vorgeschichte der Selbstverabreichung (Pandey et al. 2005). Exogenes NPY, das in den zentralen Kern der Amygdala verabreicht wurde, verringerte auch den Alkoholkonsum bei alkoholabhängigen Ratten signifikant, jedoch nicht bei nichtabhängigen Kontrollen (Gilpin et al., 2008), was die Ergebnisse bestätigt, die mit der durch virale Vektoren induzierten Induktion der NPY-Aktivität beobachtet wurden (Thorsell et al., 2007).

Sowohl Y₁ Andy₂ Rezeptorsubtypen sind am übermäßigen Alkoholkonsum beteiligt, der mit Alkoholabhängigkeit einhergeht. Y₁ Rezeptor-Knockout-Mäuse zeigen erhöhten Alkoholkonsum (Thiele et al., 2002). Im Gegensatz dazu Y₂ Rezeptor-Knockout-Mäuse trinken deutlich weniger Alkohol (Thiele et al., 2004). Pharmakologische Studien haben bestätigt, dass eine Blockade von Y₁ Rezeptoren erhöhen die Ethanolaufnahme bei C57BL/6-Mäusen mit hohem Alkoholkonsum (Sparta et al., 2004) und Blockade von Y₂ Rezeptoren verringern die Ethanolaufnahme bei abhängigen Tieren (Rimondini et al., 2005) und bei Tieren, die auf Ethanol in einer süßen Lösung reagierten (Thorsell et al., 2002). Y₁ Knockout-Mäuse und Y₁ Antagonisten zeigen ein anxiogenes Profil und Y₂ Knockout-Mäuse und Y₂ Antagonisten zeigen ein anxiolytisches Profil und stellen somit eine wichtige Verbindung zwischen dem NPY-System, angstähnlichen Reaktionen und dem Alkoholkonsum bei abhängigen Tieren her (Valdez und Koob, 2004). In Kombination mit der umfangreichen Arbeit an abhängigen Tieren deuten diese Studien darauf hin, dass das NPY-System seinen Einfluss auf das Trinken während des Übergangs vom nicht abhängigen zum abhängigen Trinken ändern könnte.

Diese Studien legen nahe, dass sowohl konstitutive als auch alkoholbedingte Veränderungen der NPY-Aktivität in der Amygdala nicht nur an der Vermittlung angstähnlicher Reaktionen, sondern auch an den Motivationseffekten der Ethanolabhängigkeit beteiligt sein könnten. Eine Hypothese ist, dass eine verringerte NPY-Aktivität parallel zu einer erhöhten CRF-Aktivität eine Motivationsgrundlage für eine erhöhte Selbstverabreichung von Alkohol während eines Alkoholentzugs oder einer längeren Abstinenz darstellen kann, die zu übermäßigem Alkoholkonsum führt (Heilig et al., 1994).

NPY wurde mit der Abhängigkeit von anderen Drogen in Verbindung gebracht, die vorhandene Literatur ist jedoch nicht so umfangreich. Eine chronische Heroinbehandlung erhöhte die NPY-Neuronenaktivität, gemessen durch Immunhistochemie im paraventrikulären Thalamuskern und Bettkern der Stria terminalis (D'Este et al., 2006). Intrazerebroventrikulär verabreichtes NPY blockierte die durch den Opioidantagonisten Naloxon ausgelösten somatischen Entzugserscheinungen von Morphin, und diese Verhaltensänderungen gingen mit einer Abnahme der Konzentration einher.fos Expression im Locus coeruleus, im lateralen Septumkern, im periaquäduktalen Graukortex, im cingulären und frontalen Kortex und im Septohippocampuskern (Clausen et al., 2001). NPY und NPY-Peptidanaloga, die intrazerebroventrikulär verabreicht wurden, verringerten den durch Naloxon ausgelösten Entzug bei Ratten (Woldbye et al., 1998).

3.2. Nociceptin (Orphanin FQ)

Nociceptin ist der endogene Ligand für den Nociceptin/Orphanin-FQ-Peptid (NOP)-Rezeptor (die akzeptierte Nomenklatur der International Union on Pharmacology; der Rezeptor wird auch als Orphan-Opioid-Rezeptor oder Opioid-Rezeptor-like-1 oder ORL-1-Rezeptor bezeichnet). ) (Mollereau et al., 1994). Nociceptin ist ein 17 Aminosäuren langes Polypeptid, das strukturell mit dem Opioidpeptid Dynorphin A verwandt ist (Reinscheid et al., 1995; Meunier et al., 1995). Nociceptin bindet nicht an μ-, δ- oder κ-Rezeptoren und keine bekannten Opioide binden an den NOP-Rezeptor. Hirnkartierungsstudien haben gezeigt, dass sich die neuroanatomische Verteilung von Nociceptin und seinem Rezeptor von der anderer Opioidpeptide unterscheidet und wahrscheinlich lokale kurze Projektionskreise darstellt (Neal et al., 1999) (Figure 9). Die höchste Dichte an Nociceptin und seinem Rezeptor findet sich im Kortex, in der Amygdala, im Bettkern der Stria terminalis, im medialen präfrontalen Kortex, im ventralen Tegmentalbereich, im lateralen Hypothalamus, im Nucleus accumbens und in vielen Hirnstammbereichen, einschließlich des Locus coeruleus und des Raphe (Darland et al., 1998; Neal et al., 1999).

 

Figure 9

Lokalisierungen und Projektionen von Antistress-Systemen des Gehirns – Nociceptin/Orphanin FQ

NOP-Rezeptoragonisten, -antagonisten und -knockouts haben zahlreiche funktionelle Wirkungen, einschließlich der Blockierung stressinduzierter Analgesie, anxiolytischer Wirkungen und der Arzneimittelbelohnung (siehe ergänzende Daten). In Übereinstimmung mit der Rolle von Nociceptin bei stressbedingten Reaktionen kann das Nociceptin-System auch die Abhängigkeit modulieren, indem es auf die emotionalen Systeme des Gehirns einwirkt, die an den Stressreaktionen des Gehirns beteiligt sind. Intracerebroventrikuläre Behandlung mit Nociceptin (Ciccocioppo et al., 1999, 2004) oder peptidische NOP-Rezeptoragonisten (Economidou et al., 2006) verringerte den Ethanolverbrauch bei msP-Ratten signifikant. Diese Effekte wurden durch einen Nociceptin-Antagonisten blockiert (Ciccocioppo et al., 2003). Allerdings zeigten NOP-Knockout-Mäuse, die auf einen C57BL/6-Hintergrund rückgekreuzt wurden, in einem Zwei-Flaschen-Auswahltest auch einen Rückgang des Ethanolverbrauchs (Sakoori und Murphy, 2008) und bestimmte Verabreichungsschemata von NOP-Rezeptor-Agonisten erhöhten die Ethanolaufnahme (Economidou et al., 2006).

Nociceptin reduzierte die stressbedingte Wiederaufnahme des Suchverhaltens nach Ethanol (jedoch nicht nach Kokain) bei Wistar-Ratten signifikant (Martin-Fardon et al., 2000) und Cue-induzierte Wiederherstellung bei msP-Ratten (Ciccocioppo et al., 2003). Darüber hinaus hemmte die Aktivierung des NOP-Rezeptors die medikamenteninduzierte Wiederherstellung der durch Ethanol und Morphin induzierten konditionierten Ortspräferenz bei Mäusen (Kuzmin et al., 2003; Shoblock et al., 2005) und verhinderte rückfallartiges Verhalten im Alkoholentzugsmodell bei msP-Ratten (Kuzmin et al., 2007).

So verringerte die Aktivierung des Nozizeptinsystems die akuten Belohnungseffekte von Drogen, gemessen an der Ortspräferenz, erzeugte Antistresseffekte, blockierte den Ethanolkonsum in einer genetisch ausgewählten Linie, von der bekannt ist, dass sie überempfindlich auf Stressfaktoren reagiert, und verringerte die Wiederherstellung des Drogensuchverhaltens. Die Untersuchung der Rolle von Nociceptin beim abhängigkeitsbedingten Alkoholkonsum und der Lokalisierung seines Wirkungsortes für seine Auswirkungen auf den Alkoholkonsum bleibt zukünftiger Arbeit.

6.1. Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse als Vermittler

Wie oben erwähnt, aktivieren alle Missbrauchsdrogen die HPA-Achse während des Erwerbs des Drogenkonsums und erneut während des akuten Drogenentzugs, und sowohl CRF als auch Vasopressin im paraventrikulären Kern des Hypothalamus steuern diese Reaktionen. Während der Zyklus von Drogeneinnahme und -entzug jedoch weitergeht, zeigt die Reaktion der HPA-Achse Toleranz, aber die wiederholte Exposition des Gehirns gegenüber hohen Glukortikoidspiegeln kann weiterhin tiefgreifende Auswirkungen auf die extrahypothalamischen Stresssysteme des Gehirns haben. Starke Hinweise deuten darauf hin, dass Glukokortikoide das CRF-System in der Amygdala „sensibilisieren“ (Imaki et al., 1991; Makinoet al., 1994; Swanson und Simmons, 1989). Somit kann die Aktivierung der Stresssysteme des Gehirns zu dem negativen emotionalen Zustand beitragen, der mit der Zeit nach einer einzelnen Injektion eines Arzneimittels verschwindet, bei wiederholter Verabreichung des Arzneimittels jedoch mit der Zeit zunimmt (oder im Gegensatz dazu nicht zur normalen homöostatischen Grundlinie zurückkehrt). zur HPA-Achse, wodurch ein negativer Verstärkungsmechanismus entsteht (siehe auch Abschnitt „Allostase und Sucht“ weiter unten). Somit sind die HPA-Achse und Glukokortikoide mit einer hohen Reaktionsfähigkeit auf Neuheiten und einer Erleichterung der Belohnung beim anfänglichen Drogenkonsum verbunden und können auch an der Potenzierung von Anpassungen in vielen Teilen der Neuraxis beteiligt sein, insbesondere in erweiterten Amygdala-Systemen, wo sie zum Übergang von der Homöostase beitragen zur Pathophysiologie im Zusammenhang mit Drogenmissbrauch. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Aktivierung der HPA-Komponente von Stress eine wichtige Rolle bei der Förderung neurochemischer Belohnungs- und Gehirnstresssysteme spielen kann, die an der Entwicklung von Sucht beteiligt sind.

6.2. Gegnerprozess/Neuroadaptionen zwischen Systemen

Wie oben definiert, Gegnerprozess, Neuroadaptionen zwischen Systemen (Tabelle 1Es wird vermutet, dass sie die Aktivierung der Neurotransmittersysteme beinhalten, die in dieser Übersicht als Erregungs-Stress-Systeme des Gehirns zusammengefasst werden. Somit erfolgt die Rekrutierung des CRF-Systems während der Entwicklung einer Abhängigkeit von allen Missbrauchsdrogen, die eine motivierende Bedeutung haben (Abbildung 1B oben), aber zu den weiteren Neuroadaptionen zwischen den Systemen, die mit dem Motivationsentzug verbunden sind, gehört die Aktivierung des Dynorphin/κ-Opioidsystems, des Noradrenalin-Hirnstresssystems, des extrahypothalamischen Vasopressinsystems und möglicherweise des Orexinsystems. Darüber hinaus kann die Aktivierung der Stresssysteme des Gehirns nicht nur zu dem mit akuter Abstinenz verbundenen negativen Motivationszustand beitragen, sondern auch zu der Anfälligkeit für Stressfaktoren, die bei längerer Abstinenz beim Menschen beobachtet werden. Allerdings können auch Antistress-Systeme des Gehirns wie NPY und Nociceptin während der Entwicklung einer Abhängigkeit beeinträchtigt werden, wodurch ein Mechanismus zur Wiederherstellung der Homöostase verloren geht (Koob und Le Moal, 2008). Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Motivation, den Drogenkonsum während der Abhängigkeit fortzusetzen, nicht nur eine Veränderung der Funktion von Neurotransmittern umfasst, die mit den akuten verstärkenden Wirkungen von Drogen während der Entwicklung der Abhängigkeit verbunden sind, wie etwa Dopamin, Opioidpeptide, Serotonin und GABA. aber auch Rekrutierung der Stresssysteme des Gehirns und/oder Störung der Antistresssysteme des Gehirns (Koob und Le Moal, 2005).

Die neuroanatomische Einheit, die diese Erregungs-Stress- und Antistress-Systeme des Gehirns integriert, könnte die erweiterte Amygdala sein. Somit könnte die erweiterte Amygdala ein neuroanatomisches Substrat für die negativen Auswirkungen von Stress auf die Belohnungsfunktion darstellen, die zur zwanghaften Medikamentenverabreichung beitragen (Koob und Le Moal, 2008) (Figure 10). Die erweiterte Amygdala spielt eine Rolle bei der Integration emotionaler Zustände wie dem Ausdruck der konditionierten Angstreaktion im zentralen Kern der Amygdala (Phelps und Le Doux, 2005) und emotionale Schmerzverarbeitung (Neugebauer et al., 2004) (siehe oben). Die Integration von Daten aus der Suchtneurobiologie und der Verhaltensneurowissenschaft zu Angst und Schmerz weist auf ein reichhaltiges Substrat für die Integration emotionaler Reize im Zusammenhang mit dem Erregungs-Stress-Kontinuum hin (Pfaff, 2006) und bietet Einblicke nicht nur in die Mechanismen emotionaler Dysregulation bei Suchterkrankungen, sondern auch in die Mechanismen von Emotionen selbst.

Es wird angenommen, dass die Entwicklung des aversiven emotionalen Zustands, der die negative Verstärkung der Sucht vorantreibt, eine langfristige, anhaltende Plastizität in der Aktivität neuronaler Schaltkreise beinhaltet, die Motivationssysteme vermitteln, die aus der Rekrutierung von Antibelohnungssystemen resultieren, die aversive Zustände auslösen. Der Rückzug / negativer Affekt Das oben definierte Stadium besteht aus wichtigen Motivationselementen wie chronischer Reizbarkeit, emotionalem Schmerz, Unwohlsein, Dysphorie, Alexithymie und dem Verlust der Motivation für natürliche Belohnungen und ist bei Tieren durch einen Anstieg der Belohnungsschwellen während des Entzugs aller wichtigen Drogen gekennzeichnet. Antireward ist ein Konzept, das auf der Hypothese basiert, dass Gehirnsysteme vorhanden sind, um die Belohnung zu begrenzen (Koob und Le Moal, 1997, 2005, 2008). Wenn sich Abhängigkeit und Entzug entwickeln, werden vermutlich Antibelohnungssysteme des Gehirns wie CRF, Noradrenalin, Dynorphin, Vasopressin und möglicherweise Orexin rekrutiert, um stressähnliche aversive Zustände hervorzurufen (Koob und Le Moal, 2001; Nestler, 2005; Aston-Jones et al., 1999) (Figure 10). Die vorliegende Arbeit argumentiert auch, dass Antistress-Systeme wie NPY und Orexin, die vermutlich die Stressreaktion puffern, ebenfalls beeinträchtigt sein könnten. Gleichzeitig kommt es zu einer Abnahme der Belohnungsfunktion innerhalb der Motivationskreise der ventralen Striatum-erweiterten Amygdala (Figure 10). Die Kombination aus verminderter Belohnungs-Neurotransmitter-Funktion, Rekrutierung von Anti-Belohnungssystemen und beeinträchtigten Antistress-Systemen stellt eine starke Quelle negativer Verstärkung dar, die zu zwanghaftem Drogensuchverhalten und Sucht beiträgt.

6.3. Stresssysteme bei Rückfällen

Obwohl die Stresssysteme des Gehirns mit Ausnahme von Studien zu CRF und Noradrenalin weniger entwickelt sind, können sie auch zum kritischen Problem der Drogenabhängigkeit eines chronischen Rückfalls beitragen, bei dem Süchtige lange nach dem akuten Entzug wieder zum zwanghaften Drogenkonsum zurückkehren. Der Beschäftigung / Vorfreude Das (Verlangens-)Stadium besteht aus zwei Prozessen: längerer Abstinenz und stressbedingtem Rückfall. Bei Tieren kann eine längere Abstinenz eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber einem Stressfaktor oder einen verstärkten Drogenkonsum lange nach dem akuten Entzug einschließen, was beides in Alkoholstudien beobachtet wurde (Valdez und Koob, 2004). Am Beispiel von CNI wird gezeigt, dass CRF zu einem verbleibenden negativen emotionalen Zustand beiträgt, der eine Grundlage für die Suche nach Drogen darstellt (Valdez et al., 2002; Valdez und Koob, 2004).

Die stressinduzierte Wiederherstellung ist robust und wird durch verschiedene Elemente derselben Hirnstresssysteme vermittelt, die an der Drogenabhängigkeit beteiligt sind, wie oben erwähnt (zur Übersicht siehe: Shahamet al., 2000, 2003). Bei der stressinduzierten Wiederherstellung werden CRF-Systeme im Bettkern der Stria terminalis aktiviert, wenn akute Stressfaktoren einen Rückfall auslösen (Shahamet al., 2003). CRF-Antagonisten blockieren die stressbedingte Wiederaufnahme der Selbstverabreichung von Kokain, Alkohol und Opioiden (Erb et al., 1998; Liu und Weiss, 2002; Shahamet al., 1998; Zislis et al., 2007). Die stressbedingte Wiederherstellung erfolgt jedoch unabhängig von der stressbedingten Aktivierung der HPA-Achse (Erb et al., 1998; Le et al., 2000; Shahamet al., 1997). Andere Gehirnstresssysteme, die an der stressinduzierten Wiederherstellung beteiligt sind, umfassen Noradrenalin, Orexin, Vasopressin und Nociceptin (siehe oben). Daher können die Stresssysteme des Gehirns beide beeinflussen Rückzug / negativer Affekt Bühne und Beschäftigung / Vorfreude Dies geschieht in der ersten Phase des Suchtzyklus, wenn auch durch Einbeziehung verschiedener Komponenten des erweiterten Amygdala-Emotionssystems (zentraler Kern der Amygdala gegenüber Bettkern der Stria terminalis; siehe oben), und die Fehlregulationen, die den negativen emotionalen Zustand der Drogenabhängigkeit ausmachen, bleiben über einen längeren Zeitraum bestehen Abstinenz, um den Ton für die Anfälligkeit für „Verlangen“ anzugeben, indem die drogen-, reiz- und stressinduzierten Neuroschaltkreise zur Wiederherstellung aktiviert werden, die jetzt von einem unterfunktionierten und möglicherweise neu organisierten präfrontalen System gesteuert werden (Volkow und Fowler, 2000).

6.4. Allostase und Sucht

Ein allgemeiner konzeptioneller Rahmen dieser Übersicht ist, dass Drogenabhängigkeit einen Bruch mit homöostatischen Gehirnregulationsmechanismen darstellt, die den emotionalen Zustand des Tieres regulieren. Die Art der Aktivierung der Stress- und Antistresssysteme des Gehirns, die durch die wiederholte Selbstverabreichung von Drogen verursacht wird, spricht jedoch dafür, dass die Auffassung, dass Drogenabhängigkeit einen einfachen Bruch mit der Homöostase darstellt, nicht ausreicht, um eine Reihe von Schlüsselelementen der Sucht zu erklären. Ähnlich wie andere chronische physiologische Störungen wie Bluthochdruck verschlimmert sich die Drogenabhängigkeit mit der Zeit, unterliegt erheblichen Umwelteinflüssen (z. B. externen Stressfaktoren) und hinterlässt eine neuronale Restspur, die auch Monate und Jahre später eine schnelle „Wiederholung“ ermöglicht Entgiftung und Abstinenz. Diese Merkmale der Drogenabhängigkeit haben dazu geführt, dass Drogensucht nicht nur als eine bloße homöostatische Dysregulation der emotionalen Funktion, sondern vielmehr als ein dynamischer Bruch mit der Homöostase dieser Systeme betrachtet wird Allostase.

Allostase wird als „Stabilität durch Veränderung“ definiert und unterscheidet sich von der Homöostase, da angenommen wird, dass Feed-Forward-Mechanismen und nicht negative Feedback-Mechanismen wirksam sind (Sterling und Eyer, 1988). Gerade diese Fähigkeit, Ressourcen schnell zu mobilisieren und Feed-Forward-Mechanismen zu nutzen, führt jedoch zu einem allostatischen Zustand, wenn den Systemen nicht genügend Zeit bleibt, die Homöostase wiederherzustellen. Ein allostatischer Zustand kann als ein Zustand chronischer Abweichung des Regulierungssystems von seinem normalen (homöostatischen) Betriebsniveau definiert werden.

Die Stresssysteme des Gehirns reagieren schnell auf erwartete Herausforderungen der Homöostase, gewöhnen sich jedoch nur langsam daran oder schalten sich nicht ohne weiteres ab, sobald sie aktiviert sind (Koob, 1999). Somit wird der eigentliche physiologische Mechanismus, der eine schnelle und nachhaltige Reaktion auf Umwelteinflüsse ermöglicht, zum Motor der Pathologie, wenn nicht genügend Zeit oder Ressourcen zur Verfügung stehen, um die Reaktion abzuschalten. So könnten die Wechselwirkung zwischen CRF und Noradrenalin im Hirnstamm und im basalen Vorderhirn, die Wechselwirkung zwischen Orexin und CRF im Hypothalamus und im basalen Vorderhirn sowie die Wechselwirkung zwischen CRF und Vasopressin und/oder Orexin zu chronisch dysregulierten emotionalen Zuständen führen (Koob, 1999). Es kann angenommen werden, dass ähnliche allostatische Mechanismen an der Pathologie im Zusammenhang mit dem Stress- und Antistress-System des Gehirns bei Suchterkrankungen beteiligt sind (Koob und Le Moal, 2001). Wiederholte Herausforderungen (z. B. mit Drogen) führen dazu, dass das Gehirn über molekulare, zelluläre und neuronale Schaltkreisveränderungen versucht, die Stabilität aufrechtzuerhalten, allerdings mit Kosten. Für den hier ausgearbeiteten Drogenabhängigkeitsrahmen wird die verbleibende Abweichung von der normalen Belohnungsschwellenwertregulierung des Gehirns als an bezeichnet allostatischer Zustand. Dieser Zustand stellt eine Kombination aus chronischer Erhöhung des Belohnungssollwerts dar, die durch zahlreiche neurobiologische Veränderungen hervorgerufen wird, darunter eine verminderte Funktion der Belohnungsschaltkreise, Verlust der exekutiven Kontrolle und Erleichterung von Reiz-Reaktions-Assoziationen, aber auch Rekrutierung der Stresssysteme des Gehirns und Kompromisse bei der Antistress-Systeme des Gehirns. Alle diese Effekte tragen zur Zwanghaftigkeit der Drogensuche und des Drogenkonsums bei, die als Sucht bekannt ist (Koob und Le Moal, 2008).

Diese Arbeit wurde durch Mittel der National Institutes of Health vom National Institute on Drug Abuse, dem National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism und dem National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases sowie durch private Mittel des Pearson Center for Alcoholism and Addiction unterstützt Forschung. Der Autor möchte Michael Arends und Mellany Santos für ihre Hilfe bei der Manuskripterstellung danken, Janet Hightower für ihre unschätzbare Hilfe bei den Abbildungen, Dr. Charles Neal für seine Arbeit über die neuroanatomische Verteilung von Nociceptin (Neal et al., 1999) und für seine Hilfe bei Figure 9und Dr. Michel Le Moal für Diskussionen und den konzeptionellen Rahmen. Der Autor möchte außerdem den folgenden Personen für kritische Kommentare und Diskussionen zum Manuskript danken: Dr. Heather Richardson, Dr. Scott Edwards, Dr. Dong Ji, Dr. Kaushik Misra, Dr. Laura Orio, Dr. Nick Gilpin, Dr . Olivier George, Dr. Marisa Roberto, Dr. Sunmee Wee und Dr. Benjamin Boutrel. Dies ist die Veröffentlichungsnummer 19397 des Scripps Research Institute.

ZUSATZANGABEN

Die ergänzenden Daten finden Sie zusammen mit diesem Artikel online unter http://www.neuron.org/cgi/content/full/59/1/11/DC1/.

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