Sucht und der Nebennierenrinde (2013)

Online veröffentlicht vor dem Drucken von 2013, doi: 10.1530 / EC-13-0028 Endocr verbinden vol. 2-Nr. 3 R1-R14 

  1. Caroline H Brennan

+ Autorenverbindungen

  1. Schule für biologische und chemische Wissenschaften, Queen Mary Universität von London, London E1 4NS, UK
  2. Die Korrespondenz sollte an GP Vinson Email adressiert werden: [E-Mail geschützt]

Abstrakt

Wesentliche Beweise zeigen, dass die Hypophysen-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) und Corticosteroide in den Prozess der Abhängigkeit von einer Vielzahl von Agenten beteiligt sind, und die Nebennierenrinde spielt eine Schlüsselrolle. Im Allgemeinen nehmen die Plasmakonzentrationen von Cortisol (oder Corticosteron bei Ratten oder Mäusen) bei Drogenentzug in einer Weise zu, die eine Korrelation mit den Verhaltens- und Symptomfolgen sowohl bei Menschen als auch bei Versuchstieren nahelegt. Die Corticosteroidspiegel fallen bei Wiederaufnahme der Arzneimittelaufnahme wieder auf normale Werte zurück. Die möglichen Wechselwirkungen zwischen Corticotropin-Releasing-Hormon- (CRH) und Proopiomelanocortin (POMC) -Produkten und der systemischen HPA und zusätzlich mit dem lokalen CRH-POMC-System in der Nebenniere selbst sind komplex. Nichtsdestoweniger deuten die Beweise zunehmend darauf hin, dass alle miteinander verknüpft sein können und dass CRH in den POMC-Produkten von Gehirn und Gehirn direkt oder indirekt mit der durch Blut übertragenen HPA interagieren. Es ist bekannt, dass Corticosteroide selbst die Stimmung tief beeinflussen und selbst süchtig machen können. Darüber hinaus besteht eine erhöhte Anfälligkeit für süchtige Subjekte unter Bedingungen, die mit einer Änderung der HPA-Aktivität assoziiert sind, wie Stress oder zu verschiedenen Tageszeiten. Jüngste Studien liefern überzeugende Beweise dafür, dass ein bedeutender Teil der suchterzeugenden Symptome direkt der sekretorischen Aktivität der Nebennierenrinde und den Wirkungen von Kortikosteroiden zugeschrieben werden kann. Zusätzlich können geschlechtsspezifische Unterschiede in der Abhängigkeit auch auf die adrenokortikale Funktion zurückzuführen sein: Beim Menschen können Männer durch eine höhere Sekretion von DHEA (und DHEAS) geschützt sein, und bei Ratten können Frauen aufgrund einer höheren Corticosteron-Sekretion anfälliger sein.

Stichwörter

Einleitung

Der Zweck dieser Überprüfung ist es, die kritische Rolle der Nebennierenrinde in der Sucht zu demonstrieren und zusätzlich vorzuschlagen, dass Geschlechtsunterschiede in der Nebennierenrindenfunktion zu den Geschlechtsunterschieden bei der Sucht beitragen können. Wo es klar ist, wird das Geschlecht von Versuchstieren oder von Menschen in den zitierten Studien angegeben, obwohl in den meisten Fällen die Geschlechtsunterschiede nicht betont wurden.

Es gibt eine lange Geschichte der Assoziation von Sucht mit der Nebenniere. In der Tat war es lange bevor die Nebennierenrindenhormone sogar charakterisiert waren, dass die Morphintoxizität mit der Nebenniere verbunden war. Also, Lewis (1) und Mackay & Mackay (2) zeigten, dass Adrenalektomie die Morphinsensitivität bei weiblichen Ratten erhöhte, und chronische Behandlung mit Morphin bei Männern oder Methadon bei beiden Geschlechtern produziert eine Nebennierenrindenhypertrophie (3, 4). Folglich bestand seit ihrer Entdeckung Interesse an den Wirkungen der Hormone der Nebennieren als mögliche Suchtmittel. Die Behandlung mit Kortison (das therapeutische Kortikosteroid der Wahl zu der Zeit) wurde bald bei der Behandlung von Meperidin und Morphin Entzugserscheinungen bei Männern angewendet (5), offenbar mit nützlichen Effekten, während Lovell Alkoholismus und Drogenabhängigkeit mit Hypoadrenokortizismus in Verbindung brachte (6).

Eine systematischere Studie reduzierte dann Kortikosteroide zusammen mit anderen neuartigen "Heilmitteln" für Entzugssymptome und Fraser & Isbell (7) waren die ersten, die nahelegten, dass Entzugssymptome (von Morphin) bei Männern tatsächlich mit Eosinopenie in Verbindung gebracht wurden, einer Maßnahme, die zu diesem Zeitpunkt verwendet wurde, um hohe Spiegel von zirkulierenden Kortikosteroiden zu reflektieren (8). Die Eosinophilenzahlen normalisierten sich schnell, wenn Morphin wiederhergestellt wurde. Diese Autoren fanden auch, dass die Behandlung mit entweder Cortison oder ACTH die Periode für die Entwicklung von Entzugssymptomen bei Männern verkürzte, und daher könnten sie selbst als Ursache angesehen werden (7, 9, 10, 11). Tatsächlich kann eine chronische Behandlung mit Kortikosteroiden selbst zu späteren Entzugserscheinungen führen (12).

Es gibt also grundsätzliche Fragen zur Rolle von Kortikosteroiden in der Abhängigkeit. Ist die niedrigere adrenocorticale Aktivität in der anhaltenden Morphin-Verabreichung und ihre Erhöhung, wenn die Verabreichung aufhört, eine Ursache oder eine Wirkung von suchterzeugenden Reaktionen? Könnte der Drang zu süchtig machenden Drogen tatsächlich einen Drang zur Senkung des Cortisols mit seinen Folgeerscheinungen darstellen? Oder ist die erhöhte Sekretion von Kortikosteroiden beim Drogenentzug einfach eine Reaktion auf Stress? Wir argumentieren hier, dass die Nebennierenrinde eine entscheidende Rolle beim Erwerb von Sucht und auch beim Schutz dagegen spielt.

Hypophysen-Hypophysen-Nebennieren-Achse im Gehirn und Sucht

In Bezug auf die Abhängigkeit wurde den Hypophysen-Hypophysen-Nebennieren-Komponenten (HPA) im Gehirn viel mehr Aufmerksamkeit geschenkt als der systemischen (dh durch Blut übertragenen) HPA-Achse. Alle Komponenten sind im Gehirn vorhanden, und in Bezug auf die Hypothese, dass die Nebenniere selbst für die Abhängigkeit entscheidend ist, ist es wichtig, die Beziehung zwischen Gehirn und systemischer HPA-Funktion zu entschlüsseln. Dieser Abschnitt untersucht die Beweise für die HPA-Funktion des Gehirns in Abhängigkeit und zeigt, dass es nicht autonom ist, und seine Funktion wird eng von der systemischen HPA reguliert und damit verbunden.

Corticotropin-Releasing-Hormon

Corticotrophin-Releasing-Hormon (CRH) wird in verschiedenen Teilen des Gehirns produziert (13). Erstens übt CRH seine systemischen Wirkungen nach seiner Freisetzung an der medianen Eminenz durch neuronale Bahnen aus, die ihren Ursprung im paraventrikulären Nucleus (PVN) des Hypothalamus haben. CRH wird über das Hypophysen-Portal-System zu den Corticotropen des Hypophysenvorderlappens transportiert und stimuliert dann die Sekretion von ACTH. ACTH wird wiederum im allgemeinen Kreislauf transportiert und stimuliert die Sekretion von Corticosteroiden in der Nebennierenrinde.

Darüber hinaus finden sich CRH, seine Rezeptoren CRHR1 und CRHR2 sowie CRH-bindendes Protein (CRH-BP), das CRH-Wirkungen moduliert, in anderen Gehirnregionen, wo CRH vermutlich primär als Neurotransmitter wirkt. Diese Stellen umfassen den Cerebrocortex, das limbische System, Hippocampus, Amygdala, Locus Coeruleus, Riechkolben und Kleinhirn (14, 15, 16, 17, 18, 19, 20). Während die Beteiligung solcher extra hypophysären CRH mit Abhängigkeit kann unabhängig von der HPA sein (18, 20), es gibt sicherlich Wege, durch die es zur multifaktoriellen Regulation des hypothalamischen CRH beiträgt (Abb.. 1).

Figure 1 

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Figure 1 

Die erweiterte HPA-Achse. Von (20, 49, 80, 82, 192, 193) und siehe Text. BNST, Bettkern von Stria terminalis; PFC, präfrontaler Kortex; PVN, paraventrikulärer Kern; VTA, ventraler Tegumentalbereich (verbunden mit Belohnungsantworten); CRH, Corticotrophin-Releasing-Hormon; POMC, Proopiomelanocortin; +, stimulierend; -, hemmend. Die durchgezogenen Pfeile zeigen die nachgewiesene Regulierung und die gestrichelten Pfeile zeigen die postulierten Aktionen. Sekretiertes CRH ist in blauer Schrift angezeigt, und Stellen der CRH- und POMC-Signalisierung sind jeweils in rot und grün angegeben: Hier zeigen Pfeile regulatorische Wege an, die zweifelsfrei multifaktoriell sind, aber auch Wirkungen von CRH- und POMC-Peptiden umfassen können. Die inhibitorische Wirkung von neuralen POMC-Peptiden auf PVN-CRH ist besonders interessant und könnte im Vergleich zu anderen Systemen einen negativen Rückkopplungsmechanismus nahelegen; Es gibt jedoch wenig Hinweise auf eine gegenseitige Rückkopplung von CRH auf POMC im Gehirn. Stattdessen ist die Regulation von neuralem POMC multifaktoriell (z. B. (65, 67), und dies ist in erster Linie mit seiner Rolle in Energiebilanz und Ernährung verbunden, siehe Text. Es gibt jedoch viele Beweise, die die Rückkopplung von Glucocorticoiden auf die CRH-Expression in verschiedenen Hirnregionen zeigen. Meistens ist dies negativ, außer in der Amygdala, einer Schlüsselregion der Sucht (19), wo es positiv ist.

 

Im Gehirn bindet CRH an beide Rezeptortypen, CRHR1 und CRHR2. Diese beiden Rezeptoren binden neben CRH selbst Liganden der Urotensin-Familie. Die zwei Rezeptoren vermitteln unterschiedliche Antworten; CRHR1-Agonisten erzeugen stressbedingte Reaktionen, bei denen CRHR2 weniger Wirkung zeigen kann, während die Nahrungsaufnahme stärker unterdrückt wird (21, 22, 23, 24).

Für die Rolle von CRH in der Sucht gibt es sicherlich erhebliche Belege (18, 25)und insbesondere bei der Wiederherstellung, aber die Daten sind nicht immer konsistent. Zum Beispiel stimuliert Kokain die HPA-Achse durch einen hypothalamischen / CRH-vermittelten Mechanismus bei männlichen Ratten (26, 27)und obwohl dies nicht immer eng mit Corticosteron verbunden ist (28), beide Crh Die mRNA-Transkription und das zirkulierende Corticosteron sind bei Kokain-Entzug weiter erhöht (29). Im Gegensatz dazu hängt die schockinduzierte Wiederaufnahme von Heroin- oder Alkoholsucht eindeutig von CRH ab, nicht jedoch von Corticosteron, meinen einige Autoren (30, 31, 32). Nichtsdestoweniger ist eine Nebennierenfunktion während der Selbstverabreichung von Kokain erforderlich, damit eine anschließende CRH-abhängige Schock-induzierte Wiederherstellung auftreten kann (33). Der Modulator der CRH-Wirkungen, CRH-BP, tritt jetzt als zusätzlicher Faktor auf, obwohl er im Suchtbereich noch nicht so weit erforscht ist (34, 35). Obwohl sowohl die Corticosteron - als auch die ACTH - Sekretion durch akute Alkoholexposition erhöht sind, sind sie bei chronischer Exposition inhibiert (36, 37). Weder CRH noch Cortisol ist an der Wiedereinführung von Kokain bei Totenkopfäffchen beteiligt (38).

In Bezug auf Morphin und die Opioide ist es klar, dass reduzierte zirkulierende Corticosteroidkonzentrationen eine Folge der Opioidhemmung der CRH-Sekretion sein können, die über die Opioidrezeptoren vom μ- und κ-Typ im männlichen Rattenhypothalamus wirkt (39, 40, 41). Beim Menschen hemmen Opioide direkt die CRH-Sekretion und die HPA-Achse, was zu einem verringerten zirkulierenden Cortisol führt. Bei männlichen Ratten ist der Effekt zweiphasig mit einer frühen Verstärkung von CRH (und der HPA), gefolgt von einer Hemmung nach einigen Behandlungstagen (41, 42); Solche Reaktionen werden von Stress bei männlichen Ratten beeinflusst (43). Tatsächlich legen die Beweise nahe, dass opioiderge Mechanismen zumindest teilweise sowohl den Verhaltenseffekten von CRH bei männlichen Ratten zugrunde liegen können (44) und auch die Erhöhung der CRH-Sekretion unter Stressbedingungen. Dies kann in anderen Situationen wie der erhöhten HPA-Aktivität bei adrenalektomierten Tieren nicht der Fall sein (45). Diese Doppelwirkung bei Ratten kann darauf zurückzuführen sein, dass Opioide unterschiedliche Wirkungen auf verschiedene Zelltypen haben: Sie hemmen sicherlich die CRH-Sekretion, die durch Neurotransmitter gefördert wird (46). Die möglicherweise kritische Beteiligung von Opioiden an der Alkoholsucht beim Menschen (47) Es wurde auch gezeigt, dass dies über andere Wege als HPA ausgeübt wird (48).

Es gibt deutliche Unterschiede zwischen den Aktionen verschiedener Suchtmittel auf Crh mRNA-Transkription im Hypothalamus, und obwohl Alkohol direkt auf das PVN wirkt, aktivieren andere Medikamente, einschließlich Kokain, Nikotin und Cannabinoide Crh Transkription in anderen Hirnregionen (49). Die Nebennierenrindenaktivität kann immer noch kritisch sein, beispielsweise bei der Wiedereinführung der Kokainsucht bei männlichen Ratten (33). Der Zeitpunkt der Exposition ist ebenfalls signifikant; Frühzeitige Exposition kann nachfolgende Reaktionen beeinflussen (50)und bei männlichen Ratten stört die Exposition von Jugendlichen gegenüber Alkoholdämpfen den nachfolgenden Erwachsenen Crh Transkriptionsreaktion auf akuten Alkohol (51).

Die Entwicklung spezifischer CRHR1-Antagonisten lieferte weitere Informationen. Die CRHR1-Blockade hemmt weiteres Alkoholtrinken bei männlichen Ratten, die an eine hohe Aufnahme gewöhnt sind (52)und in Verbindung mit zusätzlichen Studien mit Crh1 Knockout-Tieren wurde gezeigt, dass CRHR1-Signalwege essentiell für die Sensibilisierung männlicher Mäuse gegen Alkoholsucht sind (53); Eine häufige Expression von Neuroadaptationen, die durch wiederholte Exposition mit Suchtmitteln induziert wird, ist eine persistierende sensibilisierte Verhaltensreaktion auf ihre stimulierenden Eigenschaften. Diese Autoren zeigen auch, dass Erwerb und Sensibilisierung unterschiedlich reguliert sind. Die Akquisition umfasst die HPA-Achse und wird durch den Glukokortikoid-Blocker Mifepriston sowie durch die CRHR1-Blockade inhibiert, während die Sensibilisierung durch Mifepriston nicht beeinflusst wird. Pastor et al. (53) schlagen vor, dass dies einen nicht-hypothalamischen CRHR1-verknüpften Signalweg bei der Sensibilisierung nahelegt. Verschiedene Wirkungen wurden bei Methamphetamin (MA) -Antworten beobachtet, bei denen eine Verhaltenssensibilisierung, die als erhöhte arzneimittelinduzierte lokomotorische Aktivität gemessen wurde, in Crh1 Knockouts oder durch den Antagonisten CP 154 526 in DBA / 2J Mäusen, während die Deletion von Crh2 abgeschwächte MA-induzierte Verhaltenssensibilisierung. Hier wurde eine Wirkung von endogenen Urocortinen vorgeschlagen, die in den basolateralen und zentralen Kernen der Amygdala konzentriert ist (54).

Proopiomelanocortin

Proopiomelanocortin (POMC) liefert in ACTH und α-Melanozyten-stimulierendem Hormon (α-MSH) die anderen Komponenten der HPA-Achse, und in diesem Zusammenhang ist seine primäre Stelle der Expression und Prozessierung der Hypophysenvorderlappen und (bei Nagetieren) die Pars Intermedia. POMC wird auch in Gehirnregionen exprimiert, hauptsächlich in Projektionen vom Nucleus arcuatus des Hypothalamus und vom Nucleus tractus solitarius des Hirnstamms (55, 56, 57). Seine primäre Rolle im Gehirn ist die Erzeugung von α-MSH, die an der Regulierung der Nahrungsaufnahme und an der Produktion von β-Endorphin beteiligt ist, Schmerzkontrolle. α-MSH wirkt über zwei der Melanocortin-Rezeptor (MCR) -Serien, MC3R und MC4R, und letzteres kann auch Aspekte der Schmerzerkennung regulieren (25, 58).

Die POMC-Expression und -Verarbeitung legt nahe, dass ACTH und andere POMC-Produkte wie β-Endorphin in nicht-hypothalamischen Regionen des Gehirns oder der Cerebrospinalflüssigkeit gefunden werden können (59, 60)Einige können aus dem Blut zum Gehirn transportiert werden (60, 61). Von der frühen Entwicklung an ist das Hauptprodukt der Nebennierenrinden-assoziierten POMC im Gehirn α-MSH (62)vermutlich in Verbindung mit der Verteilung der Prohormon Convertasen PC1 und PC2 (63, 64). Der Schwerpunkt liegt hierbei auf der Rolle von α-MSH mit Leptin, Ghrelin und Agouti-Protein bei der Regulierung der Nahrungsaufnahme und der Energiebilanz (56, 62, 65, 66, 67, 68).

Zusätzlich zu seiner Rolle in der Energiebilanz spielt α-MSH auch eine Rolle in der Abhängigkeitsphysiologie, und MC4R, wie CRH-Rezeptoren, reagieren auf Morphin (69, 70, 71)und die Verhaltenseffekte von Morphin oder Kokain werden durch selektive MC4R-Hemmung moduliert (72, 73). Darüber hinaus reduzierte akute Alkoholbehandlung α-MSH-Expression in hypothalamischen und anderen Gehirnregionen bei Ratten, aber chronische Behandlung verbesserte es (74).

Natürlich kann die POMC-Verarbeitung in Bezug auf die Abhängigkeit nicht nur in Bezug auf ihre HPA-verknüpften Funktionen betrachtet werden. Die Produktion von β-Endorphin führt unweigerlich zu direkten Auswirkungen auf die Suchtwege. Seine Hauptwirkung wird durch μ-Rezeptoren vermittelt, ebenso wie die Opiate Morphin, Heroin und Methadon, und beim Menschen sind die endogenen Opiate ähnlich hemmend auf die HPA-Funktion, obwohl sie bei Ratten sowohl stimulierend als auch hemmend wirken (49, 75).

Was bisher nicht klar war, ist, ob der Begriff "HPA-Achse" in Wirklichkeit auf diese Komponenten im Gehirn übertragen werden kann. Mit anderen Worten, es war unklar, ob beispielsweise nicht-hypothalamisches CRH die Synthese, Prozessierung oder Freisetzung von POMC im Gehirn hervorruft, aber die verschiedenen Orte der Expression dieser Komponenten könnten darauf hindeuten, dass dies nicht der Fall ist (Abb.. 1). In ähnlicher Weise gab es keine Beweise dafür, dass Hirn-CRH- oder POMC-Produkte irgendeine Wechselwirkung mit der Nebennierenrinde und der Sekretion von Glukokortikoiden haben, anders als über den Hypothalamus. Im Gegenteil, es wurde manchmal angenommen, dass sie das nicht tun (z (53)). Die Störung des Nervenglucocorticoidrezeptors (GR), einschließlich des PVN, lindert jedoch die Auswirkungen von Angstzuständen und führt auch zu einer erhöhten HPA-Aktivität bei männlichen Mäusen (76), im Einklang mit dem Verlust der Glukokortikoid-Hemmung von CRH (20, 77). Im Gegensatz dazu erhöhte der Vorderhirn-spezifische GR-Knockout, der das PVN nicht involviert, das Angstverhalten, hat aber den gleichen Effekt der Verringerung der Glucocorticoidhemmung von CRH bei männlichen Mäusen (77). Aus dieser Studie geht hervor, dass die HPA teilweise durch die GR-vermittelte Inhibition des Vorderhirns reguliert wird. Was also aufgeklärt werden muss, ist die Bedeutung der lokalen Hirn-CRH / POMC-Komponenten im Unterschied zu der der systemischen HPA und wie unabhängig diese Systeme wirklich sind.

Wechselwirkung zwischen Gehirn-CRH und α-MSH

Obwohl die hauptsächliche anerkannte Funktion von & agr; -MSH im Gehirn, die Regulierung der Nahrungsaufnahme und -ernährung, scheint nicht eng mit der von CRH verwandt zu sein, tatsächlich gibt es reichlich Beweise für das Übersprechen zwischen ihnen. Sicherlich werden POMC-prozessierende Neuronen, wie die systemische HPA, durch Stress aktiviert und spielen eine Rolle bei der darauffolgenden Verhaltensreaktion bei männlichen Ratten (78, 79). Darüber hinaus regulieren neuronale POMC-abgeleitete Peptide die hypothalamische CRH und damit die ACTH-Sekretion bei männlichen und weiblichen Mäusen (80). Zusätzlich stimuliert α-MSH Crh Transkription in der PVN von männlichen Ratten (81, 82), obwohl es, wie γ-MSH, auch Interleukin-1β-induzierte HPA-Aktivität offensichtlich durch zentrale MCRs inhibiert (83). Die Schlussfolgerung, dass Glucocorticoide die MC4R-Signalübertragung in einer hypothalamischen neuronalen Zelllinie verstärken, legt nahe, dass die Verbindung zwischen Gehirn und systemischer HPA vollständig ist (84). Wir können daher die Existenz einer verlängerten HPA-Achse vorhersagen, in der dieselben Komponenten, CRH, POMC-Produkte und Corticosteroide wie im klassischen System, auch im Gehirn interagieren (Abb.. 1) mit spezifischen Auswirkungen auf Stimmung und Verhalten. Die beiden Systeme, Gehirn und Körper, interagieren in dem Maße, in dem die physiologischen Stimuli, die das systemische System aktivieren, "Stress" und die Uhr, auch Auswirkungen auf die Stimmung und das Verhalten haben.

Steroide im Gehirn

Das Spektrum von Strukturen und Funktionen von Neurosteroiden ist so breit, dass es einen eigenen Zweig der Endokrinologie (oder zumindest der Parakrinologie) bildet. Viele werden lokal synthetisiert, obwohl sie normalerweise Substrate aus nicht-neuralen Quellen benötigen. Von diesen sind Östrogene hervorzuheben, die durch Aromatase-Aktivität im Hippocampus produziert werden, was vermutlich auf lokal produziertes C wirkt19 Steroidsubstrate (85). Sie haben Rollen in der neuralen Plastizität (86) und Neuroprotektion (85, 87, 88) und regulieren die Funktion anderer neural aktiver Mittel einschließlich Neuroprogesteron, das auch lokal synthetisiert wird (89). Es gibt geschlechtsspezifische Unterschiede in der neuralen Reaktion auf Östrogen (90, 91, 92). Die Östrogenwirkung im Gehirn wird durch die klassischen Östrogenrezeptoren α und β und auch durch die metabotropen Glutamat-Rezeptoren der Membran vermittelt (93, 94). Neuroaktive Steroide, die primär wirken N-Methyl-d-Aspartat- oder Gamma-Aminobuttersäure (GABA) -Rezeptoren schließen das adrenale Androgen DHEA ein, das als DHEAS-Konjugat das am häufigsten vorkommende Steroid im menschlichen Plasma ist (95, 96, 97, 98). DHEA wird nicht von der Nebennierenrinde der Ratte ausgeschieden: Seine Anwesenheit und Aktivität im Gehirn spiegeln die lokale Synthese wider (99). DHEA und Pregnenolon, beide Δ53β-Hydrosteroide sind auch Opioidsigma-Rezeptor-Agonisten, wohingegen Progesteron das Δ hat4Die 3-one-Konfiguration ist ein Antagonist (100). Durch ihre Sigma-1-Agonistenaktionen potenziert die Vorbehandlung mit DHEA oder Pregnenolon das Verhalten von Kokain-induzierter konditionierter konditionierter Stelle (CPP) in Mäusen (100) aber mildert Kokain-suchendes Verhalten (101). Bei Patienten sind DHEA und DHEAS mit vorteilhaften Wirkungen beim Entzug von Kokain verbunden (102, 103)und die Verwendung der DHEA-Verabreichung zur Unterstützung des Opioid-Entzugs wurde mit unterschiedlichen Ergebnissen untersucht (104, 105).

Andere bekannte Neurosteroide umfassen 3α-Hydroxy-5α-pregnan-20-one (Tetrahydroprogesteron, Allopregnanolon, THP) und 3α, 21-Dihydroxy-5α-pregnan-20-one (Tetrahydrodeoxycorticosteron) Progesteron und Desoxycorticosteron (106, 107). Sie haben anxiolytische, antikonvulsive und sedative Wirkungen und sind bekanntermaßen sowohl im Plasma als auch im Gehirn in Reaktion auf Ethanol bei Ratten erhöht (106, 108). Zusätzlich befindet sich die HPA-Achse auf hypothalamischer Ebene unter tonischer GABA-Hemmung (75). Wichtig ist, dass die Produktion sowohl von THP als auch von THDOC im Gehirn von Vorläufersteroiden mit Nebennierenursprung abhängig ist (106).

Die Corticosteroide selbst haben neurologische Wirkungen, und die Corticosteron-Konzentrationen im Gehirn haben zweifellos Relevanz für das Suchtverhalten bei männlichen Ratten (109)und siehe unten. Die Relevanz der lokalen Gehirnsynthese von Kortikosteroiden ist jedoch unklar. Sicherlich sind alle erforderlichen Enzyme des Corticosteroid-Biosynthesewegs aus Cholesterin vorhanden, insbesondere im Hippocampus, zusammen mit dem StAR-Protein (110, 111, 112), aber ihr Produktionsniveau ist wahrscheinlich im Vergleich zu Konzentrationen, die die Blut-Hirn-Schranke überschreiten, niedrig, und es wird nicht angenommen, dass sie im Gehirn in einem größeren Ausmaß produziert werden (113, 114). Bemerkenswerterweise können die Corticosteroide unter den bekannten Neurosteroiden in eine eigene Gruppe fallen, die überwiegend von einer extraneuralen Quelle abhängig ist: der Nebennierenrinde.

Die Rolle der Nebennierenrinde

Corticosteroide und Stimmung

Natürlich kann die Rolle von Kortikosteroiden bei der Sucht nicht verstanden werden, ohne auf die Natur der psychologischen und Verhaltensaspekte der Handlungen von Kortikosteroiden selbst einzugehen. Fast als die Kortikosteroide erstmals charakterisiert wurden, ist ihre paradoxe Fähigkeit, sowohl Euphorie als auch Depression beim Menschen zu erzeugen, gut bekannt, obwohl sie kaum verstanden wird (115, 116). Stimmungsänderungen sind ein Merkmal der chronischen Kortikosteroidtherapie, mit kurzfristiger leichter Euphorie und zunehmendem Schweregrad der Symptome, die mit Depression oder sogar langfristig mit Psychosen verbunden sind. Diese treten am häufigsten bei Frauen auf (116, 117, 118, 119, 120)obwohl mit großen Inzidenzschwankungen in verschiedenen Studien. Darüber hinaus sind sowohl die Cortisol-Spiegel als auch die Reaktion auf ACTH bei Depressionen oder depressiven Episoden höher (121)und Tierversuche zeigen, dass beide mit einer hohen CRH-Sekretion verbunden sein können (29). Es wurde vermutet, dass Kortikosteroide bei Dopamin-bedingten psychiatrischen Störungen eine Rolle spielen können (122)Es wurde auch spekuliert, dass einige Verhaltensmerkmale bei Tieren und Menschen aus strukturellen oder anderen Veränderungen im Gehirn resultieren können, die von Corticosteroiden ausgelöst werden können, oder zumindest erleichtern (114, 123, 124). Eine Verringerung der zirkulierenden Kortikosteroidspiegel in Kombination mit anderen Indizes kann auch als Marker für das Ansprechen auf eine anxiolytische Therapie verwendet werden (125, 126). Es wurde postuliert, dass Depression tatsächlich eine GR-Desensibilisierung widerspiegelt, was zu einer Beeinträchtigung der Rückkopplung von Glukokortikoiden im Hypothalamus führt und somit die HPA-Aktivität erhöht. In diesem Modell besteht eine Wirkung von Antidepressiva daher darin, die Transkriptionsaktivität von GR zu sensibilisieren (125)unabhängig von ihrer Wirkung auf die Monoamin-Wiederaufnahme, aber möglicherweise die Regulierung der Steroid-Eliminierung aus der Zelle durch das P-Glycoprotein-Membrantransportersystem mit mehreren Wirkstoffen (127, 128). Zusammengenommen legen diese Studien nahe, dass kortikosteroidbedingte Stimmungsänderungen mit Verhaltensreaktionen auf Sucht zusammenhängen können.

Kortikosteroide und Sucht

Obwohl der frühere Zusammenhang zwischen der Nebennierenrinde und der Sucht größtenteils von Indizien abgeleitet ist, gibt es nun Daten, die einen direkten Kausalzusammenhang zeigen. Aufgrund ihrer Erfahrungen mit Patienten, die eine chronische Steroidbehandlung erhalten haben, waren einige Autoren bereit, die Corticosteroide selbst als Suchtmedikamente zu bezeichnen (129, 130, 131, 132, 133, 134), obwohl viele der früheren Beweise auf Einzelfallberichten beruhen. Diese Ergebnisse deuten auf einen engen Zusammenhang zwischen Kortikosteroiden und Sucht hin, ein Konzept, das in neueren Studien gut belegt ist. Die Verabreichung von Alkohol induziert bei männlichen Ratten die ACTH-Sekretion und damit die adrenokortikale Stimulation (106). Bei gewohnheitsmäßig rauchenden Männern, die Zigaretten mit hohem Nikotingehalt, aber nicht mit niedrigem Nikotingehalt, rauchen, steigt die ACTH im Plasma und Cortisol tritt innerhalb weniger Minuten auf (135). Weitere Beweise für die entscheidenden Wirkungen von erhöhtem Cortisol ergeben sich aus seiner Verbindung mit Lernstörungen und Gedächtnisstörungen bei abstinent kokainabhängigen Männern und Frauen (136), obwohl höhere basale Cortisolspiegel mit einer verbesserten Gedächtnisleistung bei gesunden Kontrollen verbunden sind. Diese Auswirkungen auf das Gedächtnis spiegeln offensichtlich die umgekehrte U-förmige Cortisol-Antwortkurve wider; Bei niedrigen Konzentrationen wirkt sich ein erhöhtes Cortisol positiv auf kognitive Reaktionen des Hippocampus aus, bei höheren Konzentrationen jedoch nicht (137). Der Grad der stressinduzierten Kortisonämie und der Stimmungsschwäche ist mit einer erhöhten Positivität nach Amphetamin bei Männern und Frauen korreliert (138).

Darüber hinaus stützen viele experimentelle Beweise das allgemeine Konzept (vgl Tabelle 1). Männliche Ratten verabreichen Corticosteron auch selbst in einer Weise, die auf eine gewisse Abhängigkeit hindeutet (139, 140). So de Jong et al. (141) fanden heraus, dass die kokaininduzierte lokomotorische Sensibilisierung bei adrenalektomierten männlichen Mäusen durch den Ersatz von Adrenalin und Corticosteron wiederhergestellt wurde und kokain- oder alkoholinduzierte Verhaltensweisen bei weiblichen Mäusen in Gegenwart eines GR-Inhibitors inhibiert werden (142). Wenn die Corticosteroid-Synthese blockiert wird, fällt außerdem die Selbstverabreichung von Kokain nach Ansicht einiger Autoren zurück (143). Andere finden das Umgekehrte, dass Corticosteron den Rückfall erleichtert, obwohl dies bei Dexamethason nicht der Fall war, was auf eine Beteiligung des Mineralocorticoidrezeptors (NR3C2, MR) schließen lässt (144). Solche Wirkungen können, wie die von Antipsychotika, durch das mesolimbische dopaminerge System vermittelt werden (145, 146). Es fällt auf, dass Dopamin-abhängige Reaktionen auf Morphin Glucocorticoidrezeptoren erfordern (147).

Die endgültige Evidenz für die entscheidende Rolle der Kortikosteroide bei der Sucht bei Versuchstieren stammt aus kürzlich durchgeführten Studien zur Wirkung von GR-Über- und Unterdrückung. Der gehirnspezifische GR-Abbau in Mäusen verringerte die Kokain-Selbstverabreichung, während der Ersatz von Corticosteron es wiederherstellte (148). Spezifische GR-Störungen in Dopaminozeptiva, jedoch nicht in Dopamin-Neuronen, verringerten die Selbstverabreichung durch Kokain (149), während die Störung des GR in beiden Arten Kokain-induziertes CPP abschwächt, ohne das Morphin-induzierte Verhalten zu beeinflussen (150). Morphin-induziertes CPP hängt von Hippocampus und Nucleus accumbens GR ab (151). Bei männlichen Mäusen führt die Überexpression von GR des Vorderhirns zu einer erhöhten Sensibilisierung für Kokain sowie zu Angstzuständen (152).

Es gibt auch Hinweise auf die entscheidende Rolle von GR bei Studien zu GR-Polymorphismen beim Menschen, die den Zusammenhang bestimmter Allele mit der Einleitung von Alkoholmissbrauch bei weiblichen Jugendlichen gezeigt haben (153). Diese und weitere experimentelle Daten, die jetzt Suchtverhalten und Symptome mit Kortikosteroiden, insbesondere als Reaktion auf Kokain, verknüpfen, sind in zusammengefasst Tabelle 1.

Schau dir diese Tabelle an: 

Tabelle 1 

Glukokortikoide und Sucht. Alle direkten experimentellen Beweise für die wesentliche Rolle von Glucocorticoiden wurden bei Versuchstieren erhalten, wie hier dargestellt. Die Indizien der menschlichen Spezies sind indirekt und umständlich, scheinen jedoch die allgemeine Schlussfolgerung zu stützen, dass Glucocorticoide, die durch eine erweiterte HPA-Achse reguliert werden, den wichtigen Merkmalen der Abhängigkeit unterliegen.

 

Sexuelle Unterschiede in der Sucht

Die Möglichkeit von geschlechtsspezifischen Unterschieden in der Reaktion auf Drogen auf die Abhängigkeit von Gehirn-CRH, POMC, Neurosteroiden und der HPA-Achse wurde in der hier besprochenen Literatur nirgendwo angesprochen. Manchmal wird das Geschlecht der verwendeten Versuchstiere nicht tatsächlich gegeben, obwohl dies selten ist. Der Eindruck ist, dass Studien oft an Tieren des gleichen Geschlechts durchgeführt werden - männliche Ratten werden häufig verwendet, um die Varianz zu minimieren. Geschlechtsunterschiede in Abhängigkeit sind jedoch klar und die umfangreichen Beweise wurden in menschlichen Versuchspersonen und in Versuchstieren überprüft. So sind Frauen anfälliger für Sucht und haben ein höheres Rückfallrisiko als Männer (154, 155)und weibliche Ratten sind anfälliger als männliche Ratten. Wesentliche Beweise verbinden dies mit Gonadenhormonen (156).

Es gibt jedoch guten Grund zu spekulieren, dass auch adrenokortikale Hormone beteiligt sind. Sowohl Menschen als auch Ratten haben geschlechtsspezifische Unterschiede in der Nebennierenrindenfunktion, und obwohl sie in der Natur unterschiedlich sind, können beide zu Geschlechtsunterschieden bei der Abhängigkeit beitragen.

Beim Menschen sind die Unterschiede im zirkulierenden Cortisol bei Männern und Frauen am geringsten, obwohl es Unterschiede in der Ansprechbarkeit auf ACTH geben kann (96, 157, 158). Das Hauptprodukt der Drüse ist jedoch tatsächlich DHEA, das nicht nur als freies Steroid, sondern vor allem auch als Sulfat DHEAS ausgeschieden wird. Die Plasmakonzentrationen von DHEA und DHEAS bei jungen erwachsenen Männern betragen etwa 12 nM bzw. 10 μM, verglichen mit etwa 8 nM und <7 μM bei Frauen. Die Werte nehmen mit dem Alter ab, aber die Geschlechtsunterschiede bleiben erhalten (96, 159, 160, 161).

Der Punkt ist, dass DHEA gezeigt hat, dass es gegen Drogen von Sucht schützt, wie vorher bemerkt. Hinweise aus Liquor cerebrospinalis legt nahe, dass adrenales DHEA und sogar DHEAS das Gehirn in signifikanten Mengen erreichen können (162), obwohl, wie sich dies auf Mengen bezieht, die innerhalb des Gehirns synthetisiert werden, kann nicht bewertet werden. Obwohl keine geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Rückenmarksflüssigkeit berichtet wurden, bleibt es plausibel, dass Männer einen höheren DHEA-Schutz für Suchtmittel erhalten als Frauen (154, 162).

Bei Ratten ist die Situation anders und es gibt keine signifikante adrenale Sekretion von DHEA. Es besteht jedoch ein grundlegender Unterschied in der Sekretion und den zirkulierenden Konzentrationen von Corticosteron (dem Hauptglucocorticoid bei der Ratte); erwachsene weibliche Nebennieren sind fast doppelt so groß wie Männer; und der Ausstoß von Corticosteron ist proportional größer (163, 164, 165, 166). Obwohl, wie bereits erwähnt, DHEA im Rattenhirn synthetisiert wird, gibt es keinen Geschlechtsunterschied und die Gehirnkonzentrationen sind bei Männern und Frauen ähnlich (167). Dementsprechend ist es bei der Ratte plausibel, dass eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Suchtgiften bei Frauen mit den höheren zirkulierenden Corticosteronspiegeln assoziiert ist.

Die Nebenniere, Sucht und die Uhr

Wenn es die Nebenniere selbst ist, die für HPA-modulierte süchtig machende Prozesse kritisch ist, dann kann erwartet werden, dass andere Faktoren, die bei der Erzeugung von adrenokortikalen Reaktionen eine Rolle spielen, mit der Sucht interagieren. Von den physiologischen Reizen, die die Nebennierenrinde stimulieren, ist Stress am wichtigsten und relevant. Ein gleichstarker Regulator der Nebennierenrinde ist jedoch die Uhr.

Dieser Stress, wie auch immer definiert, erleichtert die Sucht sowohl bei Patienten als auch bei Tiermodellen (168, 169, 170, 171, 172). Es ist zutiefst interessant festzustellen, dass die Uhrzeit auch auf süchtig machendes Verlangen und Verhalten wirkt, obwohl diese Literatur im Allgemeinen wenig Bezug auf die HPA hat, sich aber auf die Zirbeldrüse und das Melatonin im Gehirn von männlichen Mäusen konzentriert hat (173)oder, hauptsächlich, auf Uhrgenen. Periodizität in PER1 und Kokain-Empfindlichkeit sind bei männlichen Ratten und Mäusen verschiedener Stämme assoziiert (174)Bei männlichen Ratten kann die Wiederbelebung der Medikamente durch Photoperiode unterdrückt werden (175), und Genvariationen sind mit der Kokainsensibilisierung assoziiert Drosophila (176) wie bei der Sucht bei Mäusen (Geschlecht nicht gegeben) (177) und in Menschen, nach einigen Autoren (178, 179, 180, 181) aber nicht alle (182). Bei Männern beeinflusste der Alkoholkonsum über eine 26-Stunden-Periode weder Melatonin noch die sekretorische Cortisol-Tagesvariation (183, 184).

Autonomie der Nebenniere

Ein Merkmal der Nebennierenrindenfunktion, das in Bezug auf die Sucht oder irgendetwas anderes kaum berücksichtigt wird, besteht darin, dass Mechanismen existieren, durch die die Sekretion von Glucocorticoid teilweise durch lokale Stimuli reguliert wird. CRH ist bemerkenswert unter diesen. Die Beziehung zwischen den Funktionen von hypothalamischem CRH und CRH, die lokal in der Nebenniere gebildet werden, ist gegenwärtig unklar. Es wurde gezeigt, dass die Nebennieren verschiedener Spezies CRH aus der Medulla als Antwort auf Splanchnikusnervstimulation sezernieren können, ebenso wie die direkte stimulierende Wirkung von CRH auf die Corticosteroidsekretion (185, 186, 187, 188). Wie variiert Nebennieren-CRH mit Abhängigkeit? Das ist ein Thema für die Zukunft.

Zusammenfassung

Es gibt ein klares Muster in der Beziehung zwischen HPA-Aktivierung und der Entwicklung von Suchtverhalten als Reaktion auf ganz unterschiedliche Drogen. Was haben sie alle gemeinsam? Gibt es einen einigenden Pfad, der in vielen Fällen zu einer Abhängigkeit von der Nebennierenrinde und der Sekretion von Glucocorticoiden führt?

Ein Punkt wird klar: CRH und POMC an verschiedenen Hirnarealen stehen in klarem Zusammenhang mit der klassischen HPA (Abb.. 1) und zusammen können sie ähnliche Rollen in der Adaption spielen, die dem Suchtverhalten zugrunde liegt. Sie können im Kontext der Sucht als erweiterte HPA betrachtet werden, deren terminale und entscheidende Komponente der Nebennierenrinde selbst ist.

Die Beweise für die zentrale Bedeutung der Nebennierenrinde und der Glucocorticoide für das Verhalten und die Symptome bei Drogenentzug und -wiederherstellung scheinen abschließend zu sein. Die therapeutische Kontrolle der Glucocorticoidsekretion oder die Hemmung der Glucocorticoidwirkung an ihrem Rezeptor kann eine wichtige zukünftige Entwicklung sein (148, 189) in was sonst ist eine düstere therapeutische Landschaft (48, 189, 190, 191).

Interessenserklärung

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht, der als Beeinträchtigung der Unparteilichkeit der Überprüfung angesehen werden könnte.

Förderung

Diese Studie erhielt keine spezifischen Zuschüsse von einer Finanzierungsstelle im öffentlichen, kommerziellen oder gemeinnützigen Sektor.

  • Empfangen von 24 Mai 2013
  • Akzeptiert 31 Mai 2013
  • Als Akzeptierter Preprint 31 May 2013 online verfügbar gemacht

Grafik Diese Arbeit wird unter einer Lizenz Creative Commons Attribution 3.0 Unported

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