Gehirn-Stress-Systeme in der Amygdala und Sucht (2009)

Gehirn Res. 2009 Oktober 13; 1293: 61-75. Pu: 10.1016 / j.brainres.2009.03.038

George F. Koob^*

Abstrakt

Eine Fehlregulation der emotionalen Systeme des Gehirns, die Erregung und Stress vermitteln, ist eine Schlüsselkomponente der Pathophysiologie der Drogenabhängigkeit. Drogenabhängigkeit ist eine chronisch rezidivierende Erkrankung, die durch den Zwang, Drogen zu suchen und zu nehmen, sowie durch die Entwicklung einer Abhängigkeit und die Manifestation eines negativen emotionalen Zustands gekennzeichnet ist, wenn die Droge abgesetzt wird. Es wird angenommen, dass die Aktivierung von Stresssystemen im Gehirn ein Schlüsselelement des durch Abhängigkeit erzeugten negativen emotionalen Zustands ist, der durch negative Verstärkungsmechanismen den Drogenkonsum antreibt. Der Schwerpunkt der vorliegenden Übersicht liegt auf der Rolle zweier wichtiger Erregungs-/Stresssysteme des Gehirns bei der Entwicklung von Abhängigkeit. Der Schwerpunkt liegt auf den neuropharmakologischen Wirkungen von Corticotropin-Releasing-Faktor (CRF) und Noradrenalin in extrahypothalamischen Systemen in der erweiterten Amygdala, einschließlich des zentralen Kerns der Amygdala, des Bettkerns der Stria terminalis und eines Übergangsbereichs in der Hülle des Kerns accumbens. Es gibt überzeugende Belege dafür, dass diese Stresssysteme im Gehirn, ein bisher weitgehend vernachlässigter Bestandteil von Abhängigkeit und Sucht, eine Schlüsselrolle dabei spielen, den Übergang in die Abhängigkeit herbeizuführen und die Abhängigkeit aufrechtzuerhalten, sobald sie begonnen hat. Das Verständnis der Rolle der Stress- und Anti-Stress-Systeme des Gehirns bei Sucht bietet nicht nur Einblick in die Neurobiologie der „dunklen Seite“ der Sucht, sondern auch Einblick in die Organisation und Funktion grundlegender emotionaler Schaltkreise des Gehirns, die motiviertes Verhalten steuern.

Stichwort: Sucht, Neurobiologie, Stress, Corticotropin-Releasing-Faktor, Noradrenalin, erweiterte Amygdala

1. Konzeptioneller Rahmen: Sucht, Stress, Motivationsentzug und negative Verstärkung

Drogenabhängigkeit ist eine chronisch rezidivierende Erkrankung, die durch den Zwang, die Droge zu suchen und einzunehmen, und durch den Verlust der Kontrolle über die Begrenzung der Einnahme gekennzeichnet ist. Ein drittes Schlüsselelement, das von einigen angeführt wird und für die vorliegende Übersicht besonders relevant ist, ist die Entstehung eines negativen emotionalen Zustands (z. B. Dysphorie, Angst, Reizbarkeit), wenn der Zugang zur Droge verhindert wird (hier als Abhängigkeit definiert) (Koob und Le Moal, 1997, 2008). Sucht wird in der vorliegenden Abhandlung synonym mit dem Begriff verwendet Drogenabhängigkeit (derzeit definiert durch die Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders4th Edition; American Psychiatric Association, 1994), aber „Abhängigkeit“ mit einem kleinen „d“ wird verwendet, um die Manifestation eines Entzugssyndroms zu definieren, wenn die chronische Medikamentenverabreichung beendet wird (Koob und Le Moal, 2006). Der gelegentliche, aber begrenzte Gebrauch eines Arzneimittels mit Potenzial Denn Missbrauch oder Abhängigkeit unterscheiden sich von der Entstehung einer chronischen Drogenabhängigkeit.

Stress können als Reaktionen auf (normalerweise schädliche) Anforderungen an den Körper definiert werden (Selye, 1936), die in der Vergangenheit durch verschiedene physiologische Veränderungen definiert wurden, zu denen die Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) gehört. Diese Aktivierung ist durch die Freisetzung von Nebennierensteroiden gekennzeichnet, die durch die Freisetzung des adrenocorticotropen Hormons (ACTH) aus der Hypophyse ausgelöst wird. Die Freisetzung des adrenocorticotropen Hormons wird wiederum durch die Freisetzung des hypothalamischen Corticotropin-Releasing-Faktors (CRF) in das Hypophysenportalsystem der Eminentia mediana gesteuert. Eine Definition von Stress, die besser mit seinen vielfältigen Erscheinungsformen im Organismus vereinbar ist, ist jede Veränderung psychologischer homöostatischer Prozesse (Burchfield, 1979). Das Konstrukt Stress wurde später mit dem Konstrukt Erregung verknüpft und könnte als solches das extreme pathologische Kontinuum der Überaktivierung der normalen Aktivierungs- oder Emotionssysteme des Körpers darstellen (Hennessy und Levine, 1979; Pfaff, 2006).

Die Drogensucht wurde als eine Störung konzipiert, die sowohl Impulsivität als auch Zwang beinhaltet (Abb.. 1). Impulsivität kann als eine Person definiert werden, die schnelle, ungeplante Reaktionen auf interne und externe Reize ausführt, ohne Rücksicht auf die negativen Folgen dieser Reaktionen für die Person oder andere. Zwanghaftigkeit kann als Beharrlichkeit beim Reagieren angesichts nachteiliger Konsequenzen oder als Beharrlichkeit angesichts falscher Reaktionen in Entscheidungssituationen definiert werden. Beide Elemente spiegeln eine erhöhte Motivation wider, Drogen zu suchen, und stehen im Zusammenhang mit den von der American Psychiatric Association beschriebenen Symptomen der Substanzabhängigkeit.

Schematische Darstellung des zeitlichen Verlaufs der Alkoholabhängigkeit, die die Verschiebung der zugrunde liegenden Motivationsmechanismen veranschaulicht. Von anfänglichen, positiv verstärkenden, angenehmen Drogenwirkungen schreitet der Suchtprozess im Laufe der Zeit voran und hält an ...

Durch den Zusammenbruch der Impulsivitäts- und Zwanghaftigkeitszyklen entsteht ein zusammengesetzter Suchtzyklus, der drei Phasen umfasst:Besorgnis/Vorfreude, Essattacken/Rausch und Rückzug / negativer Affekt–wobei in den frühen Stadien häufig die Impulsivität und in den Endstadien die Zwanghaftigkeit dominiert. Wenn ein Individuum von Impulsivität zu Zwanghaftigkeit übergeht, kommt es zu einer Verschiebung von positiver Verstärkung, die das motivierte Verhalten antreibt, zu negativer Verstärkung, die das motivierte Verhalten antreibt (Koob, 2004). Negative Verstärkung kann als der Prozess definiert werden, durch den die Entfernung eines aversiven Stimulus (z. B. negativer emotionaler Zustand des Drogenentzugs) die Wahrscheinlichkeit einer Reaktion (z. B. Abhängigkeitsinduzierte Drogenaufnahme) erhöht. Diese drei Stadien werden konzeptualisiert, indem sie miteinander interagieren, intensiver werden und schließlich zum pathologischen Zustand führen, der als Sucht bekannt ist (Koob und Le Moal, 1997).

Die These dieser Übersicht ist, dass ein Schlüsselelement des Suchtprozesses eine tiefgreifende Aktivierung von Stresssystemen im Gehirn beinhaltet, die zwar interagiert, aber unabhängig von hormonellen Stresssystemen ist. Es wird außerdem angenommen, dass solche Gehirnstresssysteme in den Schaltkreisen des zentralen Kerns der Amygdala lokalisiert sind und den negativen emotionalen Zustand hervorrufen, der zur starken Motivation für die Suche nach Drogen im Zusammenhang mit zwanghaftem Konsum wird. Der Schwerpunkt dieser Arbeit liegt auf der Rolle von CRF und Noradrenalin bei Suchterkrankungen als zentralem Element eines komplexen Systems, das die emotionale Homöostase aufrechterhält.

2. Hormonelle Stresssysteme: Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse

Die HPA-Achse besteht aus drei Hauptstrukturen: dem paraventrikulären Kern des Hypothalamus, dem Vorderlappen der Hypophyse und der Nebenniere (zur Übersicht siehe Smith und Vale, 2006). Neurosekretorische Neuronen in der medialen parvozellulären Unterteilung des paraventrikulären Kerns synthetisieren und geben CRF in die Pfortaderblutgefäße ab, die in die vordere Hypophyse gelangen. Bindung von CRF an den CRF₁ Der Rezeptor auf Hypophysenkortikotropen induziert die Freisetzung von ACTH in den systemischen Kreislauf. Das adrenocorticotrope Hormon wiederum stimuliert die Synthese und Sekretion von Glukocorticoiden aus der Nebennierenrinde. Die HPA-Achse wird durch negative Rückkopplung von zirkulierenden Glukokortikoiden fein abgestimmt, die auf Glukokortikoidrezeptoren in zwei Hauptbereichen des Gehirns wirken: dem paraventrikulären Kern und dem Hippocampus. Die hypophysiotropen Neuronen des paraventrikulären Kerns des Hypothalamus werden von zahlreichen afferenten Projektionen innerviert, unter anderem vom Hirnstamm, anderen hypothalamischen Kernen und limbischen Strukturen des Vorderhirns.

3. Gehirnstresssysteme: Corticotropin-Releasing-Faktor und Noradrenalin

Der Corticotropin-Releasing-Faktor ist ein Polypeptid aus 41 Aminosäuren, das hormonelle, sympathische und Verhaltensreaktionen auf Stressfaktoren steuert. Die Entdeckung anderer Peptide mit struktureller Homologie, insbesondere der Urocortin-Familie (Urocortin 1, 2 und 3), deutete auf eine breite Rolle von Neurotransmittern für die CRF-Systeme bei Verhaltens- und autonomen Reaktionen auf Stress hin (Bale und Vale, 2004; Hauger et al., 2003). Eine erhebliche CRF-ähnliche Immunreaktivität ist im Neokortex, in der erweiterten Amygdala, im medialen Septum, im Hypothalamus, im Thalamus, im Kleinhirn sowie in den autonomen Mittelhirn- und Hinterhirnkernen vorhanden (Charlton et al., 1987; Swanson et al., 1983). Die Verteilung der Urocortin-1-Projektionen überschneidet sich mit der CRF, weist aber auch eine andere Verteilung auf, einschließlich visueller, somatosensorischer, auditiver, vestibulärer, motorischer, tegmentaler, parabrachialer, pontiner, mittlerer Raphe- und Kleinhirnkerne (Zorrilla und Koob, 2005). Das CRF₁ Der Rezeptor weist eine reichliche und weitverbreitete Expression im Gehirn auf, die sich deutlich mit der Verteilung von CRF und Urocortin 1 überschneidet.

Der endogene selektive CRF₂ Agonisten – die Typ-2-Urocortine Urocortin 2 (Reyes et al., 2001) und Urocortin 3 (Lewis et al., 2001)– unterscheiden sich in ihren neuropharmakologischen Profilen von Urocortin 1 und CRF. Die Urocortine 2 und 3 zeigen eine hohe funktionelle Selektivität für den CRF₂ Rezeptor und weisen neuroanatomische Verteilungen auf, die sich von denen von CRF und Urocortin 1 unterscheiden. Urocortine 2 und 3 sind besonders hervorstechend in hypothalamischen Kernen, die CRF exprimieren₂ Rezeptor, einschließlich des supraoptischen Kerns, magnozellulärer Neuronen des paraventrikulären Kerns und des Vorderhirns, einschließlich des ventromedialen Hypothalamus, des lateralen Septums, des Bettkerns der Stria terminalis sowie der medialen und kortikalen Amygdala (Li et al., 2002). Das CRF_{2 (a)} Die Rezeptorisoform ist neuronal in Gehirnbereichen lokalisiert, die sich von denen des CRF/Urocortin 1/CRF unterscheiden₁ Rezeptorsystem, wie der ventromediale Hypothalamuskern, der paraventrikuläre Kern des Hypothalamus, der supraoptische Kern, der Nucleus tractus solitarius, die Area postrema, das laterale Septum und der Bettkern der Stria terminalis.

Noradrenalin bindet an drei verschiedene Rezeptorfamilien, α₁, ein₂und β-adrenerg, von denen jeder drei Rezeptorsubtypen aufweist (Rohrer und Kobilka, 1998). Das α₁ Die Rezeptorfamilie umfasst α_1a, ein_1bund α_1d. Jeder Subtyp aktiviert Phospholipase C und ist über das G-Protein G an das Inositphosphat-Second-Messenger-System gekoppelt_q. Ein zentral aktives α₁ Ein in der Drogenabhängigkeitsforschung eingesetzter Rezeptorantagonist ist Prazosin. Das α₂ Familie umfasst α_2a, ein_2bund α_2c. Jeder Subtyp hemmt die Adenylatcyclase durch Kopplung an das inhibitorische G-Protein G_i. Zwei α₂ Medikamente, die üblicherweise in der Drogenabhängigkeitsforschung verwendet werden, sind die α₂ Agonist Clonidin und das α₂ Antagonist Yohimbin. Die Familie der β-adrenergen Rezeptoren umfasst β₁, β₂und β₃. Jeder Subtyp aktiviert die Adenylatcyclase über die Kopplung an das G-Protein G_s. Mit Ausnahme des β-adrenergen Antagonisten Propranolol wurden in der Drogenabhängigkeitsforschung nur wenige β-adrenerge Arzneimittel untersucht, vermutlich aufgrund der schlechten Bioverfügbarkeit im Gehirn.

Vielleicht noch faszinierender ist die ausgeprägte Wechselwirkung zwischen den CRF-Systemen des Zentralnervensystems und den Noradrenalinsystemen des Zentralnervensystems. CRF ist als Feed-Forward-System auf mehreren Ebenen der Pons und des basalen Vorderhirns konzipiert und aktiviert Noradrenalin, und Noradrenalin wiederum aktiviert CRF (Koob, 1999). Viele pharmakologische, physiologische und anatomische Beweise belegen eine wichtige Rolle einer CRF-Noradrenalin-Interaktion im Bereich des Locus coeruleus als Reaktion auf Stressfaktoren (Valentino et al., 1991, 1993; Van Bockstaele et al., 1998). Allerdings stimuliert Noradrenalin auch die CNI-Freisetzung im paraventrikulären Kern des Hypothalamus (Alonso et al., 1986), Bettkern der Stria terminalis und zentraler Kern der Amygdala. Es wurde angenommen, dass solche Feed-Forward-Systeme eine starke funktionelle Bedeutung für die Mobilisierung eines Organismus für Umweltbelastungen haben, ein solcher Mechanismus könnte jedoch besonders anfällig für Pathologien sein (Koob, 1999).

4. Erweiterte Amygdala: Schnittstelle von Stress und Sucht

Aktuelle neuroanatomische Daten und neue funktionelle Beobachtungen haben die Hypothese gestützt, dass die neuroanatomischen Substrate für viele der Motivationseffekte der Drogenabhängigkeit einen gemeinsamen neuronalen Schaltkreis umfassen könnten, der eine separate Einheit innerhalb des basalen Vorderhirns bildet, die als „erweiterte Amygdala“ bezeichnet wird (Alheid und Heimer, 1988). Die erweiterte Amygdala stellt eine Makrostruktur dar, die aus mehreren basalen Vorderhirnstrukturen besteht: dem Bettkern der Stria terminalis, der zentralen medialen Amygdala und einer Übergangszone im hinteren Teil des medialen Nucleus accumbens (d. h. hintere Schale) (Johnston, 1923; Heimer und Alheid, 1991). Diese Strukturen weisen Ähnlichkeiten in Morphologie, Immunhistochemie und Konnektivität auf (Alheid und Heimer, 1988) und sie erhalten afferente Verbindungen von limbischen Kortizes, dem Hippocampus, der basolateralen Amygdala, dem Mittelhirn und dem lateralen Hypothalamus. Zu den efferenten Verbindungen dieses Komplexes gehören das hintere mediale (sublentikuläre) ventrale Pallidum, der ventrale Tegmentalbereich, verschiedene Hirnstammprojektionen und aus funktioneller Sicht vielleicht am interessantesten, eine beträchtliche Projektion zum lateralen Hypothalamus (Heimer und Alheid, 1991). Zu den Schlüsselelementen der erweiterten Amygdala gehören nicht nur Neurotransmitter, die mit den positiv verstärkenden Wirkungen von Drogen verbunden sind, sondern auch wichtige Komponenten des Gehirnstresssystems, die mit der negativen Verstärkung der Abhängigkeit verbunden sind (Koob und Le Moal, 2005).

5. Pharmakologische Beweise für eine Rolle von CRF und Noradrenalin bei negativen emotionalen Zuständen im Zusammenhang mit Drogenentzug

Eine häufige Reaktion auf akuten Entzug und längere Abstinenz von allen wichtigen Drogen ist die Manifestation angstähnlicher oder aversiver Reaktionen. Tiermodelle haben angstähnliche Reaktionen auf alle wichtigen Drogen während eines akuten Entzugs gezeigt (Abb.. 2). Die abhängige Variable ist häufig eine passive Reaktion auf einen neuartigen und/oder aversiven Reiz, wie etwa das offene Feld oder das erhöhte Plus-Labyrinth, oder eine aktive Reaktion auf einen aversiven Reiz, etwa das defensive Vergraben einer elektrifizierten Metallsonde. Der Entzug von der wiederholten Verabreichung von Kokain führt zu einer anxiogenen Reaktion im erhöhten Plus-Labyrinth- und defensiven Vergrabungstest, die beide durch die Verabreichung von CRF-Antagonisten umgekehrt werden (Sarnyai et al., 1995; Basso et al., 1999). Ein beschleunigter Entzug bei Opioidabhängigkeit führt auch zu angstähnlichen Effekten (Schulteis et al., 1998; Harris und Aston-Jones, 1993). Ein beschleunigter Entzug von Opioiden führt auch zu Ortsabneigungen (Stinus et al., 1990). Im Gegensatz zur konditionierten Ortspräferenz verbringen hier Ratten, die einer bestimmten Umgebung ausgesetzt waren, während sie sich einem beschleunigten Entzug von Opioiden unterziehen, weniger Zeit in der Umgebung mit Entzugspaaren, wenn sie anschließend vor die Wahl zwischen dieser Umgebung und einer ungepaarten Umgebung gestellt werden. Systemische Verabreichung eines CRF₁ Rezeptorantagonist und direkte intrazerebrale Verabreichung eines Peptids CRF₁/ CRF₂ Antagonist verringerte auch die durch Opioidentzug verursachten Ortaversionen (Stinus et al., 2005; Heinrichs et al., 1995). Funktionelle noradrenerge Antagonisten (d. h. β₁ Antagonist und α₂ Agonist) blockierte durch Opioidentzug induzierte Ortsaversion (Delfs et al., 2000).

Auswirkungen eines CRF-Antagonisten auf den motivierenden Entzug von Ethanol, Nikotin, Kokain und Opioiden. (A) Wirkung der intrazerebroventrikulären Verabreichung des CRF-Peptidantagonisten α-helical CRF_9-41 bei Ratten, die im erhöhten Plus-Labyrinth getestet wurden ...

Der Ethanolentzug führt zu einem angstähnlichen Verhalten, das durch die intrazerebroventrikuläre Verabreichung von CRF umgekehrt wird₁/ CRF₂ peptidische Antagonisten (Baldwin et al., 1991), intrazerebrale Verabreichung eines peptidischen CRF₁/ CRF₂ Antagonist in die Amygdala (Rassnick et al., 1993) und systemische Injektionen von niedermolekularem CRF₁ Antagonisten (Knapp et al., 2004; Overstreet et al., 2004; Funk et al., 2007). CRF-Antagonisten, die intrazerebroventrikulär oder systemisch injiziert wurden, blockierten auch die verstärkten angstähnlichen Reaktionen auf Stressfaktoren, die bei längerer Abstinenz von chronischem Ethanol beobachtet wurden (Breeseet al., 2005; Valdez et al., 2003). Ein beschleunigter Nikotinentzug führt zu angstähnlichen Reaktionen, die auch durch CRF-Antagonisten umgekehrt werden (Tucci et al., 2003; George et al., 2007). Diese Wirkungen von CRF-Antagonisten wurden im zentralen Kern der Amygdala lokalisiert (Rassnick et al., 1993).

6. Neurochemische Beweise für eine Rolle von CNI und Noradrenalin bei den Motivationseffekten eines akuten Drogenentzugs

Die chronische Verabreichung von Drogen, entweder durch Selbstverabreichung oder passive Verabreichung, erhöht die extrazelluläre CRF aus der erweiterten Amygdala, gemessen durch in vivo Mikrodialyse (Abb.. 3). Kontinuierlicher Zugang zur intravenösen Selbstverabreichung von Kokain über 12 Stunden erhöhte die extrazelluläre CRF in Dialysaten des zentralen Kerns der Amygdala (Richter und Weiss, 1999). Opioid-Entzug, der nach chronischer Morphin-Pellet-Implantation bei Ratten induziert wurde, erhöhte die extrazelluläre CRF im zentralen Kern der Amygdala (Weiss et al., 2001). Akute Nikotinverabreichung und Entzug von chronischem Nikotin erhöhten die CRF extrahypothalamisch im basalen Vorderhirn (Matta et al., 1997). Bei erwachsenen Ratten, die im Jugendalter Nikotin ausgesetzt waren, wurde eine erhöhte CRF-ähnliche Immunreaktivität beobachtet und mit einem angstähnlichen Phänotyp in Verbindung gebracht (Slawecki et al., 2005). Es wurde gezeigt, dass die extrazelluläre CRF im zentralen Kern der Amygdala während des beschleunigten Entzugs von chronischem Nikotin, das über eine Minipumpe verabreicht wird, erhöht ist (George et al., 2007). Während des Ethanolentzugs werden extrahypothalamische CRF-Systeme hyperaktiv, wobei es während des akuten Entzugs (2–12 Stunden) zu einem Anstieg des extrazellulären CRF im zentralen Kern der Amygdala und im Bettkern der Stria terminalis abhängiger Ratten kommt (Funk et al., 2006; Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002). Der beschleunigte Entzug bei chronischer Cannabinoid-Exposition erhöhte auch die CRF im zentralen Kern der Amygdala (Rodriguez de Fonseca et al., 1997). Insgesamt zeigen diese Ergebnisse, dass alle wichtigen Drogen zu einem dramatischen Anstieg der extrazellulären CRF-Werte führen, gemessen durch in vivo Mikrodialyse während des akuten Entzugs nach chronischer Medikamentengabe.

(A) Auswirkungen des Ethanolentzugs auf die CRF-ähnliche Immunreaktivität (CRF-L-IR) in der Amygdala der Ratte, bestimmt durch Mikrodialyse. Das Dialysat wurde über vier 2-Stunden-Zeiträume gesammelt, die sich regelmäßig mit 2-Stunden-Zeiträumen ohne Probenahme abwechselten. Die vier Probenahmeperioden stimmten überein ...

Es wird seit langem angenommen, dass Noradrenalin beim Drogenentzug aktiviert wird. Opioide verringerten das Feuern noradrenerger Neuronen im Locus coeruleus und der Locus coeruleus wurde während des Opioidentzugs aktiviert (Nestler et al., 1994). In einer umfangreichen Reihe von Studien wurde gezeigt, dass die chronischen Opioidwirkungen auf das noradrenerge System des Locus coeruleus eine Hochregulierung des Signalwegs für zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) und eine erhöhte Expression von Tyrosinhydroxylase beinhalten (Nestler et al., 1994). Aktuelle Studien deuten darauf hin, dass neurotrophe Faktoren (z. B. aus dem Gehirn stammender neurotropher Faktor und Neurotrophin-3 aus nicht-noradrenergen Neuronen) für opiatinduzierte molekulare Neuroadaptationen im noradrenergen Signalweg des Locus coeruleus essentiell sein könnten (Akbarianet al., 2001, 2002). Umfangreiche Hinweise deuten auch darauf hin, dass bei Tieren und Menschen zentrale noradrenerge Systeme während des akuten Ethanolentzugs aktiviert werden und möglicherweise eine motivierende Bedeutung haben. Alkoholentzug beim Menschen ist mit der Aktivierung der noradrenergen Funktion in der Liquor cerebrospinalis verbunden (Borg et al., 1981, 1985; Fujimoto et al., 1983). Chronische Nikotinselbstverabreichung (23-Stunden-Zugang) erhöhte die Noradrenalinfreisetzung im paraventrikulären Kern des Hypothalamus (Sharp und Matta, 1993; Fu et al., 2001) und die Amygdala (Fu et al., 2003). Während der späten Erhaltungsphase des 23-stündigen Nikotinzugangs waren die Noradrenalinspiegel in der Amygdala jedoch nicht mehr erhöht, was auf einen gewissen Desensibilisierungs-/Toleranzeffekt hindeutet (Fu et al., 2003).

7. Pharmakologische Hinweise auf eine Rolle von CRF und Noradrenalin bei der Steigerung der Motivation zum Drogenkonsum während des Entzugs

Die Fähigkeit neuropharmakologischer Wirkstoffe, die anxiogenen und aversiven Motivationseffekte des Drogenentzugs zu blockieren, würde die Motivationseffekte dieser Wirkstoffe in Tiermodellen mit erweitertem Zugang zu Medikamenten vorhersagen. Bei Tiermodellen mit erweitertem Zugang werden die Tiere längeren Sitzungen intravenöser Selbstverabreichung von Drogen (Kokain, 6 Stunden; Heroin, 12 Stunden; Nikotin, 23 Stunden) und passiver Dampfexposition (14 Stunden an/12 Stunden aus) ausgesetzt Ethanol. Anschließend werden die Tiere zu verschiedenen Zeitpunkten bis zum Entzug auf Selbstverabreichung getestet, von 2–6 Stunden bei Ethanol bis hin zu Tagen bei Nikotin. CRF-Antagonisten blockierten selektiv die erhöhte Selbstverabreichung von Arzneimitteln, die mit einem erweiterten Zugang zur intravenösen Selbstverabreichung von Kokain verbunden ist (Specio et al., 2008), Nikotin (George et al., 2007) und Heroin (Greenwell et al., 2009a). CRF-Antagonisten blockierten auch die erhöhte Selbstverabreichung von Ethanol bei abhängigen Ratten (Funk et al., 2007) (Tabelle 1, Abb.. 4).

Rolle von CRF bei Abhängigkeit

Auswirkungen von niedermolekularem CRF₁ Rezeptorantagonisten auf die Selbstverabreichung von Arzneimitteln bei abhängigen Ratten (A) Wirkung von kleinmolekularem CRF₁ Rezeptorantagonist MPZP bei operanter Selbstverabreichung von Alkohol (g/kg) bei abhängigen und nichtabhängigen Ratten. Testen war ...

Hinweise darauf, dass bestimmte Stellen im Gehirn diese CRF-antagonistischen Wirkungen vermitteln, konzentrieren sich auf den zentralen Kern der Amygdala. Injektionen von CRF-Antagonisten, die direkt in den zentralen Kern der Amygdala injiziert wurden, blockierten die aversiven Wirkungen eines beschleunigten Opioidentzugs (Heinrichs et al., 1995) und blockierte die anxiogenen Wirkungen des Ethanolentzugs (Rassnick et al., 1993). Intrazerebroventrikuläre Verabreichung des CRF₁/ CRF₂ Antagonist D-Phe CRF_12-41 blockierte den abhängigkeitsbedingten Anstieg der Ethanol-Selbstverabreichung sowohl bei akutem Entzug als auch bei längerer Abstinenz (Valdez et al., 2004; Rimondini et al., 2002). Bei direkter Verabreichung in den zentralen Kern der Amygdala sind niedrigere Dosen von D-Phe CRF erforderlich_12-41 blockierte die Selbstverabreichung von Ethanol bei ethanolabhängigen Ratten (Funk et al., 2006). Ein CRF₂ Der in den zentralen Kern der Amygdala injizierte Agonist Urocortin 3 blockierte auch die Selbstverabreichung von Ethanol bei ethanolabhängigen Ratten (Funk et al., 2007), was auf einen reziproken CRF schließen lässt₁/ CRF₂ Wirkung im zentralen Kern der Amygdala, die zur Vermittlung von entzugsbedingtem Trinken bei der Ratte beiträgt (Bale und Vale, 2004).

Diese Daten deuten darauf hin, dass CRF vor allem im zentralen Kern der Amygdala eine wichtige Rolle bei der Vermittlung der mit Abhängigkeit einhergehenden erhöhten Selbstregulation spielt und legen nahe, dass CRF im basalen Vorderhirn möglicherweise auch eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der aversiven Motivationseffekte spielt die den zunehmenden Drogenkonsum im Zusammenhang mit Kokain-, Heroin- und Nikotinabhängigkeit vorantreiben.

Es gibt auch Unterstützung für eine Rolle des Noradrenalinsystems bei der Selbstverabreichung von Ethanol und bei der mit der Abhängigkeit verbundenen verstärkten Selbstverabreichung. Signifikante Beweise belegen eine Wechselwirkung zwischen der Verstärkung und Abhängigkeit von Noradrenalin und Ethanol im Zentralnervensystem. In einer Reihe früher Studien zeigten Amit und Kollegen, dass der freiwillige Ethanolkonsum sowohl durch selektive pharmakologische als auch neurotoxinspezifische Störungen der noradrenergen Funktion verringert wurde (Amit et al., 1977; Brown und Amit, 1977). Die Verabreichung selektiver Dopamin-β-Hydroxylase-Inhibitoren führte zu einer deutlichen Unterdrückung des Alkoholkonsums bei zuvor Alkohol bevorzugenden Ratten (Amit et al., 1977). Die zentrale Verabreichung des Neurotoxins 6-Hydroxydopamin in Dosen, die die Noradrenalin-Neuronen massiv schwächten, blockierte auch den Ethanolkonsum bei Ratten (Brown und Amit, 1977; Mason et al., 1979). Auch die intragastrische Selbstverabreichung von Ethanol wurde durch die Hemmung der Dopamin-β-Hydroxylase blockiert (Davis et al., 1979). Der selektive Abbau von Noradrenalin im medialen präfrontalen Kortex von C57BL/6J-Mäusen mit hohem Ethanolverbrauch verringerte den Ethanolverbrauch (Ventura et al., 2006). Mäuse mit einem Knockout von Noradrenalin im Gehirn durch Knockout des Dopamin-β-Hydroxylase-Gens haben eine verringerte Präferenz für Ethanol (Weinshenker et al., 2000).

In neueren Studien wurde das α₁ Der noradrenerge Rezeptorantagonist Prazosin blockierte die mit der Ethanolabhängigkeit verbundene erhöhte Medikamenteneinnahme (Walker ua, 2008), erweiterter Zugang zu Kokain (Wee et al., 2008) und erweiterter Zugang zu Opioiden (Greenwell et al., 2009b) (Tabelle 2, Abb.. 5). Konvergierende Daten deuten daher darauf hin, dass eine Störung der noradrenergen Funktion die Ethanolverstärkung blockiert, dass die noradrenerge Neurotransmission während des Drogenentzugs verstärkt wird und dass noradrenerge funktionelle Antagonisten die mit einem akuten Entzug verbundene erhöhte Selbstverabreichung von Medikamenten blockieren können.

Rolle von Noradrenalin bei Abhängigkeit

Auswirkungen des α₁ Adrenerger Rezeptorantagonist Prazosin zur Selbstverabreichung von Arzneimitteln bei abhängigen Ratten. (A) Mittlere (± SEM) Reaktionen auf Ethanol während 30-minütiger Sitzungen bei nichtabhängigen und ethanolabhängigen Tieren nach 0.0 und 1.5 ...

8. Zelluläre Basis im zentralen Kern der Amygdala für Motivationseffekte von CRF und Noradrenalin-Interaktionen in Abhängigkeit

Zelluläre Studien mit elektrophysiologischen Techniken haben gezeigt, dass die Aktivität von γ-Aminobuttersäure (GABA) in Interneuronen der erweiterten Amygdala den negativen emotionalen Zustand widerspiegeln kann, der für die Drogenabhängigkeit von motivierender Bedeutung ist (Koob, 2008). CRF selbst verstärkt GABA_A inhibitorische postsynaptische Potentiale (IPSCs) in Ganzzellaufzeichnungen des zentralen Kerns der Amygdala und des Bettkerns der Stria terminalis in Hirnschnittpräparaten, und dieser Effekt wird durch CRF blockiert₁ Antagonisten und ist bei CNI blockiert₁ Knockout-Mäuse (Nie et al., 2004; Kash und Winder, 2006). In der Amygdala ist CRF innerhalb einer Subpopulation GABAerger Neuronen im Bettkern der Stria terminalis und im zentralen Kern der Amygdala lokalisiert, die sich von denen unterscheidet, die Enkephalin kolokalisieren (Day et al., 1999).

Für Noradrenalin deuten Hinweise auf einen ähnlichen Mechanismus im Bettkern der Stria terminalis hin, bei dem Ganzzellaufzeichnungen aus Schnittpräparaten zeigten, dass Noradrenalin die GABAerge Neurotransmission verstärkte. Der noradrenerge Effekt schien über das α zu erfolgen₁ Rezeptor (Dumont und Williams, 2004). Wenn die Daten aus dem zentralen Kern der Amygdala und dem Bettkern der Stria terminalis kombiniert werden, sind bestimmte Übereinstimmungen erkennbar: CRF und Noradrenalin erhöhen die GABAerge Aktivität, Wirkungen auf zellulärer Ebene, die parallel zu den oben beschriebenen Verhaltenseffekten bei neuropharmakologischen Wirkungen sind Studien.

Da es sich bei GABAergen Medikamenten in der Regel um starke Anxiolytika handelt, mag die Tatsache, dass anxiolytische Neurotransmitter die GABAerge Neurotransmission aktivieren und anxiolytische Neurotransmitter die GABAerge Übertragung in einer Gehirnregion unterdrücken würden, die bekanntermaßen an stressbedingtem Verhalten beteiligt ist, paradox erscheinen. Allerdings kann die lokale GABAerge Aktivität innerhalb des zentralen Kerns der Amygdala funktionell die neuronale Reaktionsfähigkeit des inhibitorischen zentralen Kerns der Amygdala beeinflussen, der den Informationsfluss durch lokale intraamygdaloidale Schaltkreise reguliert (d. h. durch Enthemmung des zentralen Kerns der Amygdala), was dazu führt zu einer erhöhten Hemmung in stromabwärts gelegenen Regionen, die die Verhaltensreaktion vermitteln (Abb.. 6).

Neuroschaltkreise im zentralen Kern der Amygdala, die CNI und Noradrenalin beim Motivationsentzug in Zusammenhang bringen. Es wird angenommen, dass CRF nicht nur GABAerge Interneurone antreibt, die die emotionalen Systeme des Hypothalamus und des Mittelhirns aktivieren, sondern auch direkt ...

Veränderungen in der Neurotransmission in den Stresssystemen des Gehirns mit der Entwicklung einer Abhängigkeit können eine Sensibilisierung der GABAergen Neuronen gegenüber den Aktionen der Stress-/Antistresssysteme des Gehirns widerspiegeln. Die durch Ethanol im zentralen Kern der Amygdala erzeugte erhöhte GABA-Freisetzung nahm bei abhängigen Tieren noch weiter zu, was sowohl durch elektrophysiologische als auch durch elektrophysiologische Untersuchungen nachgewiesen wurde in vivo Mikrodialysemaßnahmen (Roberto et al., 2004). Die durch Ethanol induzierte Verstärkung GABAerger IPSCs wurde durch CRF blockiert₁ Antagonisten (Nie et al., 2004; Roberto et al., 2004) und wurde bei CRF nicht beobachtet₁ Knockout-Mäuse (Nie et al., 2004). Somit können chronische, durch Ethanol induzierte Veränderungen der neuronalen Aktivität von GABA-Interneuronen im zentralen Kern der Amygdala auf zellulärer Ebene mit Wirkungen von CRF in Verbindung gebracht werden, die Verhaltensergebnisse in Tiermodellen für übermäßigen Alkoholkonsum widerspiegeln.

Angesichts der Tatsache, dass die meisten Neuronen im zentralen Kern der Amygdala GABAerge sind (Sun und Cassell, 1993), kann der Mechanismus, der nachgeschaltete Ziele vermittelt, die mit emotionalen Zuständen verbunden sind, entweder inhibitorische Neuronen mit rekurrenten oder Feed-Forward-Verbindungen oder inhibitorische Projektionsneuronen zum Hirnstamm oder nachgeschalteten Regionen (z. B. Bettkern der Stria terminalis) widerspiegeln. Daher kann angenommen werden, dass der zentrale Kern der Amygdala ein „Tor“ ist, das den Informationsfluss durch intraamygdaloidale Schaltkreise reguliert. Darüber hinaus könnte die Feinabstimmung des GABAergen Hemmsystems im zentralen Kern der Amygdala eine Voraussetzung für die Steuerung sowohl lokaler als auch Ausgabeneuronen zu nachgeschalteten Kernen sein (Abb.. 6).

9. Gehirnstresssysteme und Sucht

Drogenabhängigkeit verschlimmert sich, ähnlich wie andere chronische physiologische und psychologische Störungen wie Bluthochdruck, mit der Zeit, unterliegt erheblichen Umwelteinflüssen (z. B. externen Stressfaktoren) und hinterlässt eine neuronale Restspur, die eine schnelle „Wiedersucht“ sogar über Monate hinweg ermöglicht und Jahre nach Entgiftung und Abstinenz. Diese Merkmale der Drogenabhängigkeit haben dazu geführt, dass Drogensucht nicht nur als eine bloße homöostatische Dysregulation der emotionalen Funktion betrachtet wird, sondern vielmehr als ein dynamischer Bruch mit der Homöostase dieser Systeme, der Allostase genannt wird (Koob und Le Moal, 2001; Koob und Le Moal, 2008). Die hier dargelegte Hypothese ist, dass Drogenabhängigkeit einen Bruch mit homöostatischen Gehirnregulationsmechanismen darstellt, die den emotionalen Zustand des Tieres regulieren. Allostase ist definiert als Stabilität durch Veränderung mit einem veränderten Sollwert (Sterling und Eyer, 1988) und beinhaltet eher einen Feed-Forward-Mechanismus als die negativen Feedback-Mechanismen der Homöostase. Ein Feed-Forward-Mechanismus bietet viele Vorteile für die Erfüllung von Umweltanforderungen. Wenn beispielsweise bei der Homöostase ein erhöhtes Bedürfnis ein Signal erzeugt, kann negatives Feedback das Bedürfnis korrigieren, aber die erforderliche Zeit kann lang sein und die Ressourcen sind möglicherweise nicht verfügbar. Es wird angenommen, dass es bei der Allostase zu einer kontinuierlichen Neubewertung des Bedarfs und einer kontinuierlichen Neuanpassung aller Parameter in Richtung neuer Sollwerte kommt. Diese Fähigkeit, Ressourcen schnell zu mobilisieren und Feed-Forward-Mechanismen zu nutzen, kann zu einem allostatischen Zustand führen, wenn die Systeme nicht genügend Zeit haben, die Homöostase wiederherzustellen. Ein allostatischer Zustand kann als ein Zustand chronischer Abweichung des Regulierungssystems von seinem normalen (homöostatischen) Betriebsniveau definiert werden.

Die hier dargelegte Hypothese ist, dass Gehirnstresssysteme schnell auf erwartete Herausforderungen der Homöostase (übermäßiger Drogenkonsum) reagieren, sich aber nur langsam daran gewöhnen oder sich nicht ohne weiteres abschalten, sobald sie damit beschäftigt sind (Koob, 1999). Somit wird der eigentliche physiologische Mechanismus, der eine schnelle und nachhaltige Reaktion auf Umwelteinflüsse ermöglicht, zum Motor der Pathologie, wenn nicht genügend Zeit oder Ressourcen zur Verfügung stehen, um die Reaktion abzuschalten. Die Wechselwirkung zwischen CRF und Noradrenalin im Hirnstamm und im basalen Vorderhirn könnte zusammen mit Beiträgen anderer Hirnstresssysteme zu chronisch negativen emotionalen Zuständen führen, die mit Sucht einhergehen (Koob und Le Moal, 2001).

Solche negativen emotionalen Zustände treten während des akuten Entzugs von chronischem Drogenmissbrauch dramatisch auf, werden aber auch chronisch in zwei Bereichen „sensibilisiert“, die mit einem Rückfall in die Drogensucht verbunden sind. Der erste Bereich ist das Konstrukt der längeren Abstinenz. Zahlreiche Symptome, die durch negative emotionale Zustände gekennzeichnet sind, bleiben noch lange nach dem akuten Drogenentzug bestehen. Beispielsweise wurde eine längere Alkoholabstinenz beim Menschen ausführlich beschrieben, wobei berichtet wurde, dass Müdigkeit, Anspannung und Angst 5 Wochen nach dem Entzug bis zu 9 Monate anhalten (Roelofs, 1985; Alling et al., 1982). Diese Symptome, die nach einem akuten Entzug auftreten, sind in der Regel affektiv und subakut und gehen oft einem Rückfall voraus (Herschon, 1977; Annis et al., 1998). Ein Hauptauslöser eines Rückfalls ist ein negativer Einfluss (Zywiak et al., 1996; Lowman et al., 1996). In einer Sekundäranalyse von Patienten in einer 12-wöchigen klinischen Studie mit Alkoholabhängigkeit, die die Kriterien für keine andere DSM-IV-Affektstörung erfüllten, war der Zusammenhang mit einem Rückfall und einem subklinischen negativen affektiven Zustand besonders stark (Mason et al., 1994). Tierversuche haben gezeigt, dass eine vorherige Abhängigkeit die „Abhängigkeitsschwelle“ senkt, sodass zuvor abhängig gemachte Tiere erneut stärkere körperliche Entzugserscheinungen zeigen als Gruppen, die zum ersten Mal Alkohol erhalten (Branchey et al., 1971; Baker und Cannon, 1979; Becker und Hale, 1989; Becker, 1994). Eine Abhängigkeitsgeschichte bei männlichen Wistar-Ratten kann zu einem längeren Anstieg der Ethanol-Selbstverabreichung nach akutem Entzug und Entgiftung führen (Roberts et al., 2000; Rimondini et al., 2002, 2008; Sommer et al., 2008). Die Steigerung der Selbstverabreichung geht auch mit einer erhöhten Verhaltensreaktion auf Stressfaktoren und einer erhöhten Reaktion auf Antagonisten des CRF-Systems des Gehirns einher (Valdez et al., 2003, 2004; Gehlert et al., 2007; Sommer et al., 2008).

Der zweite Bereich ist die erhöhte Sensibilität gegenüber der Wiederherstellung des Drogensuchtverhaltens, die sich bei der stressbedingten Wiederherstellung zeigt. Eine Vielzahl von Stressfaktoren, sowohl bei Menschen als auch bei Tieren, führen zu einer Wiederbelebung des Drogenkonsums. Bei Tieren wird die Drogensucht typischerweise durch wiederholte Exposition gegenüber der drogensuchenden Umgebung ohne Medikament und in operanten Situationen durch wiederholte Exposition gegenüber der operanten Reaktion ohne Medikament ausgelöscht. Ein Stressor wie ein Fußschock, sozialer Stress oder pharmakologischer Stress (z. B. Yohimbin) führt zu einem erneuten Drogenkonsumverhalten. Der neuronale Schaltkreis der stressinduzierten Wiederherstellung weist erhebliche Überschneidungen mit dem oben beschriebenen akuten Motivationsentzug auf (Shahamet al., 2003). Eine Abhängigkeitsgeschichte erhöht die stressbedingte Wiedereingliederung (Liu und Weiss, 2002).

Wiederholte Herausforderungen (z. B. übermäßiger Drogenkonsum) führen dazu, dass das Gehirn versucht, über molekulare, zelluläre und neuronale Schaltkreisveränderungen die Stabilität aufrechtzuerhalten, allerdings mit Kosten. Für den hier ausgearbeiteten Drogenabhängigkeitsrahmen wird die verbleibende Abweichung von der normalen emotionalen Regulierung des Gehirns (d. h. die allostatischer Zustand) wird durch zahlreiche neurobiologische Veränderungen vorangetrieben, darunter eine verminderte Funktion von Belohnungsschaltkreisen, Verlust der exekutiven Kontrolle, Erleichterung von Reiz-Reaktions-Assoziationen und insbesondere die Rekrutierung der oben beschriebenen Gehirnstresssysteme. Es wird außerdem angenommen, dass die geschwächten Stresssysteme des Gehirns zur Zwanghaftigkeit des Drogensuchens und Drogenkonsums und zum Rückfall in das Drogensuchen und zum Drogenkonsum, bekannt als Sucht, beitragen (Koob, 2009).

10. Zusammenfassung und Fazit

Ein akuter Entzug von allen wichtigen Drogen erhöht die Belohnungsschwelle, angstähnliche Reaktionen und CNI in der Amygdala, was jeweils eine motivierende Bedeutung hat. Zwanghafter Drogenkonsum im Zusammenhang mit Abhängigkeit wird nicht nur durch den Verlust der Funktion von Belohnungssystemen, sondern auch durch die Rekrutierung von Gehirnstresssystemen wie CRF und Noradrenalin in der erweiterten Amygdala vermittelt. Gehirnerregungs-/Stresssysteme in der erweiterten Amygdala können Schlüsselkomponenten der negativen emotionalen Zustände sein, die die Abhängigkeit von Drogenmissbrauch vorantreiben, und können sich mit den negativen emotionalen Komponenten anderer Psychopathologien überschneiden.

Anerkennungen

Dies ist die Veröffentlichungsnummer 19930 des Scripps Research Institute. Die Forschung wurde vom Pearson Center for Alcoholism and Addiction Research und den National Institutes of Health durch die Zuschüsse AA06420 und AA08459 vom National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, DA04043 und DA04398 vom National Institute on Drug Abuse und DK26741 vom National Institute of Diabetes unterstützt und Verdauungs- und Nierenerkrankungen. Der Autor möchte Mike Arends für seine Hilfe bei der Manuskripterstellung danken.

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