Cortisol-Sekretionsmuster im Sucht- und Sucht-Risiko (2006)

Int J Psychophysiol. Autorenmanuskript; verfügbar in PMC 2008 Feb 27.

Int J Psychophysiol. 2006 März; 59 (3): 195-202.
Veröffentlicht online 2006 Jan 24. doi: 10.1016 / j.ijpsycho.2005.10.007
PMCID: PMC2257874
NIHMSID: NIHMS40262

William R. Lovallo^*

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Abstrakt

Die Abhängigkeit von Alkohol oder Nikotin beinhaltet eine veränderte Funktion der Motivationssysteme des Gehirns. Eine veränderte Funktion der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA) kann Hinweise auf die Art der Motivationsänderungen enthalten, die mit Sucht und Suchtanfälligkeit einhergehen. Alkohol und Nikotin zeigen mindestens drei Formen der Wechselwirkung mit der HPA-Funktion. Die akute Aufnahme beider Substanzen führt zu stressartigen Cortisolreaktionen. Ihre anhaltende Verwendung kann die HPA fehlregulieren. Schließlich kann das Risiko einer Abhängigkeit und eines Rückfalls nach dem Aufhören mit einer mangelnden Cortisolreaktivität gegenüber einer Vielzahl von Stressfaktoren verbunden sein. Das HPA wird am Hypothalamus durch tägliche und metabolische Signale reguliert, aber während akuter emotionaler Zustände wird seine Regulation durch Signale aus dem limbischen System und dem präfrontalen Kortex ersetzt. Durch diese Top-Down-Organisation reagiert die HPA auf Eingaben, die Motivationsprozesse widerspiegeln. Die HPA ist dementsprechend ein nützliches System zur Untersuchung der psychophysiologischen Reaktivität bei Personen, deren kognitive, emotionale und Verhaltenstendenzen im Zusammenhang mit Sucht und Suchtrisiko variieren können. Chronischer, starker Alkohol- und Nikotinkonsum kann zu Veränderungen dieser frontal-limbischen Wechselwirkungen führen und die Unterschiede in der HPA-Reaktion bei Alkoholikern und Rauchern erklären. Darüber hinaus können bereits bestehende Veränderungen der frontal-limbischen Wechselwirkungen mit der HPA die Suchtneigung widerspiegeln, wie Studien an Nachkommen von Eltern zeigen, die Alkohol und Drogen missbrauchen. Die fortgesetzte Erforschung der Beziehung zwischen HPA-Funktion, Stressreaktivität und Sucht kann Erkenntnisse darüber liefern, wie die Motivationssysteme des Gehirns Sucht und Suchtrisiko unterstützen.

Stichwort: Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren-Achse, Sucht, Nikotin, Alkohol, Cortisol, Stress

1. Einleitung

Der Hypothalamus steuert die Sekretion von Cortisol; ein lebensnotwendiges Hormon, das die Funktion aller Zellen im Körper reguliert. Die Sekretion von Cortisol ist akut empfindlich gegenüber Inputs aus dem limbischen System und dem präfrontalen Cortex während Stresszeiten. Diese motivational relevante Kommunikation zwischen dem limbischen System und der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA) interagiert auf mindestens drei Arten mit Alkoholkonsum und -missbrauch. Einnahme von Alkohol verursacht eine akute Cortisolantwort. Langfristiger Missbrauch von Alkohol dysreguliert die basale und stressreaktive Sekretion von Cortisol. Die genetische Neigung zu Alkohol- und Drogenmissbrauch kann mit einer verminderten HPA-Reaktion auf Stress einhergehen. In diesem Artikel wird die basale und stress-reaktive Kontrolle der HPA in Bezug auf Alkoholismus in Bezug auf Nikotin und andere Süchte untersucht.

1.1. Tages- und stressbedingte Regulierung der HPA

Die Cortisolsekretion spiegelt die Aktivität der HPA wider. Diese Aktivität wird durch tägliche und metabolische Inputs sowie durch Stressreaktionen (De Kloet und Reul, 1987; Linkowski et al., 1993). Cortisols basale oder tägliche Sekretion, gezeigt in Abb.. 1, Spitze am Morgen über die Zeit des Erwachens und nimmt allmählich während der wachen Stunden ab, um während der ersten Hälfte des Schlafzyklus ein tägliches Minimum zu erreichen (Czeisler et al., 1976). Der morgendliche Ausbruch von Cortisol wird durch die Wirkung von Clock-Genen im suprachiasmatischen Kern des Hypothalamus ausgelöst, die neuronale Signale an den paraventrikulären Kern (PVN) auslösen (Linkowski et al., 1993). Spezialisierte PVN-Neuronen reagieren auf diese Signale. Ihre Axone enden im Median des Hypothalamus, wo sie CRF in den Pfortaderkreislauf freisetzen, wodurch der Hypophysenvorderlappen das adrenocorticotrope Hormon (ACTH) in den systemischen Kreislauf absondert. ACTH wird in die Nebenniere transportiert, wo es die Nebennierenrinde dazu veranlasst, die Synthese und Freisetzung von Cortisol in den Kreislauf zu erhöhen. Dieses tageszeitliche Muster wird während des Tages durch metabolische Inputs moduliert, die in Relation zum Blutzuckerspiegel auftreten (Van Cauter ua, 1992). Schließlich hilft Cortisol, seine eigene Sekretion zu regulieren, indem es eine negative Rückkopplung auf die Hypophyse, den Hypothalamus und den Hippocampus ausübt (Bradbury et al., 1994). Aus diesen Gründen beziehen wir uns auf dieses basale Muster der HPA-Regulation als tagaktiv und metabolisch. Chronische Störungen dieses tagaktiven Sekretionsmusters können eine Störung auf einer oder mehreren Ebenen in diesem System widerspiegeln.

Die 24-h-Plasma-Cortisol-Sekretionskurve beim Menschen. Der Sekretionspeak tritt in der Nähe des Erwachens auf und hat während der ersten Hälfte des Schlafzyklus einen Nadir. Kleine Anstiege können in Bezug auf Mahlzeiten am Mittag und am frühen Abend gesehen werden.

Seit der Arbeit von Hans Selye ist uns bewusst, dass die HPA auf Stressoren, die das Wohlbefinden des Organismus in Frage stellen (Selye, 1936). Stressoren bilden zwei Hauptklassen, jene, die von körperlichen Störungen herrühren, wie Blutungen, und solche, die als externe Bedrohungen entstehen, wie etwa die Konfrontation durch einen Räuber. Erstere können als Bottom-up-Stressoren betrachtet werden, weil ihre Inputs vom Körper zum Gehirn aufsteigen. Im Gegensatz dazu können externe Bedrohungen und psychische Belastungen als von oben nach unten betrachtet werden; Sie aktivieren die Stressachse, weil sie wahrgenommen und interpretiert werden (Lazarus und Folkman, 1984; Lovallo und Gerin, 2003). Psychologische Stressoren gewinnen an Einfluss, weil wir sie in Bezug auf unsere langfristigen Pläne und Erwartungen über die Welt interpretieren (Lazarus und Folkman, 1984). Es ist bemerkenswert, dass Cortisol auf akute psychische Belastung reagiert, was darauf hindeutet, dass die Quelle der HPA-Aktivierung in solchen Fällen Verbindungen vom limbischen System und präfrontalen Kortex zum Hypothalamus beinhalten muss.

Unser Verständnis von Cortisolreaktionen auf psychologischen Stress wurde durch die Entdeckung erhöht, dass Cortisol ein weit verbreitetes System von Rezeptoren oberhalb des Hypothalamus aufweist. Diese finden sich im Hippocampus, im limbischen System und im präfrontalen Kortex (McEwen et al., 1968; Sanchez et al., 2000). Die Verteilung dieser Rezeptoren spricht stark dafür, dass höhere Gehirnzentren eine Rolle bei der psychischen Stressreaktion spielen und Reaktionen der HPA verursachen. Tatsächlich wird das Tagesmuster von Cortisol in Zeiten psychischer Belastung durch Signale an den Hypothalamus überschrieben, die aus dem limbischen System stammen. Die Signale entstehen in der Amygdala und den Bettkernen der Stria terminalis, Strukturen, die durch konditionierte und nicht konditionierte Reize aktiviert werden und Informationen mit Überlebenswert vermitteln (Amaralet al., 1992; Halgren, 1992; LeDoux, 1993). Die Amygdala steht daher im Zentrum eines neuronalen Netzwerks, das Ansatz- und Vermeidungsreaktionen auf angeborene und erlernte Reize (Rollen und Stringer, 2001). Die Ausgänge der Amygdala und der Bettkerne interagieren mit benachbarten Strukturen wie dem Nucleus accumbens, die ihrerseits umfassend mit dem präfrontalen Cortex kommunizieren (Carboni et al., 2000; Figueiredo et al., 2003; Herman et al., 2003). Die Bettkerne liefern auch die primären Eingänge für das PVN, die eine HPA-Reaktion auf psychologischen Stress erzeugen. Diese frontal-limbischen Prozesse bilden daher den neurophysiologischen Mechanismus, durch den psychologische Ereignisse Cortisolreaktionen hervorrufen können (Lovallo und Thomas, 2000). Diese Einflüsse werden während Perioden psychologischen Stresses durch Norepinephrineingaben verstärkt, die vom Locus ceruleus im Hirnstamm aufsteigen, um den cerebralen Cortex und das limbische System zu aktivieren (Harris und Aston-Jones, 1994; Pacak et al., 1995). Die Stressreaktion wird weiterhin durch ein ausgedehntes System von CRF-sekretierenden Neuronen, die im zerebralen Kortex und im limbischen System vorkommen, in das zentrale Nervensystem integriert (Petrusz und Merchenthaler, 1992). Aufgrund des frontal-limbischen Ursprungs von psychologischen Stressreaktionen können Unterschiede in der Reaktion des akuten Cortisols auf Stress Unterschiede zwischen Individuen in ihrer limbischen Systemreaktivität und psychologischen Kontrollen ihres Verhaltens aufdecken.

Das Vorhergehende deutet darauf hin, dass die HPA auf die grundlegendsten Motivationsprozesse reagiert, wie zum Beispiel Nahrungssuche, Nahrungsaufnahme, Stoffwechselregulation und Gefahren für das Wohlbefinden. Süchte zu Alkohol, Nikotin und anderen Drogen beinhalten notwendigerweise eine Überarbeitung dieser Beziehungen. Wir können daher eine veränderte HPA-Funktion bei Störungen des Substanzkonsums als für das Verständnis der zugrundeliegenden Gehirnmechanismen von größter Bedeutung ansehen.

2. Merkmale der Süchte

Alkoholismus ist ein sozial definiertes Konstrukt, das den fortschreitenden Verlust der Verhaltenskontrolle einer Person über den Konsum einer sozial sanktionierten Droge widerspiegelt (American_Psychiatric_Association, 1994). Die Verwendung von Alkohol und illegalen Drogen und in geringerem Maße die Nikotinabhängigkeit kann Folgendes beinhalten: (1) Verwendung über anerkannte Normen hinaus oder nicht genehmigte Verwendung; (2) Verzicht auf übliche Aktivitäten; (3) Störung des Familienlebens, Beschäftigung und rechtliche Schwierigkeiten; (4) Unfähigkeit, die Aktivität trotz wiederholter Versuche zu verkürzen oder zu stoppen; und (5) Entzugserscheinungen bei Beendigung der Anwendung. Die Wahrscheinlichkeit, dass häufige Verwundbarkeiten verschiedenen Süchten zu Grunde liegen, wird durch die hohe Rate an komorbiden Missbrauch (Verbrennungen und Teesson, 2002; Tapert et al., 2002). Das häufige Auftreten multipler Suchterkrankungen deutet auch darauf hin, dass häufige Schwachstellen einer Sucht zugrunde liegen können.

3. Sucht und die Motivationssysteme des Gehirns

Die aufkommende Sichtweise der Gemeinsamkeiten zwischen Süchten wird durch Untersuchungen gefördert, die zeigen, dass Süchte genetische und erworbene Veränderungen in motivationalen Systemen im Gehirn beinhalten. In einer Reihe einflussreicher Artikel zeigten George Koob und Kollegen, dass Belohnungsmechanismen bei Rattenstämmen gestört sind, die dazu neigen, sich Alkohol und andere Drogen selbst zu verabreichen. Diese Dysregulation wird durch länger andauernde geringe Exposition gegenüber Drogen verstärkt (Ahmed und Koob, 1998; Koob, 2003; Koob und Bloom, 1988; Koob et al., 1994). In Koobs Worten wurde der emotionale und motivierende Apparat des Gehirns bei Personen „entführt“, die von Drogen des Missbrauchs abhängig geworden sind (Koob und Le Moal, 1997).

Andere Studien zeigen durchdringende Veränderungen der HPA-Stressantwort in Bezug auf Drogenexposition und Sucht (Valdez et al., 2003). Diese Veränderungen betreffen Veränderungen der dopaminergen und opiodergen Regulation der ZNS-Funktion (Oswald und Wand, 2004). Mehrere Ergebnisse veranschaulichen diese Punkte. In erster Linie verursacht die akute Verabreichung von Missbrauchsdrogen häufig eine HPA-Antwort, die zu einer erhöhten Cortisolsekretion führt (Broadbearet al., 2004; Mendelsonet al., 1971). Sowohl der Verhaltensstress als auch der Drogenentzug sind in ihren Wirkungen austauschbar, da sie durch ihre gegenseitige Fähigkeit, angstähnliches Verhalten bei Ratten hervorzurufen, indiziert sind (Breeseet al., 2004). Darüber hinaus verursacht der schnelle Drogenentzug die Freisetzung von CRF in weitverbreiteten Hirnregionen, wodurch eine systemische Stressreaktion ausgelöst wird (Rodriguez de Fonseca et al., 1997). Stress erhöht Kokainsucht bei Menschenschändern (Sinha et al., 2000), und es erhöht die Selbstverabreichung von Medikamenten in Tiermodellen (Piazza und Le Moal, 1998). Im Gegenzug scheint die Selbstverabreichung von den neuralen Signalen abhängig zu sein, die durch Cortisol-Rückkopplung zum zentralen Nervensystem (ZNS) erzeugt werden, da eine Verringerung der Produktion von ZNS-Glukokortikoid-Rezeptoren auch eine Verringerung der Selbstverabreichung von Kokain bewirkt (Deroche-Gamonet et al., 2003). Bei akuter Cortisol-Gabe wird das Verlangen nach Kokain-abhängigen Menschen (Elmanet al., 2003), was wiederum eine aktive Rolle der HPA bei der verstärkten Medikamentenaufnahme nahelegt. Zu diesem Zeitpunkt ist noch nicht fest etabliert, ob Selbstverabreichung und Drogensucht (1) die CRF-Aktivierung im Zusammenhang mit der Erzeugung einer Stressreaktion oder (2) widerspiegeln, wenn sie mehr von der Cortisol-negativen Rückkopplung zum ZNS abhängen, die dafür verantwortlich ist Regulieren der Dauer und Intensität von Stressantworten oder (3), wenn der Charakter dieses Feedbacks aufgrund von Glukokortikoidrezeptorvariationen verändert ist.

Die Interaktion zwischen Stress und der Selbstverabreichung von Medikamenten hängt von dem gleichen Dopamin-Signalweg ab, der während der Suche und Einnahme von Medikamenten reagiert. Sowohl Stress als auch die akute Verabreichung mehrerer missbrauchter Medikamente erhöhen die Erregbarkeit von Dopamin-Neuronen, die ihren Ursprung im ventralen tegmentalen Bereich des Hirnstamms haben (Saal et al., 2003). Die Glucocorticoidrezeptorblockade verhindert die Stressverstärkung der Dopaminneuronenerregbarkeit, obwohl sie die medikamenteninduzierte Wirkung auf diese Erregbarkeit nicht verhindert. Dies deutet darauf hin, dass Stress und Missbrauchsdrogen ihre Wirkungen auf unterschiedliche Weise auslösen können, dass sie jedoch beide auf Dopaminsysteme im Gehirn als einen gemeinsamen Weg zur Selbstverwaltung wirken (Saal et al., 2003).

Die obigen Belege deuten darauf hin, dass die Reaktion des limbischen Systems auf emotionale Reize und HPA-Reaktionen auf Stress sowohl in Bezug auf die Einnahme von Drogen als auch auf die Abhängigkeit von Sucht und das Risiko eines Rückfalls beim Menschen von Interesse ist. Übereinstimmend mit diesem gehirnbasierten Modell besteht eine Tendenz zur Suchtanfälligkeit in Familien zu laufen, was darauf hindeutet, dass die Gene, die dieses erhöhte Risiko mit sich bringen, die gleichen Gehirnsysteme betreffen, die infolge von Abhängigkeit verändert sind (Cloninger, 1987; Cloninger et al., 1981). Studien, die unten diskutiert werden, weisen auf die Möglichkeit hin, dass Personen mit einer Familienanamnese von Alkoholismus die zentrale Opioidfunktion verändert haben könnten, die sowohl die frontal-limbischen Prozesse, die zur Bewertung von Ereignissen notwendig sind, als auch die dopaminerge Aktivität, die die Medikamenten-Selbstverwaltung unterstützt, beeinflusst.

4. Cortisol-Verordnung bei Personen mit hohem Sucht-Risiko

Es gibt mehrere Beweislinien, die auf Änderungen der Reaktionsfähigkeit der HPA-Achse in Bezug auf aktuelle und frühere Suchterkrankungen sowie auf das Risiko einer Abhängigkeit aufgrund einer positiven Familienanamnese hinweisen. Beweise für die Interaktion zwischen HPA-Funktion und Konsum von Alkohol, Nikotin und illegalen Drogen beginnen mit der Tatsache, dass alle diese Substanzen akute HPA-Reaktionen aufgrund von pharmakologischer Aktivierung verursachen (Rivier, 1996). Der zweite Punkt der Interaktion ist, dass die HPA plausibel durch anhaltenden, hochgradigen Einsatz dieser Substanzen fehlreguliert werden kann (Adinoff und Risher-Blumen, 1991). Eine veränderte Reaktivität der HPA bei ehemaligen Missbrauchspersonen oder Personen, die aufgrund einer Familienanamnese einem Missbrauch ausgesetzt sind, kann auf zugrundeliegende psychobiologische Merkmale zurückzuführen sein, die daher in Abwesenheit eines aktuellen Missbrauchs auftreten (Adinoff et al., 2005b; King et al., 2002).

Dieser Gedankengang beginnt mit Erkenntnissen, dass eine akute Alkoholverabreichung die HPA-Funktion bei Ratten erhöht (Rivier et al., 1984) und Menschen (Mendelsonet al., 1971, 1966). Personen, die auf Alkohol, Nikotin und andere Drogen angewiesen sind, können in Zeiten starker Einnahme eine chronische Aktivierung der HPA zeigen (Steptoe und Ussher, 2006; Zauberstab und Dobs, 1991) und während des Entzugs mit dem Verlust eines normalen tagaktiven Sekretionsmusters für Tage bis Wochen (Adinoff und Risher-Blumen, 1991). Das übliche Tagesschema wird wiederhergestellt, wenn die Abstinenz beibehalten wird. Alkoholiker erhalten nach etwa ein bis vier Wochen Abstinenz ein relativ normales Muster der täglichen Cortisolsekretion zurück (Adinoff et al., 2005a,b; Iranmanesh et al., 1989). Die HPA-Regulierung ist jedoch möglicherweise nicht vollständig normal, selbst nachdem sich das Tagesmuster wieder erholt hat. Adinoff berichtete, dass abstinente Alkoholiker eine defiziente Cortisolantwort auf eine HPA-Stimulation durch CRF haben (Adinoff et al., 2005a,b).

Übereinstimmend mit diesem Befund zeigen abstinente Alkoholiker eine abgestumpfte Cortisol-Reaktion auf physische und psychische Stressoren für mindestens 4 Wochen nach dem Absetzen (Bernardy et al., 1996; Errico et al., 1993; Lovallo et al., 2000; Margraf et al., 1967). In diesen Studien berichteten die Kontrollpersonen und Patienten über gleiche Mengen an psychischem Stress als Reaktion auf die Stressor-Exposition, weshalb differentielle Interpretationen oder Stimmungsreaktionen als Ursachen für die abgestumpfte Ansprechempfindlichkeit ausgeschlossen wurden. Andere Studien dieser Art stimmen ebenfalls darin überein, dass Cortisol-Reaktionen bei abstinenten 3,4-Methylendioxymethamphetamin-Konsumenten ("Ecstasy")Gerraet al., 2003b) und zu negativen Emotionen, die durch Fotografien in abstinenten Heroinsüchtigen ausgelöst werden (Gerra et al., 2003a). Abstinenz Heroinsüchtige hatten auch Cortisol-Reaktionen während eines Spiels Feindseligkeit reduziert (Gerraet al., 2004). Es scheint, dass abstinente Alkoholiker, Heroinsüchtige und Ecstasykonsumenten alle eine anhaltende Hyporesponsivität gegenüber Verhaltensauffälligkeiten und damit verbundenen Einflussinduktionen aufweisen. Diese Befunde weisen kollektiv auf eine anhaltende Störung der üblichen limbischen Systemeingaben in den Hypothalamus bei Personen mit erhöhtem Missbrauchspotential hin. Da diese Patienten eine lange Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenkonsum hatten, ist unklar, ob ihre Cortisol-Response-Defizite eine Folge von Alkohol- oder Drogenabhängigkeit sind, ob HPA-Reaktionen sich im Laufe der Zeit erholen oder ob das Responsedefizit auf bereits bestehende Veränderungen des limbischen Systems hindeutet Kontrolle über die HPA.

Eine aktuelle Studie über abstinente Alkoholiker bietet eine alternative Perspektive (Munro et al., 2005). Ähnliche ACTH- und Cortisol-Reaktionen wurden bei gesunden Kontrollpersonen beobachtet und Alkoholiker, die im Durchschnitt 3.5-Jahre abstinent waren und bis zu 17-Jahren reichten. Es ist vielleicht bemerkenswert, dass diese in Remission befindlichen Alkoholiker sich in ihren gemeldeten Depressionssymptomen nicht von den Kontrollen unterschieden, eine Eigenschaft, die sich von den meisten Studien mit Alkoholikern unterscheidet. Es ist nicht sofort klar, ob die Alkoholiker ein normales Niveau der HPA-Reaktion mit verlängerter Abstinenz wiedererlangt haben, ob sie die ganze Zeit normal waren oder ob ihr Mangel an psychologischer Komorbidität darauf hinweist, dass sie weniger von sekundären Merkmalen einer hyporesponsiven HPA-Achse betroffen sind . Die Null-Ergebnisse werfen jedoch hilfreiche Fragen über mögliche Quellen der Heterogenität innerhalb der alkoholischen Bevölkerung auf. Die Variation der HPA-Reaktion auf Stress und auf die Opioid-Provokation kann mit komorbiden Depressionen oder externalisierenden Tendenzen wie derOswald et al., 2004) und geringe Soziabilität (Sorocco et al., 2006). Dies deutet auf nützliche Wege für zukünftige Arbeiten zu den Ursachen der HPA-Hyporeaktivität im Zusammenhang mit Abhängigkeit hin.

5. Stumpfe Cortisol-Reaktivität und Schweregrad der Abhängigkeit

Die Studien, die eine stumpfe HPA-Reaktivität bei Substanzgebrauchsstörungen zeigen, werfen die Frage auf, ob der Reaktivitätsunterschied eine Folge von Abhängigkeit oder einer Eigenschaft der betreffenden Personen ist. Begrenzte, aber suggestive Beweise deuten darauf hin, dass eine hyporesponsive HPA den Schweregrad des zugrunde liegenden süchtigen Prozesses anzeigt. Behandelte Alkoholiker tendieren dazu, schneller zu rezidivieren, wenn sie eine geringere Cortisol-Reaktion auf Stress in der Öffentlichkeit haben (Junghanns et al., 2003) oder als Reaktion auf Alkoholhinweise in einem Cue-Expositionsverfahren (Junghanns et al., 2005). Studien über abstinente Raucher, über die in dieser Ausgabe berichtet wurde, zeigen, dass kleine Stress-Cortisol-Reaktionen auch ein größeres Rückfallpotenzial signalisieren (al'Absi, 2006). Der Rückfall war auch mit dem Ausmaß der Cortisolreduktion nach Beendigung des Rauchens verbunden, was auf einen relativ niedrigeren Cortisolspiegel bei Personen mit einem größeren Rückfallpotential hinweist (Steptoe und Ussher, 2006).

6. Opioid-Blockade, Cortisol-Reaktion und eine positive Familiengeschichte von Alkoholismus

Studien mit den Opioidblockern Naloxon und Naltrexon geben einen Einblick in die abgestumpfte HPA-Ansprechempfindlichkeit, die bei Alkoholikern beobachtet wird, und sie unterstützen die Vorstellung, dass solche Defizite vor starkem Trinken liegen. Wand und Kollegen verabreichten intravenösen Naloxon an nichtabnormale junge Erwachsene mit (FH +) und ohne (FH-) Familienanamnese von Alkoholismus und fanden heraus, dass die FH + über die nächste 120 min eine große und schnelle Cortisol-Antwort hatte, verglichen mit FH- (Wand et al., 1998). Andere Tests schlossen periphere Antwortunterschiede als Quelle dieser Befunde aus (Oswald und Wand, 2004). King hat auch berichtet, dass orales Naltrexon bei FH + größere und länger anhaltende Cortisolantworten verursacht als bei FH- (King et al., 2002). Ihre FH + Probanden berichteten von einem stärkeren Rückgang der Kraftgefühle, was wiederum auf die Auswirkungen der Opioidblockade auf das zentrale Nervensystem hinwies. Diese Ergebnisse zeigen eine veränderte zentrale Regulierung der HPA bei FH +, die keine persönliche Geschichte von starkem Trinken haben.

Die obigen Studien deuten darauf hin, dass abgeschwächte HPA-Reaktionen bei Alkoholikern einen Unterschied widerspiegeln können, der ihrem starken Trinken vorausgeht. Abb.. 2 basiert auf einem von Wand entwickelten Modell, das vorschlägt, wie opioidproduzierende Neuronen am Hypothalamus, am präfrontalen Kortex und am Hirnstamm wirken können, um die HPA-Empfindlichkeit in Bezug auf das genetische Risiko für Alkoholismus zu beeinflussen. (1) Opioid-Neuronen aus dem bogenförmigen Kern des Hypothalamus hemmen normalerweise CRF-Neuronen des PVN, wodurch die CRF-Abgabe an die Hypophyse eingeschränkt wird, wodurch die Freisetzung von ACTH und Cortisol verringert und möglicherweise die Stressreaktivität verringert wird. Durch die Opioidblockade wird das PVN von dieser tonischen Einschränkung befreit, wodurch die Cortisolproduktion steigen kann. (2) Opioidneuronen im Hirnstamm hemmen normalerweise die NE-produzierenden Zellen des Locus ceruleus. Die Opioidblockade befreit den Locus ceruleus von diesem hemmenden Einfluss, wodurch die NE-Freisetzung die CRF-Neuronen des PVN aktivieren und die Cortisolproduktion wieder ansteigen lässt. (3) Ein sekundärer Effekt der Opioidblockade tritt im präfrontalen Kortex auf. Opioid-Neuronen aktivieren normalerweise die DA-Freisetzung im Nucleus accumbens. Eine Opioidblockade reduziert diese DA-Freisetzung und verändert möglicherweise die Stimmung und die Verarbeitung von Belohnungsinformationen. Nach dem Modell von Wand würde eine Opioidblockade die HPA-Reaktivität verbessern, die Wirksamkeit von Belohnungen verringern und negative Auswirkungen auf die Stimmung haben (King et al., 2002).

Auswirkungen der Opioidblockade auf die Cortisolsekretion. Opioidblockade wirkt im Gehirn, um die Cortisolsekretion zu erhöhen und die Stimmung zu verändern. (1) Opioid-Neuronen aus dem Nucleus arcuatus des Hypothalamus hemmen normalerweise die CRF-Produktion von Neuronen des PVN, wodurch sie reduziert werden ...

Wand schlägt vor, dass Opioidblockade bei FH + aufgrund einer Variation des μ-Opioidrezeptorgens, das für die Produktion eines hochaffinen Opioidrezeptors auf ZNS-Neuronen kodiert, größere Cortisolwirkungen verursachen kann (Oswald und Wand, 2004). In einem Test dieser Hypothese hatten Männer mit einer oder zwei Kopien des hochaffinen Allels eine zweifach größere Cortisolantwort auf Opioidblockade als die Probanden mit dem Allel mit niedriger Affinität. Dies liefert einen plausiblen Mechanismus für das stärkere Ansprechen auf die Opioidblockade bei FH + und stimmt mit der abgestumpften Stressreaktion überein, die bei der Erholung von Alkoholikern beobachtet wird. Obwohl dieses Modell einen mechanistischen Rahmen für die Ergebnisse der Opiat-Blockade-Studien bietet, ist eine differentielle Prävalenz des hochaffinen Allels bei FH + noch nicht etabliert. Das Opioidmodell ist ansprechend, weil es bei Menschen und Tieren testbar ist, und es gibt Einblicke in Variationen in der menschlichen HPA-Antwort, in Dopaminmechanismen und in der genetischen Anfälligkeit für Abhängigkeit.

7. Veränderte HPA-Stressreaktivität bei suchtgefährdeten Personen

Der Befund, dass junge Erwachsene mit alkoholischen Vätern HPA-Reaktionen auf Opioidblockade übertrieben haben, wirft die Frage auf, ob sie differentiell auf nicht-pharmakologische Reize reagieren. Mehrere Studien zeigen, dass psychologische Stressreaktionen bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen, deren Eltern in der Vergangenheit Alkoholismus hatten, abgestumpft sind. Moss, Vanyukov und Kollegen haben Cortisol-Reaktionen auf Stress bei 10- bis 12-jährigen Jungen getestet, deren Väter Alkoholiker waren oder drogenabhängig waren (Moss et al., 1995, 1999). In diesen Studien betraten die Probanden das Krankenhaus, um sich einer ereignisbezogenen Potenzialstudie zu unterziehen, bei der die Anwendung von Kopfhautelektroden und die Befestigung an komplexen Geräten gefordert wurde. Die Autoren betrachteten dies dementsprechend als leicht angstauslösenden Stressor. Sie sampelten Cortisol aus Speichel, der vor und nach dem Eingriff gesammelt wurde. Die Autoren interpretierten eine Erhöhung des Cortisols vor dem Eingriff als eine angstbasierte, antizipierende Stressantwort. Der Rückgang des Cortisols nach dem Eingriff wurde als eine Rückkehr zu einer unbelasteten Basislinie genommen, um die Größe der Stressantwort anzuzeigen. Die FH + Jungen zeigten vor dem Eingriff einen niedrigeren Cortisolspiegel und danach einen abgeschwächten Cortisolabfall im Vergleich zur FH-Gruppe. Follow-up-Arbeit mit den Jungen zeigte, dass abgeschwächte Cortisol-Reaktionen mit größeren Experimenten mit Zigaretten und Marihuana in Verbindung gebracht wurden, wenn die Jungen 15 bis 16 Jahre alt waren, unabhängig von FH-Kategorie (Moss et al., 1999).

Diese Beweise implizieren eine familiäre Vorgeschichte des Substanzmissbrauchs als einen Faktor, der für veränderte ZNS-Reaktionen auf potentielle Bedrohungen durch die Umwelt prädisponiert, mit einer konsequenten Verringerung der Cortisol-Antwort. Diese Autoren implizieren auch antisoziales Verhalten im Vater und im Sohn als weitere Prädiktoren für eine Stresshyporeaktivität. Jungen mit mehr Symptomen einer Verhaltensstörung und deren Väter mehr Symptome einer antisozialen Persönlichkeitsstörung aufwiesen, hatten entsprechend niedrigere Cortisolspiegel und Responsivität (Vanyukov et al., 1993), und sie hatten ein höheres prognostiziertes Risiko für eine zukünftige Substanzstörung (Dawes et al., 1999). Diese Studien weisen auf eine mangelnde Reaktion auf mögliche Bedrohungen hin, und sie implizieren das Vorhandensein von antisozialen Tendenzen als beitragendes Merkmal. Antisoziale Tendenzen sind ein Hinweis auf eine verminderte emotionale Reaktion auf normalerweise evokative Ereignisse, sie begleiten häufig Substanzkonsumstörungen und sie haben eine bekannte geerbte Basis (Langbehn et al., 2003).

In einer aktuellen Studie wurde die HPA-Reaktion auf Opioidblockade direkt mit der Reaktion auf die psychische Belastung des öffentlichen Sprechens verglichen (Oswald et al., 2004). Zwei Befunde ragten heraus. Erstens waren die Personen mit beiden Herausforderungen vergleichbar mehr oder weniger reaktiv und zeigten eine Korrelation von r= .57 in der ACTH-Antwort, was trotz der unterschiedlichen Herausforderungen starke individuelle Unterschiede anzeigt. Zweitens prognostizierte das Merkmal der Neuheitssuche diesen stabilen Unterschied zwischen den Subjekten. Neuheitssuche ist Teil einer Dimension der Enthemmung, die in einigen Studien mit dem Drogenmissbrauchsrisiko in Verbindung gebracht wurde (Cloninger, 1987). In diesem Fall waren jedoch Personen, die höher in der Neuheitssuche waren, mehr, nicht weniger, reaktiv als diejenigen, die in diesem Merkmal niedrig waren. Darüber hinaus unterschieden sich die Risikogruppen nicht in der Cortisolantwort. Dies deutet darauf hin, dass sowohl ACTH als auch Cortisol untersucht werden sollten, wenn dies in solchen Studien möglich ist, und dass Externalisierungstendenzen eine veränderte Reaktion auf biologische und psychologische Herausforderungen vorhersagen können. Dieser Befund sollte bei Personen mit familiärem Risiko für die Störung weiter untersucht werden.

In der Arbeit, die in dieser speziellen Ausgabe berichtet wird, haben wir junge erwachsene Nachkommen alkoholischer Eltern untersucht und sie psychologischen Stressoren im Labor unterzogen (Sorocco et al., 2006). Diese Probanden waren älter als die Probanden, die von Moss und Kollegen getestet wurden, und sie wurden sowohl an einem Stresstag als auch an einem Ruhetag getestet, um ein genau definiertes Basal-Cortisol-Sekretionsmuster zu erhalten. Die Probanden wurden als antisoziale Tendenzen klassifiziert, wobei die Sociability Scale des California Personality Inventory (Gough, 1994; Kosson et al., 1994). Die Untergruppe, die FH + und wenig Soziabilität aufwies, hatte eine signifikant abgeschwächte Stresskortisolantwort. Die Ergebnisse stimmen weitgehend mit der Arbeit bei Jugendlichen überein. Zwei Punkte verdienen Erwähnung. (1) Ein Großteil der Verringerung der Cortisol-Ansprechempfindlichkeit in beiden Studien scheint mit den antisozialen Eigenschaften der FH + -Gruppen in Verbindung zu stehen. (2) Die Follow-up-Studie ergab, dass Cortisol selbst der stärkste Prädiktor für die Verwendung von Nikotin und Marihuana war (Moss et al., 1999).

8. Zusammenfassung

Im Speichel gemessenes Cortisol ist ideal für Studien am Menschen, da es nichtinvasiv innerhalb und außerhalb des Labors und in Bezug auf viele Verhaltenszustände (Kirschbaum und Hellhammer, 1989). Die HPA ist ein wichtiges System, das in Bezug auf familiäres Risiko oder bestehende Abhängigkeit untersucht werden soll. Wie Wand feststellt: "Die Untersuchung der Freisetzung von HPA-Achsenhormonen bietet ein Fenster zur ZNS-Funktion und kann Unterschiede in Neurotransmittersystemen als Funktion sowohl des Alkoholismus als auch der Familiengeschichte des Alkoholismus aufdecken" (Oswald und Wand, 2004).

Das Risiko für Alkoholismus und andere Formen des Drogenmissbrauchs scheint bei Personen mit einem vermuteten genetischen Risiko für eine Suchtstörung größer zu sein, wie aus einer Familienanamnese solcher Probleme hervorgeht. Das vererbte Risiko kann mit Veränderungen des Gehirnsystems verbunden sein, die emotionale Reaktionen auf motivationsrelevante Situationen bilden. Insbesondere Personen mit einer verminderten Cortisolreaktion auf normale Bedrohungshinweise können diejenigen mit dem höchsten Risiko für zukünftige riskante Experimente mit Drogen und Alkohol sein. Die Tatsache, dass eine stumpfe Stress-Cortisol-Reaktion bei Personen mit unsozialen Merkmalen wahrscheinlicher auftritt, impliziert weiterhin Gehirnmotivationssysteme als Schlüsselverbindung zu einem vererbten Risiko. Die Cortisolproduktion ist sowohl ein Maß für die Reaktion als auch eine starke Quelle für Rückmeldungen an relevante Gehirnsysteme. Diese Rückkopplung selbst kann die Langzeitreaktivität des präfrontalen Kortex und des limbischen Systems verändern. Die relativen Beiträge der Feedforward- und Feedback-Rollen von Cortisol zu den Abhängigkeiten sind noch nicht bestimmt.

Anerkennungen

Gefördert durch das US-amerikanische Department of Veterans Affairs und die Grant-Nummern AA12207 und M01 RR14467 des US-Gesundheitswesens, National Institutes of Health, Nationales Institut für Alkoholmissbrauch und Alkoholismus und Nationales Zentrum für Forschungsressourcen, Bethesda, MD, USA.

Bibliographie

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