Dopamin-Kreuzsensibilisierung zwischen Psychostimulanzien und Stress bei gesunden männlichen Probanden (2016)

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Einleitung

Stress ist ein Schlüsselfaktor für die Entwicklung und Verschlimmerung von chronisch rezidivierenden neuropsychiatrischen Erkrankungen, einschließlich Sucht und Psychose. Ein möglicherweise involvierter Prozess ist die Sensibilisierung. das ist, Bei wiederholter Exposition gegenüber Stressoren und / oder Psychostimulanzien können einige Wirkungen zunehmend größer werden.^{1, 2, 3} Bei anfälligen Personen wurden diese verstärkten Reaktionen vorgeschlagen, um das Auftreten und den Rückfall von Krankheiten zu beeinflussen. ^{4, 5, 6, 7}

Bei Tieren unterliegt die „Sensibilisierung“ gegen Psychostimulanzien einer Kreuzsensibilisierung mit Stress.^{8, 9} Bei Nagern beispielsweise erhöht die wiederholte Exposition gegenüber Psychostimulanzien die Fähigkeit von Stressoren, motorische Aktivität, Medikamenten-Selbstverabreichung und Dopamin-Freisetzung (DA) auszulösen.^{10, 11} Umgekehrt kann die Exposition gegenüber experimentellem Stress das Verhalten und die DA-Reaktion auf Psychostimulanzien erhöhen.^{3, 12, 13, 14} Obwohl das neurobiologische Substrat, das eine Kreuzsensibilisierung zwischen Stress und Psychostimulanzien vermittelt, nicht vollständig verstanden ist, gibt es Anzeichen dafür, dass es die Wechselwirkung zwischen Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse und DA-Projektionen, insbesondere aus dem Mesencephalon, umfasst.¹⁵ Eine Reihe von Studien zeigte, dass sowohl Stress als auch D-Amphetamin die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse aktivieren, was zu erhöhten Cortisol-Spiegeln führt.¹⁶ Glucocorticoide wiederum können die DA-Freisetzung durch verschiedene Mechanismen erleichtern, einschließlich der Beeinflussung von Tyrosinhydroxylase, Monoaminoxidase-A und Wiederaufnahme von DA.¹⁶ Es ist denkbar, dass dies zu einer stärkeren Reaktion der DA auf Stress führen könnte. Die Entfernung der Hauptquelle endogener Glukokortikoide durch chirurgische Eingriffe oder pharmakologische Blockade (Metyrapon) verringert in der Tat die Entwicklung einer arzneimittelinduzierten DA-Sensibilisierung.¹⁷

Wir haben bereits einen anhaltenden Anstieg der DA-Freisetzung bei erneuter Exposition von Stimulanzien bei gesunden Menschen berichtet, die sich einem subchronischen Regime von D-Amphetamin (drei Dosen innerhalb der 1-Woche) unterzogen hatten, als mindestens 2-Wochen nach der letzten Stimulansdosis getestet wurde, was eine beobachtete Beobachtung ergab als Nachweis einer neurochemischen Sensibilisierung.¹⁸ Die vorliegende Studie knüpft an diese erste Beobachtung an¹⁸ die Hypothese zu testen, dass das gleiche D-Amphetamin-Regime zu einer stärkeren DA-Reaktion auf einen psychosozialen Stressor führen würde, dem 2 Wochen nach der letzten Stimulansdosis verabreicht wurde; das ist ein Beweis für eine Kreuzsensibilisierung.

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Material und Methoden

Teilnehmer

Gesunde Männer wurden durch Online-Anzeigen im Universitätsnetzwerk und in lokalen Zeitungen rekrutiert. Nach einem Telefoninterview zur Beurteilung der Erstzulassung wurden die Teilnehmer einem vollständigen Screening unterzogen, darunter: (1) ein semi-strukturiertes psychiatrisches Interview (strukturiertes klinisches Interview für DSM-IV: Patient Edition, SCID-NP).¹⁹ (2) eine vollständige körperliche Untersuchung, einschließlich Labortests und eines Elektrokardiogramms sowie (3) -Messungen des Selbstwertgefühls und der Angstzustände, einschließlich eines Fragebogens zu Kompetenz und Kontrolle,²⁰ die Rosenberger Selbstwertskala²¹ und das State-Trait-Angstinventar.²² Zu den wichtigsten Ausschlusskriterien gehörten: (1) schwere medizinische / neurologische Erkrankungen oder die Verwendung von Medikamenten, die die Gehirnfunktion beeinflussen oder die Ergebnisse der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) beeinträchtigen können; (2) eine persönliche oder familiäre Vorgeschichte von Erkrankungen der Achse I; (3) regelmäßiger früherer oder gegenwärtiger Drogenkonsum (d. H. Exposition gegenüber Stimulanzien oder Halluzinogenen / Sedativa in den vergangenen 12-Monaten); (4) Lebensdauer von Stimulanzien, Sedativa oder Halluzinogenen mit mehr als vier Expositionen insgesamt; (5) häufiger Gebrauch von Tabak (5-Zigaretten pro Tag); (6) häufiger Gebrauch von Cannabis (mehr als zwei Verwendungen pro Woche); (7) Test auf einem Urintoxikologie-Screening auf illegalen Drogenmissbrauch an den Studientagen (Triage-TM); und (8), die andere Ausschlusskriterien für PET / Magnetresonanztomographie (MRI) erfüllen (siehe Zusatzinformationen). Die Studie wurde vom Research Ethics Board des Montreal Neurological Institute genehmigt. Alle Teilnehmer gaben eine schriftliche Einverständniserklärung.

Design-Übersicht

Geeignete Teilnehmer erhielten entweder D-Amphetamin (0.3 mg / kg)^-1mündlich) oder Placebo an drei verschiedenen Tagen, alle 48 h, in derselben Umgebung (auf der PET-Gantry) nach ähnlichen Verfahren und Bewertungen wie in unserer ursprünglichen Studie.¹⁸ Alle Teilnehmer wurden drei 60-Minuten PET [¹¹C] Raclopride-Scan-Sitzungen (~ 7 mCi), bei denen sie der Montreal Imaging Stress Task (MIST; Figure 1). Ein PET [¹¹C] Racloprid-Scan wurde mit der Kontrollaufgabe (MIST-Kontrolle) durchgeführt, während die beiden anderen PET [¹¹Mit der MIST-Stressaufgabe wurden C]-Racloprid-Scans erhalten, um die DA-Reaktionen auf Stress vor (MIST 1) und 14 Tage nach der letzten Dosis des Arzneimittels (D-Amphetamin oder Placebo) (MIST 2) zu bestimmen. Für die PET-Registrierung wurden alle Teilnehmer einem T1-gewichteten MRI-Scan mit hoher Auflösung unterzogen. Um den Einfluss der Gewöhnung auf den MIST zu minimieren, führten die Teilnehmer die MIST-Aufgabe (vor MIST) einmal vor der ersten PET-Sitzung durch, da die Gewöhnung der Stressreaktion zwischen der ersten und der zweiten Belastung mit derselben Stressaufgabe tendenziell am stärksten ist.^{23, 24} Die Teilnehmer wurden gebeten, vor jeder Sitzung mindestens 4 h vor Koffein und Tabak zu fasten und darauf zu verzichten. Alle sieben Sitzungen fanden, wie in beschrieben, über einen Zeitraum von ~ 21 - Tagen statt Figure 1 (sehen Zusatzinformationen). Sie wurden angewiesen, während des gesamten Untersuchungszeitraums keine Drogen zu verwenden. Dies wurde durch einen negativen Urin-Drogentest zu Beginn jeder Sitzung bestätigt.

 

Experimentelle Stressaufgabe

Das MIST ist eine validierte Stressaufgabe, die auf der Trier Mental Challenge-Aufgabe basiert²⁵ und zur Verwendung in einer Bildgebungsumgebung angepasst.²⁶ Wir haben drei 12-min-Blöcke mit jeweils vier 3-min-Segmenten verwendet. Während der Aufgabe werden Rechenaufgaben über einen Computerbildschirm im Scanner dargestellt. Die Teilnehmer antworteten mit einer Computermaus. Aufgabenschwierigkeiten und Zeiteinschränkungen für jede Berechnung werden vom Computeralgorithmus automatisch in Echtzeit angepasst, abhängig von der Leistung des Teilnehmers, so dass die Fähigkeiten jedes Einzelnen etwas überschritten werden. Nach jeder Testphase zeigt der Computerbildschirm Feedback zur Leistung des Teilnehmers an (korrekt, falsch, Timeout). Nach jedem Segment wird auf zwei sich ergänzende Arten ein negatives Feedback gegeben: durch das Programm und durch einen Konföderierten. Die Teilnehmer waren der Meinung, dass ihre Leistung unter den Erwartungen lag, und wurden gebeten, die Leistung entsprechend den Anforderungen zu steigern.

Es wurde gezeigt, dass diese Aufgabe Verhaltens- und Hormonreaktionen auf Stress auslöst, und wurde bei gesunden Freiwilligen mit der striatalen DA-Freisetzung in Verbindung gebracht, auch im ventraleren Bereich.^{26, 27} Während der Sensormotorsteuerungsbedingung (MIST-Steuerung) führten die Teilnehmer wie oben beschrieben eine einfache Arithmetik für 36 min durch, ohne Zeiteinschränkungen, Anzeichen für einen sichtbaren Fortschritt, Ton oder negative Rückkopplung. Die Teilnehmer wurden am Ende der letzten PET-Belastungssitzung nachbesprochen. Man sagte ihnen, dass die Aufgabe so angepasst wurde, dass sie außerhalb ihrer geistigen Fähigkeiten lag und nicht dazu gedacht war, ihre Rechenfähigkeiten zu messen.

Subjektive Verhaltensänderungen wurden mit dem Profil der Stimmungszustände bewertet²⁸ und das State-Trait-Angst-Inventar,²² vor und unmittelbar nach Ende jeder MIST-Exposition; sowie am Ende der Testsitzung außerhalb des Scanners (Daten nicht gezeigt). Blutproben für Cortisol- und Herzfrequenzmessungen (MP100-Biopac-Systeme) wurden zu Beginn und alle 12-Minuten während jeder Sitzung gesammelt (Figure 1).

Voxel-weise parametrische Karte und t-Statistiken

Die PET-Bilder wurden für Bewegungsartefakte zwischen den Bildern korrigiert²⁹ und mitregistriert für die MRI jeder Person. Die MRI- und PET-Bilder wurden mithilfe des Montreal Neurological Institute-305-Templates linear in einen stereotaktischen Raum umgewandelt.³⁰ [¹¹C] Racloprid nicht verschiebbares Bindungspotential (BP_ND=f_NDB_nützen/K_D) wurde an jedem Voxel unter Verwendung einer vereinfachten Referenzgewebemethode geschätzt, wobei die Kleinhirnrinde ohne den Vermis als Referenzregion dient.^{31, 32} Voxelweise t-karten zum Vergleich von BP_ND während MIST 1 relativ zu MIST 2 wurden unter Verwendung von Residuenpaaren erzeugt t-Tests mit einer Schwelle von t= 3.76 entspricht P= 0.05 für ein gesamtes Striatum-Suchvolumen basierend auf der Zufallsfeldtheorie.³³ Ein Ziel dieses Ansatzes ist es, Änderungen in BP zu erkennen_ND auf der Voxel-Ebene mit Nr a priori anatomische Hypothese, wodurch einige der Beschränkungen des Volumens von Interesse (VOI) vermieden werden.²⁷ Bitte beachten Sie die Zusatzinformationen Für eine detailliertere Beschreibung der Definition des striatalen Suchvolumens und der statistischen Schwelle nach Voxel.

VOI-Analyse

Bei der MRI jedes Einzelnen wurden drei VOIs bilateral ausgewählt, darunter limbisches ventrales Striatum, assoziatives Striatum (präkommissurales dorsales Putamen, präkommissurales dorsales Caudat und postkommissurales Caudat) und sensomotorisches Striatum (postommissurales Putamen). Die VOI-Abgrenzung in grobanatomische Hirnstrukturen wurde zuerst durch Anwenden automatischer Segmentierungsverfahren auf die anatomische MRI der einzelnen Personen erreicht.³⁴ Der VOI-Satz jedes Teilnehmers wurde dann manuell verfeinert.¹⁸ Um die VOI-Vorlage auf dynamische PET-Daten abzustimmen und regionale Zeitaktivitätskurven zu extrahieren, wurden die dynamischen Radioaktivitäts-PET-Daten jedes Individuums entlang der Zeitdimension gemittelt und im MRI mitregistriert.³⁵ Schätzungen des durchschnittlichen BP_ND Innerhalb dieser VOIs wurden unter den drei Scanbedingungen extrahiert. Eine Untersuchung der Varianz mit experimentellen Bedingungen (MIST-Kontrolle, MIST 1, MIST 2) als Subjekt-Faktor und eine Sub-Subjekt-Faktor-Subgruppe (Placebo, d-Amphetamin) wurde für jedes VOI wiederholt, um die BP-Unterschiede zu untersuchen_ND. Die Freiheitsgrade wurden mit dem Greenhouse-Geisser-Test bei Nicht-Sphärizität korrigiert, wie durch den Mauchly-Test bestimmt (siehe auch Zusatzinformationen).

Subjektive Stimmung und Psychophysiologie

 

Ergebnismessungen wurden unter Verwendung von Varianzanalyse mit wiederholten Messungen analysiert. Die Subgruppe (Placebo vs. d-Amphetamin) war der Faktor zwischen den Probanden. In den Probanden-Faktoren für die Verhaltensdaten waren der experimentelle Zustand (MIST-Kontrolle, MIST 1, MIST 2) und die Zeit (Baseline, Post-Task). Für HR und Cortisol, Fläche unter den Kurven (berechnet wie in Lit. 36) für jede Versuchsbedingung war der Faktor innerhalb der Subjekte.

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Die Ergebnisse

An der Studie nahmen 18 gesunde Männer teil (D-Amphetamin n= 9; Placebo n= 9). Ein Teilnehmer (D-Amphetamin-Erkrankung) zeigte mittlere absolute Veränderungen im BP_ND (über die Regionen hinweg) während der Exposition gegenüber MIST 1 (MIST 1 vs. MIST-Kontrolle) drei Standardabweichungen über dem Stichprobenmittelwert (und fünfmal höher als bei Änderungen, die in einer früheren Studie unter Verwendung des MIST als Reaktion auf „Stress“ gemeldet wurden).²⁷ Diese anormalen BP_ND Die Werte in diesem Teilnehmer waren fast sicher auf einen technischen Fehler zurückzuführen. Dieser Teilnehmer wurde daher aus der Analyse entfernt. Die Teilnehmer der Placebo-vs-Amphetamin-Untergruppen (Tabelle 1) unterschied sich nicht signifikant in Bezug auf demographische Daten oder Persönlichkeitsmessungen oder in injizierter Dosis von [¹¹C] raclopride in einer der drei PET-Sitzungen (siehe Tabelle 1). Obwohl die injizierte Menge nach Stress 2 im Vergleich zu Stress 1 niedriger erschien, war dieser Effekt unabhängig von der Art des Arzneimittels (D-Amphetamin oder Placebo; P= 0.94).

 

PET-Studie

Voxel-weise Analysen

 

Auswirkung der Stressbelastung vor wiederholter d-Amphetamin oder Placebo (MIST 1 vs. MIST-Kontrolle). Stressexposition vor dem D-Amphetamin-Regime (MIST 1 vs. MIST-Kontrolle) löste eine variable, aber signifikante Abnahme des BP-Striats aus_ND Werte, vor allem im Putamen. Das Ausmaß der Änderung (Abnahme in% und Clustergröße) war für beide Untergruppen ziemlich ähnlich (Tabelle 2).

 

Auswirkung einer Stressbelastung nach wiederholten D-Amphetaminen oder Placebo (MIST 2 vs. MIST 1)

 

Obwohl die Belastungsexposition vor dem Sensibilisierungsschema für d-Amphetamin nur kleine Cluster mit signifikant verminderter Konzentration auslöste [¹¹C] Racloprid BP_ND Werte (siehe oben), stressinduzierte BP-Abnahme_ND Nach dem Sensibilisierungsschema waren sie viel weiter verbreitet (Figure 2; Tabelle 2 und Tabelle 3). Diese größeren Cluster von vermindertem BP_ND nach erneuter Exposition gegenüber Stress wurden nach dem Placebo-Regime nicht beobachtet.

 

VOI-Analysen

 

VOI-Analysen zeigten, dass die vorherige Exposition gegenüber dem D-Amphetamin-Regime zu sehr variablen, aber nicht signifikanten Veränderungen in [führte].¹¹C] Racloprid BP_NDEs gab auch keine signifikanten Unterschiede zwischen MIST 2 und MIST 1 in der Placebo-Gruppe (Ergänzende Abbildung S1). In der MIST 2 vs. MIST-Kontrollbedingung zeigten sekundäre VOI-Analysen jedoch, dass in der Placebo-Gruppe eine signifikante Abnahme des Blutdrucks auftritt_ND wurden im rechten assoziativen Striatum beobachtet (F (2,16) = 4.44, P= 0.03), linkes ventrales Striatum (F (2,16) = 4.11, P= 0.04) und rechts (F (2,16) = 3.76, P= 0.05) und links (F (2,16) = 4.94, P= 0.02) sensomotorisches Striatum.

Verhalten und Psychophysiologie

Stimmungszustände

 

In Bezug auf die MIST-Kontrolle führte die Belastung mit MIST 1 zu einer erhöhten Angstreaktion, gemessen am Profil der Stimmungszustände (experimentelle Bedingung × Zeit: F (2,30) = 4.31. P= 0.02; MIST 1 vs. Kontrolle: (1,15) = 8.81; P= 0.01) und das State-Trait-Angst-Inventar (experimentelle Bedingung × Zeit: F (2,30) = 4.12, P= 0.02; F (1,15) = 8.41; P= 0.01). Diese Effekte wurden bei der erneuten MIST-Exposition an 21-Tagen nicht beobachtet. Auch unterschieden sich diese Effekte nicht zwischen den Subgruppen (d-Amphetamin oder Placebo). Es gab keine signifikante Korrelation zwischen den Veränderungen in [¹¹C] Racloprid BP_ND und die Verhaltensstressreaktion. Siehe auch Zusatztabelle S1.

Physiologische Maßnahmen

 

Das MIST erhöhte die Herzfrequenz während des ersten MIST-PET-Scans und der erneuten Exposition an 21-Tagen signifikant (Haupteffekt der experimentellen Bedingung: F (2,30) = 18.58. P<0.001; MIST 1 gegen Kontrolle: F (1,15) = 19.66, P<0.001; MIST 2 gegen Kontrolle: F (1,15) = 19.81; P<0.001), aber es gab keine Wechselwirkungen mit der Untergruppe (Amphetamin, Placebo) oder Unterschiede zwischen MIST 1 und MIST 2. Cortisol stieg während der MIST 1-Exposition geringfügig an (F (1,15) = 2.93; P= 0.107) und robuster bei MIST-Wiederbelichtung (am Tag 21; F (1,15) = 18.88; P= 0.001). Die Bedingung × Subgruppeninteraktion zeigte einen Trend zur Signifikanz (F (2,30) = 3.15. P= 0.057), wobei die Cortisolreaktion während der erneuten Exposition gegenüber dem MIST nach dem d-Amphetamin-Regime (F (1,15) = 5.20; P= 0.038), relativ zu Placebo. Es gab keine signifikanten Korrelationen zwischen den Veränderungen in [¹¹C] Racloprid BP_ND und die psychophysiologischen oder Cortisol-Stressreaktionen. Bitte sehen Zusatztabelle S2.

Amphetaminspiegel

 

In Übereinstimmung mit unserer vorherigen Studie,¹⁸ Amphetaminkonzentrationen im Plasma bestätigten das Vorhandensein des Stimulans in allen drei Sitzungen gleichermaßen (siehe Zusatzinformationen für mehr Details).

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Diskussion

In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob ein Regime der D-Amphetamin-Exposition, bei dem bisher gezeigt wurde, dass es bei freiwilligen Probanden zu einer Sensibilisierung kommt, zu einer stärkeren Reaktion auf psychosozialen Stress führt. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie liefern vorläufige Beweise dafür. In Übereinstimmung mit der Hypothese waren die stressinduzierten DA- und Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achsen-Antworten nach einer wiederholten D-Amphetamin-Therapie signifikant längere 14-Tage. Diese verstärkten Reaktionen scheinen mit den Berichten über Kreuzsensibilisierung bei Labortieren übereinzustimmen.^{8, 11, 37}

Die Freisetzung von DA im Nucleus accumbens ist bei Versuchstieren nach Exposition gegenüber belastenden Ereignissen wie Elektroschock, Schwanzklemmen und körperlicher Zurückhaltung gut dokumentiert.^{38, 39, 40} Beim Menschen wurden in wenigen Studien dopaminerge Reaktionen auf Stress untersucht. Die Reaktionen der DA auf psychosozialen Stress scheinen sehr unterschiedlich zu sein und sind oft auf anfällige Personen beschränkt (z. B. Personen mit niedrigem Selbstwertgefühl, schlechte Pflege in der Vorgeschichte oder psychosehende Personen).^{26, 27, 41} Die vorliegende Studie zeigt die Möglichkeit, dass diese variablen Antworten zum Teil unterschiedliche Lebensgeschichten von Stresserlebnissen widerspiegeln.

In Übereinstimmung mit der Haupthypothese hier wurde festgestellt, dass die erneute Exposition gegenüber Stress nach wiederholter Anwendung von d-Amphetamin den Blutdruck weiter senkte_ND Werte bei den gesunden Teilnehmern. Diese Befunde erinnern an Beobachtungen veränderter [¹¹C] - (+) - PHNO (aD₂/D₃ Agonist-Ligand) Bindungsantworten bei Personen mit Psychose unter Verwendung dieses Laborstress-Paradigmas.⁴² Die vorliegenden Ergebnisse bestärken die Ansicht, dass eine wiederholte Medikamentenexposition gegenüber anderen Anfälligkeitsfaktoren (z. B. genetisch) ihre spezifischen Auswirkungen zusammenfassen könnte, um die Stressreaktionen in striatalen Bereichen und möglicherweise das Risiko von DA-bedingten Erkrankungen zu beeinflussen.

Änderungen in BP_ND wurden auch nach dem Placebo-Regime beobachtet. Die berichteten Veränderungen in der D-Amphetamin-Untergruppe waren regional spezifisch und traten im linken ventralen Striatum und bilateral im hinteren Putamen auf. Wiederholter Stress allein hat gezeigt, dass sich die Freisetzung von meso-corticolimbic DA in Tiermodellen ändert.⁴³ Beim Menschen wurde die frühere Stressbelastung, insbesondere der Stress im frühen Lebensalter, als ein wichtiger Faktor für die Entwicklung psychiatrischer Störungen im späteren Leben identifiziert.^{44, 45} Obwohl es derzeit nicht möglich ist, eine direkte kausale Beziehung herzustellen, wurde gezeigt, dass Stress im frühen Lebensalter mit einer erhöhten DA-Freisetzung von ventralem Striatum für nachfolgenden Stress verbunden ist²⁶ sowie psychostimulierende Exposition später im Leben.⁴⁶ Unsere Befunde von vermindertem BP_ND (in der Placebo-Untergruppe) unterstützt frühere Literatur, die allein durch wiederholte, unkontrollierte Stressbelastung zur Sensibilisierung führen kann.³ Die erneute Exposition gegenüber Stress nach D-Amphetamin (relativ zu Placebo) kann in verschiedenen striatalen Subregionen unterschiedliche Auswirkungen haben.¹⁸

Obwohl die Ergebnisse mit Studien übereinstimmen, die erhöhte Stress- oder Amphetamin-induzierte DA-Reaktionen bei Labortieren zeigen, die zuvor wiederholtem Amphetamin ausgesetzt waren,³ Die Ergebnisse stehen im Gegensatz zum Nachweis abgeschwächter DA-Reaktionen bei Patienten mit Störungen des Substanzgebrauchs (relativ zu den Kontrollen) nach einer akuten Belastung mit Methylphenidat oder Amphetamin^{47, 48, 49} oder Exposition gegenüber einem Laborstressor.⁴¹ Die Gründe für diese Diskrepanz sind nach wie vor unklar, könnten jedoch auf bereits vorhandene Merkmale, langwierige Rückzugseffekte bei Personen zurückzuführen sein, bei denen Substanzmissbrauch in der Vergangenheit aufgetreten ist, oder eine Verschiebung von DA zu anderen neurobiologischen Substraten, die eine erhöhte Verhaltensreaktion für verschiedene Herausforderungen vermitteln.^{50, 51, 52} Zusammenfassend unterstreichen diese Ergebnisse die Notwendigkeit, systematisch DA (Kreuz) -Sensibilisierungsmechanismen in klinischen Proben mit verschiedenen Ebenen der vorherigen Arzneimittelexposition zu untersuchen, um die Bedeutung der DA (Kreuz) -Sensibilisierung für den Beginn und den Rückfall von Drogenabhängigkeit / -missbrauch besser zu verstehen.

Starken und Einschränkungen

Diese Studie profitierte von der Auswahl einer sorgfältig geprüften, homogenen Stichprobe von Männern, die alle während des 30-Testzeitraums sorgfältig auf Drogenkonsum und Stresserfahrungen hin überwacht wurden, um mögliche Verwirrungen zu minimieren. Es wäre jedoch interessant zu bestimmen, ob die Ergebnisse auf andere Proben verallgemeinert werden könnten, einschließlich Frauen, Patienten oder nach Exposition mit chronisch wiederholter Belastung. Die Längsschnittuntersuchung hier würde helfen.

Obwohl sich diese Stichprobengröße nicht von der in früheren Sensibilisierungsstudien (einschließlich unserer eigenen) untersuchten unterschied, erlaubte sie keine zuverlässige Untersuchung von Interaktionen höherer Ordnung zwischen Persönlichkeit, Psychophysiologie und DA-Reaktion. Eine größere Stichprobe hätte auch die potentielle moderierende Rolle spezifischer Allele / Genotypen untersuchen können (z. B. Met-Allel des COMT-Val (158) Met-Polymorphismus, beispielsweise in Hernaus) et al.⁵³). In ähnlicher Weise hat unsere Stichprobe möglicherweise nicht genügend statistische Leistung geliefert, um signifikante Korrelationen zwischen BP zu erkennen_ND und Verhaltens- und physiologische Maßnahmen. Darüber hinaus zeigten die VOI-Analysen, dass die DA-Reaktion auf die erneute Exposition mit Stress nach dem d-Amphetamin-Regime stark variabel war. Diese hohe Variabilität wird vermutet, um der Tatsache Rechnung zu tragen, dass die beobachteten Effekte verwendet werden t-Maps konnten durch VOI-Analysen nicht bestätigt werden. Alternativ sind die Aktivierungsorte in der t-Maps unterschieden sich von den VOI-Grenzen und wurden daher möglicherweise nicht durch VOI-Analysen aufgedeckt. Tatsächlich scheinen striatale Subregionen, die auf kortikaler funktioneller Konnektivität beim Menschen basieren, größer zu sein als vom dreiteiligen Modell vorgeschlagen.⁵⁴

Obwohl die anfänglichen Belastungsengagements die erwarteten Auswirkungen auf das Personalwesen und negative Gemütszustände hervorriefen,⁵⁵ Die erneute Exposition gegenüber Stress nach Verabreichung von subchronischem D-Amphetamin löste keine negative Stimmung aus. Das Fehlen einer Stimmungssenkung bei erneuter Exposition bei Stress kann durch die Tatsache erklärt werden, dass Verhaltenssensibilisierung gegenüber Psychostimulanzien bei gesunden Personen hauptsächlich als Stimmungserhöhung, Erregung oder psychomotorische Effekte ausgedrückt wird¹⁸ Veränderungen, die sogar negativen Reaktionen auf psychosozialen Stress entgegenwirken können.

Die erhöhte DA-Reaktion auf Stress in der subchronischen D-Amphetamin-Untergruppe könnte durch Testteilnehmer in der Umgebung beeinflusst worden sein, die mit dem Medikament gepaart worden waren. In Labortieren können zum Beispiel Arzneimittel-gepaarte Stimuli die Expression von DA-Sensibilisierung erleichtern und eine lang anhaltende konditionierte DA-Freisetzung hervorrufen.^{56, 57} Unsere früheren Studien haben Beweise für diese gleichen Wirkungen beim Menschen gefunden. Als die Teilnehmer in der PET-Umgebung mit Wirkstoffpaaren getestet wurden, erhielten wir den Nachweis einer durch Drogen induzierten DA-Sensibilisierung¹⁸ und konditionierte DA-Veröffentlichung.⁵⁸ Im Vergleich dazu führte die erneute Exposition gegenüber der arzneimittelpaarigen Umgebung ohne das diskrete Wirkstoff-Queue (Placebo-Kapsel) nicht zu einer konditionierten DA-Reaktion. Da in der vorliegenden Studie unsere letzte Stressherausforderung in einer arzneimittelpaarigen Umgebung ohne Placebo-Kapsel gegeben wurde, ist es möglich, dass die Expression der Kreuzsensibilisierung durch die arzneimittelpaarigen Stimuli verstärkt wurde, während sie etwas anderes als das Hinzufügen widerspiegelte zusammen aus konditionierten und stressinduzierten DA-Antworten.^{59, 60}

Obwohl eine Stärke der Studie die Verwendung einer gut validierten Methode war, [¹¹C] racloprid reagiert nur auf Änderungen der DA-Freisetzung im Striatum. Es wäre interessant zu untersuchen, ob eine Kreuzsensibilisierung oder eine Stresssensibilisierung auch in extrastriatalen Bereichen auftritt (z. B. mit [¹⁸F] fallypride). Tatsächlich haben wir bereits zuvor die DA-Freisetzung im medialen präfrontalen Kortex dorsal nach akutem psychosozialem Stress im Labor nachgewiesen.⁵⁵

Eine weitere mögliche Einschränkung ist die kontrollierbare Natur der Stressbelastung. In der vorklinischen Forschung wurde zwischen zwei spezifischen Klassen von Stressoren unterschieden, die die Sensibilisierung auslösen können: "kontrollierbare" versus "unkontrollierbare" Ereignisse.⁶¹ Unkontrollierbarer, intermittierender Stress scheint ein Schlüsselmerkmal von Stressereignissen zu sein, die die neurobiologischen Veränderungen auslösen, die zu einer Kreuzsensibilisierung führen.^{62, 63} Aus ethischen Gründen war es den Teilnehmern gestattet, das Experiment zu einem beliebigen Zeitpunkt abzubrechen, was die wahrgenommene Unkontrollierbarkeit der Situation verringert haben könnte, wodurch ein gewisses Maß an „Kontrolle“ möglich wurde, das die Stressreaktionen und damit die „Sensibilisierung“ beeinflusst haben könnte. betonen.

Obwohl die Teilnehmer in der Vergangenheit sorgfältig auf Drogen getestet wurden und zu Beginn jeder Sitzung ein Drogentest im Urin durchgeführt wurde, hatten einige Teilnehmer in der Vergangenheit Tabak oder Cannabis konsumiert, und der Zeitpunkt der letzten Nikotin-Exposition wurde nicht bestätigt durch Blutuntersuchung. Aufgrund der Befunde kann bei Tieren die wiederholte Exposition gegenüber Nikotin oder Cannabis eine Sensibilisierung hervorrufen.⁶⁴ Es könnte argumentiert werden, dass Teilnehmer, die zuvor geraucht hatten, bereits sensibilisiert sein könnten, daher die theoretische Möglichkeit einer weiteren Verwirrung. Die vorherige Nikotin- oder Cannabis-Exposition war jedoch sehr gering. Darüber hinaus unterschieden sich die d-Amphetamin- und die Placebogruppe in ihrer vorherigen Verwendung nicht signifikant, und eine Wirkung des Stress-Amphetamin-Regimes konnte trotz des möglichen Einflusses der früheren Verwendung immer noch beobachtet werden.

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Zusammenfassung und Schlussfolgerung

Die vorliegende Studie liefert vorläufige experimentelle Nachweise in vivo dass eine DA-Sensibilisierung für Psychostimulanzien beim Menschen zu Stress verallgemeinern kann. Sensibilisierungsähnliche Phänomene wurden häufig vorgeschlagen, um stressinduzierte Rückfälle bei Sucht oder Psychose zu berücksichtigen, d. H. Bei Erkrankungen, bei denen angenommen wird, dass DA eine wesentliche Rolle spielt.^{2, 65} In der vorliegenden Studie wurden versuchsweise Amphetamin-Effekte identifiziert, die möglicherweise damit zusammenhängen könnten, wie eine wiederholte Medikamentenexposition allmählich zum Ausbruch oder Rückfall führen würde, insbesondere bei mutmaßlichen DA-bedingten Erkrankungen, wenn jemand weiteren lebensbedrohlichen Belastungen ausgesetzt ist.

Interessanterweise löste die wiederholte Belastung allein auch eine DA-Freisetzung im Striatum aus. Obwohl dies spekulativ ist, stützt es die Theorie, dass wiederholte Stressoren mit oder ohne Stimulanzien eine Kaskade neurobiologischer Ereignisse auslösen können⁶⁶ Dies kann sich auch auf das Auftreten oder den Rückfall einer Reihe von DA-Störungen auswirken. Insbesondere wurde die spezifische Rolle der "Sensibilisierung" für wiederholten "Stress" in Betracht gezogen, hervorgehoben und diskutiert.

Frühere Studien haben die Möglichkeit aufgezeigt, dass Sensibilisierung und Kreuzsensibilisierung für die Entwicklung und Expression psychiatrischer Phänomenologie bei anfälligen Personen relevant sein könnten.^{4, 5, 6, 7, 67} In einer Studie mit Kokainkonsumenten, die durch Drogen induzierte psychotische Reaktionen erfahren hatten, gaben 65% zum Beispiel an, zunehmend anfälliger für diese Auswirkungen zu werden (d. H, Die paranoide Einstellung wurde schwerer oder wurde durch niedrigere Dosen ausgelöst, was auf Verhaltenssensibilisierung hinweist, und diese Personen neigten eher dazu, bei der Nachuntersuchung wieder auf den Drogenkonsum zurückzufallen, was durch eine größere Anzahl von Krankenhausaufenthalten indiziert wurde.⁵ Um endgültiger zu bestimmen, ob die DA-Sensibilisierung einer erhöhten Anfälligkeit für diese und andere Probleme unterliegt, sind Longitudinal-Verhaltens-, Neuroimaging- und psychopharmakologische Belastungsstudien erforderlich. Darüber hinaus ist es wichtig, die Relevanz von Sensibilisierung und Kreuzsensibilisierung für eine unspezifische Senkung der Schwelle für verschiedene Symptome im Vergleich zu spezifischen Symptomen zu bestimmen. zum Beispiel, Autonomes Systemansprechen, akute Angstreaktionen, psychotische "Pausen", manische Symptome, einschließlich vermehrter zielgerichteter Verhaltensweisen und erneute Angriffe auf Drogen. Obwohl der Satz, dass die vorliegenden Beobachtungen auf psychiatrische Proben verallgemeinert werden können, zwingend ist, muss dies zunächst bestätigt werden.

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Interessenkonflikt

Die Autoren erklären keinen Interessenkonflikt.

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