Pharmakopsychiatrie. Autorenmanuskript; verfügbar in PMC Sep 8, 2009.
Veröffentlicht in endgültig bearbeiteter Form als:
Pharmakopsychiatrie. Mai 2009; 42 (Zusatz 1): S32-S41.
Online veröffentlicht Mai 11, 2009. doi: 10.1055 / s-0029-1216356
PMCID: PMC2739305
NIHMSID: NIHMS140629
George F. Koob, Ph.D.
Die endgültig bearbeitete Version dieses Artikels des Herausgebers finden Sie unter Pharmacopsychiatry
Siehe andere Artikel in PMC zitieren der veröffentlichte Artikel.
Abstrakt
Drogenabhängigkeit wird als chronischer, rezidivierender Konsum von Drogen mit signifikanter Dysregulation von hedonischen Gehirnsystemen konzeptualisiert. Zwanghafter Drogenkonsum wird begleitet von einer verminderten Funktion von Hirnsubstraten für die medikamentenpositive Verstärkung und Rekrutierung von Hirnsubstraten, was die negative Verstärkung des Motivationsentzugs vermittelt. Die neuralen Substrate für den Motivationsrückzug ("dunkle Seite" der Sucht) umfassen die Rekrutierung von Elementen der erweiterten Amygdala und der Gehirnstresssysteme, einschließlich Corticotropin-freisetzender Faktor und Norepinephrin. Es wird angenommen, dass diese Veränderungen in Verbindung mit einer verminderten Belohnungsfunktion in Form eines allostatischen Zustands bestehen bleiben, der einen starken motivationalen Hintergrund für einen Rückfall bildet. Der Rückfall beinhaltet auch eine Schlüsselrolle für die basolaterale Amygdala bei der Vermittlung der motivationalen Effekte von Reizen, die zuvor mit Drogensucht und Drogenmotivationstherapie gepaart wurden. Die basolaterale Amygdala spielt eine Schlüsselrolle bei der Vermittlung emotionaler Erinnerungen. Die hier vertretene Hypothese lautet, dass Gehirnstresssysteme, die durch die motivationalen Konsequenzen des Drogenentzugs aktiviert werden, nicht nur die Grundlage für negative Verstärkung der Drogensucht bilden, sondern auch assoziative Mechanismen verstärken, die den emotionalen Zustand aufrechterhalten und den allostatischen Suchtzustand fördern.
Konzeptioneller Rahmen
Drogenabhängigkeit, auch als Substanzabhängigkeit bekannt, ist eine chronisch rezidivierende Störung, die gekennzeichnet ist durch (1) Zwang, das Medikament zu suchen und einzunehmen, (2) Kontrollverlust bei der Einschränkung der Aufnahme und (3) Auftreten eines negativen emotionalen Zustandes (zB Dysphorie, Angst, Reizbarkeit), wenn der Zugang zum Medikament verhindert wird (hier als Abhängigkeit definiert). Obwohl die Entstehung eines negativen emotionalen Zustandes kein etabliertes Kriterium für die Abhängigkeit von Substanzen ist, definiert durch die Diagnostisches und statistisches Handbuch der Geistesstörung, 4th Ausgabe (DSM-IV, [4]), ist es eine Reflektion dessen, was als Motivationsrückzug bezeichnet wurde. Als solches ist es ein Kriterium in der DSM-IV und ein weit verbreitetes Symptom der Sucht [78]. Klinisch unterscheidet sich die gelegentliche, aber begrenzte Verwendung eines missbräuchlichen Medikaments vom zwanghaften Drogenkonsum und dem Auftreten chronischer Drogenabhängigkeit. Ein wichtiges Ziel der aktuellen neurobiologischen Forschung ist es, die neuropharmakologischen und neuroadaptiven Mechanismen innerhalb spezifischer Neurokreise zu verstehen, die den Übergang von gelegentlichem, kontrolliertem Drogenkonsum und dem Verlust der Verhaltenskontrolle über Drogensucht und Drogenkonsum, der chronische Sucht definiert, vermitteln. Drogenabhängigkeit wurde als eine Störung konzeptualisiert, die von Impulsivität zu Zwanghaftigkeit in einem zusammengebrochenen Zyklus der Sucht fortschreitet, der aus drei Phasen besteht: Beschäftigung / Antizipation, Rauschtrunkenheit und Entzug / negativer Affekt [41, 44, 45].
Verschiedene theoretische Perspektiven, von der experimentellen über die Sozialpsychologie bis hin zur Neurobiologie, können auf diesen drei Stufen überlagert werden, die so konzipiert sind, dass sie ineinander fließen, intensiver werden und sich von positiver zu negativer Verstärkung bewegen. Eine positive Verstärkung kann als eine Situation definiert werden, in der die Präsentation eines Stimulus die Wahrscheinlichkeit einer Antwort erhöht, und eine negative Verstärkung kann als eine Situation definiert werden, in der die Entfernung eines Stimulus die Wahrscheinlichkeit einer Antwort erhöht. Neurale Substrate für die positiven verstärkenden Eigenschaften der Drogenentnahme und Drogensucht haben das Gebiet der Neurobiologie der Abhängigkeit dominiert. Jüngere Arbeiten konzentrierten sich jedoch auf die negativen Verstärkungsmechanismen, die mit der Beseitigung eines negativen emotionalen Zustands verbunden sind, der mit Abstinenz und langwieriger Abstinenz des Entzugs- / negativen Affektstadiums bzw. des Beschäftigungs- / Antizipationsstadiums des Suchtzyklus verbunden ist.34, 37]. Der konzeptionelle Rahmen basiert auf "motivationalen" Aspekten der Sucht und einer Betonung des Übergangs vom Drogenkonsum zur Sucht, bei der beim Zugang ein negativer Emotionszustand (zB Dysphorie, Angst, Reizbarkeit; als "dunkle Seite" bezeichnet) entsteht Die Droge wird verhindert und bietet eine wichtige Motivationsbasis für die Etablierung von Sucht und deren Fortdauer.
Zwei neurobiologische Schaltkreise werden als Schlüssel zu den hedonischen Aspekten der Motivation, Drogen zu suchen, vorgeschlagen: die neurobiologische Schaltung, die an der Dysregulation der positiv verstärkenden Eigenschaften von Missbrauchsdrogen beteiligt ist (ventrale striatal-pallidisch-thalamische Schleifen) und die mit Rekrutierung verbundenen neurobiologischen Schaltkreise der negativ verstärkenden Eigenschaften von Drogen (erweiterte Amygdala) (Figure 1). Die vorliegende Übersichtsarbeit untersucht die neurobiologischen Mechanismen der Sucht, die in verschiedenen Phasen des Suchtzyklus involviert sind, mit Fokus auf die Plastizität von Neurokreisen im Zusammenhang mit dem Übergang von Drogenkonsum zu Drogenabhängigkeit, die motivationalen Auswirkungen von Entzug und langwieriger Abstinenz und die Parallelen zum emotionalen Gedächtnis, die den Suchtprozess unterstützen.
Neurocircuitry der positiven Verstärkung, die mit Drogen des Missbrauchs unregelmäßig ist
Ein Belohnungssystem für das Gehirn wurde seit der Entdeckung der Belohnung für elektrische Hirnstimulation oder der intrakraniellen Selbststimulation lange vermutet [64] und die Entdeckung, dass Tiere Medikamente ohne eine Abhängigkeitsgeschichte verabreichen [81]. Belohnung für die Hirnstimulation beinhaltet eine weit verbreitete Neurozirkulation im Gehirn, aber die empfindlichsten Stellen, die durch die niedrigsten Belohnungsschwellen definiert sind, beinhalten die Bahn des medialen Vorderhirnbündels, das den ventralen Tegmentalbereich mit dem basalen Vorderhirn verbindet [64]. Obwohl anfangs viel Wert auf die Rolle der aufsteigenden Monoamin-Systeme im medialen Vorderhirnbündel gelegt wurde, spielen andere nicht-dopaminerge Systeme im medialen Vorderhirnbündel eindeutig eine Schlüsselrolle [27]. Die Interaktion von Missbrauchsdrogen mit dem hypothetischen Belohnungssystem wurde durch die Beobachtung unterstrichen, dass alle Missbrauchsdrogen bei akuter Verabreichung die Belohnungsschwellen für die Hirnstimulation verringern [47].
Die akut verstärkenden Wirkungen von Missbrauchsdrogen werden durch die Aktivierung von Dopamin-, Serotonin-, Opioidpeptiden und & ggr; -Aminobuttersäure (GABA) -Systemen vermittelt, entweder durch direkte Wirkungen im basalen Vorderhirn (insbesondere im Nucleus Accumbens und im zentralen Kern der Amygdala) ) oder durch indirekte Aktionen im ventralen Tegmentum [32, 35, 42, 61]. Viele Beweise unterstützen die Hypothese, dass das mesolimbische Dopaminsystem durch Psychostimulanzien während der Selbstverwaltung mit begrenztem Zugang dramatisch aktiviert wird. Obwohl Injektionen aller Missbrauchsdrogen die extrazellulären Dopaminspiegel im Nucleus accumbens erhöhen, gemessen durch in vivo Mikrodialyse [14], tritt im Nucleus accumbens für Ethanol, Nikotin und Opioide während der Selbstverabreichung signifikant weniger auf [15, 97]. Zusätzlich wird die Selbstverabreichung von Opioiden und Ethanol durch selektive Zerstörung des mesolimbischen Dopaminsystems nicht beeinflusst [16, 60, 66, 69]. Serotonin-Systeme, insbesondere solche mit Serotonin 5-HT1B Rezeptoraktivierung im Nucleus accumbens, wurden auch mit den akut verstärkenden Wirkungen von Psychostimulanzien in Verbindung gebracht. Es wurde angenommen, dass Opioidpeptidrezeptoren im ventralen Striatum, im ventralen Tegmentum und in der Amygdala die akut verstärkenden Wirkungen der Selbstverabreichung von Opioiden und Ethanol vermitteln, die größtenteils auf den Wirkungen von Opioidantagonisten beruhen. Opioid-Antagonisten, die in den Nucleus accumbens und den zentralen Kern der Amygdala injiziert werden, sind besonders wirksam bei der Blockierung der Selbstverabreichung von Opioiden und Ethanol [28, 92]. GABAerge Systeme werden prä- und postsynaptisch in der Amygdala durch Ethanol in berauschenden Dosen aktiviert, und GABA-Antagonisten, die in die Amygdala injiziert werden, blockieren die Selbstverabreichung von Ethanol (für Übersichten siehe [35, 61]).
Die neuralen Substrate und neuropharmakologischen Mechanismen für die negativen Motivationswirkungen des Drogenentzugs können die Störung der gleichen neurochemischen Systeme und Neurokreise beinhalten, die an den positiven Verstärkungseffekten von Missbrauchsdrogen beteiligt sind, die als Neuroadaptation innerhalb des Systems bezeichnet werden. Alle Missbrauchsdrogen verursachen Erhöhungen der Belohnungsschwellen im Gehirn während des akuten Entzugs [43], und in Tiermodellen des Übergangs zur Sucht, gehen Erhöhungen der Gehirnebelohnungsschwellen (dh verringerte Belohnung) zeitlich voraus und korrelieren stark mit der Zunahme der Drogenaufnahme mit erweitertem Zugang [1, 31] (Figure 2).
Während eines solchen akuten Entzugs tritt eine verminderte Aktivität des mesokortikolimbischen Dopaminsystems sowie eine verringerte funktionelle Aktivität in Opioidpeptid-, GABA- und Glutamatsystemen im Nucleus accumbens und Amygdala auf. Wiederholte Verabreichung von Psychostimulanzien führt zu einer anfänglichen Erleichterung der Dopamin- und Glutamat-Neurotransmission im Nucleus accumbens [91, 96]. Die chronische Verabreichung führt jedoch zu einer Abnahme der dopaminergen und glutamatergen Neurotransmission im Nucleus accumbens während des akuten Entzugs [29, 97], entgegengesetzte Reaktionen der Opioidrezeptor-Transduktionsmechanismen im Nucleus accumbens während des Opioidabbaus [84], Veränderungen der GABAergen Neurotransmission während Alkoholentzug [25, 71] und unterschiedliche regionale Veränderungen der Funktion des Nicotinacetylcholinrezeptors während des Nikotinentzuges.
Human-Imaging-Studien von Süchtigen während des Entzugs oder der verlängerten Abstinenz haben Ergebnisse geliefert, die mit Tierstudien übereinstimmen. Dopamin D2 Rezeptoren nehmen ab (Hypothese, dass sie die hypodopaminerge Funktion widerspiegeln), und eine Hypoaktivität des orbitofrontal-infralimbischen Kortex-Systems tritt auf [95]. Es wurde angenommen, dass eine Abnahme der Belohnungsneurotransmitterfunktion signifikant zum negativen Motivationszustand beiträgt, der mit akuter Arzneimittelabstinenz verbunden ist, und können langfristige biochemische Veränderungen auslösen, die zu dem klinischen Syndrom der verzögerten Abstinenz und der Anfälligkeit für einen Rückfall beitragen.
Neurochirurgie der negativen Verstärkung in Verbindung mit der chronischen Verwendung von Drogen des Missbrauchs
Die dunkle Seite der Sucht43] wurde die Hypothese aufgestellt, dass sie langfristige, anhaltende Plastizität in der Aktivität von neuronalen Schaltkreisen mit sich bringt, die motivationale Systeme vermitteln, die von der Rekrutierung von Antireward-Systemen herrühren, die aversive Zustände steuern. Das oben definierte Stadium des Entzugs / negativen Affekts besteht aus Schlüsselelementen der Motivation wie chronischer Reizbarkeit, emotionalem Schmerz, Unwohlsein, Dysphorie, Alexithymie und Motivationsverlust für natürliche Belohnungen und ist bei Tieren durch eine Erhöhung der Belohnungsschwellen während des Entzugs gekennzeichnet Hauptdrogen des Missbrauchs. Antireward ist ein Konzept, das auf der Hypothese basiert, dass Gehirnsysteme vorhanden sind, um die Belohnung zu begrenzen [41, 45].
Die neuroanatomische Entität, die als verlängerte Amygdala bezeichnet wird, könnte ein neuroanatomisches Substrat für die negativen Effekte auf die als antireward definierte Belohnungsfunktion darstellen. Die verlängerte Amygdala besteht aus dem Bettkeim der Stria terminalis, dem zentralen Kern der Amygdala, und einer Übergangszone in der medialen Subregion des Nucleus accumbens (Schale des Nucleus accumbens). Jede dieser Regionen weist bestimmte cytoarchitektonische und schaltungstechnische Ähnlichkeiten auf. Die zentrale Abteilung der ausgedehnten Amygdala empfängt zahlreiche Afferenzen von limbischen Strukturen, wie der basolateralen Amygdala und dem Hippocampus, und sendet Efferenzen an den medialen Teil des ventralen Pallidums und des lateralen Hypothalamus, wodurch die spezifischen Gehirnregionen, die die klassische limbische Schnittstelle bilden, weiter definiert werden. emotionale) Strukturen mit dem extrapyramidalen motorischen System [2].
Die neurochemischen Systeme innerhalb der erweiterten Amygdala, die die neurochemische Basis für den Antireward bereitstellen, können umfangreich sein und ein komplex gepuffertes System zur Aufrechterhaltung der hedonischen Homöostase widerspiegeln [41]. Ein neurochemischer Brennpunkt für die antireward Neurotransmitter-Systeme sind jedoch Corticotropin-Releasing-Faktor (CRF), Noradrenalin und Dynorphin. CRF, Noradrenalin und Dynorphin werden während einer chronischen Arzneimittelexposition rekrutiert, was während des Entzugs zu aversiven oder stressähnlichen Zuständen führt [36, 45].
Verschiedene neurochemische Systeme, die an der Stressmodulation beteiligt sind, können ebenfalls in der neuronalen Schaltung der Gehirnstresssysteme eingesetzt werden, um die chronische Anwesenheit des störenden Medikaments zu überwinden und die normale Funktion wiederherzustellen, trotz der Anwesenheit eines Medikaments, das als Neuroadaptation zwischen den Systemen bezeichnet wird. Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse und das Gehirn-Stress-System, beide durch CRF vermittelt, sind durch chronische Verabreichung von Missbrauchsdrogen fehlreguliert, mit einer gemeinsamen Reaktion von erhöhtem adrenocorticotropem Hormon und Corticosteron und verlängertem Amygdala-CRF während des akuten Entzugs von allen Hauptdrogen von Missbrauch [43, 48]. Akuter Entzug von Drogen kann auch die Freisetzung von Noradrenalin im Bettkeim der Stria terminalis erhöhen und die funktionellen Spiegel von Neuropeptid Y (NPY) in der Amygdala verringern [65, 77].
Zum Beispiel kann CRF bei Alkohol eine Schlüsselrolle bei der Vermittlung der neuroendokrinen, autonomen und Verhaltensreaktionen auf Stress und Angst spielen, die während der Abhängigkeit zu übermäßigem Trinken führen.40]. Regionen der ausgedehnten Amygdala (einschließlich des zentralen Kerns der Amygdala) enthalten hohe Mengen an CRF-Termini, Zellkörpern und Rezeptoren und umfassen einen Teil des "extrahypothalamischen" CRF-Stresssystems [57]. Zahlreiche Studien haben die Beteiligung des erweiterten Amygdala-CRF-Systems bei der Vermittlung der Verhaltensantworten im Zusammenhang mit Angst und Angst gezeigt [40]. Während des Ethanolabbaus werden extrahypothalamische CRF-Systeme hyperaktiv, mit einem Anstieg der extrazellulären CRF im zentralen Kern der Amygdala und des Bettnukleus der Stria terminalis der abhängigen Ratten [19, 58, 65, 99], und diese Dysregulation von CRF-Systemen des Gehirns wird angenommen, dass sie sowohl dem verstärkten Angst-ähnlichen Verhalten als auch der verstärkten Ethanol-Selbstverabreichung, die mit Ethanolentzug verbunden ist, zugrunde liegt. Unterstützt diese Hypothese, der Subtyp nicht-selektive CRF-Rezeptor-Antagonisten α-Helix-CRF9-41 und d-Phe CRF12-41 (intrazerebroventrikuläre Verabreichung) reduzieren sowohl Ethanol-Entzug-induziertes Angst-ähnliches Verhalten als auch Ethanol-Selbstverabreichung in abhängigen Tieren [5, 93]. CRF-Rezeptor-Antagonisten dämpfen auch Angst-ähnliches Verhalten [68] sowie Ethanol Selbstverabreichung in ethanolabhängigen Ratten [19]. Systemische Verabreichung von CRF1 Antagonisten haben ähnliche Wirkungen auf angstähnliche Reaktionen, die mit akuter und protrahierter Abstinenz und der Selbstverabreichung von Ethanol während eines akuten Entzugs und einer verzögerten Abstinenz verbunden sind [36]. Diese Daten deuten auf eine wichtige Rolle von CRF, vor allem im zentralen Kern der Amygdala, bei der Vermittlung der erhöhten Selbstverwaltung im Zusammenhang mit der Abhängigkeit hin. Ähnliche Ergebnisse wurden mit der erhöhten intravenösen Selbstverwaltung in Verbindung mit einem erweiterten Zugang zu Heroin beobachtet.24], Kokain [85] und Nikotin [21].
Diese Ergebnisse legen nicht nur eine Veränderung der Funktion von Neurotransmittern nahe, die mit den akut verstärkenden Wirkungen von Missbrauchsdrogen während der Entwicklung der Abhängigkeit verbunden sind, wie beispielsweise Abnahmen von Dopamin, Opioidpeptiden, Serotonin und GABA, sondern auch Rekrutierung des CRF-Systems (Figure 3). Zusätzliche zwischensystembedingte Neuroadaptationen, die mit Motivationsentzug assoziiert sind, umfassen die Aktivierung des Dynorphin / & kgr; -Opioidsystems, die Aktivierung des Noradrenalin-Gehirn-Stresssystems und die Dysregulation des NPY-Gehirn-Antistress-Systems [43]. Zusätzlich kann die Aktivierung der Gehirnstresssysteme nicht nur zu dem negativen Motivationszustand beitragen, der mit akuter Abstinenz verbunden ist, sondern auch zu der Anfälligkeit für Stressfaktoren, die während der fortgesetzten Abstinenz in Menschen beobachtet werden. Zusammenfassend weisen diese neurochemischen Studien (aus der Sucht - Neurobiologie) und neuroanatomische Studien (aus der Verhaltensneurowissenschaft) auf ein reiches Substrat für die Integration emotionaler Reize im Zusammenhang mit der "dunklen Seite der Sucht" hin, die als die Entwicklung des aversiven emotionalen Zustands definiert wird negative Verstärkung der Sucht.
Sucht und Antireward: Angst und Schmerz
Ein anderes zwingendes Argument für die Integration der erweiterten Amygdala und der emotionalen Zustände kommt von den umfangreichen Daten von Le Doux und Kollegen, die eine Konvergenz des Ausdrucks der konditionierten Angstantwort im zentralen Kern der Amygdala gezeigt haben [50]. Untersuchungen zum Neurokreislauf der Angstkonditionierung zeigen, dass auditorische Reize aus dem auditorischen Kortex und Schmerzen aus dem somatosensorischen Kortex auf die laterale Amygdala treffen, die dann zum zentralen Kern der Amygdala projiziert, um die verschiedenen autonomen und verhaltensbezogenen Reaktionen auf konditionierte Angst auszulösen.50]. Vielleicht noch faszinierender ist die Hypothese, dass der zentrale Kern der Amygdala eine Schlüsselkomponente des Neurokreislaufs ist, der an der Verarbeitung von emotionalem Schmerz beteiligt ist [67]. Der Spino (Trigemino) -ponto-Amygdaloid-Signalweg, der vom dorsalen Horn zum mesenzephalen parabrachialen Bereich in den zentralen Kern der Amygdala projiziert, wurde als beteiligt an der Verarbeitung emotionaler Schmerzen angesehen [7]. In diesem Rahmen stellt der Schmerz einen Bruch mit homöostatischen Hirnregulationsmechanismen dar, die Nozizeption vermitteln.
Die Bedingungen, unter denen Opioide den Schmerz blockieren und die Homöostase wiederherstellen, wären Schmerzsituationen, in denen das Opioid den Schmerz lindert und das Subjekt einem homöostatischen hedonischen Zustand zurückgibt; Somit müssen gegnerische Prozesse nicht aktiviert werden. Wenn jedoch zu viel Opioid verabreicht wird, entweder aufgrund einer Überdosierung oder aufgrund pharmakokinetischer Variablen, reagiert der Körper auf diese Störung mit dem Einwirken der gegnerischen Prozesse. Hyperalgesie zu Opioiden kann bei Patienten auftreten, bei denen das Opioid selbst einen Bruch mit der Homöostase bewirkt. Eine Hyperalgesie tritt viel seltener auf, wenn das Opioid tatsächlich die Homöostase wiederherstellt. Wiederholtes Eingreifen von gegnerischen Prozessen ohne Zeit für das System, um die Homöostase wiederherzustellen, wird nicht nur Hyperalgesie, sondern auch den unten beschriebenen allostatischen Prozess betreffen. Solche Prozesse können durch Behandeln mit einer zu hohen Dosis eines Opioids, Behandeln mit einem Opioid, wenn die Dosis den Schmerzbedarf aufgrund von pharmakokinetischen Problemen übersteigt, und / oder Behandeln eines Subjekts, bei dem tatsächlich kein Schmerz existiert (Koob GF, Shurman J, Gutstein H, unveröffentlichte Ergebnisse).
Rückzug, verlängerte Abstinenz und Allostase
Die Entwicklung des aversiven emotionalen Zustands, der die negative Verstärkung der Sucht antreibt, wurde als die "dunkle Seite" der Sucht definiert.43, 45] und es wird vermutet, dass es sich um die motivationale Entzugskomponente der hedonischen Dynamik handelt, die als Gegenprozess bekannt ist, wenn der anfängliche Arzneimitteleffekt Euphorie ist. Der negative emotionale Zustand, der das oben definierte Stadium des Entzugs / negativen Affekts umfasst, besteht aus Schlüsselelementen wie chronischer Reizbarkeit, emotionalem Schmerz, Unwohlsein, Dysphorie, Alexithymie und Motivationsverlust für natürliche Belohnungen beim Menschen und spiegelt sich in Tiermodellen wider durch Zunahme des angstähnlichen Verhaltens, dysphorisch-artige Reaktionen und Belohnungsschwellen während des Entzugs von allen Hauptdrogen des Missbrauchs. Wie oben erwähnt, wird angenommen, dass zwei Prozesse die neurobiologische Grundlage für den Motivationsrückzug bilden: Funktionsverlust in den Belohnungssystemen (Neuroadaptation innerhalb des Systems) und Rekrutierung von Stress im Gehirn oder Antireward-Systeme (Neuroadaptation zwischen den Systemen) [38, 41]. Wenn Abhängigkeit und Entzug sich entwickeln, werden Gehirn-Stress-Systeme wie CRF, Noradrenalin und Dynorphin rekrutiert, die aversive oder stressähnliche Zustände erzeugen [45]. Gleichzeitig nimmt die Belohnungsfunktion innerhalb der Motivationskreise der mit dem ventralen Striatum verlängerten Amygdala ab. Die Kombination von Abnahmen der Neurotransmitter-Belohnungsfunktion und Rekrutierung von Anti-Reward-Systemen stellt eine starke Quelle negativer Verstärkung dar, die zu zwanghaftem Suchtverhalten und Sucht beiträgt.
Das hier behandelte konzeptionelle Gesamtthema lautet, dass Drogenabhängigkeit einen Bruch mit homöostatischen Regulationsmechanismen des Gehirns darstellt, die den emotionalen Zustand des Tieres regulieren. Die Ansicht, dass Drogenabhängigkeit einen einfachen Bruch mit der Homöostase darstellt, reicht jedoch nicht aus, um eine Reihe von Schlüsselelementen der Sucht zu erklären. Die Drogenabhängigkeit, ähnlich wie bei anderen chronischen physiologischen Störungen wie Bluthochdruck, verschlechtert sich im Laufe der Zeit, unterliegt erheblichen Umwelteinflüssen und hinterlässt eine restliche neuroadaptive Spur, die auch Monate und Jahre nach der Entgiftung und Abstinenz eine schnelle "Re-Sucht" ermöglicht. Rückfall, oder die Rückkehr zu Drogenmissbrauch nach Zeiten der Abstinenz, ist eines der Hauptmerkmale der Abhängigkeit von Alkohol. Es wird vermutet, dass die Entwicklung der Abhängigkeit eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung des zwanghaften Konsums und des Rückfalls nach Abstinenzzeiten spielt.
Bei Menschenalkoholikern bestehen zahlreiche Symptome, die durch negative emotionale Zustände charakterisiert werden können, lange nach einem akuten körperlichen Rückzug aus Ethanol. Diese Symptome, post-akuter Entzug, neigen dazu, in der Natur affektiv und subakut zu sein und gehen häufig einem Rückfall voraus. Negative affektive Zustände, einschließlich negativer Emotionen wie Elemente der Wut, Frustration, Traurigkeit, Angst und Schuld, sind die Hauptniederschläge des Rückfalls [53]. Dieser Zustand wurde als "protrahierte Abstinenz" bezeichnet und wurde bei Menschen definiert, die eine Hamilton-Depressionsbewertung ≥ 8 aufweisen, wobei die folgenden drei Punkte übereinstimmend von den Probanden bemerkt wurden: depressive Stimmung, Angst und Schuld [53]. Zum Beispiel wurde berichtet, dass Müdigkeit und Verspannungen bis zu 5 Wochen nach dem Entzug bestehen bleiben [3]. Angst hat sich bis zu 9 Monaten gezeigt [73] und bis zu 20 Jahre nach dem Entzug sind Angst und Depression bis zu 25-2% der Alkoholiker nachweisbar.
Tierarbeit mit Alkoholabhängigkeit hat gezeigt, dass frühere Abhängigkeit die "Abhängigkeitsschwelle" senken kann, so dass früher abhängige Tiere, die wieder abhängig gemacht wurden, wieder stärkere physische Entzugserscheinungen und angstähnliche Symptome aufwiesen als Gruppen, die zum ersten Mal Alkohol erhielten [6, 8]. Dies stützt die Hypothese, dass Alkoholerfahrung und die Entwicklung von Abhängigkeit im Besonderen zu relativ dauerhaften Veränderungen in der Reaktion auf Alkohol führen können. Ein Rezidiv tritt jedoch häufig auch nach Abklingen akuter Entzugserscheinungen auf, was darauf hindeutet, dass die neuropharmakologischen Veränderungen, die während der Entwicklung der Abhängigkeit auftreten, über die endgültigen offensichtlichen Entzugserscheinungen hinaus fortbestehen können ("langwieriges Motivations-Entzugssyndrom"). Ein solcher langwieriger Rückzug hat motivationale Bedeutung. Eine Abhängigkeitsgeschichte bei Ratten und Mäusen kann bei täglicher 30 min-Sitzung lange nach akuter Entzugserscheinung und Entgiftung zu einer verlängerten Erhöhung der Selbstverabreichung von Ethanol führen [70, 72]. Die Zunahme der Selbstverabreichung wird auch von einer gesteigerten Verhaltensreaktion auf Stressoren und einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber CRF-Rezeptor-Antagonisten begleitet [46]. Diese anhaltenden Veränderungen in der Selbstverabreichung von Ethanol und der Restempfindlichkeit gegenüber Stressoren können willkürlich als ein Zustand "verlängerter Abstinenz" definiert werden. Die protrahierte Abstinenz in der Ratte überspannt einen Zeitraum nach dem akuten körperlichen Entzug, wenn die Ethanolaufnahme über die Grundlinie steigt und das Verhalten zunimmt Empfindlichkeit gegenüber Stress bleibt bestehen (2-8 Wochen nach Entzug von chronischem Ethanol). Es wird vermutet, dass der anhaltende Anstieg der Selbstverabreichung von Medikamenten während einer verzögerten Abstinenz eine allostatisch-ähnliche Anpassung beinhaltet, so dass der Sollwert für eine Arzneimittelbelohnung erhöht ist (hedonische Toleranz).42]. Diese Charakteristika der Drogenabhängigkeit implizieren mehr als nur eine homöostatische Dysregulation der hedonischen Funktion und exekutiven Funktion, sondern eher einen dynamischen Bruch mit der Homöostase dieser Systeme, der als Allostase bezeichnet wird.
Die Allostase, ursprünglich konzipiert, um die anhaltende Morbidität der Erregung und der autonomen Funktion zu erklären, wird definiert als "Stabilität durch Veränderung" [86]. Die Allostase beinhaltet einen Vorwärtskopplungsmechanismus anstelle der negativen Rückkopplungsmechanismen der Homöostase, mit kontinuierlicher Neubewertung des Bedarfs und kontinuierlicher Neueinstellung aller Parameter in Richtung neuer Sollwerte. Daher wird der sehr physiologische Mechanismus, der schnelle Reaktionen auf Umweltherausforderungen ermöglicht, zum Motor der Pathologie, wenn nicht genügend Zeit oder Ressourcen zur Verfügung stehen, um die Reaktion abzuschalten (z. B. die Wechselwirkung zwischen CRF, Noradrenalin und Dynorphin im basalen Vorderhirn) zu pathologischer Angst und Dysphorie) [33]. Es wurde auch angenommen, dass allostatische Mechanismen an der Aufrechterhaltung eines funktionierenden emotionalen Systems des Gehirns beteiligt sind, das für die Pathologie der Sucht relevant ist [42]. Zwei Komponenten, von denen angenommen wird, dass sie den mit Sucht verbundenen negativen emotionalen Zustand erklären, sind eine verminderte Funktion von Hirnbelohnungstransmittern und Schaltkreisen und die Rekrutierung von Gehirn-Antireward- oder Stress-Systemen (Figure 3). Wiederholte Herausforderungen, wie dies bei Missbrauchsdrogen der Fall ist, führen zu Versuchen des Gehirns über molekulare, zelluläre und neurochirurgische Veränderungen, um die Stabilität beizubehalten, jedoch auf Kosten. Die Kosten sind eine Verschlechterung des negativen emotionalen Zustands während eines akuten und langwierigen Entzugs und entsprechen der Definition der allostatischen Belastung [54]. Für den hier entwickelten Drogenabhängigkeitsrahmen gilt der verbleibende negative emotionale Zustand als ein allostatischer Zustand [42]. Eine faszinierende Hypothese, die unten ausgearbeitet wird, ist, dass dieselben emotionalen Systeme, die für die "Kampf- oder Flucht" -Reaktion eingesetzt werden, auch an der Konsolidierung von suchtbezogenen Erinnerungen teilnehmen können.
Sucht, Antireward und emotionale Erinnerung
Vieles deutet darauf hin, dass Medikamente und insbesondere Psychostimulanzien die kognitive Leistungsfähigkeit verbessern können. Solche Effekte können Aktionen zu Wahrnehmung, Aufmerksamkeit, Erregung und Motivation sowie zu Lernen und Gedächtnis sein. Jedoch, möglicherweise wichtiger für die Neurobiologie der Sucht, können Drogen des Missbrauchs die Erinnerung an die positiven und negativen verstärkenden Wirkungen von Drogenwirkungen verändern. Noch faszinierender ist, ob die Erinnerung an Drogenaktionen ein einzigartiges neurales Substrat besitzt, das diesen Erinnerungen eine besondere zusätzliche Bedeutung verleiht. Die zu berücksichtigende Hypothese ist, dass die neuralen Substrate für die dunkle Seite der Sucht sich mit den neuralen Substraten des "emotionalen" Gedächtnisses überlagern.
Viele Beweise aus Studien an Menschen und Tieren unterstützen die Hypothese, dass Drogen missbrauch konditionierte positive verstärkende Eigenschaften und konditionierte negative verstärkende Eigenschaften vermitteln können. Tiermodelle von Drogensucht und -rückfällen werden weiterhin entwickelt und verfeinert, aber bis jetzt haben sie hauptsächlich sekundäre Verstärkungsquellen wie konditionierte Verstärkung widergespiegelt [52, 87]. Ein konditionierter Verstärker kann als jeder neutrale Stimulus definiert werden, der verstärkende Eigenschaften durch Assoziationen mit einem primären Verstärker erhält. In einem konditionierten Verstärkungsparadigma, das die Selbstverabreichung von Medikamenten beinhaltet, werden die Versuchspersonen in einer operanten Box trainiert, die zwei Hebel enthält, in denen Antworten auf einem Hebel zu einem kurzen Stimulus gefolgt von einer Drogeninjektion (aktiver Hebel) und Antworten auf dem anderen Hebel führen während des gesamten Experiments keine Konsequenzen haben (inaktiver Hebel; [12, 82]). Anschließend liefert die Fähigkeit des zuvor neutralen Arzneimittel-gekoppelten Stimulus, in Abwesenheit von Arzneimittelinjektionen zu reagieren, ein Maß für den Verstärkungswert des Stimulus. Verstärkungspläne zweiter Ordnung können auch als Maß für die konditionierten Verstärkungseigenschaften von Arzneimitteln verwendet werden [22]. Arbeiten an Primaten und Ratten legen nahe, dass eine zuverlässige Reaktion auf Kokain mit einem Zeitplan zweiter Ordnung [79]. Nichtkonjugierende Arzneimittelverabreichung oder zuvor neutrale Stimuli, gepaart mit der Arzneimittelabgabe, können ebenfalls eine Arzneimittelsuche nach dem Aussterben auslösen (Wiedereinstellung). Drogen oder Hinweise, die mit der Selbstverabreichung von Medikamenten gepaart wurden oder die Selbstverabreichung von Medikamenten vorhersagen, können als diskriminierende Stimuli dienen, wenn sie nicht unmittelbar nach dem Aussterben angewendet werden, und führen zu einer Wiedereinführung des Suchtverhaltens.13, 82, 88]. Das konditionierte Platzpräferenzparadigma liefert auch ein Maß konditionierter Verstärkung, das konzeptionell den von den operanten Paradigmen bereitgestellten Maßen ähnlich ist. Mehrere umfangreiche Übersichten wurden zum Paradigma der Platzpräferenz geschrieben [10, 89, 90, 94].
Die neuronalen Substrate für solche konditionierten positiv verstärkenden Effekte von Missbrauchsdrogen, insbesondere die neuralen Substrate der Wiederherstellung, umfassen die Aktivierung von glutamatergen Signalwegen vom frontalen Kortex zum Nucleus accumbens und von der basolateralen Amygdala zum zentralen Kern der Amygdala und des Nucleus accumbens ( für Bewertungen siehe [17, 30, 83].
Konditionierte Opiatentzug wurde klinisch beobachtet. Ehemalige Opiatabhängige berichten oft von Symptomen, die der Opioidabstinenz ähneln, wenn sie in ein Umfeld zurückkehren, das mit Drogenerfahrungen verbunden ist [62]. In einer experimentellen Studie von ehemaligen Heroinsüchtigen, die auf Methadon gehalten wurden, wurden Opioidantagonisteninjektionen wiederholt mit einem Ton- und Pfefferminzgeruch gepaart [63]. Die anschließende Präsentation nur des Tonus und des Geruchs rief sowohl die subjektiven Wirkungen von Unbehagen als auch die objektiven physischen Zeichen des Entzugs hervor. Ähnliche Effekte wurden sowohl bei Primaten- als auch bei Nagetiermodellen beobachtet. Primaten und Nagetieren, denen es erlaubt wurde, intravenös Opioide intravenös 23-24 h pro Tag zu verabreichen, wurden mit einem Opioidantagonisten und einem zuvor neutralen Stimulus herausgefordert. Der Opioid-Antagonist rief eine kompensatorisch-ähnliche Zunahme der Reaktion auf das Opioid hervor. Nach wiederholten Paarungen führte die Präsentation des konditionierten Stimulus allein zu einem konditionierten Anstieg der Reaktion auf das Opioid, ähnlich dem, was nur mit dem Opioidantagonisten beobachtet wurde [23, 31]. Die konditionierten negativ verstärkenden Effekte von Missbrauchsdrogen wurden nur im Zusammenhang mit Opioiden in Tiermodellen untersucht, betreffen jedoch die basolaterale Amygdala [80] und möglicherweise assoziative Mechanismen ähnlich den konditionierten positiven Verstärkungseigenschaften von Missbrauchsdrogen. Eine emotionale Komponente des konditionierten Entzugs kann jedoch auch die Gehirnstressschaltung rekrutieren, die an den negativen Verstärkungseigenschaften des Drogenentzugs und der verzögerten Abstinenz beteiligt ist. In der Tat könnte dieses "emotionale Gedächtnis" zu dem allostatischen Zustand beitragen, von dem angenommen wird, dass es einen langwierigen Rückzug aufrechterhält.
Die neuralen Substrate für das emotionale Gedächtnis wurden ausgiebig erforscht und überlappen sich mit einigen der neuralen Substrate für konditionierte positive und negative Verstärkung, die mit Drogen assoziiert sind. Die neuralen Substrate für das emotionale Gedächtnis bilden auch eine faszinierende neuropharmakologische Parallele zu den neuralen Substraten, die mit den negativen emotionalen Zuständen verbunden sind, die mit der Abstinenz in der Drogenabhängigkeit verbunden sind. Emotionale Erlebnisse sind oft mit dauerhaften und lebendigen Erinnerungen verbunden, die auch als "Blitzlicht-Erinnerungen" bezeichnet wurden [11]. Eine Schlüsselhirnregion, die die Konsolidierung solcher emotionalen Erinnerungen vermittelt, ist die basolaterale Amygdala und die Konvergenz von Stresshormonen und anderen darin enthaltenen neuromodulatorischen noradrenergen Systemsystemen [55, 56]. In einer Reihe eleganter Studien von McGaugh, Roosendal und Kollegen wurde gezeigt, dass die basolaterale Amygdala die Gedächtnis-modulierenden Effekte von Nebennieren-Stresshormonen vermittelt, mit einer Schlüsselrolle für die noradrenerge Aktivierung. Das basolaterale System moduliert die Konsolidierung vieler verschiedener Arten von Informationen. In menschlichen Studien korreliert der Grad der Aktivierung der Amgydala durch emotionale Erregung stark mit dem nachfolgenden Rückruf [9]. Darüber hinaus spielt die basolaterale Amygdala, wie oben erwähnt, eine Schlüsselrolle bei der Vermittlung konditionierter positiver und konditionierter negativer Verstärkung, die mit Drogen assoziiert sind.
Die Rolle noradrenerger Mechanismen bei der Verbesserung der Gedächtniskonsolidierung wurde in einer Reihe von Studien mit Injektionen von noradrenergen Agonisten und Antagonisten in die basolaterale Amygdala untersucht. Norepinephrin oder noradrenerge Agonisten, die unmittelbar nach dem Training direkt in die basolaterale Amygdala injiziert wurden, erleichterten das Gedächtnis emotional erweckender Trainingsaufgaben wie der inhibitorischen Vermeidung [18], kontextuelle Angstkonditionierung49], eine räumliche Aufgabe des Wasserlabyrinths26] und eine Objekterkennungsaufgabe [74]. Nachtrainingsinjektionen von β-noradrenergen Antagonisten hatten den gegenteiligen Effekt, die Gedächtnisverdichtung emotional erregender Aufgaben zu beeinträchtigen [20, 26, 59]. Adrenale Hormone erleichterten auch die Konsolidierung von emotional erregenden Aufgaben durch Interaktionen mit noradrenergen Mechanismen in der basolateralen Amygdala [75]. Besonders relevant für die vorliegende Arbeit war, dass die Aktivierung von CRF in der basolateralen Amygdala durch Hemmung des CRF-bindenden Proteins noradrenergisch-abhängige Erleichterung der Gedächtniskonsolidierung verursachte.76]. Diese Ergebnisse legen nahe, dass CRF eine selektive Rolle bei der Konsolidierung langanhaltender Erinnerungen an emotional erregende Erfahrungen spielen könnte [76].
Die Integration von Gehirn-Stress-Systemen auf zwei Ebenen der Amygdala könnte eine zwingende Grundlage für eine überwältigende Suche nach Drogen in abhängigen Individuen darstellen. Die basolaterale Amygdala hat eine große Projektion auf den zentralen Kern der Amygala. Klassischerweise wurden in Angstkonditionierung assoziative Prozesse in der basolateralen Amygdala lokalisiert, und der Ausdruck der Angst wurde auf den Ausgang der Amygdala lokalisiert: des zentralen Kerns der Amygdala. Daher kann die Aktivierung von CRF- und Noradrenalin-Systemen sowohl im zentralen Kern der Amygdala als auch in der basolateralen Amygdala zwei getrennte Domänen beeinflussen, die sich kombinieren können, um jede Domäne zu verstärken: den negativen emotionalen Zustand des akuten Entzugs und der verlängerten Abstinenz und die Konsolidierung von Erinnerungen an emotional erregende Erfahrungen (Figure 4). Zum Beispiel ist der zentrale Kern der Amygdala gut dokumentiert, um in Gehirnregionen auszubreiten, die an der emotionalen Expression beteiligt sind, wie etwa der Hypothalamus und der Hirnstamm. Umgekehrt wird vermutet, dass die basolaterale Amygdala die Konsolidierung von Erinnerungen an emotional erregende Erfahrungen über den Nucleus accumbens, den Nucleus caudatus, den Hippocampus und den entorhinalen Cortex vermittelt.56]. In der Angstkonditionierung wurde angenommen, dass zwei konkurrierende Modelle der Informationsverarbeitung innerhalb der Amygdala während des Lernens beteiligt sind. Im seriellen Modell tritt Information über den konditionierten Stimulus und den unkonditionierten Stimulus in die BLA ein und wird mit ihr assoziiert, und diese Information wird dann zum zentralen Kern der Amygdala für den Angstausdruck übertragen. Alternativ schlägt ein paralleles Modell vor, dass die basolaterale Amygdala und der zentrale Kern der Amygdala beide assoziative Funktionen ausüben [98]. Es kann daher angenommen werden, dass hormonelle, noradrenerge und CRF-Systeme durch die aversiven Konsequenzen des Drogenentzugs aktiviert werden, um die Grundlage für negative Verstärkung zu bilden, die Drogensucht antreibt und assoziative Mechanismen potenziert, die den emotionalen Zustand aufrechterhalten, der den allostatischen Zustand der Sucht antreibt .
Anerkennungen
Der Autor möchte Michael Arends für seine Unterstützung bei der Erstellung dieses Manuskripts danken. Die Forschung wurde von den National Institutes of Health Stipendien AA06420 und AA08459 vom Nationalen Institut für Alkoholmissbrauch und Alkoholismus, DA10072, DA04043 und DA04398 vom Nationalen Institut für Drogenmissbrauch und DK26741 vom Nationalen Institut für Diabetes und Verdauungs-und Nierenerkrankungen unterstützt. Die Forschung wurde auch vom Pearson Center for Alcoholism and Addiction Research unterstützt. Dies ist die Veröffentlichungsnummer 19965 von The Scripps Research Institute.
Bibliographie
;
