Stress im frühen Leben erzeugt zwanghaftes, aber nicht impulsives Verhalten bei Frauen (2015)

Unerwünschte Erfahrungen in der Kindheit sind mit der Entwicklung von psychiatrischen Störungen im späteren Leben verbunden. Missbrauch und Vernachlässigung im Kindesalter sind insbesondere Risikofaktoren für Suchtkrankheiten wie Substanzmissbrauch und pathologisches Glücksspiel. Impulsivität und Zwanghaftigkeit sind Schlüsselmerkmale dieser Störungen. Daher untersuchten wir, ob Widrigkeiten im Kindesalter die Anfälligkeit für Suchtstörungen durch die Förderung zwanghaften und impulsiven Verhaltens erhöhen können. Die Ratten wurden einem kurzen, variablen Stressprotokoll im Kindesalter oder präpubertären Stress ausgesetzt (postnatale Tage 25 – 27), und ihr Verhalten bei einer Verzögerungstests wurde mit dem von Kontrolltieren im Erwachsenenalter verglichen. Prepubertaler Stress erzeugte zwanghaftes Verhalten bei Frauen. Insbesondere zeigten gestresste Frauen während einer Auswahlphase der Aufgabe unangemessene Reaktionen und beharrten darauf, dass die Nasenkolben reagierten, anstatt zwischen 2-Hebeln zu wählen. Gestresste Frauen zeigten auch während des Aufgabentrainings Lernstörungen. Präpubertaler Stress stand jedoch nicht im Zusammenhang mit der Entwicklung impulsiven Verhaltens, da die Diskontierungsraten bei beiden Geschlechtern nicht beeinflusst wurden. Missgeschick in der Kindheit kann zur Etablierung und Aufrechterhaltung von Suchterkrankungen beitragen, indem die Ausdauer von Frauen erhöht wird. Perseveratives Verhalten kann daher ein praktikables therapeutisches Ziel darstellen, um die Entwicklung von Suchtstörungen bei Personen, die im Kindesalter leiden, zu verhindern. Diese Auswirkungen wurden bei Männern nicht beobachtet, wodurch die geschlechtsspezifischen Unterschiede als Reaktion auf Stress im frühen Lebensalter deutlich wurden.

Tiere

Neunzehn weibliche und männliche 33-Lister-Ratten wurden im Haus aus erwachsenen Paaren von 11 (Charles River, Tranent, UK) gezüchtet. Nach dem Absetzen (postnataler Tag [PND] 21) wurden die Tiere wöchentlich gewogen und für die Dauer des Experiments in Standard-, gleichgeschlechtlichen Käfigen mit gleichem Geschlecht (61 cm × 43.5 cm × 21.5 cm hoch) untergebracht ) mit Holzspänen (Lillico UK) ausgekleidet, auf einem 12: 12-Stunden-Licht-Dunkel-Zyklus mit Lebensmitteln (Standard-Rattenfutter, RM1, Special Services Diet; Lillico, Surrey, UK) und Wasser ad libitum. Temperatur und Luftfeuchtigkeit wurden zwischen 19 ° C und 21 ° C bzw. 45% und 60% gehalten. Sechs Würfe wurden nach dem Zufallsprinzip der Gruppe der präubertal gestressten (PPS) Gruppen zugeordnet, die restlichen fünf Würfe wurden als Kontrollen verwendet (Kontrollgruppe). Insgesamt bildeten 9-Frauen und 19-Männer die PPS-Gruppe. 10-Frauen und 14-Männer, die Kontrollgruppe. Ratten wurden durch permanente Markierungsringe um den Schwanz herum identifiziert und über eine steigende Konzentration von CO getötet₂ am Ende des Experiments. Alle Verfahren wurden gemäß den Richtlinien des britischen Home Office Animals (Scientific Procedures Act) (1986) und den örtlichen Ethikrichtlinien durchgeführt.

Prepubertaler Stress

Die Tiere wurden einem kurzen, variablen PPS-Protokoll unterzogen, das zuvor beschrieben wurde (Brydges, Seckl et al., 2014; Brydges, Wood, Holmes & Hall, 2014). Bei PND 25 erlebten die Tiere kurzzeitig einen 10-min-Schwimmstress in einem undurchsichtigen Schwimmbecken (25 cm hoch, 34 cm Durchmesser, 12-L Kapazität), das mit 6 L 25 ± 1 ° C Wasser gefüllt war. Bei PND 26 wurden die Tiere für drei Sitzungen von 15 min in Kunststoffhalteröhrchen (5 cm Länge, 30 cm Durchmesser) gestellt, die durch 30-min-Pausen im Heimkäfig getrennt wurden. Bei PND27 erhielten die Tiere 6 × 0.5mA, 0.5s Fußstöße über 3 min (eine jede 30s) in einer Rattenoperant-Box (30 cm × 25 cm, 32 cm hoch, 16-Stoßstangen; Coulbourn Instruments, Lehigh, PA).

Aufgabe zum Diskontieren verzögern

Sobald die Tiere das Erwachsenenalter erreicht hatten (PND 60), wurden sie täglich für 5 min behandelt und begannen eine Woche lang allmählich mit der Nahrung einzuschränken. Die Tiere wurden für die Dauer des Experiments zwischen 85% und 90% ihres freien Futtergewichts gehalten. Die Experimente fanden zwischen 0800 und 1500 Stunden statt und die einzelnen Probanden wurden zu einer konstanten Tageszeit in derselben operanten Kammer getestet. Die Tiere erhielten nach dem Test täglich freien Zugang zu Futter für 2 hr.

Apparatur

Es wurden vier identische operante Konditionierungskammern verwendet (modulare Kammer der Ratte, Campden Instruments, Loughborough, Leicestershire, UK). In jeder Kammer befanden sich eine Deckenleuchte, zwei einziehbare Hebel (links und rechts) und eine Speiseschale zwischen den Hebeln, in die 45-mg-Saccharose-Belohnungspellets (Campden Instruments, Loughborough, Leicestershire, UK) geliefert werden konnten. Die Essensschale hatte ein eigenes Licht und einen Infrarotstrahl, der das Eindringen des Kopfes in die Essensschale (Nasenpokes) ermöglichte. Die Kammern waren in Schalldämpfern untergebracht. Das Whisker-Kontrollsystem (Kardinal & Aitken, 2010) wurde verwendet, um einen standardmäßig vorbereiteten Zeitplan für das Training und die Hauptaufgabe für die Verzögerung von Verzögerungen (Taskphase) auszuführen. Die Schulungs- und Aufgabenphase basierte auf früheren Berichten (Cardinal & Howes, 2005) und werden wie folgt umrissen.

Verzögerungsrabatt - Trainingsphase

Die Ratten wurden zunächst trainiert, um Hebel zu drücken (Hebeltraining). Während einer 30-min-Sitzung konnten Tiere den linken Hebel ohne Begrenzung drücken, wobei bei jedem Drücken sofort ein einzelnes Belohnungspellet abgegeben wurde. Der Hebel wurde in dieser Phase nie zurückgezogen, und die Tiere setzten ihre täglichen Sitzungen fort, bis sie insgesamt 50-Pellets erhalten hatten. Dies wurde dann für den rechten Hebel wiederholt. Die Ratten wurden dann zum Nasenpokertraining gebracht - hier wurden sie dazu trainiert, einen Nasenstoß zu machen, um die Präsentation eines Hebels zu initiieren. Jeder Versuch begann mit eingezogenen Hebeln und der Kammer im Dunkeln. Alle 40s, das Houselight und die Traylights wurden beleuchtet, was den Beginn einer Testphase anzeigt. Die Versuchsperson hatte ein Maximum an 10-Werten, um eine Nasenspitzenreaktion durchzuführen, oder der Versuch wurde abgebrochen und die Kammer kehrte in die Dunkelheit zurück. Wenn das Motiv innerhalb von 10 nosepoked wurde, wurde die Traylight-Anzeige gelöscht und ein einzelner Hebel angezeigt. Die Ratte hatte 10-Werte, um auf den Hebel zu reagieren, ansonsten wurde der Hebel zurückgezogen und die Kammer abgedunkelt. Wenn die Ratte reagierte, wurde sofort ein einzelnes Pellet abgegeben und das Tablettlicht beleuchtet, bis das Pellet gesammelt war (oder 10s abgelaufen waren und die Kammer dann dunkel wurde). In jedem Paar von Versuchen wurde jeder Hebel einmal (links und rechts) präsentiert, wobei die Reihenfolge der Präsentation in jedem Paar zufällig war. Die Ratten wurden auf ein Kriterium erfolgreicher 60-Versuche in 1 hr (maximal möglich, 90-erfolgreiche Versuche) in einer Trainingseinheit pro Tag trainiert. Sie wurden dann in die Aufgabenphase versetzt.

Verzögerungsrabattierung - Aufgabenphase

Die Tiere erhielten tägliche Sitzungen, die aus fünf Verzögerungsblöcken bestanden, wobei jeder Verzögerungsblock 12-Versuche enthielt. Die Sitzungen dauerten 19-Tage, um sicherzustellen, dass ein stabiles Ausgangsverhalten erzielt wurde. Jede tägliche Sitzung dauerte 100 min, und jede Studie dauerte 100, unabhängig von der Wahl des Probanden. Die Prüfungen begannen mit eingefahrenen Hebeln und erlöschendem Licht (innerer Zustand). Mit Beginn des Hauslichts wurde der Versuch begonnen, die Ratte hatte dann 10s in der Nische, um die Präsentation eines Hebels oder von Hebeln auszulösen. Die ersten beiden Versuche jedes Verzögerungsblocks waren Versuche mit erzwungener Wahl - es wurde nur ein Hebel vorgestellt (ein Versuch für jeden Hebel). Wenn eine Ratte nicht innerhalb von 10 s mit einer Nasenspitze auf dem Futterbehälter oder auf einem Hebel innerhalb von 10 s der Präsentation reagierte (Auswahlphase), wurde eine Auslassung bewertet und die Box wurde in den intertrialen Zustand versetzt, bis der nächste Versuch geplant war Start. Die verbleibenden 10-Versuche innerhalb jeder Verzögerung waren frei wählbare Versuche, und beide Hebel wurden vorgestellt. Die Reaktion auf einen Hebel (als Hebel A bezeichnet) führte immer zur sofortigen Lieferung von 1-Pellets. Mit dem anderen Hebel (als Hebel B bezeichnet) erfolgt die Lieferung von 4-Pellets nach einer variierenden Verzögerung (Verzögerungsphase). Die Bezeichnung der linken und rechten Hebel als A und B wurde zwischen Gruppen und Geschlechtern ausgeglichen. Mit dem Fortschreiten der Verzögerungsblöcke wurde die Verzögerung zu der größeren Belohnung (4-Pellets - Hebel B) von 0s im ersten Verzögerungsblock auf 10s im zweiten Verzögerungsblock erhöht, 20s im dritten Verzögerungsblock, 40s im vierter Verzögerungsblock und 60s im fünften Verzögerungsblock. Die Verzögerung auf die kleinere Belohnung (1-Pellet - Hebel A) war immer 0. Nach der entsprechenden Verzögerung signalisierte das Einsetzen des Traylight die Nahrungsmittelabgabe, woraufhin die Box in den intertrialen Zustand (intertriales Intervall) zurückkehrte.

Datenanalyse

Alle Daten wurden unter Verwendung generalisierter linearer Modelle (statistische JMP-Software; SAS Institute, Cary, NC) analysiert und auf Normalität der Verteilung und Homogenität der Varianz geprüft. Wenn diese Annahmen nicht erfüllt wurden, wurden Transformationen angewendet, um die nächsten Annäherungen zu erzielen, und sind in den Ergebnissen vermerkt. Vor jeder weiteren Analyse wurden mehrere Transformationen für jeden nicht normalen Datensatz versucht, und es wurde die beste Transformation für jeden Datensatz ausgewählt (die Transformation, die die beste Anpassung an die Normalität und Homogenität der Varianz ergab). Die Tieridentität wurde in Wurf und Gruppe verschachtelt, und Wurf wurde in die Gruppe geschachtelt. Diese Begriffe wurden als Zufallsfaktoren in alle Modelle aufgenommen, um mehrfache Messungen an demselben Tier und die Verwendung mehrerer Tiere pro Wurf zu berücksichtigen (Myers, Well & Lorch, 2010). Die Wechselwirkungen zwischen allen Begriffen in jedem Modell wurden ebenfalls angepasst. Post-hoc-Tukey-Tests mit ehrlich signifikanten Unterschieden wurden zur weiteren Untersuchung der signifikanten Ergebnisse verwendet. Die wichtigsten und wichtigsten Ergebnisse werden im Text dargestellt. Die Methode der Nahrungsbeschränkung sollte bei beiden Geschlechtern ähnliche Gewichtsabnahmen bewirken, der tatsächliche mittlere Gewichtsverlust betrug jedoch 15% bei Männern und 10% bei Frauen. Daher wurde der prozentuale Gewichtsverlust auch in alle Analysen einbezogen, konnte jedoch kein Verhalten (über das Geschlecht hinaus) vorhersagen. Um die Aufgabenerfassung in der Trainingsphase zu beurteilen, wurden die Auswirkungen von Gruppe und Geschlecht auf die Anzahl der Sitzungen, die zum Erreichen der 50-Hebel für den linken und 50-Hebel und für die Durchführung von 60-korrekten Versuchen in einer Sitzung während eines Nasenpokaltrainings durchgeführt wurden, analysiert. Um das Lernen während der Aufgabenphase zu beurteilen, wurden die Auswirkungen von Sitzung, Gruppe, Geschlecht und Verzögerungsblock auf die Anzahl der Antworten für die große Belohnung (Hebel B) und die Gesamtzahl der Auswahlmöglichkeiten analysiert. Die Reaktion war stabil geworden (dh, „Tag“ war nicht länger ein signifikanter Faktor und es wurde ein stabiles Ausgangsverhalten erreicht), und zwar in Sitzung 11 für Gruppen und Geschlechter. Daher wurden in den folgenden Analysen nur Daten von den Sitzungen 12 bis 19 verwendet. Um die Motivation und Teilnahme in der Aufgabenphase zu beurteilen, haben wir Modelle aufgestellt, um die Auswirkungen von Gruppe, Geschlecht und Verzögerungsblock auf die Gesamtzahl der eingeleiteten Studien (Nosepoke in Food-Tray zur Einleitung einer Studie und Präsentation von Hebeln) und die Gesamtzahl der Studien zu analysieren reagierte auf (Wahl eines Hebels, sobald er präsentiert wurde) Um die Antwortlatenzen zu beurteilen, wurden die Auswirkungen von Gruppen-, Geschlechts- und Verzögerungsblöcken auf die Latenzzeit analysiert, um Versuche einzuleiten, auf einmal präsentierte Hebel zu reagieren und die Belohnung zu sammeln. Die Perseration wurde anhand von Modellen bewertet, die die Auswirkungen von Gruppe, Geschlecht und Verzögerungsblock auf die Nosepoking-Zeit während der Auswahlphase, die Verzögerungsphase (geteilt durch die Verzögerung), das Zwischenzeitintervall (geteilt durch das Zwischenzeitintervall) und die Belohnung untersuchten Sammlungsphase. Da die Anzahl der untersuchten Studien für einige Gruppen in späteren Verzögerungsblöcken recht niedrig war, wurden paarweise Korrelationen verwendet, um die Beziehung zwischen der Gesamtzahl der Antworten und dem prozentualen Anteil der Antworten für die große Belohnung (Lever B) zu untersuchen. Bei Antwortraten von 0% –40% bestand eine positive Korrelation zwischen der Anzahl der Antworten und dem Anteil der Antworten, die für die große Belohnung ausschlaggebend waren. Daher wurden in der folgenden Analyse nur Verzögerungsblöcke mit 40% -Ansprechen und höher verwendet: Zur Beurteilung der Wahlimpulsivität (Verzögerungsrabattierung) wurden die Auswirkungen von Geschlecht, Verzögerungsblock und Gruppe auf den Anteil der Antworten für die große Belohnung bewertet. Es ist jedoch erwähnenswert, dass die Einbeziehung von Studien mit weniger als 40% der Befragten die Bedeutung der Ergebnisse nicht verändert hat. Ein abschließendes Modell untersuchte die Auswirkungen von Gruppe, Geschlecht und Alter auf das Körpergewicht, bevor das Erwachsenenalter getestet wurde.

Trainingsphase

Hebeltraining - Lernen

Abbildungen 1a und Und1b1b Zeigt die Anzahl der Sitzungen an, an denen die Tiere den linken und den rechten Hebel trainieren. Weder PPS noch Sex beeinflussten das Lernen, den ersten (linken) Hebel für eine Belohnung zu drücken (Box-Cox transformiert; Box & Cox, 1964); Gruppe, F(1, 5.65) = 0.0001, p = .99; Sex, F(1, 35.26) = 0.005, p = .95; Gruppe × Sex, F(1, 35.26) = 2.28, p = .14. Kontroll-Weibchen benötigten jedoch weniger Sitzungen als Kontroll-Männchen, um zu lernen, wie sie den zweiten (rechten) Hebel 50-Mal drücken. log umgewandelt, Gruppensex Sex, F(1, 47.15) = 6.51, p = .01, obwohl es keine Hauptwirkungen der Gruppe gab, F(1, 6.43) = 0.28, p = .61 oder Geschlecht F(1, 47.15) = 0.45, p = .51.

  

Figure 1

Anzahl der Sitzungen für männliche und weibliche Ratten zur Kontrolle (Con) und präpubertal gestresster (PPS), um (a) lernen, den ersten (linken) Hebel für eine Belohnung zu drücken, (b) lernen, den zweiten (rechten) Hebel für eine Belohnung zu drücken und (c) das Kriterium beim Nasenpokaltraining erreichen. ...

Aufgabenphase

Anzahl der eingeleiteten Studien

Abbildung 2a illustriert, dass Tiere weniger Versuche initiierten (durch Nosepoking in die Nahrungsschale), als die Verzögerungsblöcke fortschritten; Arkussinus umgewandelt, Verzögerungsblock, F(4, 2012) = 119.23, p <.0001. Obwohl sich das genaue Muster abnehmender Initiationen zwischen den Gruppen unterschied, wurde es durch PPS nicht verändert; Gruppe, F (1, 7.33) = 1.28, p = .29; Sex, F(1, 46.91) = 0.003, p = .96; oder Gruppe × Sex Interaktion, F (1, 38.04) = 0.04, p = .85.

  

Figure 2

Die durchschnittliche Anzahl der initiierten Studien (a) und (b) reagierte auf männliche und weibliche Ratten der Kontrollgruppe (Con) und der präubertal gestressten (PPS). Rohdaten werden präsentiert. Fehlerbalken repräsentieren einen Standardfehler.

Latenzen

Alle Tiere initiierten die Versuche (Beginn des Versuchs durch Naseneinzug in die Futterschale) im letzten (60) langsamer als beim ersten Verzögerungsblock (0); Log transformiert, Verzögerungsblock, F(4, 3,674) = 29.44, p <.0001, aber dies wurde von PPS nicht beeinflusst; Gruppe, F(1, 0.28) = 0.18, p = .83; Sex, F(1, 7.17) = 0.67, p = .44; oder Gruppe × Sex Interaktion, F(1, 9.9) = 1.01, p = .34).

Abbildung 3a veranschaulicht die Reaktionslatenz, sobald Hebel präsentiert wurden (nachdem der Prozess eingeleitet worden war). Die Antwortlatenz erhöhte sich für alle Tiere mit fortschreitender Verzögerung, obwohl sich das genaue Muster zwischen Gruppen und Geschlechtern unterschied; Log transformiert, Verzögerungsblock, F(4, 1,892) = 88.33, p <.0001. PPS-Frauen hatten eine längere Reaktionsverzögerung als PPS-Männer in den Verzögerungsblöcken 20 und 40 und als Kontrollfrauen und alle Männer im letzten Verzögerungsblock (60); log transformiert, Gruppe × Verzögerungsblock × Geschlecht, F(4, 1,892) = 2.44, p = .045. Insgesamt hatten Frauen längere Reaktionszeiten als Männer. Sex, F (1, 41.69) = 4.59, p = .04.

  

Figure 3

(a) Reaktionslatenz und (b) Nosepoking während der Auswahlphase für männliche und weibliche Ratten der Kontrollgruppe (Con) und präpubertal gestresster (PPS). Rohdaten werden präsentiert. Fehlerbalken repräsentieren einen Standardfehler.

Frauen hatten im Verzögerungsblock 60 eine längere Latenzzeit zum Sammeln von Belohnungen als Männer, und Frauen hatten im Verzögerungsblock 60 eine längere Verzögerungszeit als Verzögerungsblock 0. Macht umgewandelt, Verzögerungsblock × Sex, F(4, 3,194) = 242, p = .046.

Verzögerungsrabattierung - impulsives Verhalten

Figure 4 zeigt die prozentuale Auswahl der großen Belohnung, wenn die Verzögerung der großen Belohnung erhöht wird. Männer wählten die große Belohnung weniger, da die Verzögerungen zunahmen, während Frauen die große Belohnung weniger wählten, da die Verzögerungen auf 40-Sekunden anstiegen, sie zeigten jedoch keinen Unterschied zwischen den Verzögerungen von 40- und 60-Sekunden; Sex × Verzögerungsblock, F(4, 1,615) = 3.18, p = .004; sehen Figure 4. Es gab keine Hauptwirkungen von PPS; Gruppe, F(1, 8.42) = 0.02, p = .88; Sex, F(1, 42.18) = 3.68, p = .06; oder Gruppe × Sex Interaktion, F(1, 44.83) = 0.12, p = .73, bei prozentualer Wahl der großen Belohnung.

  

Figure 4

Wahl des Prozentsatzes der großen Belohnung als Verzögerung der Erhöhung der großen Belohnung für männliche und weibliche Ratten der Kontroll- (Con) und präubertal gestressten (PPS). Rohdaten werden präsentiert. Fehlerbalken repräsentieren einen Standardfehler.

Körpergewicht PND 21 – 56

Das Körpergewicht (Box-Cox-transformiert) unterschied sich in der Woche vor der Verabreichung von PPS nicht zwischen den Gruppen (PND 21). Allerdings führte PPS bei männlichen und weiblichen Tieren zu einem verringerten Körpergewicht durch PND 28, und dies dauerte bis PND 56 bei Frauen und PND 42 bei Männern. Sex × Woche × Gruppeninteraktion, F(5, 228.1) = 2.59, p = .03; sehen Figure 5. Männer waren schwerer als Frauen von PND 49; Sex × Woche × Gruppeninteraktion, F(5, 228.1) = 259, p = .03; sehen Figure 5.

  

Figure 5

Kontrollgewichte (Con) und präubertal gestresste (PPS) (a) weibliche und (b) männliche Ratten. Rohdaten werden präsentiert. Fehlerbalken repräsentieren einen Standardfehler.

Lernen

Frauen, bei denen PPS auftrat, wiesen während des Aufgabentrainings Lernstörungen auf. Es dauerte deutlich länger als bei jeder anderen Gruppe, um das Kriterium während des Nasensacktrainings zu erreichen. Dieses Defizit wurde nicht bei Männern mit PPS oder in der vorangehenden Hebeltrainingsphase beobachtet. Dies deutet darauf hin, dass PPS-Weibchen nur dann beeinträchtigt wurden, wenn die Assoziationen zwischen den Reizen komplexer wurden: Das Training des Hebels erforderte, dass das Tier lediglich einen Hebel drückte, um ein Belohnungspellet zu erhalten, während das Nasenpokaltraining eine Nasenpoke-Reaktion (als Reaktion auf die Beleuchtung von Haus und Tablett) folgte durch einen Hebel drücken. PPS-Frauen brauchten auch länger als jede andere Gruppe, um ihren Anteil an der Belohnungsauswahl (groß oder klein) in der Hauptaufgabe zu stabilisieren, was wiederum auf Beeinträchtigungen beim Lernen komplexer Assoziationen hindeutet. Neuronale Prozesse, die einfache gegenüber komplexeren Komponenten appetitanregender operanter Konditionierung vermitteln, sind genetisch dissoziierbar, obwohl neuroanatomische Substrate, die jeder Stufe zugrunde liegen, nicht gut charakterisiert sind (Malkki et al., 2010). Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass das Striatum im Allgemeinen einer operanten Konditionierung unterliegt (Liljeholm & O'Doherty, 2012; Yin, Ostlund, Knowlton & Balleine, 2005). Frühere Studien haben gezeigt, dass PPS das Lernen unter Stress bei der Pendelvermeidung in beide Richtungen beeinträchtigt, eine Aufgabe, die auch vom Striatum abhängt (Tsoory & Richter-Levin, 2006; Wietzikoski et al., 2012). In Kombination mit der vorliegenden Studie deutet dies darauf hin, dass die PPS-Exposition die Striatafunktion beeinträchtigen kann, was zu Lernstörungen führen kann. Es sind jedoch weitere Experimente erforderlich, um diese Hypothese weiter zu untersuchen. Das dorsale Striatum ist für Suchtkrankheiten von Bedeutung und wurde aufgrund seiner Rolle beim Lernen mit Stimulus-Response-Gewohnheiten in die Entwicklung von zwanghaftem Suchverhalten eingebunden (Everitt & Robbins, 2013). Wir haben zuvor festgestellt, dass sowohl männliche als auch weibliche Ratten, die PPS erleiden, ein verbessertes Verhalten vom Angsttyp zeigen (Brydges et al., 2012); Wir glauben jedoch nicht, dass erhöhte Angstzustände für die Lernstörungen bei gestressten Frauen verantwortlich waren: PPS-Frauen konnten sowohl die anfängliche Trainingsaufgabe als auch andere Gruppen erlernen (einfaches Drücken auf einen Hebel, um eine Belohnung aus dem Belohnungsfach zu erhalten). und diese Beeinträchtigung wurde bei Männern nicht gesehen. Tiere wurden nur dann zur Hauptaufgabe bewegt, wenn sie das erforderliche Kriterium in der Lernphase erreicht hatten. Daher sollten anfängliche Verzögerungen beim Lernen die Leistung in späteren Phasen der Aufgabe nicht beeinträchtigen.

Zwangsverhalten

Die Exposition gegenüber PPS führte bei Frauen zu zwanghaftem Verhalten: Sie reagierten weniger mit den Hebeln und verbrachten stattdessen mehr Zeit damit, während der Verzögerungsblöcke 40 und 60 in die Lebensmittelschale zu kehren. Hier scheinen PPS-Weibchen mit einem Verhalten zu beharren, das nicht mehr für die Situation geeignet ist (Nasenübernahme in die Nahrungsmittelschale statt Auswahl eines Hebels), da Verzögerungen zu einer großen Belohnung führen. Die Beharrlichkeit steigt tendenziell mit steigenden Anforderungen an das Arbeitsgedächtnis. Dies erklärt möglicherweise, warum dieser Effekt nur in den Verzögerungsblöcken 40 und 60 (Stedron, Sahni & Munakata, 2005). Zwangsverhalten (einschließlich Ausdauer) und impulsives Verhalten werden bei einer Reihe psychiatrischer Erkrankungen beobachtet, einschließlich Substanzmissbrauch und Glücksspielstörungen (Álvarez-Moya et al., 2009; Andersen & Teicher, 2009; de Ruiter et al., 2009; Lovallo, 2013). Ob zwanghafte und impulsive Verhaltensweisen eine Ursache oder eine Folge dieser Störungen sind, ist Gegenstand einiger Debatten. Eine kürzlich durchgeführte Studie fand eine positive Korrelation zwischen der Anzahl von Kindheitsunfällen und perseverativen Fehlern beim Wisconsin-Kartensortierungstest in einer gesunden Population (vermittelt durch den Katechol-O-methyltransferase-Genotyp; Goldberg et al., 2013). In Kombination mit der vorliegenden Studie deutet dies darauf hin, dass Widrigkeiten im Kindesalter zur Entwicklung von Suchterkrankungen beitragen können, indem das Zwangsverhalten im späteren Leben verstärkt wird. Es ist interessant, dass der mütterliche Trennungsstress (bei PND 9) sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Nagetieren zu perseverativem Verhalten führt, während pränataler Stress nicht auftritt (Fabricius, Wörtwein & Pakkenberg, 2008; Wilson, Schade & Terry, 2012), was darauf hindeutet, dass der Zeitpunkt und die Art der Widrigkeiten von entscheidender Bedeutung für die Bestimmung der Ergebnisse im Erwachsenenalter sind.

Alle Tiere initiierten weniger und reagierten langsamer auf weniger Versuche mit fortschreitenden Verzögerungsblöcken, was wahrscheinlich die zunehmende Sättigung widerspiegelt, wenn Belohnungen erzielt werden. Es gab jedoch keine Unterschiede zwischen Gruppen und Geschlechtern bei der durchschnittlichen Anzahl der eingeleiteten Studien, was darauf schließen lässt, dass alle Gruppen gleichermaßen motiviert waren, an der Aufgabe teilzunehmen, während die Verzögerungsblöcke fortschritten. Es wäre interessant, die Verzögerungen in diesem Experiment umzukehren und zu bestimmen, ob die gleichen Reaktions- und Persistenzmuster beobachtet werden, zumal neuere Studien festgestellt haben, dass die Art und Weise, wie die Verzögerungen variiert werden, das Verzögerungsverhalten (insbesondere die Auswahl für große) verändern kann verstärken; Maguire, Henson & Frankreich, 2014; Tanno, Maguire, Henson & Frankreich, 2014).

Impulsives Verhalten

Wir finden keine Belege dafür, dass PPS die Wahlimpulsivität erhöht, gemessen an einer Verzögerungsrabattierungsaufgabe. Im Gegensatz dazu führte der mütterliche Trennungsstress während der PND 2 – 21 bei Nagetieren zu einer verringerten Wahlimpulsivität (Lovic, Keen, Fletcher & Fleming, 2011), was wiederum eine wichtige Rolle für das Timing und die Art der Exposition gegenüber Widrigkeiten darstellt. Studien am Menschen haben zu gemischten Ergebnissen geführt, wobei in einigen Fällen erhöhte Diskontierungsraten für Verzögerungen festgestellt wurden.Acheson, Vincent, Sorocco & Lovallo, 2011; Lovallo et al., 2013). Eine mögliche Erklärung für diese Diskrepanz ist, dass das genaue Timing von Widrigkeiten im Kindesalter nicht berücksichtigt wird (z. B. frühe vs. späte Kindheit). Es gibt auch Belege dafür, dass der Genotyp (z. B. D4-Dopaminrezeptor-Varianten) bei der Bestimmung der Wahlimpulsivität mit kindlichen Widrigkeiten in Wechselwirkung treten kann (Sweitzer et al., 2013). Die Impulsivität ist ein facettenreiches Konstrukt, und die Exposition gegenüber pränatalem Stress und PPS bei Nagetieren sowie die Unannehmlichkeiten in der Kindheit beim Menschen sind mit einer erhöhten motorischen Impulsivität verbunden, die das Risiko für die Entstehung und den Erhalt von Suchterkrankungen erhöhen kann (Brydges et al., 2012; Lovic et al., 2011; Steiger et al., 2012). Da die Impulsivität ein solch facettenreiches Konstrukt ist, ist eine weitere mögliche Erklärung für Diskrepanzen in der Literatur die Art und Weise, in der die Impulsivität gemessen wird, z. B. Wahl zwischen motorischer Impulsivität. Im Durchschnitt wählen Tiere im Verzögerungsblock 80 die große Belohnung 0% der Zeit (keine Verzögerung für die große oder kleine Belohnung). Diese Selektionsstufe wird häufig im ersten Block in Studien mit Verzögerungsrabattierungen an Ratten beobachtet (Winstanley, Dalley, Theobald & Robbins, 2003). Wir schlagen vor, dass Tiere diesen Hebel 100% der Zeit nicht auswählen würden, da sie wahrscheinlich den anderen Hebel probieren.

Geschlechtsunterschiede

Die Exposition gegenüber PPS führte zu einer anhaltenden Reaktion bei weiblichen, jedoch nicht bei männlichen Tieren, was die Hypothese stützt, dass es bei der Entwicklung neuropsychiatrischer Störungen nach Exposition bei frühem Lebensstress geschlechtsspezifische Unterschiede gibt. Dies unterstreicht weiter die Notwendigkeit, Männer und Frauen in präklinischen Modellen neuropsychiatrischer Erkrankungen getrennt zu betrachten (Cahill, 2006; Simpson, Ryan, Curley, Mulcaire & Kelly, 2012).

Kontrollfrauen lernten schneller als Kontrollmänner während des Hebeltrainings, während Männchen eine stabile Anzahl von Pressen für die große Belohnung schneller erhielten als Frauen. In früheren Studien wurden manchmal weibliche, manchmal männliche Vorteile für verschiedene Lern- und Gedächtnisaufgaben gefunden. Man geht davon aus, dass zugrunde liegende Mechanismen Unterschiede in den Geschlechts- und Stresshormonen, neurogenesebezogenen Prozessen und neurotrophen Faktoren (z. B. neurotropher Faktor aus dem Gehirn) umfassen ) und Unterschiede in der Dichte einer Vielzahl von Rezeptoren im Gehirn, einschließlich Dopamin- und Nervenwachstumsfaktor-Rezeptoren (Simpson & Kelly, 2012; Simpson et al., 2012). Es ist jedoch nicht klar, warum diese Unterschiede in der vorliegenden Studie bestehen.

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